精氨酸酶抑制剂及其使用方法与流程

精氨酸酶抑制剂及其使用方法


背景技术：

1.精氨酸酶是催化l-精氨酸转化为尿素和l-鸟氨酸的锰金属酶。存在两种同种型：精氨酸酶1是一种主要存在于肝细胞中的胞浆酶，在肝细胞中它在通过尿素合成而去除氨方面发挥关键作用，而精氨酸酶2是一种在肾脏中高度表达的线粒体酶，它参与鸟氨酸的产生，鸟氨酸是分别对细胞增殖和胶原蛋白产生很重要的聚胺和脯氨酸的前体。
2.尽管l-精氨酸不是必需氨基酸，因为在健康成人中它可以通过蛋白质转换来提供，但在各种生理和病理条件下(例如，妊娠、自身免疫疾病、癌症)，精氨酸酶的表达和分泌增加导致l-精氨酸水平降低。尤其是免疫细胞对l-精氨酸水平降低敏感。当面对低l-精氨酸微环境时，t细胞降低其增殖速率并降低cd3ζ链、ifnγ和裂解酶的表达，导致t细胞反应性受损。树突细胞通过降低其呈递抗原的能力来响应低l-精氨酸条件，并且自然杀伤细胞减少裂解酶的增殖和表达。
3.肿瘤使用多种免疫抑制机制来逃避免疫系统。其中之一是通过增加循环精氨酸酶的水平，增加肿瘤细胞的精氨酸酶表达和分泌，以及募集表达和分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞来降低l-精氨酸。这些机制一起导致肿瘤微环境中的l-精氨酸减少并产生免疫抑制表型。已证实精氨酸酶活性的药理学抑制可逆转动物模型中低l-精氨酸诱导的免疫抑制。因此，需要强效的和选择性的精氨酸酶抑制剂，作为单一药剂或与逆转其他免疫抑制机制的疗法组合来逆转免疫抑制并重新激活患者的抗癌免疫。


技术实现要素：

4.在一些实施例中，披露了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0005][0006]
其中
[0007]
r1选自氢、-ch3和-(c＝o)ch(r
1a
)nh2；
[0008]r1a
是c
1-c4烷基；
[0009]
y是-(ch2)
n-或-(c＝o)-；
[0010]
n是选自1和2的整数；
[0011]
r2选自氢、-ch3和-(c＝x)r4，并且r3是氢或-ch3；或
[0012]
r2和r3与它们所附接的氮一起连接以形成含氮6元杂环；
[0013]
x是nh或o；
[0014]
r4是-ch3或-[ch(r
4a
)]mnh2；
[0015]
m是选自0或1的整数；并且
[0016]r4a
是氢或c
1-c4烷基。
[0017]
在一些实施例中，披露了具有式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0018][0019]
其中
[0020]r11
选自氢、-ch3和其中*指示(s)立体化学；
[0021]
y1是-(ch2)
p-或-(c＝o)-；
[0022]
p是选自1和2的整数；
[0023]r11a
是c
1-c4烷基；
[0024]r12
选自氢、-ch3和-(c＝x1)r
14
，并且r
13
是氢或-ch3；或
[0025]r12
和r
13
与它们所附接的氮一起连接以形成含氮6元杂环；
[0026]
x1是nh或o；
[0027]r14
是-ch3或其中*指示(s)立体化学；
[0028]r14a
是c
1-c4烷基；并且
[0029]
q是选自0和1的整数。
[0030]
在一些实施例中，披露了具有式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0031][0032]
其中
[0033]r22
是氢或其中*指示(s)立体化学；并且
[0034]r24a
是c
1-c4烷基。
[0035]
在一些实施例中，披露了具有式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0036][0037]
其中
[0038]r11
是其中*指示(s)立体化学；并且r
11a
是c
1-c4烷基。
[0039]
在一些实施例中，披露了表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
[0040]
在一些实施例中，披露了药物组合物，其包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0041]
在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，这些方法包括施用具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
[0042]
在一些实施例中，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。
[0043]
在一些实施例中，披露了具有(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在治疗癌症中使用的药物中的用途。
[0044]
在一些实施例中，披露了药物组合物，其包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，这些药物组合物用于在治疗癌症中使用。
[0045]
在一些实施例中，披露了治疗呼吸道炎性疾病的方法，这些方法包括施用具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
[0046]
在一些实施例中，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗呼吸道炎性疾病。
[0047]
在一些实施例中，披露了具有(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化学物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在治疗呼吸道炎性疾病中使用的药物中的用途。
[0048]
在一些实施例中，披露了药物组合物，其包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，这些药物组合物用于在治疗呼吸道炎性疾病中使用。
[0049]
在一些实施例中，前述呼吸道炎性疾病是慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘。
具体实施方式
[0050]
在一些实施例中，披露了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0051][0052]
其中
[0053]
r1选自氢、-ch3和-(c＝o)ch(r
1a
)nh2；
[0054]r1a
是c
1-c4烷基；
[0055]
y是-(ch2)
n-或-(c＝o)-；
[0056]
n是选自1和2的整数；
[0057]
r2选自氢、-ch3和-(c＝x)r4，并且r3是氢或-ch3；或
[0058]
r2和r3与它们所附接的氮一起连接以形成含氮6元杂环；
[0059]
x是nh或o；
[0060]
r4是-ch3或-[ch(r
4a
)]mnh2；
[0061]
m是选自0或1的整数；并且
[0062]r4a
是c
1-c4烷基。
[0063]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0064]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2和r3与它们所附接的氮一起连接以形成含氮六元杂环。在一些实施例中，含氮六元杂环是吗啉基环。在一些实施例中，含氮六元杂环是哌啶基环。
[0065]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-ch3，并且r3是氢。
[0066]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-ch3，并且r3是-ch3。
[0067]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是nh，r4是[ch(r
4a
)]mnh2，并且m是0。
[0068]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是[ch(r
4a
)]mnh2，并且m是0。
[0069]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c3烷基(例如，异丙基)。
[0070]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4m，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c2烷基(例如，乙基)。
[0071]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c1烷基(例如，甲基)。
[0072]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，并且r4是-ch3。
[0073]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是-ch3，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0074]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是-(c＝o)ch(r
1a
)nh2，r
1a
是c3烷基(例如，异丙基)，r是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0075]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是-(c＝o)ch(r
1a
)nh2，r
1a
是c1烷基(例如，甲基)，r是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0076]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是2，r2是氢，并且r3是氢。
[0077]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(c＝o)，r2是氢，并且r3是氢。
[0078]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(c＝o)，r2是-ch3，并且r3是氢。
[0079]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝
x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c4烷基(例如，异丁基)。
[0080]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c4烷基(例如，叔丁基)。
[0081]
在一些实施例中，在具有式(i)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是氢。
[0082]
在一些实施例中，具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(ia)的化合物：
[0083][0084]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0085]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2和r3与它们所附接的氮一起连接以形成含氮六元杂环。在一些实施例中，含氮六元杂环是吗啉基环。在一些实施例中，含氮六元杂环是哌啶基环。
[0086]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-ch3，并且r3是氢。
[0087]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-ch3，并且r3是-ch3。
[0088]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是nh，r4是[ch(r
4a
)]mnh2，并且m是0。
[0089]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是[ch(r
4a
)]mnh2，并且m是0。
[0090]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c3烷基(例如，异丙基)。
[0091]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4m，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c2烷基(例如，乙基)。
[0092]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c1烷基(例如，甲基)。
[0093]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，并且r4是-ch3。
[0094]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是-ch3，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0095]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是-(c＝o)ch(r
1a
)nh2，r
1a
是c3烷基(例如，异丙基)，r是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0096]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是-(c＝o)ch(r
1a
)nh2，r
1a
是c1烷基(例如，甲基)，r是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0097]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是2，r2是氢，
并且r3是氢。
[0098]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(c＝o)，r2和r3是氢。
[0099]
在一些实施例中，在具有式(ia)的化合物中，r1是氢，y是-(c＝o)，r2是-ch3，并且r3是氢。
[0100]
在一些实施例中，具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(ib)的化合物：
[0101][0102]
在一些实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是氢，并且r3是氢。
[0103]
在一些实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c3烷基(例如，异丙基)。
[0104]
在一些实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c1烷基(例如，甲基)。
[0105]
在一些实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c2烷基(例如，乙基)。
[0106]
在一些实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是c4烷基(例如，异丁基或叔丁基)。
[0107]
在一些实施例中，在具有式(ib)的化合物中，r1是氢，y是-(ch2)
n-，n是1，r2是-(c＝x)r4，r3是氢，x是o，r4是-[ch(r
4a
)]mnh2，m是1，并且r
4a
是氢。
[0108]
在一些实施例中，披露了具有式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0109][0110]
其中
[0111]r11
选自氢、-ch3和其中*指示(s)立体化学；
[0112]
y1是-(ch2)
p-或-(c＝o)；
[0113]
p是选自1和2的整数；
[0114]r11a
是c
1-c4烷基；
[0115]r12
选自氢、-ch3和-(c＝x1)r
14
，并且r
13
是氢或-ch3；或
[0116]r12
和r
13
与它们所附接的氮一起连接以形成6元杂环；
[0117]
x1是nh或o；
[0118]r14
是-ch3或其中*指示(s)立体化学；
[0119]r14a
是c
1-c4烷基；并且
[0120]
q是选自0和1的整数。
[0121]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是氢，并且r
13
是氢。
[0122]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，并且r
12
和r
13
与它们所附接的氮一起连接以形成6元含氮杂环。在一些实施例中，含氮六元杂环是吗啉基环。在一些实施例中，含氮六元杂环是哌啶基环。
[0123]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是-ch3，并且r
13
是氢。
[0124]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是-ch3，并且r
13
是-ch3。
[0125]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是-(c＝x1)r
14
，r
13
是氢，x1是nh，r
14
是并且q是0。
[0126]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是-(c＝x1)r
14
，r
13
是氢，x1是o，r
14
是并且q是0。
[0127]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是-(c＝x1)r
14
，r
13
是氢，x1是o，r
14
是q是1，并且r
14a
是c3烷基(例如，异丙基)。
[0128]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是-(c＝x1)r
14
，r
13
是氢，x1是o，r
14
是q是1，并且r
14a
是c2烷基(例如，乙基)。
[0129]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是-(c＝x1)r
14
，r
13
是氢，x1是o，r
14
是q是1，并且r
14a
是c1烷基(例如，甲基)。
[0130]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是-(c＝x1)r
14
，r
13
是氢，x1是o，并且r
14
是-ch3。
[0131]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是-ch3，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是氢，并且r
13
是氢。
[0132]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是r
11a
是c3烷基(例如，异丙基)，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是氢，并且r
13
是氢。
[0133]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是r
11a
是c1烷基(例如，甲基)，y1是-(ch2)
p-，p是1，r
12
是氢，并且r
13
是氢。
[0134]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(ch2)
p-，p是2，r
12
是氢，并且r
13
是氢。
[0135]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(c＝o)，r
12
是氢，并且r
13
是氢。
[0136]
在一些实施例中，在具有式(ii)的化合物中，r
11
是氢，y1是-(c＝o)，r
12
是-ch3，并且r
13
是氢。
[0137]
在一些实施例中，披露了具有式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0138][0139]
其中
[0140]r22
是氢或其中*指示(s)立体化学；并且
[0141]r24a
是c
1-c4烷基。
[0142]
在一些实施例中，在具有式(iii)的化合物中，r
22
是氢。
[0143]
在一些实施例中，在具有式(iii)的化合物中，r
22
是并且r
24a
是c3烷基(例如，异丙基)。
[0144]
在一些实施例中，在具有式(iii)的化合物中，r
22
是并且r
24a
是c1烷基(例如，甲基)。
[0145]
在一些实施例中，在具有式(iii)的化合物中，r
22
是并且r
24a
是c2烷基(例如，乙基)。
[0146]
在一些实施例中，在具有式(iii)的化合物中，r
22
是并且r
24a
是c4烷基(例如，异丁基或叔丁基)。
[0147]
在一些实施例中，披露了具有式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0148][0149]
其中
[0150]r11
是其中*指示(s)立体化学；并且r
11a
是c
1-c4烷基。
[0151]
在一些实施例中，披露了表1中的化合物或其药学上可接受的盐：
[0152]
表1
[0153]
[0154]
[0155]
[0156][0157]
用语“c
1-c4烷基”包括具有1-4个碳原子的无环饱和烷基部分。c
1-c4烷基部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
[0158]
用语“含氮六元杂环”包括具有至少一个碳被氮替换的饱和环烷基部分。含氮六元杂环的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和六氢-1，3，5-三嗪。
[0159]
用语“药学上可接受的盐”包括保留了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或在其他方面不希望的酸加成盐或碱加成盐。在许多情况下，由于存在碱性和/或羧基基团或与其类似的基团，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
[0160]
药学上可接受的酸加成盐可以使用无机酸和有机酸来形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺
酸盐、氯化物/盐酸盐、胆茶碱(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethanedisulfonate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、碱式水杨酸盐、硫酸盐/硫酸氢盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以从中衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以从中衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水杨酸等。
[0161]
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱来形成。可从中衍生盐的无机碱包括，例如，氨以及铵和来自周期表第i至xii列的金属的盐。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可从中衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
[0162]
具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(如na

