制备α-甲酰胺吡咯烷衍生物的方法与流程

制备
α-甲酰胺吡咯烷衍生物的方法
1.相关申请
2.本技术要求2019年4月10日提交的美国临时申请第62/831,962的权益，将其内容通过引用完整并入本文。


背景技术：

3.(2s,5r)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺：
[0004][0005]
在美国专利第7,655,693号中被描述为在治疗通过调节使用依赖性电压门控钠通道介导的疾病和病症中具有效用。美国专利第7,655,693号和美国专利第8,759,542号描述了制备(2s,5r)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的某些合成方法。将这些专利各自的内容通过引用完整并入本文。
[0006]
然而，需要开发制备这样的α-甲酰胺吡咯烷衍生物的替代方法，所述衍生物能够实际应用于大规模制造。


技术实现要素：

[0007]
本公开提供了制备式(i)：
[0008][0009]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(iii)化合物与式(iv)化合物在碱存在下反应，从而产生式(v)化合物：
[0010][0011]
其中l1是离去基团(比如卤化物，例如br或cl)；r1是氧保护基团(比如烯丙基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、乙酰基、含硅保护基团)。在某些优选实施方案中，r1是苄基。r2是接受共振的氮保护基团，例如选自如下的氮保护基团：叔丁氧羰基(boc)；9-芴基甲氧羰基(fmoc)；乙酰基(ac)；苯甲酰基(bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基。在某些优选实施方案中，r2是叔-丁氧羰基(boc)。在某些实施方案中，r3是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基，最优选甲基。在某些实施方案中，该方法用于制备式(v)化合物。
[0012]
本公开进一步提供了制备式(i)：
[0013][0014]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(xxii)化合物与式(viii)化合物反应，从而产生式(xxiii)化合物：
[0015][0016]
其中l3是离去基团(比如)；r5是2-氟苄基或氧保护基团。在某些优选实施方案中，r5是2-氟苄基。r6是接受共振的氮保护基团，例如选自如下的氮保护基团：叔丁氧羰基(boc)；9-芴基甲氧羰基(fmoc)；乙酰基(ac)；苯甲酰基(bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基。在某些优选实施方案中，r6是叔-丁氧羰基(boc)。在某些实施方案中，r8是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基，最优选甲基。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(xxiii)化合物。
[0017]
另外，本公开提供了制备式(i)：
[0018][0019]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(viii)化合物与式(ix)化合物反应，从而产生式(x)化合物：
[0020][0021]
其中l2是羟基或离去基团；在某些优选实施方案中，l2是在某些实施方案中，r5是2-氟苄基或氧保护基团，优选2-氟苄基。r6是接受共振的氮保护基团，例如选自如下的氮保护基团：叔丁氧羰基(boc)；9-芴基甲氧羰基(fmoc)；乙酰基(ac)；苯甲酰基(bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基。在某些优选实施方案中，r6是叔-丁氧羰基(boc)。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(x)化合物。
[0022]
这里提供的还包括式(xxiv)、式(xxv)、式(xxvi)、式(xxvii)的化合物
[0023][0024]
或其药学上可接受的盐，其中r
10
是氢或接受共振的氮保护基团。在某些优选实施方案中，r
10
是氢或叔-丁氧羰基(boc)。r
11
是在某些优选实施方案中，r
12
是2-氟苄基、苄基或羟基。l3是离去基团。在某些优选实施方案中，l3是是在某些优选实施方案中，r5是2-氟苄基或氧保护基团，最优选2-氟苄基或苄基。
具体实施方式
[0025]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0026][0027]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(iii)化合物与式(iv)化合物在碱存在下反应，从而产生式(v)化合物：
[0028][0029]
其中l1是离去基团(比如卤化物，例如br或cl)；r1是氧保护基团(比如烯丙基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、乙酰基、含硅保护基团)。在某些优选实施方案中，r1是苄基。r2是接受共振的氮保护基团，例如选自如下的氮保护基团：叔丁氧羰基(boc)；9-芴基甲氧羰基(fmoc)；乙酰基(ac)；苯甲酰基(bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基。在某些优选实施方案中，r2是叔-丁氧羰基(boc)。r3是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基。在某些优选实施方案中，r3是甲基。在某些实施方案中，该方法用于制备式(v)化合物。
[0030]
如本文所用的术语，“接受共振的氮保护基团”，是指具有π轨道(例如，参与双键或三键的轨道)的保护基团，所述轨道能够接受来自例如，通过共振形式或互变异构体与之连接的孤对氮原子的电子密度。羰基部分(例如存在于酰胺、脲和氨基甲酸酯官能团中)和磺酰基部分(例如存在于磺酰胺官能团中)是能够接受来自那些官能团中的氮原子的电子密度的代表性基团。
[0031]
在某些实施方案中，使式(iii)化合物与式(iv)化合物在碱的存在下反应包括使式(iii)化合物与式(iv)化合物在碱(比如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)和溶剂(比如四氢呋喃)的存在下反应。
[0032]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(ii)化合物与羧基活化化合物反应，从而产生式(iii)化合物：
[0033][0034]
在某些实施方案中，使式(ii)化合物与羧基活化化合物反应包括使式(ii)化合物在溶剂存在下与羧基活化化合物反应。在某些实施方案中，所述羧基活化化合物是草酰氯。在某些实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷。
[0035]
如本文所用的术语，“羧基活化化合物”，是指能够与羧酸反应并且提供与羰基直接附接的离去基团的化合物。这样的离去基团包括但不限于：氯化物、溴化物、甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟乙酸盐等。
[0036]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(v)化合物脱保护，从而产生式(vi)化合物：
[0037][0038]
在某些实施方案中，使式(v)化合物脱保护包括使式(v)化合物与酸反应。在某些实施方案中，使式(v)化合物脱保护包括使式(v)化合物在溶剂存在下与酸反应。在某些实施方案中，所述酸是盐酸。在某些实施方案中，所述溶剂是丙酮。
[0039]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0040][0041]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(v)化合物脱保护，从而产生式(vi)化合物：
[0042][0043]
其中：
[0044]
r1是氧保护基团；r2是接受共振的氮保护基团；r3是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(vi)化合物。
[0045]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(vi)化合物与酸(比如盐酸)反应，从而产生化合物(1)或其盐：
[0046][0047]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使化合物(1)或其盐与甲醇反应，从而产生化合物(2)或其盐：
[0048][0049]
在某些实施方案中，使化合物(1)或其盐与甲醇反应包括使化合物(1)或其盐在酸(比如浓盐酸)的存在下与甲醇反应。
[0050]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使化合物(2)或其盐与氢气与提供接受共振的氮保护基团的化合物在催化剂存在下反应，从而产生式(vii)化合物：
[0051][0052]
其中r4是接受共振的氮保护基团，例如，选自叔丁氧羰基(boc)；9-芴基甲氧羰基(fmoc)；乙酰基(ac)；苯甲酰基(bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基的氮保护基团。在某些优选实施方案中，r4是叔-丁氧羰基。在某些实施方案中，例如当以hcl盐形式提供2时，本文所述的方法进一步包括使2与胺碱比如三乙胺反应。
[0053]
在某些实施方案中，使化合物(2)与氢气与提供接受共振的氮保护基团的化合物在催化剂存在下反应包括使化合物(2)与氢气和提供接受共振的氮保护基团的化合物在催化剂(比如pd(oh)2/c，例如，pd(oh)2/c)和溶剂(比如甲醇))存在下反应。
