一种依替米星的合成方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，更具体涉及一种由庆大霉素c1a制备依替米星的合成方法。


背景技术：

2.依替米星(etimicin)，化学名称为o-2-氨基-2，3，4，6
–
四脱氧-6-氨基-α-d-赤型-己吡喃糖基-(1
→
4)-o-[3-脱氧-4-c-甲基-3(甲氨基)-β-l-阿拉伯吡喃糖基-(1
→
6)]-2-脱氧-n-乙基-l-链霉胺，分子式为c21h43n5o7，为一种新的半合成水溶性抗生素，属氨基糖苷类。
[0003]
依替米星作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成。为广谱抗生素，对大部分g 及g-菌有良好抗菌作用，尤其对大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、嗜血流感杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金葡菌、大肠杆菌和克雷白肺炎杆菌，其体外mic值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌(mrsa)亦有一定抗菌活性。
[0004]
依替米星是第二代氨糖类抗生素，目前依替米星合成需要使用硼氢化钠等还原剂进行非均相反应，制备的过程中，杂质数量多，难分离，废液多，环保压力大是现有生产方法的主要问题，不便于大规模生产。


技术实现要素：

[0005]
为了解决上述问题，本发明提供了一种依替米星的合成方法，易于操作，更方便大规模生产，且制备的依替米星纯度高。
[0006]
根据本发明的一个方面，提供了一种依替米星的合成方法，包括以下步骤：
[0007]
步骤一：取庆大霉素c1a，加入甲醇充分搅拌混合，得到庆大霉素c1a甲醇溶液；
[0008]
步骤二：将步骤一得到的溶液加入乙酸锌和乙酸酐，冰浴反应一定时间，加入冰水搅拌得到反应液1，将该反应液1减压浓缩后层析分离，用氨水洗脱得到洗脱液1，该洗脱液1浓缩后冻干，得到中间体p1，所述中间体p1为白色固体，所述中间体p1的结构式如下：
[0009][0010]
步骤三：将步骤二得到的中间体p1和反应试剂加入反应瓶中，加入脱水剂和乙醛，滴加无水甲醛，先冰浴反应后加热升温，然后自然降至室温，加入冰水搅拌，二氯甲烷萃取后将得到的有机层洗涤、分液，将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩成糊状后得到中间体p2，
所述中间体p2的结构式如下：
[0011][0012]
步骤四：将步骤三得到的中间体p2加入水充分溶解，加入氢氧化钠，加热回流反应一定时间，加酸调节ph至中性得到反应液2，将该反应液2减压浓缩后分离，用氨水洗脱得到洗脱液2，该洗脱液2浓缩后冻干，得到依替米星，依替米星的结构式如下：
[0013][0014]
作为本发明的进一步改进，所述步骤二中，冰浴反应的时间为4h，加冰水后搅拌的时间为30min，层析分离采用离子交换柱，所述离子交换柱选用hd-2树脂。
[0015]
作为本发明的进一步改进，所述步骤三中，所述反应试剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso中的一种或多种。
[0016]
作为本发明的进一步改进，所述反应试剂优选为dmf。
[0017]
作为本发明的进一步改进，所述步骤三中，所述脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛中的一种或多种。
[0018]
作为本发明的进一步改进，所述脱水剂优选为分子筛。
[0019]
作为本发明的进一步改进，所述步骤三中，冰浴反应2h后加热升温至70℃反应24h，然后自然降至室温，加入冰水搅拌30min，二氯甲烷萃取3次，有机层依次使用冰水、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，经分液后有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩成糊状后得到中间体p2。
[0020]
作为本发明的进一步改进，所述步骤三制得的中间体p2，无需精制，直接用于步骤四的反应。
[0021]
作为本发明的进一步改进，所述步骤四中，加热回流反应的时间为3h，调节ph采用稀盐酸，分离采用离子交换柱，所述离子交换柱选用hd-2树脂。
[0022]
作为本发明的进一步改进，所述步骤二中洗脱采用1％氨水，所述步骤四中洗脱采用0.5％氨水。
[0023]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所公开的依替米星新合成方法避免了现有路线使用硼氢化钠等还原剂进行非均相反应，制备过程易于操作，产生废液少、更加环保，方便大规模生产，且制备的依替米星纯度高，利用本发明的方法合成的依替米星经高效液相色谱仪检测纯度可达97.5％。
具体实施方式
[0024]
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
[0025]
本发明所述一实施方式的一种依替米星的合成方法，庆大霉素c1a首先与乙酸锌和乙酸酐作用得到中间体p1，中间体p1在甲酸作用下与乙醛发生还原胺化得到中间体p2，中间体p2氢氧化钠碱解脱保护得到依替米星，合成路径如下：
[0026][0027]
依替米星的合成方法，具体操作步骤如下：
[0028][0029]
取庆大霉素c1a(22.5g,50mmol)溶于100ml甲醇，磁力搅拌10min，加入37g乙酸锌和乙酸酐25ml，冰浴反应4h，加入冰水100ml搅拌30min，得到反应液1，将反应液1减压浓缩后经离子交换柱(hd-2树脂)层析分离，1％氨水洗脱，得到洗脱液1，洗脱液1浓缩后冻干，得到中间体p1白色固体17.2g。
[0030][0031]
将17.2g中间体p1和50mldmf加入反应瓶，继续加入100g干燥的4a分子筛和22g乙醛，滴加无水甲酸5ml，冰浴反应2h后加热升温至70℃反应24h，自然降至室温，加入冰水50ml搅拌30min，二氯甲烷萃取3次，将得到的有机层依次使用冰水、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，然后分液后有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩成糊状即为中间体p2，中间体p2不需精制，直接用于下一步反应。
[0032][0033]
将上一步骤反应得到的中间体p2加入40ml水溶解，继续加入氢氧化钠6g，加热回流反应3h，用稀盐酸调ph至中性，得到反应液2，反应液2减压浓缩后残渣经离子交换柱(hd-2树脂)分离，0.5％氨水洗脱，得到洗脱液2，洗脱液2减压浓缩后加水溶解冻干，得到依替米星7.5g，hplc(高效液相色谱仪)进行检测合成的依替米星纯度为97.5％。
[0034]
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。