、ca
2
、mg
2
或k

的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备。典型地，此类反应在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是可取的。另外的合适的盐的列表可以例如见于以下中：“remington
′
s pharmaceutical sciences[雷明顿药物科学]，”第20版，mack publishing company[马克出版公司]，easton，pa.[宾夕法尼亚州伊斯顿]，(1985)；berge等人，“j.pharm.sci.[药物科学杂志]，1977，66，1-19，以及stahl和wermuth的“handbook of pharmaceutical salts：properties，selection，and use[药用盐手册：特性、选择和使用]”(wiley-vch[约翰威立国际出版公司]，weinheim，germany[德国魏因海姆]，2002)。
[0163]
本文给出的任何式还旨在表示对于具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或其药学上可接受的盐的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子由相同元素但具有不同质量数的原子替换之外，同位素标记的化合物具有由本文给出的式所描绘的结构。可掺入到具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
35
s、
36
cl和
125
i。同位素标记的具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与在随附的实例中所描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂替代以前采用的非标记的试剂来制备。
[0164]
具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或其药学上可接受的盐可以具有不同的异构形式。用语“光学异构体”、“立体异构体”或“非对映异构体”是指针对给定的具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或
其药学上可接受的盐可能存在的各种立体异构构型中的任一种。应当理解的是，取代基可以附接在碳原子的手性中心，因此，所披露的化合物包括对映体、非对映体和外消旋体。术语“对映体”包括彼此为不可重叠的镜像的成对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是外消旋混合物。在适当的情况下，该术语用于指外消旋混合物。术语“非对映体”或“非对映异构体”包括具有至少两个不对称原子，但彼此不互为镜像的立体异构体。根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)r-s系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，每个手性中心处的立体化学可通过r或s指定。根据在钠d线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物指定为( )或(-)。某些具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或其药学上可接受的盐含有一个或多个不对称中心或轴，并因此可产生对映体、非对映体或其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，定义为(r)-或(s)-。本披露意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(r)-和(s)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用本领域中熟知的常规技术如手性hplc来拆分。
[0165]
本文还披露了实例中的中间体1至56及其盐。
[0166]
药物组合物
[0167]
在一些实施例中，披露了药物组合物，其包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0168]
用语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员所确定的那样，在合理的医学判断范围内，适合接触人类和动物的组织使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0169]
所披露的组合物可以呈适于口服使用的形式(例如，作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适于局部使用的形式(例如，作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)，适于通过吸入施用的形式(例如，作为细碎粉末或液体气溶胶)，适于通过吹入施用的形式(例如，作为细碎粉末)或适于肠胃外施用的形式(例如，作为用于静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液或作为直肠给药的栓剂)。
[0170]
与一种或多种药学上可接受的载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将必然根据所治疗的宿主和特定的施用途径而变化。有关施用途径和剂量方案的进一步信息，读者可参阅comprehensive medicinal chemistry[综合药物化学]第5卷第25.3章(编委会主席corwin hansch)，pergamon press[培格曼出版社]1990。
[0171]
治疗实用性
[0172]
本发明的化合物可在疗法中用作精氨酸酶抑制剂。
[0173]
在一个方面，披露了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，这些方法包括向受试者施用有效量的具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
[0174]
在一个方面，披露了用于在有需要的受试者中治疗呼吸道炎性疾病的方法，这些方法包括向受试者施用有效量的具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
[0175]
在一个方面，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的
化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。
[0176]
在一个方面，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗呼吸道炎性疾病中使用。
[0177]
在一个方面，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
[0178]
在一个方面，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或药学上可接受的盐在制造用于治疗呼吸道炎性疾病的药物中的用途。
[0179]
在一个方面，披露了药物组合物，其包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，这些药物组合物用于在治疗癌症中使用。
[0180]
在一个方面，披露了药物组合物，其包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，这些药物组合物用于在治疗呼吸道炎性疾病中使用。
[0181]
术语“癌症”包括例如肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、间皮瘤)、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病(aml)、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤、肾癌和卵巢癌。在一些实施例中，癌症已经转移。在一些实施例中，癌症与精氨酸酶1和/或精氨酸酶2调节相关。
[0182]
在一些实施例中，癌症与血浆精氨酸酶1水平增加相关。在一些实施例中，癌症与血浆精氨酸水平降低相关。在一些实施例中，癌症与血浆精氨酸酶1水平增加和血浆精氨酸水平降低相关。在一些实施例中，与血浆精氨酸酶1水平增加和/或血浆精氨酸水平降低相关的癌症包括肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌(sclc)、非小细胞癌细胞肺癌(nsclc)、间皮瘤)、胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌。
[0183]
在一些实施例中，癌症分泌精氨酸酶2，例如急性髓性白血病和前列腺癌。
[0184]
在一些实施例中，癌症与精氨酸酶1阳性肿瘤浸润性免疫细胞相关，例如肺癌(小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、胃癌、膀胱癌、结直肠癌、黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾癌。
[0185]
术语“呼吸道炎性疾病”是指影响气腔、肺血管系统、肺间质或其组合的炎性病症或障碍。它们可以分离到肺部或涉及多个器官。在一个实施例中，呼吸道炎性疾病是炎性肺病。在另一个实施例中，炎性肺病是非感染性的。在一些实施例中，呼吸道炎性疾病与精氨酸酶1和/或精氨酸酶2调节相关。
[0186]
在一些实施例中，呼吸道炎性疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、化学方式诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化或其组合。在一些实施例中，呼吸道炎性疾病是慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘。
[0187]
在一个方面，披露了用于在有需要的受试者中抑制精氨酸酶的方法，这些方法包括向受试者施用有效量的具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐。
[0188]
在一个方面，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或其药学上可接受的盐，用于在抑制精氨酸酶中使用。
[0189]
在一个方面，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的
化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制精氨酸酶的药物中的用途。
[0190]
在一个方面，披露了药物组合物，其包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐，这些药物组合物用于在抑制精氨酸酶中使用。
[0191]
术语“精氨酸酶”包括属于脲水解酶家族的含锰酶，这些含锰酶催化尿素循环中的第五步和最后一步，将l-精氨酸转化为l-鸟氨酸和尿素。术语“精氨酸酶”包括该酶的两种同工酶，例如精氨酸酶1和精氨酸酶2，精氨酸酶1在尿素循环中起作用并且主要位于肝脏的细胞质中，精氨酸酶2位于身体几种组织的线粒体中并参与细胞中精氨酸/鸟氨酸浓度的调控。在一些实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或其药学上可接受的盐对精氨酸酶1具有选择性。在一些实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或其药学上可接受的盐对精氨酸酶2具有选择性。在一些实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或其药学上可接受的盐抑制精氨酸酶1和精氨酸酶2两者。
[0192]
用语“有效量”包括将在受试者中引起以下生物学或医学反应的具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐的量，该生物学或医学反应例如有：减少或抑制与精氨酸酶或癌症相关的酶或蛋白质活性；改善癌症的症状；或者减缓或延迟癌症的进展。在一些实施例中，用语“有效量”包括当施用给受试者时，对于至少部分地在受试者中减轻、抑制、和/或改善癌症或抑制精氨酸酶，和/或减少或抑制肿瘤的生长或癌性细胞的增殖有效的具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物或表1中的化合物或其药学上可接受的盐的量。
[0193]
术语“受试者”包括温血哺乳类动物，例如灵长类、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一些实施例中，受试者是灵长类，例如，人类。在一些实施例中，受试者患有癌症。在一些实施例中，受试者需要治疗(例如，受试者将在生物学或医学上从治疗获益)。在一些实施例中，受试者的血浆精氨酸酶1水平增加。在一些实施例中，受试者的精氨酸水平降低。在一些实施例中，患者的血浆精氨酸酶1水平增加且精氨酸水平降低。在一些实施例中，受试者患有分泌精氨酸酶2的癌症(例如，急性髓性白血病或前列腺癌)。在一些实施例中，受试者具有精氨酸酶1阳性肿瘤浸润性免疫细胞。
[0194]
用语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”包括生物活性或过程的基线活性的降低。在一些实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iii)、(iv)的化合物和表1中的化合物或其药学上可接受的盐抑制精氨酸酶。
[0195]
用语“治疗(treat、treating和treatment)”包括减少或抑制与精氨酸酶相关的或受试者中的酶或蛋白质活性；改善癌症的一种或多种症状；或者减缓或延迟受试者癌症的进展。用语“治疗(treat、treating和treatment)”还包括减少或抑制受试者中肿瘤的生长或癌性细胞的增殖。
[0196]
实例
[0197]
本披露的多个方面可以通过参考以下非限制性实例进一步定义，这些实例详细描述了本披露的某些化合物和中间体的制备以及使用本披露的化合物的方法。本领域技术人员应当清楚的是可以在不偏离本披露的范围的情况下对材料和方法进行许多修改。
[0198]
除非另外说明：
[0199]
(i)除非另外说明，否则在环境温度(即在17℃至25℃范围内)和在如氮气等的惰性气体的气氛下进行所有合成；
[0200]
(ii)通过旋转蒸发或利用genevac设施或biotage v10蒸发器在真空中进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行处理程序；
[0201]
(iii)在自动化teledyne iscorf或teledyne isco上使用预填充的redisep rf gold
tm
二氧化硅柱(20-40μm，球形粒子)、graceresolv
tm
柱(二氧化硅)或silicycle柱(40-63μm)进行快速色谱法纯化。
[0202]
(iv)在配有uv采集的gilson制备型hplc仪器上进行制备型色谱法；可替代地，在配有ms和uv触发采集的waters自动纯化hplc-ms仪器上进行制备型色谱法；
[0203]
(v)在配有uv采集的gilson仪器(233进样器/级分收集器，333和334泵，155uv检测器)上或在varian prep star仪器(2台sd1泵、325uv检测器、701级分收集器)上进行手性制备型色谱法，泵随gilson305进样而运行；可替代地，在配有ms和uv触发采集的waters prep 100sfc-ms仪器或配有uv采集的thar multigram iii sfc仪器上进行手性制备型色谱法。
[0204]
(vi)产率(当存在时)不必是可达到的最大值；
[0205]
(vii)一般而言，具有式i的终产物的结构通过核磁共振(nmr)光谱法确认；nmr化学位移值是以δ级测量的[质子磁共振光谱使用bruker avance 500(500mhz)、bruker avance 400(400mhz)、bruker avance 300(300mhz)或bruker drx(300mhz)仪器确定]；除非另有说明，否则在环境温度下进行测量；使用了以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号。
[0206]
(viii)一般而言，具有式i的终产物在液相色谱法之后还通过质谱法(lcms或uplc)来表征；如下进行uplc：使用配有waters sq质谱仪的waters uplc(柱温40℃，uv＝220-300nm或190-400nm，质谱＝具有正/负转换的esi)以1ml/min的流速使用97％a 3％b至3％a 97％b的溶剂系统进行1.50min(连同平衡回到起始条件等的总运行时间为1.70min)，其中a＝0.1％甲酸或0.05％三氟乙酸的水溶液(用于酸处理)或0.1％氢氧化铵的水溶液(用于碱处理)，并且b＝乙腈。对于酸分析，使用的柱是waters acquity hss t3(1.8μm，2.1x50mm)；对于碱分析，使用的柱是waters acquity beh c18(1.7μm，2.1x50mm)。可替代地，如下进行uplc：使用配有waters sq质谱仪的waters uplc(柱温30℃，uv＝210-400nm，质谱＝具有阳性/阴性转换的esi)以1ml/min的流速使用2％至98％b的溶剂梯度进行1.5min(连同平衡回到起始条件的总运行时间为2min)，其中a＝0.1％甲酸的水溶液，并且b＝0.1％甲酸的乙腈溶液(用于酸处理)；或a＝0.1％氢氧化铵的水溶液，并且b＝乙腈(用于碱处理)。对于酸分析，使用的柱是waters acquity hss t3(1.8μm，2.1x30mm)，对于碱分析，使用的柱是waters acquity beh c18(1.7μm，2.1x30mm)；如下进行lcms：使用配有waters zq esci质谱仪和phenomenex gemini-nx c18(5μm，110a，2.1x50mm柱)的waters alliance ht(2795)，以1.1ml/min的流速，以95％a至95％b进行4min，保持0.5min，其中a＝0.1％甲酸，并且b＝0.1％甲酸的乙腈溶液(用于酸处理)；或a＝0.1％氢氧化铵的水溶液，并且b＝乙腈(用于碱处理)。此外，如下进行lcms：使用配有shimadzu lcms-2020质谱仪和waters hss c18(1.8μm，2.1x50mm)或shim-pack xr-ods(2.2μm，3.0x50mm)或phenomenex gemini-nx c18(3μm，3.0x50mm)柱的shimadzu uflc，以0.7ml/min(对于waters hss c18
柱)、1.0ml/min(对于shim-pack xr-ods柱)或1.2ml/min(对于phenomenex gemini-nx c18)的流速，以95％a至95％b进行2.2min，保持0.6min，其中a＝0.1％甲酸或0.05％三氟乙酸的水溶液(用于酸处理)，或0.1％氢氧化铵或6.5mm碳酸铵的水溶液(用于碱处理)，并且b＝乙腈。除非另有说明，否则报告的分子离子对应于[m h] ；对于具有多个同位素模式的分子(br、cl等)，除非另有说明，否则报告的值是对于最低同位素质量获得的值。
[0207]
(ix)离子交换纯化通常使用scx-2(拜泰齐公司(biotage))柱进行。
[0208]
(x)中间体纯度通过薄层色谱法、质谱法、lcms、uplc/ms、hplc(高效液相色谱法)和/或nmr分析来评估；
[0209]
(xi)使用了以下缩写：-[0210]
etoac：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0211]
et2o：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二乙醚
[0212]
dmso：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲亚砜
[0213]
lah：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氢化铝锂
[0214]
lihmds：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
六甲基二硅氮烷锂
[0215]
meoh：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0216]
tfa：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0217]
mecn：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0218]
lcms：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱法-质谱法
[0219]
rt或rt：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0220]
aq：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
水溶液
[0221]
thf：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0222]
dcm：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0223]
dmf：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基甲酰胺
[0224]
hatu：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-lh-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
[0225]
tbaf：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基氟化铵
[0226]
acoh：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸
[0227]
diad：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶氮二甲酸二异丙酯
[0228]
boc-ala-oh：
ꢀꢀꢀ
n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸
[0229]
boc-val-oh：
ꢀꢀꢀ
n-(叔丁氧基羰基)-l-缬氨酸
[0230]
hepes：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
[0231]
实例1：(2s，3r)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐
[0232][0233]
中间体1：(s)-4-(烯丙氧基)-2-氨基-4-氧代丁酸盐酸盐
[0234]
在n2气氛下，将l-天冬氨酸(10.66g，80.09mmol)悬浮于烯丙醇(60.0ml，880mmol)中。将三甲基氯硅烷(31.0ml，240mmol)经由注射泵以1ml/min的速率逐滴添加到悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应用冰冷的et2o(100ml)稀释并过滤悬浮液。将固体用冰冷的et2o(3x15ml)洗涤并干燥，得到呈无定形白色固体的(s)-4-(烯丙氧基)-2-氨基-4-氧代丁酸盐酸盐(中间体1，12.7g，76％产率)，将其不经进一步纯化而继续进行。1h nmr(300mhz，d2o)δ3.14(2h，d)，4.25(1h，t)，4.70(2h，d)，5.26-5.48(2h，m)，5.89-6.08(1h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝174。
[0235]
中间体2：(s)-4-烯丙基1-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)琥珀酸酯
[0236]
将(s)-4-(烯丙氧基)-2-氨基-4-氧代丁酸盐酸盐(中间体1，11.58g，55.24mmol)溶于水(100ml)和1，4-二噁烷(100ml)中。将碳酸钠(23.0g，220mmol)在室温下分批添加并将反应搅拌5min。将氯甲酸苄酯(8.3ml，58mmol)经由注射泵以1ml/min的速率逐滴添加到反应中。将双相反应混合物在室温下搅拌4h。将粗反应用浓hcl水溶液淬灭直到ph＜1。将各层分离并用etoac(2x25ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到无色油状物。将粗羧酸溶于dcm(100ml)中并在耐压烧瓶中冷却至-78℃。添加硫酸(3.0ml，56mmol)，随后立即添加预缩合的异丁烯(66.0ml，710mmol)。将烧瓶密封并搅拌3d，同时使冰浴终止。将反应倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中并搅拌30min。将各层分离并用dcm(2x20ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(s)-4-烯丙基1-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)琥珀酸酯(中间体2，12.2g，61％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.47(9h，s)，2.76-2.93(1h，
dd)，2.94-3.12(1h，dd)，4.48-4.57(1h，m)，4.60(2h，dq)，5.14(2h，s)，5.26(1h，dq)，5.33(1h，dq)，5.71(1h，br d)，5.91(1h，ddt)，7.31-7.48(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝381。
[0237]
中间体3：2-((s)-1-(苄氧基羰基氨基)-2-叔丁氧基-2-氧代乙基)戊-4-烯酸
[0238]
将lihmds溶液(1m，在甲苯中，100ml，100mmol)添加到经烘箱干燥的多颈烧瓶(multineck flask)中，并在n2气氛下用thf(50ml)稀释。将溶液冷却至-78℃，并将(s)-4-烯丙基1-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)琥珀酸酯(中间体2，12.2g，33.5mmol)作为在thf(50ml)中的溶液逐滴添加到反应烧瓶中。将反应在-78℃下搅拌80min。添加三甲基氯硅烷(17.0ml，133mmol)并将反应在-78℃下再搅拌1h。然后将反应加热至60℃，持续160min。将反应混合物冷却至室温，并用2m hcl水溶液(67ml)淬灭。剧烈搅拌30min之后，将各层分离并用etoac(2x30ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(dcm/meoh)纯化粗材料，得到呈约1.7∶1比率的非对映体的不可分离的混合物的2-((s)-1-(苄氧基羰基氨基)-2-叔丁基-2-氧代乙基)戊-4-烯酸(中间体3，12.0g，99％)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.41(3.4h，s)1.43(5.6h，s)，2.19-2.43(1h，m)，2.44-2.66(1h，m)，2.81-2.99(0.65h，m)，3.08-3.25(0.35h，m)，4.48-4.63(1h，m)，4.97-5.20(4h，m)，5.52-5.71(1h，m)，5.71-5.94(1h，m)，7.25-7.39(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝364。
[0239]
中间体4：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯和
[0240]
中间体5：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯
[0241]
将2-((s)-1-(苄氧基羰基氨基)-2-叔丁氧基-2-氧代乙基)戊-4-烯酸(中间体3，12.0g，33.0mmol)溶于thf(60ml)中并在n2气氛下冷却至-10℃。添加n-甲基吗啉(3.7ml，34mmol)并将反应在-10℃下搅拌5min，随后添加氯甲酸乙酯(3.2ml，33mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌40min。在0℃下，将所得悬浮液直接过滤到硼氢化钠(3.0g，79mmol)在水(60ml)中的溶液中。添加后，将反应加温至室温并搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃，并小心地用2m hcl水溶液(20ml)淬灭。将各层分离并用etoac(2x25ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体4，5.77g，50％产率)和(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体5，3.96g，34％产率)。
[0242]
中间体4：1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.46(9h，s)，1.70-1.85(1h，m)，1.85-1.99(1h，m)，2.18-2.37(1h，m)，3.26(1h，t)，3.63(1h，dd)，4.58(1h，dd)，4.92-5.06(2h，m)，5.10(2h，s)，5.55(1h，br d)，5.60-5.78(1h，m)，7.26-7.39(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝350。
[0243]
中间体5：1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.45(9h，s)，2.03-2.12(1h，m)，2.13-2.23(2h，m)，3.65(2h，qd)，4.34(1h，br dd)，5.00-5.15(4h，m)，5.62-5.90(2h，m)，7.25-7.41(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝350。
[0244]
中间体6：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)己-5-烯酸酯
[0245]
在0℃下，将三乙胺(7.4ml，53mmol)和甲磺酰氯(2.6ml，33mmol)依次添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体4，4.61g，13.2mmol)在dcm(100ml)中的溶液中。将反应加温至室温并搅拌90min。将粗混合物用dcm(25ml)稀释，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水(各25ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓
缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈淡黄色油状物的(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体6，5.3g，93％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.46(9h，s)，1.96-2.19(2h，m)，2.36-2.58(1h，m)，2.97(3h，s)，4.00-4.23(2h，m)，4.52(1h，br d)，5.00-5.17(4h，m)，5.34(1h，br d)，5.60-5.83(1h，m)，7.27-7.37(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝445。
[0246]
中间体7：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0247]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(0.25g，0.37mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(0.28g，0.74mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(35ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(4.00ml，28.0mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体6，5.27g，12.3mmol)作为在dcm(30ml)中的溶液添加到反应中，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(6ml)和水(50ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x15ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈黄色胶状物的(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体7，5.84g，85％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.73(2h，t)，1.20(12h，s)，1.24-1.42(4h，m)，1.45(9h，s)，2.30-2.50(1h，m)，2.97(3h，s)，3.98(1h，t)，4.18(1h，dd)，4.50(1h，br d)，5.02-5.15(2h，m)，5.35(1h，br d)，7.27-7.42(5h，m)；m/z：(es