[0054]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括依次进行上述反应中的两个或更多个。
在某些这样的实施方案中，本文所述的方法包括：
[0055]
使式(ii)化合物与羧基活化化合物反应，从而产生式(iii)化合物：
[0056][0057]
使式(iii)化合物与式(iv)化合物在碱存在下反应，从而产生式(v)化合物：
[0058][0059]
使式(v)化合物脱保护，从而产生式(vi)化合物：
[0060][0061]
使式(vi)化合物与酸反应，从而产生化合物(1)或其盐：
[0062][0063]
使化合物(1)或其盐与甲醇反应，从而产生化合物(2)或其盐：
[0064]
以及
[0065]
使化合物(2)或其盐与氢气(提供接受共振的氮保护基团的化合物)在催化剂存在下反应，从而产生式(vii)化合物：
[0066][0067]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0068]
[0069]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(viii)化合物与式(ix)化合物反应，从而产生式(x)化合物：
[0070][0071]
其中l2是羟基或离去基团；在某些优选实施方案中，l2是在某些实施方案中，r5是2-氟苄基或氧保护基团，优选2-氟苄基。r6是接受共振的氮保护基团，例如选自如下的氮保护基团：叔丁氧羰基(boc)；9-芴基甲氧羰基(fmoc)；乙酰基(ac)；苯甲酰基(bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基。在某些优选实施方案中，r6是叔-丁氧羰基(boc)。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(x)化合物。
[0072]
在某些实施方案中，使式(viii)化合物与式(ix)化合物反应包括使式(viii)化合物与式(ix)化合物在钯偶联剂存在下反应。在某些实施方案中，使式(viii)化合物与式(ix)化合物反应包括使式(viii)化合物与式(ix)化合物在钯偶联剂(比如pd(oac)2和pph3)和溶剂(比如四氢呋喃)存在下反应。在某些实施方案中，所述方法进一步包括通过使pd(oac)2与pph3反应来制备钯偶联剂。
[0073]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(x)化合物与酸反应，从而产生式(xi)化合物：
[0074][0075]
在某些实施方案中，使式(x)化合物与酸反应包括使式(x)化合物与酸(比如甲磺酸和/或硫酸)在溶剂存在下反应。在某些实施方案中，使式(x)化合物与酸反应包括使式(x)化合物与酸(比如甲磺酸和/或硫酸)在甲醇存在下(任选地在其他溶剂存在下)反应。
[0076]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0077][0078]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(x)化合物与酸比如甲磺酸和/或硫酸反应，从而产生式(xi)化合物：
[0079][0080]
其中：r5是2-氟苄基或氧保护基团；并且r6是接受共振的氮保护基团。在某些实施方案；所述方法用于制备式(xi)化合物。
[0081]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xi)化合物与nh4oh反应，从而产生式(xii)化合物：
[0082][0083]
在某些实施方案中，使式(xi)化合物与nh4oh反应包括使式(xi)化合物与nh4oh在溶剂(比如四氢呋喃)存在下反应。
[0084]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0085][0086]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(xi)化合物与nh4oh反应，从而产生式(xii)化合物：
[0087][0088]
其中r5是2-氟苄基或氧保护基团。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(xii)化合物。
[0089]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0090][0091]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(xxii)化合物与式(viii)化合物反应，从而产生式(xxiii)化合物：
[0092][0093]
其中l3是离去基团(比如)；r5是2-氟苄基或氧保护基团。在某些优选实施方案中，r5是2-氟苄基。在某些优选实施方案中，r6是接受共振的氮保护基团，例如选自如下的氮保护基团：叔丁氧羰基(boc)；9-芴基甲氧羰基(fmoc)；乙酰基(ac)；苯甲酰基(bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基。在某些优选实施方案中，r6是叔-丁氧羰基(boc)。在某些实施方案中，r8是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基，最优选甲基。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(xxiii)化合物。
[0094]
在某些实施方案中，使式(xxii)化合物与式(viii)化合物反应包括使式(xxii)化合物与式(viii)化合物在钯偶联剂存在下反应。在某些实施方案中，使式(xxii)化合物与式(viii)化合物反应包括使式(xxii)化合物与式(viii)化合物在钯偶联剂(比如pd(oac)2和pph3)和溶剂(比如1,4-二噁烷)存在下反应。在某些实施方案中，所述方法进一步包括通过使pd(oac)2与pph3反应来制备钯偶联剂。
[0095]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xxiii)化合物与nh4oh反应，从而产生式(xiii)化合物：
[0096][0097]
在某些实施方案中，使式(xxiii)化合物与nh4oh反应包括使式(x)化合物与nh4oh在溶剂(比如四氢呋喃/甲醇)存在下反应。
[0098]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0099][0100]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(xxiii)化合物与nh4oh反应，从而产生式(xiii)化合物：
[0101]
[0102]
其中r5是2-氟苄基或氧保护基团；r6是接受共振的氮保护基团；并且r8是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(xiii)化合物。
[0103]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(x)化合物与nh4oh反应，从而产生式(xiii)化合物：
[0104][0105]
在某些实施方案中，使式(x)化合物与nh4oh反应包括使式(x)化合物与nh4oh在溶剂(比如四氢呋喃)存在下反应。
[0106]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xiii)化合物脱保护，从而产生式(xii)化合物：
[0107][0108]
在某些实施方案中，使式(xiii)化合物脱保护包括使式(xiii)化合物与酸反应。在某些实施方案中，使式(xiii)化合物脱保护包括使式(xiii)化合物与酸(比如盐酸)在溶剂(比如四氢呋喃)存在下反应。
[0109]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0110][0111]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(xiii)化合物脱保护，从而产生式(xii)化合物：
[0112][0113]
其中r5是2-氟苄基或氧保护基团；并且r6是接受共振的氮保护基团。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(xii)化合物。
[0114]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xii)化合物与氢气在催化剂存在下反应，从而产生式(xiv)化合物：
[0115][0116]
在某些实施方案中，使式(xii)化合物与氢气在催化剂存在下反应包括使式xii化合物与氢气在催化剂(比如pto2)和溶剂(比如甲醇)存在下反应。
[0117]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0118][0119]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(xii)化合物与氢气在催化剂(比如pto2)存在下反应，从而产生式(xiv)化合物：
[0120][0121]
其中r5是2-氟苄基或氧保护基团。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(xiv)化合物。
[0122]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xiv)化合物与盐酸反应，从而产生式(xv)化合物：
[0123][0124]
在某些实施方案中，使式(xiv)化合物与盐酸反应包括使式(xiv)化合物与盐酸在溶剂(比如甲醇)存在下反应。在某些实施方案中，使xii在hcl存在下反应形成xiv，使得在形成xiv之后迅速形成xv。
[0125]
在某些实施方案中，r5是2-氟苄基或选自以下的氧保护基团：苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔-丁基、乙酰基和含硅保护基团。在某些优选实施方案中，r5是2-氟苄基。
