一种芬戈莫德杂质的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，涉及一种芬戈莫德杂质的制备方法。


背景技术：

2.芬戈莫德是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂类药物，主要通过促使淋巴细胞回迁至淋巴结（远离中枢神经系统）和调节神经细胞的s1p受体发挥治疗作用。临床上芬戈莫德可降低多发性硬化症患者疾病复发的频率，延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度；它还可以保持淋巴结内特定的免疫细胞，防止它们作用于中枢神经系统并造成损害，并且对淋巴细胞的作用是可逆的，从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞恢复到正常水平。
3.安全、有效、可控是一个药物能够上市的基本条件，鉴于以往人类技术手段有限，发生的一系列药品安全事故；随着科学技术的发展，人们在追求药物有效，可控的基础上，对药物安全提出更高的要求。其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。本技术提供的芬戈莫德杂质的合成方法，尚未见报道。所合成的芬戈莫德杂质可为芬戈莫德研究提供充足的参照样品，在药物质量控制及安全性研究中具有重要研究价值。


技术实现要素：

4.发明目的：针对上述现有技术，本技术提供了一种芬戈莫德杂质的制备方法。
5.技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：一种芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物ⅰ溶于干燥thf中，缓慢加入正丁基锂，滴加完毕，继续反应30min，然后缓慢加入正辛醛，滴加完毕，继续反应2h，反应结束后，经后处理得到化合物ⅱ；（2）将化合物ⅱ和3，5-二甲基吡唑溶于dcm中，-10-5℃，缓慢加入氯铬酸吡啶，加入完毕后，继续反应3h，加入饱和氯化钠水溶液猝灭反应，反应后处理得到化合物ⅲ；（3）将化合物ⅲ溶于无水thf中，冷却至0℃，然后依次加入碱，三苯基膦和碘，缓慢升温至室温，继续反应16h，反应后处理得化合物ⅳ；（4）化合物ⅳ与还原剂反应得到化合物ⅳ；合成步骤如下：。
6.步骤（1）的反应温度为-78～-50℃，化合物ⅰ与正辛醛的摩尔比为1:1～1.5，化合
物ⅰ与正丁基锂的摩尔比为1:2～4。
7.以纯物质的摩尔比计，步骤（2）中化合物ⅱ：3，5-二甲基吡唑=1:1-6，化合物ⅱ：氯铬酸吡啶=1:1.5～3；步骤（3）中化合物ⅲ：三苯基膦=1:1.5～2.5，化合物ⅲ：碘=1：1～2.5。
8.步骤（3）中所述碱为三乙胺、咪唑或者二异丙基乙胺。
9.步骤（4）中所述还原剂为三乙基硅烷或者硼氢化锂。
10.步骤（4）中化合物ⅳ与还原剂用量的摩尔比为1:2～5。
11.本发明的有益结果在于：本发明提供了一种芬戈莫德杂质的制备方法，所述方法路线设计合理，反应选择性高，易操作，可为芬戈莫德研究提供充足的参照样品，在药物质量控制及安全性研究中具有重要研究价值。
具体实施方式
12.实施例1（1）将化合物ⅰ（14g，69.4mmol）溶于干燥thf（150ml），冷却至-60℃，缓慢加入正丁基锂（111ml，277.5mmol），滴加完毕，继续反应30min，然后缓慢加入正辛醛（16.2ml， 104.1mmol），滴加完毕，继续反应2h，接着加入饱和氯化铵水溶液（100ml）猝灭反应，然后加入乙酸乙酯（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅱ。
13.（2）将化合物ⅱ（8.1g，32.4mmol）和3,5-二甲基吡唑（18.6g，194.4mmol）溶于dcm（500ml），冷却至0℃，缓慢加入氯铬酸吡啶（21.05g， 97.2mmol），加入完毕后，继续反应3h，接着加入饱和氯化钠水溶液（100ml）猝灭反应，然后加入dcm（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经 无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅲ。
14.（3）将化合物ⅲ（5.92g，23.9mmol）溶于无水thf（300ml）中，冷却至0℃，然后依次加入咪唑（6.18g， 90.7mmol），三苯基膦（15.72g，60mmol）和碘（15.2g，59.7mmol），缓慢升温至室温，继续反应16h，反应液浓缩，残留物经柱色谱纯化，得化合物ⅳ。
15.（4）100ml三口瓶中，加入化合物ⅳ（2.41g， 6.73mmol），三乙基硅烷（5.38ml， 33.7mmol）和tfa（30ml），然后80℃反应16h，减压浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液（50ml）和乙酸乙酯（50ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，残留物经柱色谱纯化得化合物
ⅴ
。
16.hnmr(400mhz, cdcl3) δ: 7.22-7.26 (m, 1h), 7.10(d , 1h), 6.99-7.05(m, 2h), 3.36(t, 2h), 3.17 (t, 2h), 2.61 (t, 2h), 1.59-1.64 (m, 2h), 1.26-1.36 (m, 10h), 0.88-0.92 (m, 3h) 。
17.实施例2（1）将化合物ⅰ（14g，69.4mmol）溶于干燥thf（150ml），冷却至-60℃，缓慢加入正丁基锂（55ml，138.8mmol），滴加完毕，继续反应30min，然后缓慢加入正辛醛（11ml， 69.4mmol），滴加完毕，继续反应2h，接着加入饱和氯化铵水溶液（100ml）猝灭反应，然后加入乙酸乙酯（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅱ。
18.（2）将化合物ⅱ（8.1g，32.4mmol）和3，5-二甲基吡唑（9.3g，92.2mmol）溶于dcm
（500ml），冷却至0℃，缓慢加入氯铬酸吡啶（10.5 g， 49.0 mmol），加入完毕后，继续反应3h，接着加入饱和氯化钠水溶液（100ml）猝灭反应，然后加入dcm（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经 无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅲ。
19.（3）将化合物ⅲ（5.92g，23.9mmol）溶于无水thf（300ml）中，冷却至0℃，然后依次加入三乙胺（9.10g， 90.1mmol），三苯基膦（9.43 g， 36 mmol）和碘（6.1 g，23.9 mmol），缓慢升温至室温，继续反应16h，反应液浓缩，残留物经柱色谱纯化，得化合物ⅳ。
20.（4）100ml三口瓶中，加入化合物ⅳ（2.41g， 6.73mmol），无水四氢呋喃（30ml），冷却至0℃，缓慢滴加2m硼氢化锂的四氢呋喃溶液 （6.7ml，13.4mmol），滴加完毕，升温至室温，继续反应5h；反应结束后，加入2m盐酸水溶液（30ml）猝灭反应，反应液浓缩，残留物中加入dcm（100ml）萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；残留物经柱色谱纯化，得目标化合物
ⅴ
。
21.以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。