)[m nh4]

＝573。
[0248]
中间体8：(2s，3r)-叔丁基3-(叠氮基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0249]
将叠氮化钠(3.3g，51mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体7，5.84g，10.5mmol)在dmf(30ml)中的溶液中。将反应加热至55℃，并在n2气氛下搅拌16h。添加另一部分的叠氮化钠(200mg，3mmol)，并将反应在55℃下再搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，并用水(100ml)稀释。将各层分离并用醚(3x35ml)萃取水层。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，然后经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基3-(叠氮基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体8，3.52g，67％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.73(2h，t)，1.20(12h，s)，1.22-1.40(4h，m)，1.45(9h，s)，2.04-2.20(1h，m)，3.15-3.30(1h，m)，3.31-3.43(1h，m)，4.46(1h，br d)，5.10(2h，s)，5.37(1h，br d)，7.26-7.40(5h，m)；m/z：(es

)[m nh4]

＝520。
[0250]
中间体9：(2s，3r)-叔丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0251]
将pd/c(10％wt，0.46g，0.43mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.50ml，10.8mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基3-(叠氮基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体8，2.16g，4.29mmol)在etoac(15ml)中的溶液中。为烧瓶装配h2气球，并将悬浮液在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用etoac冲洗。
将滤液浓缩为混浊、无色油状物，将其通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化，得到呈白色泡沫的(2s，3r)-叔丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体9，1.65g，71％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.67-0.73(2h，m)，0.95-1.16(2h，m)，1.20(12h，s)，1.37-1.47(29h，m)，2.00-2.20(1h，m)，2.36-2.56(1h，m)，3.31-3.57(1h，m)，4.34(1h，br d)，5.14(1h，br d)，5.68(1h，br s)；m/z：(es-)[m hcoo-]-＝587。
[0252]
实例1：(2s，3r)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐
[0253]
将hbr溶液(33wt％，在acoh中，6.0ml，36mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体9，2.2g，4.1mmol)在dcm(32ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌1h。将反应用et2o(10ml)稀释并浓缩。该步骤再重复两次。将残余物溶于et2o(40ml)和2m hcl水溶液(40ml)中。添加苯基硼酸(0.989g，8.11mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。将各层分离并用et2o(3x15ml)洗涤水层。将水层冻干并通过反相色谱法(redisep rfc18aq，0至100％mecn的水溶液)纯化，得到呈黄色固体的(2s，3r)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐(实例1，0.713g，64％产率)。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.65-0.87(2h，m)，1.32-1.56(4h，m)，2.35-2.48(1h，m)，3.12(2h，qd)，4.09(1h，d)；m/z：(es

)[m-h2o h]

＝187。
[0254]
将(2s，3r)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐(实例1，713mg，2.57mmol)溶于meoh(5ml)中，并加载到预平衡的porapak rxn cx(60cc)离子交换柱上。将树脂用meoh(45ml)洗涤，随后用5％nh3的meoh溶液(45ml)洗涤以洗脱产物。收集含有产物的级分并进行缩合，得到呈白色粉末状残余物的(2s，3r)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸(300mg，57％产率)，其以非环状配位络合物和环状配位络合物的4∶1混合物存在。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.49-0.92(2h，m)，1.17-1.76(4h，m)，2.03-2.18(0.8h，m)，2.48-2.58(0.2h，m)，3.01(1.6h，d)，3.16-3.26(0.4h，m)，3.49(0.8h，d)，3.71(0.2h，d)；m/z：(es