[0126]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xii)化合物与氢气在催化剂存在下反应，从而产生式(xvi)化合物：
[0127]
[0128]
在某些实施方案中，使式(xii)化合物与氢气在催化剂存在下反应包括使式(xii)化合物与氢气在催化剂(比如pd(oh)2/c，例如20％wt％pd(oh)2/c)和溶剂(比如四氢呋喃和/或甲醇)存在下反应。
[0129]
在某些实施方案中，r5是2-氟苄基或氧保护基团。在某些实施方案中，r5是选自以下的氧保护基团：苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔-丁基、乙酰基和含硅保护基团。在某些优选实施方案中，r5是苄基。
[0130]
在某些方面，本公开提供了制备式(i)
[0131][0132]
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(xii)化合物与氢气在催化剂存在下反应，从而产生式(xvi)化合物：
[0133][0134]
其中r5是2-氟苄基或氧保护基团。在某些实施方案中，所述方法用于制备式(xvi)化合物。
[0135]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xvi)化合物与提供接受共振的氮保护基团的化合物反应，从而产生式(xvii)化合物：
[0136][0137]
其中r7是接受共振的氮保护基团，例如，选自:叔-丁氧羰基(boc)；9-芴基甲氧羰基(fmoc)；乙酰基(ac)；苯甲酰基(bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基的氮保护基团。在某些优选实施方案中，r7是叔-丁氧羰基(boc)。
[0138]
在某些实施方案中，使式(xvi)化合物与提供接受共振的氮保护基团的化合物反应包括使式(xvi)化合物与提供接受共振的氮保护基团的化合物(比如二-叔-丁基二碳酸酯)在溶剂(比如四氢呋喃和/或甲醇)存在下反应。
[0139]
在某些实施方案中，使xii在提供接受共振的氮保护基团的化合物存在下反应形成xvi，使得在形成xvi之后迅速形成xvii。
[0140]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xvii)化合物与式(xviii)化合物反应，从而产生式(xix)化合物：
[0141][0142]
其中x是卤素。在某些优选实施方案中，x是溴化物。
[0143]
在某些实施方案中，使式(xvii)化合物与式(xviii)化合物反应包括使式(xvii)化合物与式(xviii)化合物在碱存在下反应。在某些实施方案中，使式(xvii)化合物与式(xviii)化合物反应包括使式(xvii)化合物与式(xviii)化合物在碱(比如甲醇钠)和溶剂(比如甲酰胺和/或二甲基甲酰胺)存在下反应。
[0144]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xix)化合物脱保护，从而产生式(xx)化合物：
[0145][0146]
在某些实施方案中，使式(xix)化合物脱保护包括使式(xix)化合物在酸存在下脱保护。在某些实施方案中，使式(xix)化合物脱保护包括使式(xix)化合物在酸(比如盐酸、甲磺酸或硫酸)和溶剂(比如四氢呋喃、乙腈和/或甲醇)存在下脱保护。
[0147]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(xx)化合物与盐酸反应，从而产生式(xxi)化合物：
[0148][0149]
在某些实施方案中，使式(xx)化合物与盐酸反应包括使式(xx)化合物与盐酸在溶剂(比如四氢呋喃、异丙醇和/或甲醇)存在下反应。
[0150]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括依次进行上述反应中的两个或更多个。在某些这样的实施方案中，本文所述的方法包括：
[0151]
使式(viii)化合物与式(ix)化合物反应，从而产生式(x)化合物：
[0152][0153]
使式(x)化合物与酸反应，从而产生式(xi)化合物：
[0154][0155]
使式(xi)化合物与nh4oh反应，从而产生式(xii)化合物：
[0156][0157]
使式(xii)化合物与氢气在催化剂存在下反应，从而产生式(xiv)化合物：
[0158][0158]
以及
[0159]
使式(xiv)化合物与盐酸反应，从而产生式(xv)化合物：
[0160][0161]
在某些实施方案中，本文所述的方法包括依次进行上述反应中的两个或更多个。在某些这样的实施方案中，本文所述的方法包括：
[0162]
使式(xxii)化合物与式(viii)化合物反应，从而产生式(xxiii)化合物：
[0163][0164]
使式(xxiii)化合物与nh4oh反应，从而产生式(xiii)化合物：
[0165][0166]
使式(xiii)化合物脱保护，从而产生式(xii)化合物：
[0167][0168]
使式(xii)化合物与氢气在催化剂存在下反应，从而产生式(xvi)化合物：
[0169][0170]
使式(xvi)化合物与提供接受共振的氮保护基团的化合物反应，从而产生式(xvii)化合物：
[0171][0172]
使式(xvii)化合物与式(xviii)化合物反应，从而产生式(xix)化合物：
[0173][0174]
使式(xix)化合物脱保护，从而产生式(xx)化合物：
[0175]
以及
[0176]
使式(xx)化合物与盐酸反应，从而产生式(xxi)化合物：
[0177][0178]
在某些方面，本公开提供了式(xxiv)、式(xxv)、式(xxvi)、式(xxvii)或式(xxviii)的化合物
[0179][0180]
或其药学上可接受的盐，其中r
10
是氢或接受共振的氮保护基团。在某些优选实施方案中，r
10
是氢或叔-丁氧羰基(boc)。r
11
是在某些优选实施方案中，r
12
是2-氟苄基、苄基或羟基。l3是离去基团。在某些优选实施方案中，l3是是r5是2-氟苄基或氧保护基团。在某些优选实施方案中，r5是2-氟苄基或苄基。r
13
是氢、苄基、2-氟苄基或氧保护基团。在某些优选实施方案中，r
13
是氢。
[0181]
在某些实施方案中，所述化合物具有下列结构：
[0182]
或其盐。
[0183]
定义
[0184]
除非本文另有定义，否则本技术中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。一般而言，本文所述的与化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质和核酸化学相关的术语和技术是本领域熟知和常用的那些。
[0185]
除非另有说明，通常根据常规方法进行本公开的方法和技术，这些常规方法是本领域熟知的并且描述于贯穿本说明书所引证和讨论的在各种一般和更具体的参考文献中。参见，例如“principles of neural science”,mcgraw-hill medical,new york,n.y.(2000)；motulsky,“intuitive biostatistics”,oxford university press公司(1995)；lodish等人，“molecular cell biology，第4版”，w.h.freeman&co.,new york(2000)；griffiths等人，“introduction to genetic analysis，第7版”,w.h.freeman&co.,n.y.(1999)；和gilbert等人，“developmental biology，第6版”，sinauer associates公司，sunderland,ma(2000)。
[0186]
除非本文另有定义，否则根据本领域的常规用法来使用本文使用的化学术语，例如“the mcgraw-hill dictionary of chemical terms”,parker s.编辑，mcgraw-hill,san francisco,c.a.(1985)。
[0187]
将本技术中参考的所有以上和任何其他出版物、专利和公开的专利申请通过引用明确并入本文。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括其具体定义)为准。
[0188]
如本文所用的，术语“任选的”和“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情形发生以及其中其不发生的情况。例如，“任选地取代的烷基”是指烷基可以被取代以及其中烷基未被取代。
[0189]
应当理解，可以由本领域普通技术人员之一选择在本发明的化合物上的取代基和
取代模式，以产生化学稳定的化合物，其可以从容易获得的起始材料通过本领域已知的技术以及下文提出的那些方法容易地合成。如果取代基本身被多于一个基团取代，应当理解的是，这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要产生稳定的结构即可。
[0190]
如本文所用的，术语“任选地取代的”是指用特定的取代基的基团替换给定结构中的一到六个氢基团，所述取代基包括但不限于：羟基、羟烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基、甲硅烷基、酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-oco-ch
2-o-烷基、-op(o)(o-烷基)2或
–
ch
2-op(o)(o-烷基)2。优选地，“任选地取代的”是指用上述取代基替换给定结构中的一到四个氢基团。更优选地，一到三个氢基团被如上所述的取代基取代。应当理解的是，所述取代基可以进一步被取代。
[0191]
如本文所用的，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于c
1-c
10
直链烷基或c
1-c
10
支链烷基。优选地，“烷基”是指c
1-c6直链烷基或c
1-c6支链烷基。最优选地，“烷基”是指c
1-c4直链烷基或c
1-c4支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可以任选地被取代。
[0192]