技术特征：
1.一种依替米星的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：取庆大霉素c1a，加入甲醇充分搅拌混合，得到庆大霉素c1a甲醇溶液；步骤二：将步骤一得到的溶液加入乙酸锌和乙酸酐，冰浴反应一定时间，加入冰水搅拌得到反应液1，将该反应液1减压浓缩后层析分离，用氨水洗脱得到洗脱液1，该洗脱液1浓缩后冻干，得到中间体p1，所述中间体p1为白色固体，所述中间体p1的结构式如下：步骤三：将步骤二得到的中间体p1和反应试剂加入反应瓶中，加入脱水剂和乙醛，滴加无水甲醛，先冰浴反应后加热升温，然后自然降至室温，加入冰水搅拌，二氯甲烷萃取后将得到的有机层洗涤、分液，将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩成糊状后得到中间体p2，所述中间体p2的结构式如下：步骤四：将步骤三得到的中间体p2加入水充分溶解，加入氢氧化钠，加热回流反应一定时间，加酸调节ph至中性得到反应液2，将该反应液2减压浓缩后分离，用氨水洗脱得到洗脱液2，该洗脱液2浓缩后冻干，得到依替米星，依替米星的结构式如下：。2.根据权利要求1所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述步骤二中，冰浴反应的时间为4h，加冰水后搅拌的时间为30min，层析分离采用离子交换柱，所述离子交换柱选用hd-2树脂。3.根据权利要求1所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述步骤三中，所述反应试剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述反应试剂优选为dmf。5.根据权利要求1所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述步骤三中，所述脱水
剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛中的一种或多种。6.根据权利要求5所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述脱水剂优选为分子筛。7.根据权利要求1所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述步骤三中，冰浴反应2h后加热升温至70℃反应24h，然后自然降至室温，加入冰水搅拌30min，二氯甲烷萃取3次，有机层依次使用冰水、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，经分液后有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩成糊状后得到中间体p2。8.根据权利要求7所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述步骤三制得的中间体p2，无需精制，直接用于步骤四的反应。9.根据权利要求1所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述步骤四中，加热回流反应的时间为3h，调节ph采用稀盐酸，分离采用离子交换柱，所述离子交换柱选用hd-2树脂。10.根据权利要求1所述的依替米星的合成方法，其特征在于，所述步骤二中洗脱采用1％氨水，所述步骤四中洗脱采用0.5％氨水。

技术总结
本发明公开了一种依替米星的合成方法，庆大霉素C1a首先与乙酸锌和乙酸酐作用得到中间体P1，中间体P1在甲酸作用下与乙醛发生还原胺化得到中间体P2，中间体P2氢氧化钠碱解脱保护得到依替米星，该依替米星新合成方法避免了现有路线使用硼氢化钠等还原剂进行非均相反应，制备过程易于操作，更加环保，方便大规模生产，且制备的依替米星纯度高，依替米星合成路径如下：。。


技术研发人员：孙益林 王涛 王庆林 王彬彬
受保护的技术使用者：无锡福祈制药有限公司
技术研发日：2021.12.27
技术公布日：2022/3/22