)[m-h2o h]

＝187。
[0255]
将(2s，3r)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸(95mg，0.47mmol)溶于meoh(3ml)中，并添加对甲苯磺酸一水合物(266mg，1.40mmol)。将反应在室温下搅拌20h。将反应混合物浓缩并直接通过反相色谱法(redisep rfc18aq，0至100％mecn的水溶液)纯化，得到呈白色固体的(2s，3r)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸二甲苯磺酸酯(180mg，71％产率)。1h nmir(300mhz，d2o)δ0.74-0.87(2h，m)，1.38-1.61(4h，m)，2.40(6h，s)，2.45-2.48(1h，m)，3.15(2h，qd)，4.01(1h，d)，7.27-7.50(4h，m)，7.63-7.79(4h，m)；m/z：(es

)[m-h2o-2tsoh h]

＝187。
[0256]
实例2：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(吗啉代甲基)己酸
[0257][0258]
中间体10：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(吗啉代甲基)己-5-烯酸酯
[0259]
在室温下，将吗啉(1.00ml，11.5mmol)和碳酸钾(829mg，6.00mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体6，513mg，1.20mmol)在dmf(5ml)中的溶液中。将反应混合物加热至80℃，并在n2气氛下搅拌16h。将反应冷却至室温并用水(50ml)稀释。将各层分离并用et2o(3x25ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(吗啉代甲基)己-5-烯酸酯(中间体10，285mg，57％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.45(9h，s)，1.63-2.61(9h，m)，3.54-3.79(4h，m)，4.44(1h，br d)，4.95-5.16(4h，m)，5.63-5.87(1h，m)，7.05(1h，br d)，7.25-7.39(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝419。
[0260]
中间体11：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(吗啉代甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0261]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(14mg，0.020mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(16mg，0.040mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(3ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.22ml，1.5mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(吗啉代甲基)己-5-烯酸酯(中间体10，285mg，0.680mmol)作为在dcm(2ml)中的溶液添加到反应中，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(2ml)和水(10ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(吗啉代甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体11，228mg，61％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.64-0.83(2h，br t)，1.20(12h，s)，1.28-1.53(13h，m)，1.93-2.63(4h，m)，3.06-4.00(4h，m)，4.26-4.61(1h，m)，4.99-5.18(2h，m)，7.26-7.39(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝547。
[0262]
实例2：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(吗啉代甲基)己酸
[0263]
将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(吗啉代甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体11，228mg，0.420mmol)溶于6m hcl水溶液(4.0ml)中，并将溶液加热至100℃，持续16h。将反应冷却至室温，用水(5ml)稀释，并用et2o(3x10ml)洗涤。将水层冻干并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。将树脂
基甲基)己-5-烯酸酯(中间体12，265mg，0.636mmol)作为在dcm(3ml)中的溶液添加到反应中，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(2ml)和水(10ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(哌啶-1-基甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体13，240mg，69％产率)。m/z：(es

)[m h]

＝545。
[0270]
实例3：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(哌啶-1-基甲基)己酸
[0271]
将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(哌啶-1-基甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体13，240mg，0.44mmol)溶于6m hcl水溶液(12ml)中，并将溶液加热至100℃，持续16h。将反应混合物冷却至室温，用h2o(25ml)稀释并用etoac(2x15ml)洗涤。将水层在减压下浓缩，并将所得残余物通过反相色谱法(redisep rfc18，0至50％乙腈的水溶液)纯化，得到呈白色固体的(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(哌啶-1-基甲基)己酸(实例3，79mg，36％产率)。获得的材料是标题产物和非对映体c3的5.7：1混合物。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.81-0.84(2h，m)，1.42-1.58(5h，m)，1.75-1.86(3h，m)，1.93-1.99(2h，m)，2.49(0.2h，s，br)，2.62-2.64(0.76h，m)，2.92-3.05(2h，m)，3.16-3.43(2h，m)，3.53-3.66(2h，m)，4.15(0.8h，d)，4.23(0.2h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝273。
[0272]
实例4：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-((甲基氨基)甲基)己酸
[0273][0274]
中间体14：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)己-5-烯酸酯
[0275]
将草酰氯溶液(2m，在dcm中，0.57ml，1.1mmol)添加到经烘箱干燥的烧瓶中，并用dcm(2ml)稀释，并在n2气氛下冷却至-78℃。逐滴添加dmso(0.12ml，1.7mmol)，并将反应在-78℃下搅拌10min。将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体4，200mg，0.57mmol)作为在dcm(3ml)中的溶液缓慢添加，并将反应在-78℃下搅拌30min。添加n，n-二异丙基乙胺(0.40ml，2.3mmol)，并将反应在-78℃下搅拌1h，然后加温至0℃，再搅拌15min。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭，并用dcm(20ml)稀释。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，直至剩余约8ml溶剂。将粗醛用1-(4-甲氧基苯基)-n-甲基甲胺(173mg，1.14mmol)、三乙酰氧基
硼氢化钠(415mg，1.96mmol)和乙酸(0.033ml，0.57mmol)处理，并将所得悬浮液在室温下搅拌4h。将反应混合物用dcm(30ml)和饱和nahco3水溶液(20ml)稀释，并将各层分离。用dcm(3x30ml)萃取水层。将合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体14，221mg，80％产率)。m/z：(es

)[m h]

＝483。
[0276]
中间体15：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0277]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(11mg，0.017mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(17mg，0.046mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(3ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.15ml，1.0mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体14，220mg，0.46mmol)作为在dcm(3ml)中的溶液添加到反应中，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(2ml)和水(10ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体15，182mg，65％产率)。m/z：(es

)[m h]

＝610。
[0278]
实例4：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-((甲基氨基)甲基)己酸
[0279]
将pd/c(10％wt，280mg，0.26mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体15，162mg，0.27mmol)在meoh(10ml)中的溶液中。在室温下，将悬浮液在氢气气氛(气球，将烧瓶抽真空并用氢气回填3次)下搅拌4h。将反应混合物用meoh稀释，通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩至干。将所得残余物溶于6m hcl水溶液(10ml)中，并加热至100℃，持续2h。将反应混合物冷却至室温，用h2o(10ml)稀释并用dcm(2x15ml)洗涤。将水层在减压下浓缩，并将所得残余物通过反相色谱法(redisep rf c18，0至30％乙腈的水溶液)纯化，得到呈白色固体的(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-((甲基氨基)甲基)己酸(实例4，33mg，43％产率)。获得的材料是标题产物和非对映体c3的6.1∶1混合物。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.73-0.81(2h，m)，1.35-1.55(4h，m)，2.27-2.45(1h，m)，2.74(3h，s)，3.05-3.22(1.82h，m)，3.29-3.37(0.12h，m)，3.85-3.93(0.81h，m)，3.99-4.03(0.12h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝219。
[0280]
实例5：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-((二甲基氨基)甲基)己酸
[0281][0282]
中间体16：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((二甲基氨基)甲基)己-5-烯酸酯
[0283]
将草酰氯溶液(2m，在dcm中，2.54ml，5.08mmol)添加到经烘箱干燥的烧瓶中，并用dcm(10ml)稀释，并在n2气氛下冷却至-78℃。逐滴添加dmso(0.54ml，7.6mmol)，并将反应在-78℃下搅拌10min。将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体4，888mg，2.54mmol)作为在dcm(10ml)中的溶液缓慢添加，并将反应在-78℃下搅拌30min。添加n，n-二异丙基乙胺(0.50ml，2.9mmol)，并将反应在-78℃下搅拌1h，然后加温至0℃，再搅拌15min。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭，并用dcm(40ml)稀释。将各层分离并用dcm(2x20ml)萃取水层。将合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。将一部分的粗醛(294mg，0.847mmol)溶于dcm(20ml)中，并添加二甲胺溶液(2m，在thf中，1.70ml，3.40mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(448mg，2.12mmol)和乙酸(0.048ml，0.85mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌15h。将反应混合物用dcm(50ml)和饱和nahco3水溶液(10ml)稀释，并将各层分离。用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((二甲基氨基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体16，253mg，79％产率)。m/z：(es

)[m h]

＝377。
[0284]
中间体17：(4r，5s)-5-(苄氧基羰基氨基)-6-叔丁氧基-4-((二甲基氨基)甲基)-6-氧代己基硼酸
[0285]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(16mg，0.025mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(26mg，0.067mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(3ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.22ml，1.5mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((二甲基氨基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体16，253mg，0.672mmol)作为在dcm(3ml)中的溶液添加到反应中，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(2ml)和水(10ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(4r，5s)-5-(苄氧基羰基氨基)-6-叔丁氧基-4-((二甲基氨基)甲基)-6-氧代己基硼酸(中间体17，223mg，79％产率)。m/z：(es

)[m h]

＝422。
[0286]
实例5：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-((二甲基氨基)甲基)己酸
[0287]
将(4r，5s)-5-(苄氧基羰基氨基)-6-叔丁氧基-4-((二甲基氨基)甲基)-6-氧代己基硼酸(中间体17，223mg，0.528mmol)溶于6m hcl水溶液(15ml)中，并将溶液加热至100℃，持续20h。将反应混合物冷却至室温，并将固体通过过滤去除并用水洗涤。将水性滤液用dcm(3x20ml)洗涤，并在减压下浓缩。将所得残余物溶于meoh(3ml)中，并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。使用5％氨的meoh溶液(20ml)从柱上洗脱所需产物。收集含有产物的级分并将其浓缩，得到呈白色固体的(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-((二甲基氨基)甲基)己酸(实例5，68mg，56％产率)。获得的材料是标题产物和非对映体c3的10∶1混合物。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.77(2h，m)，1.25-1.48(4h，m)，2.25(1h，m)，2.69(6h，s)，2.85-3.05(2h，m)，3.62(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝233。
[0288]
实例6：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(胍基甲基)己酸二盐酸盐
[0289][0290]
中间体18：叔丁基(2s，3r)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(((2，2，10，10-四甲基-4，8-二氧代-3，9-二氧杂-5，7-二氮杂十一烷-6-亚基)氨基)甲基)己-5-烯酸酯
[0291]
将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体4，500mg，1.43mmol)溶于无水甲苯(14ml)中。添加三苯基膦(826mg，3.15mmol)和1.3-双(叔丁氧基羰基)胍(742mg，2.86mmol)，并将溶液冷却至0℃。逐滴添加diad(637mg，3.15mmol)，并将反应混合物加温至室温，然后进一步加热至100℃，持续30min。将反应混合物冷却至室温，并用水(5ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈粘性油状物的叔丁基(2s，3r)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(((2，2，10，10-四甲基-4，8-二氧代-3，9-二氧杂-5，7-二氮杂十一烷-6-亚基)氨基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体18，300mg，35.5％)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.40(9h，s)，1.49-1.61(18h，m)，2.11-2.50(3h，m)，3.75-4.05(2h，m)，4.21(1h，br d)，4.97-5.17(4h，m)，5.67-5.91(1h，m)，6.20(1h，br s)，7.27-7.40(5h，m)，9.01-9.60(2h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝591。
[0292]
中间体19：叔丁基(2s，3r)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(((2，2，10，10-四甲基-4，8-二氧代-3，9-二氧杂-5，7-二氮杂十一烷-6-亚基)氨基)甲基)己酸酯
[0293]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(13mg，0.019mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(16mg，0.042mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(8ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.18ml，1.3mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将叔丁基(2s，3r)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(((2，
2，10，10-四甲基-4，8-二氧代-3，9-二氧杂-5，7-二氮杂十一烷-6-亚基)氨基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体18，300mg，0.51mmol)作为在dcm(2ml)中的溶液添加到反应中，并将反应在室温下搅拌24h。将反应混合物浓缩至干并直接通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化，得到呈无色油状物的叔丁基(2s，3r)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(((2，2，10，10-四甲基-4，8-二氧代-3，9-二氧杂-5，7-二氮杂十一烷-6-亚基)氨基)甲基)己酸酯(中间体19，190mg，52％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ075(2h，t)，1.12-1.24(14h，m)，1.33-1.42(10h，m)，1.46(9h，s)，1.48-1.55(10h，m)，2.23-2.42(1h，m)，3.54-3.87(1h，m)，3.91-4.09(1h，m)，4.13-4.27(1h，m)，4.99-5.19(2h，m)，6.12-6.50(1h，m)，7.27-7.40(5h，m)，9.11-9.55(2h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝719。
[0294]
实例6：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(胍基甲基)己酸二盐酸盐
[0295]
将叔丁基(2s，3r)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(((2，2，10，10-四甲基-4，8-二氧代-3，9-二氧杂-5，7-二氮杂十一烷-6-亚基)氨基)甲基)己酸酯(中间体19，45mg，0.063mmol)溶于6m hcl水溶液(2.08ml，12.5mmol)中，并将反应混合物加热至90℃，持续30min。将反应冷却至70℃并再搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用水(2ml)稀释并用etoac(3x1ml)萃取。将水层冻干，得到呈白色固体的(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3(胍基甲基)己酸二盐酸盐(实例6，10mg，50％产率)。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.80(2h，br d)，1.37-1.62(4h，m)，2.41(1h，br d)，3.34(2h，dd)，4.09(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝247。
[0296]
实例7：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(脲基甲基)己酸
[0297][0298]
中间体20：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(脲基甲基)己酸酯
[0299]
将pd/c(10％wt，220mg，0.21mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基3-(叠氮基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体8，485mg，1.04mmol)和三甲基硅基异氰酸酯(0.35ml，2.6mmol)在etoac(40ml)中的溶液中。将混合物抽真空并用氮气回填三次，然后抽真空并用氢气回填。将悬浮液在氢气气氛下在室温下搅拌3h。添加三甲基硅基异氰酸酯(0.15ml，1.1mmol)的第二部分，并将悬浮液在室温下再搅拌20min。将反应混合物用dcm稀释，通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈白色固体的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(脲基甲基)己酸酯(中间体20，242mg，48％产率)。m/z：(es