术语“酰基”是本领域公认的并且是指由通式烃基c(o)-优选烷基c(o)-表示的基团。
[0193]
术语“酰氨基”是本领域公认的并且是指用酰基取代的氨基，并且可以例如由式烃基c(o)nh-表示。
[0194]
术语“酰氧基”是本领域公认的并且是指由通式烃基c(o)o-优选烷基c(o)o-表示的基团。
[0195]
术语“烷氧基”是指具有与之附接的氧的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
[0196]
术语“烷氧基烷基”是指用烷氧基取代的烷基并且可以由通式烷基-o-烷基表示。
[0197]
术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链，c
1-30
，对于支链，c
3-30
)，并且更优选地为20个或更少。
[0198]
而且，在整个说明书、实施例和权利要求中使用的术语“烷基”旨在包括未取代的和取代的烷基，后者是指具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分，包括卤代烷基，比如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
[0199]
术语“c
x-y”或“c
x-c
y”，当与化学部分比如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，预期包括含有在链中的x至y碳的基团。在该基团位于末端位置的情况下，c0烷基表示氢，如果在内部，则为键。例如，c
1-6
烷基含有在链中的一到六个碳原子。
[0200]
如本文所用的，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
[0201]
术语“烷硫基”是指用烷基取代的硫醇基并且可以由通式烷基s-表示。
[0202]
如本文所用的，术语“酰胺”是指基团
[0203][0204]
其中r9和r
10
各自独立地表示氢或烃基，或者，r9和r
10
连同与它们附接的n原子一起构成环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0205]
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，指的是未取代的和取代的胺及其盐，例如，可以由下式表示的部分
[0206][0207]
其中r9、r
10
和r
10’各自独立地表示氢或烃基，或者，r9和r
10
连同与它们附接的n原子一起构成环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0208]
如本文所用的，术语“氨基烷基”是指用氨基取代的烷基。
[0209]
如本文所用的，术语“芳烷基”是指用芳基取代的烷基。
[0210]
如本文所用的，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子为碳。优选地，所述环是5-至7-元环，更优选6-元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，另一个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
[0211]
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的并且是指下式基团
[0212][0213]
其中r9和r
10
独立地表示氢或烃基。
[0214]
如本文所用的，术语“碳环基烷基”是指用碳环基团取代的烷基。
[0215]
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳香环。碳环包括其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环碳环。稠合碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳香环。在示例性实施方案中，芳环例如苯基可以稠合至饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。任何饱和、不饱和和芳香双环的组合，只要化合价允许，都包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1h-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在任何一个或多个能够带有氢原子的位置被取代。
[0216]
如本文所用的，术语“碳环基烷基”是指用碳环基团取代的烷基。
[0217]
术语“碳酸酯”是本领域公认的并且是指基团-oco
2-。
[0218]
如本文所用的，术语“羧基”是指由式-co2h表示的基团。
[0219]
如本文所用的，术语“酯”是指基团-c(o)or9，其中r9表示烃基。
[0220]
如本文所用的，术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-o-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-o-杂环和芳基-o-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可由通式烷基-o-烷基表示。
[0221]
如本文所用的，术语“halo”和“卤素”表示卤素并且包括氯、氟、溴和碘。
[0222]
如本文所用的，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基”是指用杂芳基取代的烷基。
[0223]
术语“杂芳基”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳香单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，另一个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
[0224]
如本文所用的术语“杂原子”意指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
[0225]
如本文所用的，术语“杂环基烷基”是指用杂环基取代的烷基。
[0226]
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳香环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是杂环的，例如，另一个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
[0227]
如本文所用的，术语“烃基”是指不具有＝o或＝s取代基的通过碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要为碳的主链，但可以任选地包括杂原子。因而，出于本技术的目的，像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基以及甚至三氟甲基等基团被认为是烃基，但诸如乙酰基(在连接碳上具有＝o取代基)和乙氧基(通过氧而不是碳连接)的取代基则不然。烃基基团包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及其组合。
[0228]
如本文所用的，术语“羟烷基”是指用羟基取代的烷基。
[0229]
当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之类的化学部分结合使用时，术语“低级”预期包括在取代基中有十个或更少(优选六个或更少)的原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少、优选六个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，而无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，例如叙述中的羟烷基和芳烷基(在这种情况下，例如，在计算烷基取代基中的碳原子时，芳基中的原子不计算在内)。
[0230]
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个邻接环共有的，例如，这些环是“稠环”。多环的每个环可以被取代或未被取代。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个。
[0231]
术语“硫酸酯”是本领域公认的，并且是指基团
–
oso
3 h，或其药学上可接受的盐。
[0232]
术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且是指由下列通式表示的基团
[0233][0234]
其中r9和r
10
独立地表示氢或烃基。
[0235]
术语“亚砜”是本领域公认的，并且是指基团
–
s(o)-。
[0236]
术语“磺酸酯”是本领域公认的，并且是指基团so3h，或其药学上可接受的盐。
[0237]
术语“砜”是本领域公认的，并且是指
–
s(o)
2-。
[0238]
术语“取代的”是指具有代替主链的一个或多个碳原子上的氢的取代基的部分。应当理解的是，“取代”或“用
……
取代”包括隐含条件，即，这样的取代与被取代原子和取代基的允许化合价一致，并且所述取代产生稳定化合物，例如，所述稳定化合物不会自发地经历诸如重排、环化、消除等转化。如本文所用的，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以为一个或多个，并且是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子(比如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(比如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(比如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，在适当情况下，在烃链上被取代的部分本身可以被取代。