)[m h]

＝486。
[0300]
实例7：(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(脲基甲基)己酸
[0301]
将三氟乙酸(6.00ml，77.9mmol)缓慢添加到(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(脲基甲基)己酸酯(中间体20，
242mg，0.466mmol)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中，并将反应在室温下搅拌6h。将溶液在减压下浓缩，并将所得残余物溶于1 m hcl水溶液(5ml)和et2o(5ml)中。添加苯基硼酸(117mg，0.96mmol)，并将澄清的双相溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物用et2o和水稀释，并将各层分离。用et2o(2x30ml)洗涤水层，并将水层冻干。通过反相色谱法(rediseprfc18，0至50％乙腈的水溶液)纯化粗材料，得到呈白色固体的(2s，3r)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(脲基甲基)己酸(实例7，5.0mg，产率4％)。
[0302]1h nmr(300mhz，d2o)δ0.77-0.82(2h，m)，1.24-1.49(4h，m)，2.11-2.20(1h，m)，3.07-3.22(2h，m)，3.71(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝248。
[0303]
实例8：(2s，3r)-2-氨基-3-(((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸
[0304][0305]
中间体21：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((n-(叔丁氧基羰基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)甲基)己-5-烯酸酯
[0306]
将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体4，938mg，2.68mmol)和叔丁基((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)氨基甲酸酯(1.1g，3.9mmol)溶于thf(10ml)中，并冷却至0℃。添加三苯基膦(1.06mg，4.03mmol)和diad(1.1ml，5.7mmol)，并将反应搅拌16h，同时缓慢加温至室温。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭，并将各层分离。用etoac(2x10ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色胶状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((n-(叔丁氧基羰基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)甲基)己-5-烯酸酯(中间体21，1.56g，95％)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.04(9h，s)，0.81-0.99(2h，m)，1.46(9h，s)，1.49(9h，m)，2.05-2.29(2h，m)，2.44-2.58(1h，m)，3.34-3.54(2h，m)，3.55-3.81(2h，m)，4.35(1h，br dd)，4.93-5.20(4h，m)，5.42(1h，br d)，5.69-5.96(1h，m)，7.26-7.45(5h，m)；m/z：(es

)[m nh4]

＝630。
[0307]
中间体22：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)己-5-烯酸酯
[0308]
将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((n-(叔丁氧基羰基)-2-(三甲基甲硅
烷基)乙基磺酰胺)甲基)己-5-烯酸酯(中间体21，1.40g，2.28mmol)溶于tbaf溶液(1m，在thf中，12.0ml，12.0mmol)中，并将所得溶液在室温下搅拌16h。将反应用et2o(40ml)稀释，并依次用水(3x25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体22，576mg，56％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.43(9h，s)，1.44(9h，s)，1.74-1.88(1h，m)，1.89-2.00(1h，m)，2.17-2.30(1h，m)，2.41-2.60(1h，m)，3.38-3.62(1h，m)，4.46(1h，dd)，4.98-5.08(2h，m)，5.09(2h，s)，5.40(1h，br d)，5.52-5.88(2h，m)，7.27-7.38(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝449。
[0309]
中间体23：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0310]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(13mg，0.065mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(49mg，0.13mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(4ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.50ml，3.5mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体22，576mg，1.28mmol)作为在dcm(3ml)中的溶液添加到反应中，并将反应在室温下搅拌3d。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(2ml)和水(15ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈淡黄色胶状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体23，424mg，57％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.57-0.81(2h，m)，0.94-1.15(2h，m)，1.19(12h，s)，1.28-1.59(20h，m)，2.05-2.23(1h，m)，2.40-2.57(1h，m)，3.39-3.60(1h，m)，4.43(1h，dd)，5.08(2h，s)，5.41(1h，br d)，5.53-5.78(1h，m)，7.27-7.38(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝577。
[0311]
中间体24：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0312]
在0℃下，将hcl溶液(4m，在二噁烷中，1.5ml，6.0mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体23，424mg，0.740mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液中。将反应搅拌6h，同时缓慢加温至室温。将溶液浓缩，得到黄色胶状物，将其不经进一步纯化而直接使用。在分离烧瓶中，将hatu(619mg，1.63mmol)添加到boc-l-val-oh(354mg，1.63mmol)在dmf(3.5ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌10min。将粗胺溶于dmf(3.5ml)中，并添加到第二反应烧瓶中。添加n，n-二异丙基乙胺(0.45ml，2.6mmol)，并将反应在室温下搅拌16h。将反应混合物用etoac(15ml)稀释，并用1m hcl水溶液(60ml)和5％氯化锂水溶液(10ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(dcm/meoh)纯化粗材料，得到呈淡黄色胶状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体24，476mg，95％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.59-0.82(2h，m)，0.87-0.98(6h，m)，1.18(12h，s)，1.28-1.55(22h，m)，2.07-2.24(2h，m)，2.31-2.51(1h，m)，3.38-3.54
7.40(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝519。
[0331]
实例11：(2s，3r)-3-(乙酰胺基甲基)-2-氨基-6-二羟硼基己酸
[0332]
将(2s，3r)-叔丁基3-(乙酰胺基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体27，538mg，1.04mmol)溶于hbr溶液(33wt％，在acoh中，5.0ml，30mmol)中，并将反应在室温下搅拌20min。将反应用et2o(10ml)稀释并浓缩。该步骤再重复两次。将所得残余物溶于2m hcl水溶液(7ml)和et2o(7ml)中。添加苯基硼酸(253mg，2.08mmol)，并将澄清的双相溶液在室温下搅拌2h。将各层分离，并将水层用et2o(3x10ml)洗涤并冻干。将所得固体溶于meoh(1ml)中，并通过离子交换色谱法(silicycle spe-r51230b-20x柱)纯化。使用5％氨的meoh溶液(15ml)从柱上洗脱所需产物。将获得的材料通过反相色谱法(redisep rfc18，0至100％乙腈的水溶液)进一步纯化，得到呈白色固体的(2s，3r)-3-(乙酰胺基甲基)-2-氨基-6-二羟硼基己酸(实例11，84mg，33％产率)。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.67-0.86(2h，m)，1.26-1.59(4h，m)，2.01(3h，s)，2.14-2.31(1h，m)，3.15-3.39(2h，m)，3.71(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝247。
[0333]
实例12：(2s，3r)-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基-2-(甲基氨基)己酸
[0334][0335]
中间体28：(2s，3r)-叔丁基3-(叠氮基甲基)-2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0336]
将(2s，3r)-叔丁基3-(叠氮基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体8，155mg，0.310mmol)溶于dmf(2ml)中，并将溶液冷却至0℃。添加氢化钠(60％wt分散液，在油中，15mg，0.37mmol)，并将反应加温至室温并搅拌15min。添加碘甲烷(0.05ml，0.8mmol)，并将反应在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(15ml)稀释，并用et2o(3x15ml)萃取。将合并的有机物用5％氯化锂水溶液(10ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈无色油状物并且为旋转异构体的55：45混合物的(2s，3r)-叔丁基3-(叠氮基甲基)-2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体28，109mg，68％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.66-0.82(2h，m)，1.21(12h，s)，1.23-1.37(3h，m)，1.40(5h，s)，1.42(4h，s)1.46-1.53(1h，m)，2.06-2.22(1h，m)，2.86(3h，s)，3.37-3.55(2h，m)，4.50(0.55h，br d)，4.65(0.45h，br d)，4.95-5.30(2h，m)，7.26-7.41(5h，m)；m/z：(es

)[m nh4]

＝534。
[0337]
实例12：(2s，3r)-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基-2-(甲基氨基)己酸
[0338]
将pd/c(10％wt，22mg，0.020mmol)和二碳酸二叔丁酯(115mg，0.530mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基3-(叠氮基甲基)-2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体28，109mg，0.210mmol)在etoac(2ml)中的溶液中。为烧瓶装配h2气球，并将悬浮液在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用etoac冲洗。将滤液浓缩至干，然后溶于dcm(3ml)中。添加hbr溶液(33％，在acoh中，0.50ml，
2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体29，200mg，0.31mmol)在dcm(4ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌1h。将反应用et2o(5ml)稀释并浓缩。该步骤再重复两次。将所得残余物溶于1m hcl水溶液(7ml)和et2o(5ml)中。添加苯基硼酸(114mg，0.940mmol)，并将澄清的双相溶液在室温下搅拌2h。将各层分离，并将水层用et2o(3x10ml)洗涤并冻干。将所得固体溶于meoh(1ml)中，并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。使用5％氨的meoh溶液(15ml)从柱上洗脱所需产物。将获得的材料通过反相色谱法(redisep rfc18，0至100％乙腈的水溶液)进一步纯化，得到呈白色固体的(2s，3r)-2-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸(实例13，57mg，61％产率)。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.67-0.85(2h，m)，0.97(6h，dd)，1.16-1.56(4h，m)，1.95-2.15(1h，sextet)，2.38(1h，td)，2.76(1h，dd)，3.14(1h，dd)，3.47(1h，d)，4.41(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝304。
[0345]
实例14：(2s，3r)-3-(氨基甲基)-2-((s)-2-氨基丙酰胺基)-6-二羟硼基己酸
[0346][0347]
中间体30：(2s，3r)-叔丁基3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-2-((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰胺基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0348]
将pd/c(10％wt，180mg，0.16mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体23，950mg，1.65mmol)在etoac(12ml)中的溶液中。为烧瓶装配h2气球，并将悬浮液在室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用etoac(50ml)冲洗。将滤液浓缩以得到淡黄色油状物，将其不经进一步纯化而直接继续使用。在分离烧瓶中，将hatu(363mg，0.95mmol)添加到boc-ala-oh(180mg，0.95mmol)在dmf(4ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌10min。将来自先前操作的粗胺分为两等份(假设为364mg，0.825mmol)，并将一部分溶于dmf(5ml)中并添加到第二反应烧瓶中。添加n，n-二异丙基乙胺(0.35ml，2.0mmol)，并将反应在室温下搅拌16h。将反应混合物用etoac(15ml)稀释，并用1m hcl水溶液(80ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(dcm/meoh)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-2-((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰胺基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体30，191mg，36％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.54-0.82(2h，m)，0.84-1.12(2h，m)，1.19(12h，s)，1.29-1.38(4h，m)，1.38-1.58(28h，m)，2.07-2.24(1h，m)，2.25-2.44(1h，m)，3.29-3.61(1h，m)，4.05-4.19(1h，m)，4.55-4.71(1h，m)，4.86-5.14(1h，m)，5.60-6.01(1h，m)，6.66(1h，br d)；m/z：(es

)[m h]

＝614。
[0349]
实例14：(2s，3r)-3-(氨基甲基)-2-((s)-2-氨基丙酰胺基)-6-二羟硼基己酸将hbr溶液(33wt％，在acoh中，0.75ml，4.6mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-2-((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰胺基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂
环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体30，191mg，0.310mmol)在dcm(4ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应用et2o(5ml)稀释并浓缩。该步骤再重复两次。将所得残余物溶于1m hcl水溶液(7ml)和et2o(7ml)中。添加苯基硼酸(114mg，0.940mmol)，并将澄清的双相溶液在室温下搅拌2h。将各层分离，并将水层用et2o(3x5ml)洗涤并冻干。将所得固体溶于meoh(1ml)中，并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。使用5％氨的meoh溶液(15ml)从柱上洗脱所需产物。将获得的材料通过反相色谱法(redisep rfc18，0至100％乙腈的水溶液)进一步纯化，得到呈白色固体的(2s，3r)-3-(氨基甲基)-2-((s)-2-氨基丙酰胺基)-6-二羟硼基己酸(实例14，59mg，68％产率)。1h nmir(300mhz，d2o)δ0.67-0.87(2h，m)，1.17-1.55(7h，m)，2.39(1h，tq)，2.74(1h，dd)，3.12(1h，dd)，3.79(1h，q)，4.40(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝276。
[0350]
实例15：(2s，3r)-2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐
[0351][0352]
中间体31：(s，e)-叔丁基4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯
[0353]
在0℃下，将(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(9.62g，28.8mmol)添加到叔丁基(r)-4-甲酰基-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(6.00g，26.2mmol)在甲苯(220ml)中的溶液中。添加后，将反应加温至室温并搅拌40h。将反应混合物浓缩，并将所得残余物用et2o(50ml)稀释。将固体通过过滤去除并用et2o(20ml)洗涤。将滤液浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈旋转异构体的混合物的(s，e)-叔丁基4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(中间体31，5.74g，77％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.37-1.50(9h，m)，1.51-1.57(3h，m)，1.63(3h，br s)，3.70-3.83(4h，m)，4.05-4.12(1h，m)，4.33-4.64(1h，m)，5.84-6.03(1h，m)，6.85(1h，br dd)；m/z：(es

)[m h]

＝286。
[0354]
中间体32：(s)-叔丁基4-((s)-1-乙氧基-1-氧代己-4-烯-3-基)-2，2-二甲基噁唑
二甲基噁唑烷-3-甲酸酯
[0361]
在0℃下将氢化钠(60％wt，在油中，427mg，10.68mmol)添加到亚氨基二甲酸二叔丁酯(2.319g，10.68mmol)在dmf(30ml)中的溶液中，并将悬浮液在0℃下搅拌20min，然后加温至室温，再搅拌10min。添加(s)-叔丁基2，2-二甲基-4-((s)-1-(甲基磺酰基氧基)己-4-烯-3-基)噁唑烷-3-甲酸酯(中间体34，2.60g，6.89mmol)在dmf(3ml)中的溶液，并将反应在n2气氛下加热至95℃，持续3h。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将所得残余物在水(10ml)和etoac(20ml)中稀释，并将各层分离。将有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(s)-叔丁基4-((s)-1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)己-4-烯-3-基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(中间体35，2.60g，76％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.36-1.52(30h，m)，1.53-1.95(8h，m)，2.26-2.97(1h，m)，3.28-3.44(1h，m)，3.48-3.66(1h，m)，3.70-4.00(3h，m)，5.14-5.29(1h，m)，5.40-5.83(1h，m)；m/z：(es

)[m na]

＝521。
[0362]
中间体36：叔丁基(叔丁氧基羰基)((s)-3-((s)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)己-4-烯-1-基)氨基甲酸酯
[0363]
在室温下，将氯化铈(iii)七水合物(3.36g，9.02mmol)和草酸(0.027g，0.30mmol)依次添加到(s)-叔丁基4-((s)-1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)己-4-烯-3-基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(中间体35，1.50g，3.01mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌2h。将悬浮液过滤并将固体用etoac洗涤。将滤液浓缩，然后用etoac(50ml)稀释，并用水(20ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到叔丁基(叔丁氧基羰基)((s)-3-((s)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)己-4-烯-1-基)氨基甲酸酯(中间体36，830mg，60％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.43(9h，s)，1.49(18h，s)，1.56-1.85(5h，m)，2.17-2.77(1h，m)，3.34-3.72(5h，m)，4.52-4.76(1h，m)，5.13-5.35(1h，m)，5.47-5.78(1h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝459。
[0364]
中间体37：(2s，3s)-3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己-4-烯酸
[0365]
将叔丁基(叔丁氧基羰基)((s)-3-((s)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基乙基)己-4-烯-1-基)氨基甲酸酯(中间体36，400mg，0.87mmol)溶于丙酮(5ml)中，并在n2气氛下冷却至-20℃。缓慢添加琼斯(jones)试剂(2.37m，在h2so4水溶液中，1.14ml，3.05mmol)，并将溶液在-20℃至-10℃下搅拌5h。将反应混合物浓缩，并将残余物在水(10ml)和etoac(10ml)之间分配。用etoac(3x10ml)萃取水相。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(2s，3s)-3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己-4-烯酸(中间体37，200mg，48％产率)，该中间体被杂质污染。m/z：(es

)[m h]

＝471。
[0366]
中间体38：(2s，3s)-叔丁基3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己-4-烯酸酯
[0367]
将2-叔丁基-1，3-二异丙基异脲(0.42ml，1.9mmol)添加到(2s，3s)-3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己-4-烯酸(中间体37，250mg，0.53mmol)在dcm(5ml)中的溶液中，并将反应在室温下在n2气氛下搅拌16h。将反应悬浮液过滤以去除
不溶性固体。将2-叔丁基-1，3-二异丙基异脲(0.05ml，0.2mmol)添加到滤液中，并将反应在室温下再搅拌48h。将粗混合物浓缩至干并直接通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化，得到呈粘性油状物的(2s，3s)-叔丁基3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己-4-烯酸酯(中间体38，120mg，43％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.33-1.57(37h，m)，1.60-1.68(3h，m)，1.71-1.90(1h，m)，2.45-3.06(1h，m)，3.37-3.66(2h，m)，4.20-4.28(1h，m)，4.90-5.08(1h，m)，5.18(1h，td)，5.44-5.87(1h，m)；m/z：(es

)[m na]

＝551。
[0368]
中间体39：(2s，3r)-叔丁基3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4，4.5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0369]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(15mg，0.022mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(17mg，0.046mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(2.6ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.21ml，1.4mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3s)-叔丁基3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己-4-烯酸酯(中间体38，300mg，0.57mmol)作为在dcm(2ml)中的溶液添加到反应中，并将反应在室温下搅拌24h。将反应混合物浓缩至干并直接通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化，得到呈无色油状物的(2s，3r)-叔丁基3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体39，100mg，27％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.73(2h，t)，1.22(12h，s)，1.43(12h，s)，1.46-1.74(30h，m)，1.80-1.90(1h，br d)，3.42-3.77(2h，m)，4.28(1h，br dd)，5.03(1h，br d)；m/z：(es

)[m na]

＝679。
[0370]
实例15：(2s，3r)-2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐
[0371]
将(2s，3r)-叔丁基3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体39，230mg，0.35mmol)溶于hcl(4m，在二噁烷中，1.75ml，7.01mmol)中，并将反应在室温下在n2气氛下搅拌30min。将反应加热至60℃，并搅拌1h。将反应冷却至室温并用1m hcl水溶液(1ml)稀释。添加苯基硼酸(214mg，1.75mmol)，并将反应加热至60℃，持续1h。将反应混合物冷却至室温，并真空去除挥发物。将粗溶液用水(5ml)稀释，并用etoac(4x3ml)洗涤。将水相冻干，得到呈干燥薄膜的(2s，3r)-2-氨基-3-(2-氨基乙基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐(实例15，80mg，78％产率)。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.81(2h，br t)，1.35-1.55(4h，m)，1.72-1.91(2h，m)，2.06-2.30(1h，m)，3.05-3.23(2h，m)，4.07(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝219。
[0372]
实例16：(2s，3s)-2-氨基-6-二羟硼基-3-氨基甲酰基己酸
[0373][0374]
中间体40：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基己-5-烯酸酯
[0375]
将hatu(311mg，0.818mmol)、氯化铵(159mg，2.97mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.78ml，4.5mmol)添加到2-((s)-1-(苄氧基羰基氨基)-2-叔丁氧基-2-氧代乙基)戊-4-烯酸(中间体3，270mg，0.74mmol)在dmf(3ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌15h。将混合物用dcm和饱和氯化铵水溶液稀释。将各层分离并用dcm萃取水层。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到纯非对映体(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基己-5-烯酸酯(中间体40，148mg，55％产率)和(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基己-5-烯酸酯(86mg，32％产率)。通过与先前类似物类推来指定主要非对映体的立体化学。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ1.39(9h，s)，2.26-2.47(2h，m)，2.78-3.00(1h，m)，4.19-4.43(1h，m)，5.01-5.16(4h，m)，5.71-5.81(1h，m)，5.82-5.87(1h，m)，5.96-6.05(1h，m)，6.13-6.21(1h，m)，7.25-7.37(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝363。
[0376]
中间体41：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0377]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(15mg，0.022mmol)和双(二苯基膦基)乙烷(18mg，0.045mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(1.5ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(67μl，0.46mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基己-5-烯酸酯(中间体40，84mg，0.23mmol)作为在dcm(1ml)中的溶液添加到反应中，并将反应在室温下搅拌15h。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(2ml)和水(10ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体41，73mg，64％产率)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ0.72-0.82(2h，m)，1.20(12h，s)，1.34-1.41(9h，m)，1.43-1.52(2h，m)，1.53-1.62(1h，m)，1.62-1.72(1h，m)，2.68-2.93(1h，m)，4.19-4.40(1h，m)，5.01-5.09(1h，m)，5.09-5.16(1h，m)，5.67-5.94(2h，m)，6.04-6.25(1h，m)，7.24-7.35(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝491。
[0378]
实例16：(2s，3s)-2-氨基-6-二羟硼基-3-氨基甲酰基己酸
[0379]
将hbr溶液(33wt％，在acoh中，0.5ml，2.8mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体41，73mg，0.15mmol)在dcm(2ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌1h。将反应浓缩，并将所得残余物在et2o(2ml)和2m hcl水溶液(2ml)中稀释。添加苯基硼酸(36mg，0.30mmol)，并将澄清的双相溶液在室温下搅拌15h。将各层分离，并将水层用et2o(3x10ml)洗涤并冻干。将所得固体溶于meoh(1ml)中，并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。使用5％氨的meoh溶液(15ml)从柱上洗脱所需产物，得到呈白色固体的(2s，3s)-2-氨基-6-二羟硼基-3-氨基甲酰基己酸(实例16，31mg，96％产率)。1h nmr(500mhz，d2o)δ0.79(2h，td)，1.44(2h，quin)，1.53-1.61(1h，m)，1.64-1.73(1h，m)，2.87-3.00(1h，m)，3.77(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝219。
[0380]
实例17：(2s，3s)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(甲基氨基甲酰基)己酸
[0381][0382]
中间体42：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)己-5-烯酸酯
[0383]
将hatu(266mg，0.699mmol)、甲胺盐酸盐(172mg，2.54mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.67ml，3.8mmol)添加到2-((s)-1-(苄氧基羰基氨基)-2-叔丁氧基-2-氧代乙基)戊-4-烯酸(中间体3，231mg，0.64mmol)在dmf(3ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌15h。将混合物用dcm和饱和氯化铵水溶液稀释。将各层分离并用dcm萃取水层。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到纯非对映体(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)己-5-烯酸酯(中间体42，133mg，56％产率)和(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)己-5-烯酸酯(77mg，32％产率)。通过与先前类似物类推来指定主要非对映体的立体化学。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ1.37(9h，s)，2.24-2.45(2h，m)，2.71(3h，d)，2.81(1h，td)，4.19-4.41(1h，m)，4.96-5.18(4h，m)，5.66-5.77(1h，m)，5.77-5.84(1h，m)，6.09-6.35(1h，m)，7.24-7.36(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝377。
[0384]
中间体43：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0385]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(8.1mg，0.012mmol)和双(二苯基膦基)乙烷(9.7mg，0.024mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(1ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(59μl，0.40mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)己-5-烯酸酯(中间体42，76mg，0.20mmol)作为在dcm(1.5ml)中的溶液添加到反应中，并将反应在室温下搅拌15h。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(2ml)和水(10ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体43，70mg，69％产率)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ0.64-0.87(2h，m)，1.20(13h，s)，1.31-1.45(10h，m)，1.49-1.60(1h，m)，1.63-1.72(1h，m)，2.60-2.77(4h，m)，4.30(1h，br dd)，5.02-5.09(1h，m)，5.09-5.16(1h，m)，5.75-5.91(1h，m)，6.28(1h，br d)，7.24-7.35(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝505。
[0386]
实例17：(2s，3s)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(甲基氨基甲酰基)己酸
[0387]
将hbr溶液(33wt％，在acoh中，0.5ml，2.8mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基
羰基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体43，70mg，0.14mmol)在dcm(2ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌1h。将反应浓缩，并将所得残余物在et2o(2ml)和2m hcl水溶液(2ml)中稀释。添加苯基硼酸(34mg，0.28mmol)，并将澄清的双相溶液在室温下搅拌15h。将各层分离，并将水层用et2o(3x10ml)洗涤并冻干。将所得固体溶于meoh(1ml)中，并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。使用5％氨的meoh溶液(15ml)从柱上洗脱所需产物，得到呈白色固体的(2s，3s)-2-氨基-6-二羟硼基-3-(甲基氨基甲酰基)己酸(实例17，30mg，93％产率)。1h nmr(500mhz，d2o)δ0.71-0.85(2h，m)，1.31-1.45(2h，m)，1.51-1.60(1h，m)，1.62-1.73(1h，m)，2.67(3h，s)，2.89(1h，dt)，3.80(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝233。
[0388]
实例18：(2s，3s)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐
[0389][0390]
中间体44：(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)己-5-烯酸酯
[0391]
在0℃下，将三乙胺(1.70ml，12.2mmol)和甲磺酰氯(0.60ml，7.7mmol)添加到(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体5，1.00g，2.86mmol)在dcm(20ml)中的溶液中。将反应加温至室温并搅拌90min。将粗混合物用dcm(10ml)稀释，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水(各25ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈淡黄色油状物的(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体44，1.17g，96％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.46(9h，s)，1.94-2.11(1h，m)，2.18-2.32(1h，m)，2.34-2.53(1h，m)，2.97(3h，s)，4.12-4.24(2h，m)，4.45(1h，br dd)，5.00-5.18(4h，m)，5.42(1h，br d)，5.63-5.89(1h，m)，7.25-7.37(5h，m)；m/z：(es