[0239]
如本文所用的，术语“硫代烷基”是指用硫醇取代的烷基。
[0240]
如本文所用的，术语“硫酯”是指基团-c(o)sr9或
–
sc(o)r9[0241]
其中r9表示烃基。
[0242]
如本文所用的，术语“硫醚”等同于其中氧用硫代替的醚。
[0243]
术语“尿素”是本领域公认的，并且可以由下列通式表示
[0244][0245]
其中r9和r
10
独立地表示氢或烃基。
[0246]
如本文所用的，术语“调节”包括功能或活性(比如细胞增殖)的抑制或阻抑以及功能或活性的增强。
[0247]
短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，所述术语包括组合物、赋形剂、佐剂、聚合物和其他材料和/或剂型，其在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称。
[0248]“盐”在本文中用于指酸加成盐或碱加成盐。
[0249]
可用于本公开的方法和组合物中的许多化合物在其结构中具有至少一个立体中心。此手性中心可以r或s构型存在，所述r和s符号的使用与pure appl.chem.(1976),45,11-30中描述的规则一致。本公开考虑了所有立体异构形式，比如化合物、盐、前药的对映体和非对映体形式或它们的混合物(包括立体异构体的所有可能的混合物)。参见，例如wo01/062726。
[0250]
此外，某些含有烯基的化合物可以z(同(zusammen))或e(对(entgegen))异构体存在。在每种情况下，本公开包括混合物和分开的单独异构体两者。
[0251]
一些化合物也可以互变异构形式存在。虽然在本文描述的式中并没有明确指出，但这样的形式预期也包括在本公开的范围内。
[0252]
实施例
[0253]
为了使得可更全面地了解本文所述的发明，阐述以下实施例。提供了在本技术中描述的实施例，以展示本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且这些实施例不应以任何方式解释为限制其范围。
[0254]
示例性材料和方法
[0255]
除非另有说明，在氮气气氛下在装有橡胶隔片的玻璃器皿中进行反应，并用特氟龙涂覆的磁力搅拌棒搅拌。除非另有说明，否则如商业来源公认的标准使用所有的溶剂和试剂。高于23℃的反应温度是指水浴温度。使用silicycle硅胶60f-254预包被板(0.25mm)进行薄层色谱法(tlc)，并且在uv照射下可视化，其中用钼酸铵铈(cam)染色或高锰酸钾(kmno4)染色。silicycle silica-p硅胶(粒径40
–
63μm)用于快速柱色谱法。使用bruker av-500、drx-500和av-400mhz光谱仪记录1h和
13
c nmr光谱，其中
13
c nmr光谱工作频率分别为125、125和100mhz。以相对于残余质子化溶剂的百万分率(ppm)报告化学位移(δ)：cdcl3信号(对于1h nmr，δ＝7.26；对于
13
c nmr，δ＝77.2)、c6d6信号(对于1h nmr，δ＝7.16；对于
13
c nmr，δ＝128.1)、dmso-d6(对于1h nmr，δ＝2.50；对于
13
c nmr，δ＝39.5)。1h nmr光谱数据报告如下：化学位移、多重性、耦合常数(hz)和氢原子数。以化学位移的方式报告
13
c nmr光谱数据。以下缩写用于描述多重性：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；quint＝五重峰；m＝多重峰；br＝宽峰。使用配备有acquity uplc系统和自动进样器的waters lct premier光谱仪进行hrms(esi)。使用配备有ionsense id-cube dart源的thermo fisher scientific exactive plus光谱仪进行hrms(dart)。使用在100k下操作的配备有低温装置的基于bruker smart ccd的衍射仪收集x射线晶体学数据。缩写：ac，乙酰；bn，苄基；boc，叔-丁氧羰基；bu，丁基；dcm，二氯甲烷；dmso，二甲亚砜；et，乙基；etoac，乙酸乙酯；et2o，乙醚；had，氢原子供体；ipa，异丙醇；lihmds，；me，甲基；meoh，甲醇；ph，苯基；phsh，苯硫酚；tbs，叔-丁基二甲基甲硅烷基；tea，三甲胺；tempo，(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基；thf，四氢呋喃；p-tsa，对-甲苯磺酸；pr，丙基。
[0256]
实施例1：(2s,4r/s)-4-(4-(苄氧基)苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸的制备
[0257]
部分a：4-(苄氧基)苯甲酰氯的原位制备
[0258]
[0259]
将4-(苄氧基)苯甲酸(161.4g)和dcm(10v)充入反应器，加入n,n二甲基甲酰胺(0.1eq)。经过约30min缓慢加入草酰氯(1.4eq)，在环境温度下将反应搅拌约100min。将溶液浓缩至其原始体积的约50％，充入新鲜的dcm(10v)。将溶液浓缩至其原始体积的约33％，充入新鲜的dcm，使制剂恢复到它的原始体积，在惰性氮气气氛下将溶液冷却至0-5℃。将此标题产物的dcm溶液立即用于以下程序。
[0260]
部分b：2-甲基(2s,4r/s)-4-(4-(苄氧基)苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-(叔-丁)酯的原位制备
[0261][0262]
将反应器充入2-甲基(s)-5-氧代吡咯烷1,2-二羧酸-1-(叔-丁)酯(132g)和无水thf(13v)，在惰性氮气气氛下将溶液冷却至-70℃。经过35-40min缓慢加入lihmds
–
thf溶液(1m，1.1eq)，将所得溶液在-70
℃
c下老化约1h。经过25-30min将该溶液经插管引入4-(苄氧基)苯甲酰氯-dcm溶液中。通过hplc监测在0-5℃下的反应的进程(约100min)。加入20％盐水溶液(10v)和etoac(10v)，并将混合物在环境温度下搅拌约10min。分层，并且用etoac(4.5v)反萃取所述层。将合并的有机层通过在约40℃下旋转蒸发真空浓缩至接近干燥。充入丙酮(6.8v)，在非真空情况下在旋转蒸发器上搅拌混合物，直到观察到均匀的浆液时为止。通过在约40℃下旋转蒸发将悬浮液真空浓缩至接近干燥，并且向残渣加入丙酮(5.1v)。在非真空情况下在旋转蒸发器上在约33℃搅拌混合物，直到观察到均匀的浆液时为止。过滤除去固体，用新鲜的丙酮(1.3v)洗涤并丢弃。将含有标题产物的丙酮滤液立即用于以下程序。
[0263]
重复这个制备过程(124g的2-甲基(s)-5-氧代吡咯烷1,2-二羧酸酯-1-(叔-丁酯)。
[0264]
部分c：(2s,4r/s)-4-(4-(苄氧基)苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸的制备
[0265][0266]
将来自部分b的重复运行的丙酮滤液充入反应器，用丙酮(0.2v，基于477g(理论)的酯)将玻璃器皿向前冲洗，进入反应器中。充入6m水性hcl(6.8v)，将反应在50-55℃下加热约1h；通过hplc监测转化进程。经过约2.5h将混合物冷却至环境温度，老化约18h。过滤分离固体，用1:1(v/v)丙酮-水(1.9v)洗涤两次，在氮气流下干燥至恒重，得到233g(59％)标题化合物，其为白色固体。
[0267]
实施例2：(s)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸盐酸盐的制备
[0268][0269]
将(2s,4r/s)-4-(4-(苄氧基)苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(116.1g)悬浮在6mhcl(20v)中，并且将混合物加热回流约2h，将馏出物收集在dean-stark阱中。通过hplc监测反应进程的完成。将溶液冷却至50℃，精良过滤，在55-60℃下真空浓缩为稠浆(至净重为输入酸的质量的1.5倍)。充入丙酮(10v)，将悬浮液真空浓缩至净重为输入酸的质量的2倍。充入丙酮(20v)，将悬浮液在环境温度下搅拌约18h。过滤分离固体，用丙酮(2v)洗涤两次，在氮气流下干燥至恒重，得到71g(94％)标题化合物，其为白色固体。
[0270]
以116.5g规模进行的第二轮提供了63.6g(85％)的标题化合物，其为白色固体。
[0271]
实施例3：(s)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备
[0272][0273]
将(s)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸盐酸盐(133.7g)和甲醇(15v)充入反应器。向所得溶液加入浓hcl(0.2v)，将溶液加热回流约18h。通过hplc监测反应进程的完成。将溶液冷却至环境温度，在45℃下真空浓缩至接近干燥。充入丙酮(9.7v)，将混合物真空浓缩至接近干燥。充入丙酮(15v)，将混合物在环境温度下老化约3h。过滤分离固体，用丙酮(2v)洗涤两次，在氮气流下干燥至恒重，得到132.6g(94％)标题化合物，其为白色固体。
[0274]
实施例4：2-甲基(2s,5r)-5-(4-羟基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸-1-(叔-丁)酯的制备
[0275][0276]
将(s)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯盐酸盐(66.9g)、20％pd(oh)2/c(4wt％)和meoh(14.9v)充入氢化容器中。在良好搅拌下，经过5-10min加入三乙胺(1.0eq)，将所得悬浮液在环境温度下再搅拌5min。加入在meoh(3v)中的二碳酸二叔-丁酯溶液(1.0eq)，用另外的meoh(2.1v)向前冲洗容器，进入氢化容器中。将混合物在1个大气压的氢气压力下搅拌约4.5h。通过hplc监测反应的进程。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，将反应器和用过的滤饼用meoh(3v)洗涤三次。将滤液真空浓缩至接近干燥。