)[m nh4]

＝445。
[0392]
中间体45：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)己-5-烯酸酯
[0393]
在n2气氛下，将邻苯二甲酰亚胺钾(0.558g，3.01mmol)和碘化钾(0.227g，1.37mmol)添加到经烘箱干燥的烧瓶中。将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体44，1.17g，2.74mmol)作为在dmf(15ml)中的溶液添加，并将反应加热至95℃，持续3h。将反应混合物冷却至室温，并用水(30ml)稀释。将各层分
离并用et2o(3x20ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etaoc)纯化粗材料，得到呈无色油状物的(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体45，0.725g，55％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ1.20(9h，s)，2.04-2.26(2h，m)，2.69(1h，pentet)，3.61(2h，d)，4.47(1h，br d)，4.98-5.22(4h，m)，5.75-5.94(1h，m)，5.99(1h，br d)，7.25-7.42(5h，m)，7.63-7.72(2h，m)，7.77-7.87(2h，m)；m/z：(es

)[m nh4]

＝496。
[0394]
中间体46：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0395]
将双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(i)(31mg，0.046mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(35mg，0.090mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用n2吹扫。将固体溶于dcm(5ml)中，并将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.50ml，3.5mmol)缓慢添加到溶液中。将反应在室温下搅拌10min。将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((l，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)己-5-烯酸酯(中间体45，725mg，1.52mmol)作为在dcm(4ml)中的溶液添加到反应中，并将反应在室温下搅拌15h。将反应混合物冷却至0℃，并用meoh(2ml)和水(10ml)淬灭。将各层分离并用dcm(2x10ml)萃取水层。将合并的有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈玻璃状、无色残余物的(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体46，612mg，67％产率)。1h nmr(300mhz，cdcl3)δ0.79(2h，br t)，1.19(12h，s)，1.21(9h，s)，1.25-1.54(3h，m)，1.59-1.77(1h，m)，2.51-2.66(1h，m)，3.49-3.67(2h，m)，4.44(1h，br d)，5.11(2h，s)，5.96(1h，br d)，7.26-7.41(5h，m)，7.61-7.72(2h，m)，7.75-7.85(2h，m)；m/z：(es

)[m nh4]

＝624。
[0396]
实例18：(2s，3s)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐
[0397]
将(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体46，315mg，0.520mmol)溶于6m hcl水溶液(5ml)中，并将溶液加热至100℃，持续16h。将反应冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用醚(3x10ml)洗涤。将水层冻干并通过反相色谱法(redisep rfc18aq，0至100％mecn的水溶液)纯化，得到呈黄色固体的(2s，3s)-2-氨基-3-(氨基甲基)-6-二羟硼基己酸二盐酸盐(实例18，94mg，65％产率)。1h nmr(300mhz，d2o)δ0.73-0.91(2h，m)，1.34-1.64(4h，m)，2.29-2.45(1h，m)，3.27(2h，qd)，4.16(1h，d)；m/z：(es

)[m-h2o h]

＝187。
[0398]
实例19：(2s，3s)-2-氨基-3-(((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸
[0399][0400]
中间体47：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((n-(叔丁氧基羰基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)甲基)己-5-烯酸酯
[0401]
将(2s，3r)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(羟基甲基)己-5-烯酸酯(中间体5，747mg，2.14mmol)和叔丁基((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)氨基甲酸酯(602mg，2.14mmol)溶于thf(10ml)中，并冷却至0℃。添加三苯基膦(842mg，3.21mmol)和diad(0.85ml，4.4mmol)，并将反应搅拌16h，同时缓慢加温至室温。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭，并将各层分离。用etoac(2x15ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((n-(叔丁氧基羰基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)甲基)己-5-烯酸酯(中间体47，860mg，66％产率)。1h nmr(500mhz，cdcl3)0.04(9h，s)，0.91-1.01(2h，m)，1.46(9h，s)，1.50(9h，s)，2.04-2.13(2h，m)，2.41-2.65(1h，m)，3.33-3.47(2h，m)，3.58-3.81(2h，m)，4.40(1h，br d)，4.96-5.19(4h，m)，5.66(1h，br d)，5.72-5.96(1h，m)，7.25-7.41(5h，m)；m/z：(es

)[m nh4]

＝630。
[0402]
中间体48：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)己-5-烯酸酯
[0403]
将tbaf溶液(1m，在thf中，6.0ml，6.0mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((n-(叔丁氧基羰基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)甲基)己-5-烯酸酯(中间体47，1.23g，2.01mmol)在thf(6ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌30min。将反应用et2o(30ml)稀释，并依次用水(3x15ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈淡黄色油状物的(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基
s)，2.07-2.17(1h，m)，3.07-3.31(1h，m)，3.34-3.54(1h，m)，3.80-4.00(1h，m)，4.14-4.28(1h，m)，5.00-5.23(3h，m)，5.50-5.78(1h，m)，6.28-6.70(1h，m)，7.25-7.45(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝676。
[0410]
实例19：(2s，3s)-2-氨基-3-(((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸
[0411]
将pd/c(10wt％，71mg，0.070mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体51，450mg，0.67mmol)在etoac(10ml)中的溶液中。为烧瓶装配h2气球，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用etoac和甲醇冲洗。将滤液浓缩至干，并将所得残余物溶于hcl(4m，在二噁烷中，10.0ml，40.0mmol)中。将反应加热至50℃，并搅拌1.5h。将反应冷却至室温并浓缩。将所得残余物溶于1m hcl水溶液(15ml)和et2o(15ml)中。添加苯基硼酸(155mg，1.27mmol)，并将反应在室温下搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用et2o洗涤。将水层冻干并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。使用2.5m氨/甲醇从柱上洗脱所需产物，得到呈白色固体的(2s，3s)-2-氨基-3-(((s)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸(实例19，147mg，76％产率)。1h nmr(500mhz，d2o)δ0.70-0.85(2h，m)，0.91-1.01(6h，m)，1.29-1.56(4h，m)，1.94-2.05(1h，m)，2.17-2.31(1h，m)，3.26-3.44(3h，m)，3.70(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝304。
[0412]
实例20：(2s，3s)-2-氨基-3-(((s)-2-氨基丙酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸
[0413][0414]
中间体52：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0415]
将hatu(561mg，1.48mmol)添加到boc-ala-oh(279mg，1.48mmol)在dmf(4ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌10min。然后将(2s，3s)-叔丁基3-(氨基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体50，639mg，1.34mmol)作为在dmf(6ml)中的溶液添加到反应中。添加n，n-二异丙基乙胺(1.17ml，6.71mmol)，并将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液和dcm稀释，并将各层分离。用dcm(3x30ml)萃取水层。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到呈白色固体的(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体52，662mg，76％产率)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ0.65-0.78(2h，m)，1.19(12h，s)，1.32(3h，br d)，1.37-1.55(22h，m)，1.95-2.07(1h，m)，3.10-3.27(1h，m)，3.30-3.50(1h，m)，3.87-4.45(2h，m)，5.08(2h，br s)，5.13-5.23(1h，m)，5.76(1h，br s)，6.52-6.80(1h，m)，7.25-7.44(5h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝648。
3-(((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体53，107mg，0.162mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中。为烧瓶装配h2气球，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用etoac和甲醇冲洗。将滤液浓缩，并将所得残余物溶于dcm(1ml)和三氟乙酸(3ml)中，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩，并将残余物溶于1m hcl水溶液(2ml)和et2o(2ml)中。添加苯基硼酸(38mg，0.31mmol)，并将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用et2o洗涤。将水层冻干并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx20cc柱)纯化。使用5％氨的甲醇溶液从柱上洗脱所需产物，得到呈白色固体的(2s，3s)-2-氨基-3-(((s)-2-氨基丁酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸(实例21，40mg，89％产率)。1h nmr(500mhz，d2o)δ0.74(2h，td)，0.85(3h，br t)，1.27-1.36(2h，m)，1.37-1.47(2h，m)，1.56-1.71(2h，m)，2.11-2.20(1h，m)，3.20-3.35(2h，m)，3.39(1h，t)，3.60(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝290。
[0424]
实例22：(2s，3s)-2-氨基-3-(((2s，3s)-2-氨基-3-甲基戊酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸
[0425][0426]
中间体54：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((2s，3s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0427]
将n，n-二异丙基乙胺(0.84ml，4.8mmol)添加到hatu(365mg，0.960mmol)和boc-ile-oh(462mg，2.00mmol)在dcm(3ml)和dmf(3ml)中的悬浮液中，并将反应在室温下搅拌10min。添加(2s，3s)-叔丁基3-(氨基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体50，336mg，0.705mmol)在dcm(3ml)中的溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和dcm稀释，并将各层分离。用dcm(2x20ml)萃取水层。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((2s，3s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体54，260mg，47％产率)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ0.73(2h，br t)，0.83-0.97(6h，m)，1.08(1h，br s)，1.21(13h，br s)，1.29-1.63(22h，m)，1.82-1.92(1h，m)，1.92-2.04(1h，m)，3.18(1h，br s)，3.43(1h，br d)，3.96(1h，br s)，4.21(1h，br d)，5.09(3h，br s)，5.58-5.80(1h，m)，6.40-6.69(1h，m)，7.29-7.40(5h，m)。
[0428]
实例22：(2s，3s)-2-氨基-3-(((2s，3s)-2-氨基-3-甲基戊酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸
[0429]
将pd/c(10wt％，99mg，0.093mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(((2s，3s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，
3-(((s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体55，359mg，0.521mmol)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液中。为烧瓶装配h2气球，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用etoac和甲醇冲洗。将滤液浓缩，并将所得残余物溶于dcm(3ml)和三氟乙酸(9ml)中，并将反应在室温下搅拌3h。将反应浓缩，并将残余物溶于1m hcl水溶液(3ml)和et2o(5ml)中。添加苯基硼酸(127mg，1.04mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用et2o洗涤。将水层冻干并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。使用5％氨的甲醇溶液从柱上洗脱所需产物。将获得的材料通过反相色谱法(redisep rfc18aq，0至10％乙腈的水溶液)进一步纯化，得到呈白色固体的(2s，3s)-2-氨基-3-(((s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸(实例23，96mg，58％产率)。1h nmr(500mhz，d2o w/tfa)δ0.52-0.73(2h，m)，0.90(9h，s)，1.17-1.41(4h，m)，2.11-2.23(1h，m)，3.21-3.34(2h，m)，3.49-3.55(1h，m)，3.91-4.00(1h，m)；m/z：(es

)[m h]