[0277]
使用64.8g的(s)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯盐酸盐进行第二反应。
[0278]
合并来自两轮的meoh滤液，将所得溶液在42℃下真空浓缩成稠糊。充入新鲜的
meoh(4v)，将混合物在环境温度下搅拌约30min。经过约15min充入水(1v)，将混合物在环境温度下老化约18h，冷却至0-5℃并在该温度下下老化约3.5h，过滤。将滤饼用冷的1:3(v/v)meoh-水(1v)洗涤三次，在氮气流下干燥至恒重，得到134.1g(81％)标题化合物，其为白色固体。
[0279]
实施例5：(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸的制备
[0280]
程序a
[0281][0282]
将氮气冲洗的反应器充入1-[(4-溴苯氧基)甲基]-2-氟苯(240g)和无水thf(4v)。将所得溶液冷却至-5℃，在控制温度低于0℃的情况下，经过约45min加入商业i-prmgcl-licl/thf溶液(1.2eq；sigma aldrich)。经过约3h将反应器的内容物加温至环境温度，在惰性氮气气氛下搅拌过夜。将反应器的内容物冷却至-5℃，在控制温度低于0℃的情况下，经过约30min加入b(ome)3(2eq)。经过约90min将反应器的内容物加温至环境温度，老化约2h，并且重新冷却至-5℃的温度。在控制温度低于5℃的情况下，加入1mhcl溶液(4v)。加入后，加入水(6v)，分层。用etoac(4v)反萃取所述层，将合并的有机层用盐水(10v)洗涤，真空浓缩至干燥。加入庚烷(5v)，将混合物加热至65℃并且维持在该温度持续约1h。将烧瓶的内容物冷却至环境温度，然后冷却至0-5℃，并且老化约1h。过滤收集固体，用冷的庚烷(2v)洗涤，在环境温度下真空干燥至恒重，产生118g(56％)标题化合物，其为白色固体。
[0283]
以相同的规模进行的第二次实验产生111g(53％)的标题化合物，其为白色固体。
[0284]
程序b
[0285][0286]
将氮气冲洗的反应器充入镁屑(2.5eq)和商业licl/thf溶液(1.25eq，sigma aldrich)。在加入商业dibal-h/thf溶液(0.01eq)之后，在惰性氮气气氛下将反应器的内容物在环境温度下搅拌约15min。滴加在无水thf(2v)中的1-[(4-溴苯氧基)甲基]-2-氟苯的溶液(44g)，并将反应器的内容物在环境温度下搅拌约24h。将反应器的内容物冷却至-5℃，在控制温度低于0℃的情况下，加入b(ome)3(2eq)。将反应器的内容物在0℃下老化约1h，加入0.1m hcl溶液(10v)。将混合物搅拌约5min，加入异丙醇(2v)，将混合物在0℃下老化约15min。过滤收集固体，用水(2v)洗涤，在40℃下真空干燥至恒重，产生24.2g(62％)标题化合物，其为白色固体。
[0287]
实施例6：(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸的制备
[0288][0289]
将反应器充入boc-glu(250g)、多聚甲醛(0.5wt％)、p-tsoh(10mol％)、甲苯(10v)和dmso(1v)。将反应加热回流，并且老化约1h。此后，将反应继续回流约3h，将馏出物收集在dean-stark阱中。将反应冷却至环境温度，并充入水(5v)和mtbe(10v)。分离多个相，将有机
层用盐水(8v)洗涤两次。将有机层真空浓缩至最小体积。向所得残渣充入1:1(v/v)mtbe-庚烷(5v)和产物种子(1g)。将混合物在环境温度下搅拌约1h。过滤收集固体，用冰冷的1:1(v/v)mtbe-庚烷(0.5v)洗涤。将滤液真空浓缩至最小体积。向所得残渣充入1:1(v/v)mtbe-庚烷(2.5v)。将混合物在环境温度下搅拌约1h。过滤收集固体，用冰冷的1:1(v/v)mtbe-庚烷(0.5v)洗涤。合并两次过滤的固体，干燥至恒重，产生143g(54％)标题产物。
[0290]
以相同的规模进行的第二次实验产生139g(53％)的标题产物。
[0291]
实施例7：(s)-4-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸新戊酸酐的制备
[0292][0293]
将反应器充入boc-glu-ome(2g)和thf(10v)。在冷却至约0℃之后，充入tea(1.1eq)，随后滴加新戊酰氯(1.1eq)。将0℃下将反应搅拌约2h。过滤除去固体，将滤液真空浓缩，产生2.57g(97％)标题化合物，其为透明的油，无需进一步纯化即可使用。
[0294]
实施例8：(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸新戊酸酐的制备
[0295][0296]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代恶唑烷-4-基)丙酸(10.2g)和thf(10v)。在冷却至约0℃之后，充入tea(1.1eq)，随后滴加新戊酰氯(1.1eq)。在0℃将反应搅拌约2h，然后冷却至约-10℃，并且老化约30min。过滤除去固体，将滤液真空浓缩。将所得油用庚烷(40ml)研磨两次。合并庚烷层，真空浓缩，产生7.91g(59％)标题化合物。
[0297]
实施例9：5-(吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)-l-谷氨酸1-甲酯的制备
[0298][0299]
程序a
[0300]
将反应器充入boc-glu-ome(0.5g)和dcm(10v)。在冷却至约0℃之后，加入二-(2-吡啶基)碳酸酯(1.1eq)和4-dmap(0.05eq)，并将反应老化约1h。用冰冷的饱和nahco3溶液洗涤反应物，浓缩至干燥。所得残渣通过柱色谱法纯化，产生473mg(73％)标题化合物。
[0301]
程序b
[0302]
将反应器充入boc-glu-ome(3.0g)和dcm(10v)。在冷却至约0℃之后，加入二-(2-吡啶基)碳酸酯(1.1eq)和4-dmap(0.05eq)，并将反应老化约1h。用冰冷的饱和nahco3溶液洗涤反应物，浓缩至干燥，产生3.5g(90％)标题化合物，其为一种油，无需进一步纯化即可使用。
[0303]
程序c
[0304][0305]
将反应器充入boc-glu-ome(32g)和dcm(10v)。在加入2-吡啶酮(1.2eq)、edci(1.1eq)和4-dmap(0.1eq)之后，将反应老化约4h。将反应用水(10v)淬灭，分层，将有机层用冰冷的饱和nahco3溶液洗涤，真空浓缩至干燥。所得残渣通过柱色谱法纯化，产生27g(77％)标题化合物，其为无色油。
[0306]
实施例10：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯的制备
[0307][0308]
程序a
[0309]
将反应器充入5-(吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)-l-谷氨酸1-甲酯(3.47g(实施例9，程序b))、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(3mol％)、pph3(9mol％)和1,4-二噁烷(2v)。将反应加热至50℃；监测反应进程的完成(hplc)。在约16h之后，将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。残渣通过柱色谱法纯化，产生1.34g(35％)标题化合物。
[0310]
程序b
[0311]
将反应器充入5-(吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)-l-谷氨酸1-甲酯(16.5g(实施例9，程序c))、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)和1,4-二噁烷(2v)。将反应加热至50℃；监测反应进程的完成(hplc)。在约16h之后，将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。将残渣溶于etoac中，用饱和nahco3水溶液洗涤。将有机层真空浓缩至干燥，所得残渣通过柱色谱法纯化，产生12.6g(69％)的标题化合物，其为白色固体。
[0312]
实施例11：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯的制备
[0313][0314]
程序a
[0315]
将反应器充入5-(吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)-l-谷氨酸1-甲酯(100mg(非色谱分离的))、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(3mol％)、三苯基膦(9mol％)、khco3(2.5eq)和1,4-二噁烷(2v)。将反应在50℃维持8h。将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。残渣经分析显示含有3.1％面积(hplc；218nm)的标题化合物。
[0316]
程序b
[0317]
将反应器充入5-(吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)-l-谷氨酸1-甲酯(100mg(非色谱分
离的))、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(3mol％)、三苯基膦(9mol％)、kh2po4(2.5eq)和1,4-二噁烷(2v)。将反应在50℃维持8h。将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。残渣经分析显示含有16.0％面积(hplc；218nm)的标题化合物。
[0318]
程序c
[0319]