＝318。
[0436]
实例24：(2s，3s)-2-氨基-3-((2-氨基乙酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸
[0437][0438]
中间体56：(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0439]
将n，n-二异丙基乙胺(0.92ml，5.3mmol)添加到hatu(434mg，1.14mmol)和boc-gly-oh(400mg，2.28mmol)在dcm(3ml)和dmf(3ml)中的悬浮液中，并将反应在室温下搅拌10min。添加(2s，3s)-叔丁基3-(氨基甲基)-2-(苄氧基羰基氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体50，369mg，0.775mmol)在dcm(3ml)中的溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和dcm稀释，并将各层分离。用dcm(2x20ml)萃取水层。将合并的有机物用饱和氯化钠洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(己烷/etoac)纯化粗材料，得到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体56，259mg，47％产率)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ0.72(2h，br s)，1.19(13h，br s)，1.28-1.36(1h，m)，1.36-1.45(18h，m)，1.45-1.56(2h，m)，2.03-2.13(1h，m)，3.12(1h，br s)，3.41(1h，br d)，3.61-3.89(2h，m)，4.16-4.38(1h，m)，5.07(2h，br s)，5.30-5.43(1h，m)，5.95(1h，br s)，6.73(1h，br s)，7.22-7.36(5h，m)。
[0440]
实例24：(2s，3s)-2-氨基-3-((2-氨基乙酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸
[0441]
将pd/c(10wt％，107mg，0.101mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体56，256mg，0.404mmol)在乙酸乙酯(8ml)中的溶液中。为烧瓶装配h2气球，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用etoac和甲醇冲洗。将滤液浓缩，并将所得残余物溶于dcm(2ml)和三氟乙酸(6ml)中，并将反应在室温下搅
拌3h。将反应浓缩，并将残余物溶于1m hcl水溶液(3ml)和et2o(5ml)中。添加苯基硼酸(98mg，0.80mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用et2o洗涤。将水层冻干并通过离子交换色谱法(porapak rxn cx 20cc柱)纯化。使用5％氨的甲醇溶液从柱上洗脱所需产物。将获得的材料通过反相色谱法(redisep rfc18aq，0至5％乙腈的水溶液)进一步纯化，得到呈白色固体的(2s，3s)-2-氨基-3-((2-氨基乙酰胺基)甲基)-6-二羟硼基己酸(实例24，20mg，19％产率)。1h nmr(500mhz，d2o w/tfa)δ0.53-0.74(2h，m)，1.16-1.45(4h，m)，2.17-2.31(1h，m)，3.16-3.36(2h，m)，3.57-3.71(2h，m)，3.96(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝262。
[0442]
实例25：(2s，3s)-3-(氨基甲基)-2-[[(2s)-2-氨基丙酰基]氨基]-6-二羟硼基-己酸
[0443][0444]
中间体57：叔丁基(2s，3s)-2-氨基-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0445]
将pd/c(10wt％，243mg，0.228mmol)添加到(2s，3s)-叔丁基2-(苄氧基羰基氨基)-3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体49，1.40g，2.43mmol)在etoac(50ml)中的溶液中。为烧瓶装配h2气球，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用etoac冲洗。将滤液浓缩至干，得到呈无色油状物的粗材料。将粗材料进行手性sfc[chiral pak ic柱，21x250mm，5μm，温度＝40℃，流动相＝15％异丙醇(具有0.2％nh4oh)：co2，流速＝4ml/min，出口压力＝100bar]，得到呈无色油状物的叔丁基(2s，3s)-2-氨基-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体57，855mg，80％产率，＞98∶2dr)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ0.80(2h，t)，1.19-1.33(14h，m)，1.35-1.56(20h，m)，1.61-1.85(2h，m)，1.88-2.00(1h，m)，3.10-3.31(2h，m)，3.39(1h，d)，5.25(1h，br s)；m/z：(es

)[m h]

＝444。
[0446]
中间体58：叔丁基(2s，3s)-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-[[(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯
[0447]
将hatu(142mg，0.373mmol)添加到boc-ala-oh(70mg，0.37mmol)在dmf(6ml)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌10min。然后将叔丁基(2s，3s)-2-氨基-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体57，150mg，0.34mmol)作为在dmf(2ml)中的溶液添加到反应中。添加n，n-二异丙基乙胺(0.12ml，
(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体59，422mg，84％产率)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ0.77(2h，m)，0.90-1.04(6h，m)，1.13-1.36(14h，m)，1.37-1.72(31h，m)，2.12-2.31(2h，m)，2.94-3.08(1h，m)，3.18-3.37(1h，m)，4.00-4.11(1h，m)，4.61(1h，br d)，4.70(1h，br d)，5.22(1h，m)，7.08-7.20(1h，m)。
[0454]
实例26：(2s，3s)-3-(氨基甲基)-2-[[(2s)-2-氨基-3-甲基-丁酰基]氨基]-6-二羟硼基-己酸
[0455]
将叔丁基(2s，3s)-3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-2-[[(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)己酸酯(中间体59，422，0.658mmol)溶于hcl(4m，在二噁烷中，10.0ml，48.0mmol)中，并将反应加热至50℃并搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下去除。将所得白色固体溶于1m hcl水溶液(15ml)和et2o(15ml)中。添加苯基硼酸(160mg，1.32mmol)，并将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用et2o洗涤。将水层冻干并通过离子交换色谱法(silicycle spe-r51230b-20x柱)纯化。使用2.5m氨/甲醇从柱上洗脱所需产物。将获得的材料通过反相色谱法(redisep rfc18aq，0至20％乙腈的水溶液)进一步纯化，得到呈白色固体的(2s，3s)-3-(氨基甲基)-2-[[(2s)-2-氨基-3-甲基-丁酰基]氨基]-6-二羟硼基-己酸(实例26，162mg，81％产率)。1h nmr(500mhz，d2o)δ0.76(2h，t)，0.91(3h，d)，0.95(3h，d)，1.28-1.52(4h，m)，1.99(1h，dq)，2.18(1h，dq)，2.98-3.07(1h，m)，3.08-3.17(1h，m)，3.31(1h，d)，4.37(1h，d)；m/z：(es

)[m h]

＝304。
[0456]
实例27：实例1-26的生物活性
[0457]
通过使用由大肠杆菌(e.coli.)产生的重组精氨酸酶1或精氨酸酶2测量硫代精氨酸对硫醇基团的形成，来量化实例1-26对人精氨酸酶1和精氨酸酶2活性的抑制作用。用ellman试剂5，5
′‑
二硫代双(2-硝基苯甲酸)(dtnb)检测硫醇基团。dtnb与硫醇反应产生混合的二硫化物和2-硝基-5-硫代苯甲酸(tnb)，后者通过在412nm下阴离子(tnb
2-)的吸光度量化。
[0458]
在透明的384孔板(greiner目录号：781101)中进行测定。使用echo声学分配器将300nl dmso中不同浓度的实例1-26分配至测定板，然后立即进行板密封和离心。
[0459]
由紧临添加至测定板之前解冻的试剂制备两种预混合物。预混合物1在以下测定缓冲液中包含终浓度为5nm的人精氨酸酶1或人精氨酸酶2和0.5mm的dtnb：45mm hepes ph 7.5、brij 35(0.045％(w/v))和100μm mncl2。预混合物2在测定缓冲液中包含新鲜解冻的0.5mm硫代精氨酸。将15微升预混合物1分配到含有实例1-9的测定板中，离心并在室温下温育30分钟，然后添加15微升预混物2。
[0460]
将测定板离心，然后在pherastar多模式酶标仪中读取412nm下的吸光度，以收集时间点0(t0)的数据。将板在室温下温育60min，然后再次读数以收集时间点1(t1)的数据。通过从t1(时间点1)测得的a412信号中减去t0(时间点0)测得的a412信号来得到数据。使用以下等式将数据转换为作用％：
[0461]
化合物作用％＝100*[(x-最小)/(最大-最小)]，
[0462]
其中x表示化合物的基于最小(媒介物)和最大(参比化合物)抑制对照的归一化值。
[0463]
通过相对于试验化合物浓度绘制作用％并使用genedata screener smart拟合算法拟合数据来计算将活性抑制50％的实例1-26的浓度(即，ic
50
)。这些测定的结果见表2：
[0464]
表2
[0465][0466][0467]
实例28：生物利用度研究
[0468]
实例14是实例1的前药形式。实例19至22和24至26是实例18的前药。进行以下药代动力学研究以证明来自实例19的实例18的生物利用度。将实例19在0.9％w/v盐水ph 4(用1m hcl调节)中配制，以用于静脉(iv)给药。将配制品以2mg/kg通过股骨导管向两只雄性大鼠给药(各170g-250g)。在给药后0.033、0.083、0.167、0.5、1、2、4、8和24小时采集颈静脉导管连续血样。对于口服(po)给药，将实例19在去离子水ph 4(用1m hcl调节)中配制，并以5mg/kg通过口服灌胃向两只雄性大鼠给药(各170g-250g)。在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8和24小时通过颈静脉导管采集连续血样。使用低速离心，由血液产生血浆样品。通过加标空白血浆，来制备单组含实例18和实例19的校准用标准品。通过用两倍体积的乙腈沉淀，然后离心，来萃取样品和标准品。获得的结果用于确定实例18和实例19的cl(ml/min/kg)、vdss(l/kg)、cmax(μm)、auc(μm h)、tmax(h)和％f。通过比较实例18(当以实例19给药时)的
口服剂量归一化auc与实例18(当以实例18给药时)静脉剂量归一化auc，来测定绝对生物利用度。适当时，使用测得的剂量而非标称剂量用于计算中。以类似的方式，对实例14、20至22、和24至26重复相同的程序。结果如表3至10所示。这些结果表明，通过掺入某些氨基酸部分作为前药可以提高生物利用度。
[0469]
表3
[0470] 实例19实例18cl(ml/min/kg)16.40
#
7.30*vdss(l/kg)0.47
#
0.38*po cmax(μm)0.66
#
4.40
#
po auc(μm.h)1.40
#
15.6
#
tmax(h)0.50
#
1.50
#
％f8.30
#
37.00
#
[0471]
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。nv没有可报告的值
[0472]
表4
[0473] 实例20实例18cl(ml/min/kg)12.50
#
7.30*vdss(l/kg)0.21
#
0.38*po cmax(μm)0.44
#
8.10
#
po auc(μm.h)1.25
#
30.90
#
tmax(h)0.75
#
1.25
#
％f5.10
#
54.90
#
[0474]
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。nv没有可报告的值
[0475]
表5
[0476] 实例21实例18cl(ml/min/kg)14.10
#
7.30*vdss(l/kg)0.22
#
0.38*po cmax(μm)0.23
#
10.20
#
po auc(μm.h)0.35
#
32.40
#
tmax(h)0.50
#
1.25
#
％f1.50
#
72.00
#
[0477]
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。nv没有可报告的值
[0478]
表6
[0479] 实例22实例18cl(ml/min/kg)13.10
#
7.30*vdss(l/kg)0.20
#
0.38*po cmax(μm)0.45
#
4.70
#
po auc(μm.h)0.92
#
16.00
#
tmax(h)1.00
#
1.75
#
％f4.50
#
39.00
#
[0480]
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。nv没有可报告的值
[0481]
表7
[0482] 实例24实例18cl(ml/min/kg)8.40
#
7.30*vdss(l/kg)0.20
#
0.38*po cmax(μm)0.88
#
1.30
#
po auc(μm.h)2.90
#
6.40
#
tmax(h)1.75
#
2.50
#
％f6.40
#
11.30
#
[0483]
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。nv没有可报告的值
[0484]
表8
[0485] 实例26实例18cl(ml/min/kg)26.60
#
7.30
*
vdss(l/kg)0.15
#
0.38
*
po cmax(μm)nv
#
15.30
#
po auc(μm.h)nv
#
37.30
#
tmax(h)nv
#
0.75
#
％fnv
#
66.30
#
[0486]
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。nv没有可报告的值
[0487]
表9
[0488] 实例25实例18cl(ml/min/kg)28.30
#
7.30*vdss(l/kg)0.18
#
0.38*po cmax(μm)0.04
#
8.83
#
po auc(μm.h)nv
#
26.20
#
tmax(h)0.25
#
1.00
#
％fnv
#
56.00
#
[0489]
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。nv没有可报告的值
[0490]
表10
[0491] 实例14实例1cl(ml/min/kg)46.10
#
8.26*vdss(l/kg)0.47
#
0.46*po cmax(μm)0.13
#
3.42
#
po auc(μm.h)nv
#
15.50
#
tmax(h)0.25
#
1.75
#
％fnv
#
42.30
#
[0492]
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。nv没有可报告的值。