将反应器充入5-(吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)-l-谷氨酸1-甲酯(100mg(非色谱分离的))、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(3mol％)、三苯基膦(9mol％)、nh4hco3(2.5eq)和1,4-二噁烷(2v)。将反应在50℃维持8h。将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。残渣经分析显示含有1.7％面积(hplc；218nm)的标题化合物。
[0320]
程序d
[0321]
将反应器充入5-(吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)-l-谷氨酸1-甲酯(100mg(非色谱分离的))、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(3mol％)、三苯基膦(9mol％)、koac(2.5eq)和1,4-二噁烷(2v)。将反应在50℃维持8h。将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。残渣经分析显示含有1.4％面积(hplc；218nm)的标题化合物。
[0322]
实施例12：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯的制备
[0323][0324]
程序a
[0325]
向反应器中充入(s)-4-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸新戊酸酐(100mg)、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)和thf(40v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，充入1,3,5-三甲氧基苯(1eq；内标)，将溶液真空浓缩至干燥。残渣经分析(nmr)并显示含有31％产率的标题化合物。
[0326]
程序b
[0327]
向反应器中充入(s)-4-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸新戊酸酐(100mg)、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(5mol％)、(p-meoph)3p(15mol％)和thf(40v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，充入1,3,5-三甲氧基苯(1eq；内标)，将溶液真空浓缩至干燥。残渣经分析(nmr)并显示含有30％产率的标题化合物。
[0328]
程序c
[0329]
向反应器中充入(s)-4-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸新戊酸酐(100mg)、4-bnophb(oh)2(2eq)、pd(oac)2(5mol％)、(环己基)3p(15mol％)和thf(40v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，充入1,3,5-三甲氧基苯(1eq；内标)，将溶液真空浓缩至干燥。残渣经分析(nmr)并显示含有21％产率的标题化合物。
[0330]
实施例13：(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯的制备
[0331]
[0332]
程序a
[0333]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸新戊酸酐(100mg)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、k2co3(2eq)和thf(40v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，充入1,3,5-三甲氧基苯(1eq；内标)，将溶液真空浓缩至干燥。残渣经分析(nmr)并显示含有6％产率的标题化合物。
[0334]
程序b
[0335]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸新戊酸酐(100mg)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、水(2eq)和thf(40v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，充入1,3,5-三甲氧基苯(1eq；内标)，将溶液真空浓缩至干燥。残渣经分析(nmr)并显示含有7％产率的标题化合物。
[0336]
实施例14：(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯的制备
[0337][0338]
程序a
[0339]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(0.6g)、pd(oac)2(3mol％)、dppf(4mol％)和thf(4v)。在装入在thf(2v)中的4-bnophb(oh)2(1.2eq)的溶液之后，加入新戊酸酐(1.5eq)和水(2.5eq)，将反应在60℃下保持16h。将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。残渣通过柱色谱法纯化，产生128mg(13％)标题化合物，其为白色固体。
[0340]
程序b
[0341]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(1.0g)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(10mol％)、4-bnophb(oh)2(1.2eq)、新戊酸酐(1.5eq)、水(2.5eq)和thf(2v)。在环境温度下将反应搅拌1h，随后加热至60℃，维持24h。将反应冷却至环境温度，通过加入饱和nahco3溶液淬灭。将反应用etoac(10v)萃取两次，合并的有机层通过/硅胶垫过滤，将用过的垫用etoac洗涤，将滤液真空浓缩至干燥。残渣通过柱色谱法纯化，产生1.13g(69％)标题化合物。
[0342]
实施例15：(s)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯的制备
[0343][0344]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(1.0g)、(4-羟基苯基)硼酸(bornonic acid)(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、新戊酸酐(1.5eq)、水(2.5eq)和thf(3v)。在环境温度下搅拌1h之后，将反应加热至60℃并保持24h。将反应冷却至环境温度，加入etoac(20v)和饱和nahco3溶液(10v)。分层，将有机层用盐水(10v)洗涤。将有机层干燥，过滤，真空浓缩至干燥。残渣通过柱色谱法纯化，产生334mg
(26％)标题化合物。
[0345]
实施例16：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
[0346][0347]
程序a
[0348]
将反应器充入(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(1g)和meoh(5v)。在充入msoh(5v)之后，在环境温度下将反应搅拌6h。将反应用饱和nahco3溶液中和，用etoac萃取，将有机层真空浓缩至干燥，产生680mg(93％)标题化合物，其为白色固体。
[0349]
程序b
[0350]
将反应器充入(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(600mg)、thf(10v)和meoh(5v)，将溶液冷却至约0℃。在充入浓h2so4(5v)之后，将反应搅拌3h。将反应用饱和nahco3溶液中和，用etoac萃取，将有机层真空浓缩至干燥。在40℃下将所得残渣溶于1:2(v/v)ipa-水(10v)中，将溶液冷却至0-5℃，老化约15min。过滤分离固体，在40℃下真空干燥，产生287mg(66％)标题化合物，其为白色固体。
[0351]
实施例17：(s)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
[0352][0353]
将反应器充入(s)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(200mg)和thf(10v)。在充入浓h2so4(5v)之后，在环境温度下将反应搅拌2h。将反应用饱和nahco3溶液中和，用etoac(50v)萃取两次，将合并的有机层真空浓缩至干燥，产生119mg(91％)标题化合物。
[0354]
实施例18：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0355][0356]
将反应器充入(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯(100mg)、thf(1v)和nh4oh(4v)，在60℃下将反应搅拌5h。将反应真空浓缩至干燥，向残渣加入水(10v)和etoac(20v)。分层，将有机层干燥、过滤，真空浓缩，产生89mg(94％)标题化合物，其为黄色固体。
[0357]
实施例19：(s)-(1-氨基-5-(4-(苄氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0358][0359]
程序a
[0360]
将反应器充入(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(200mg)、thf(1v)和nh4oh(4v)，在环境温度下将反应搅拌36h。将反应用1m hcl中和至约ph 3并且用etoac萃取。将有机层干燥，过滤，真空浓缩，产生139mg(72％)标题化合物，其为灰白色固体。
[0361]
程序b
[0362]
将小瓶反应器充入(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(200mg)、thf(1v)和nh4oh(4v)，在60℃下将反应搅拌1h。监测反应进程的完成(hplc)。将溶液冷却至环境温度，加入另外的nh4oh(2v)，在60℃下将反应搅拌1h。将反应用1m hcl中和至约ph 3并且用etoac萃取。将有机层干燥、过滤，真空浓缩，产生157mg(81％)标题化合物，其为灰白色固体。
[0363]
程序c
[0364]
将反应器充入(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(2g)、thf(1v)和nh4oh(4v)，在环境温度下将反应搅拌36h。将反应真空浓缩至干燥，残渣与mtbe(7.5v)一起搅拌约15min。过滤固体，真空干燥，产生1.86g(96％)标题化合物，其为灰白色固体。
[0365]
实施例20：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0366][0367]
程序a
[0368]
将反应器充入(s)-(1-氨基-5-(4-(苄氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔-丁酯(100mg)、thf(1v)和msoh(4v)，在环境温度下将反应搅拌36h。将反应用饱和nahco3中和至约ph8并且用etoac(20v)萃取。将有机层干燥，过滤，真空浓缩。所得残渣通过柱色谱法纯化，产生39mg(55％)标题化合物，其为黄色固体。
[0369]
程序b
[0370]
将反应器充入(s)-(1-氨基-5-(4-(苄氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔-丁酯(1.0g)和thf(10v)。在冷却至约0℃之后，加入浓hcl(20v)，在环境温度下将反应搅拌1h。将反应用饱和nahco3中和至约ph8，通过真空蒸馏除去thf。将固体过滤，真空干燥，产生579mg(81％)标题化合物，其为黄色固体。
[0371]
实施例21：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
[0372][0373]
部分a：(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯的原位制备
[0374]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(5g)、4-bnophb(oh)2(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、新戊酸酐(1.5eq)、水(2.5eq)和thf(2v)。在环境温度下将反应搅拌1h，随后加热至60℃，保持24h。将反应冷却至环境温度，产生标题化合物的thf溶液。
[0375]
部分b：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
[0376]
向来自部分a的thf溶液充入meoh(2v)和msoh(2v)，并在环境温度下将反应搅拌6h。通过加入饱和nahco3溶液将反应淬灭，用etoac(10v)萃取两次。将合并的有机层通过/硅胶垫过滤，将用过的垫用etoac洗涤，将滤液真空浓缩至干燥。所得残渣通过柱色谱法纯化，产生3.74g(63％)标题化合物。
[0377]
实施例22：(s)-(1-氨基-5-(4-(苄氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0378][0379]
部分a：(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯的原位制备
[0380]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(5g)、4-bnophb(oh)2(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、新戊酸酐(1.5eq)、水(2.5eq)和thf(10v)。在环境温度下将反应搅拌1h，随后加热至60℃，保持24h。将反应冷却至环境温度，产生标题化合物的thf溶液。
[0381]
部分b：(s)-(1-氨基-5-(4-(苄氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0382]
向来自部分a的thf溶液充入nh4oh溶液(10v)，在环境温度下将反应搅拌8h，随后加热至60℃，保持3h。将反应冷却至环境温度并充入etoac(20v)和水(10v)。分层，将有机层
用盐水洗涤。将有机层通过/硅胶垫过滤，将用过的垫用etoac(10v)洗涤，将滤液干燥，过滤，真空浓缩至干燥。向所得残渣加入mtbe(30v)，将混合物加热至回流并保持回流约15min，冷却至环境温度，然后冷却至0-5℃并老化约15min。过滤分离固体，用冰冷的mtbe(4v)洗涤两次。将所得固体在庚烷(20v)中浆化，将混合物加热至回流，老化约15min。在冷却至环境温度之后，将浆料进一步冷却至0-5℃，老化约15min。过滤固体，用庚烷(4v)洗涤两次，真空干燥至恒重，产生5.43g(68％)标题化合物，其为灰色固体。
[0383]
实施例23：(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0384][0385]
部分a：(s)-4-(3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔丁酯的原位制备
[0386]
在惰性氮气气氛下，将氮气冲洗的1l反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(25g)、(4-(苄氧基)苯基)硼酸(1.3eq)、pph3(15mol％)、pd(oac)2(5mol％)、水(2.5eq)和thf(6v)。在环境温度下搅拌约5min之后，充入新戊酸酐(1.5eq)和水(2.5eq)，在另外搅拌5min之后，将混合物用氮气鼓泡约5min。将混合物老化约1h，经过约1h加热至58-60℃(反应温度)，老化约24h。监测反应进程的完成(hplc)。在惰性氮气气氛下，将反应混合物冷却至室温，产生标题化合物的thf溶液。
[0387]
部分b：(s)-(1-氨基-5-(4-(苄氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的原位制备
[0388]
将来自部分a的thf溶液冷却至约0℃。在良好搅拌下加入28wt％nh4oh溶液(10v)，同时保持反应温度为《5℃。将所得混合物经过约1h加温至环境温度，另外老化48h；监测反应进程的完成(hplc)。将混合物在20-25℃下真空浓缩约3h，随后用氮气鼓泡约2h，得到标题化合物的溶液。
[0389]
部分c：(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0390]
向来自部分b的溶液加入thf(14v)，将溶液在环境温度下老化1h，转移到3l反应器中，经过约2h冷却至约0℃。在良好搅拌下加入37wt％hcl(10v)，同时保持反应温度为《10℃。将混合物经过约1h加温至环境温度，老化约2.5h；监测反应进程的完成(hplc)。经过约2h将反应器的内容物冷却至约0℃，充入水(14v)和etoac(20v)。在搅拌约5min之后，分层，将所述层用etoac(20v)反萃取。经过约1h将所述层冷却至约0℃，通过加入10m naoh水溶液将ph值调节至约8。在充入etoac(20v)并搅拌约30min之后，分层，将所述层用etoac(10v)反萃取。在搅拌约15min之后，分层，合并所有etoac层，用naoh水溶液(ph10；10v)处理约1h。分
层，将有机层通过硅胶和垫，将用过的垫用etoac(4v)洗涤。在50℃下将滤液真空浓缩至最小体积，将所得残渣从mtbe(5v)再浓缩两次。充入mtbe(10v)，将混合物加热至回流，老化约1h，经过约2h冷却至室温，经过2h冷却至约0℃，并且另外老化2h。过滤分离固体，用冰冷的mtbe(2v)洗涤，并且在环境温度下真空干燥过夜。在充入mtbe(9v)和ipa(1v)之后，将固体在环境温度下搅拌约18h。经过2h将混合物冷却至约0℃，过滤，用冰冷的mtbe(2v)洗涤。将固体真空干燥过夜，产生11.8g(42％)标题化合物，其为白色固体。
[0391]
实施例24：(2s,5r)-2-氨基甲酰基-5-(4-羟基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯的制备
[0392][0393]
程序a
[0394]
在惰性氮气气氛下，将反应器充入(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺(300mg)、meoh(10v)、thf(10v)、二碳酸二-叔-丁酯(0.98eq)和20wt％pd(oh)2/c(10wt％)。将混合物在环境温度在1个大气压的氢气压力下搅拌；监测反应进程的完成(hplc)。在约8h之后，过滤混合物，将滤液真空浓缩。所得残渣通过柱色谱法纯化，产生240mg(77％)标题化合物，其为黄色固体。
[0395]
程序b
[0396]
将将反应器充入(s)-5-(4-(苄氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺(11.5g)、meoh(4.8v)和thf(10v)。在惰性氮气气氛下，充入在meoh(4.8v)中的二碳酸二-叔-丁酯(0.98eq)的溶液，随后充入20wt％pd(oh)2/c(10wt％)。将混合物在环境温度在1个大气压的氢气压力下搅拌；监测反应进程的完成(hplc)。在约48h之后，将混合物通过垫过滤，用过的垫用1:1(v/v)thf-meoh(4.8v)洗涤，将滤液真空浓缩，直至观察到无馏出物收集时为止。在40℃下将所得残渣从ipa(26v)经历真空再浓缩，重复三次。在充入ipa(4.8v)之后，将所得残渣进行两次真空再浓缩。向残渣充入ipa(6.1v)，将混合物在环境温度下老化约1h。过滤分离固体，真空干燥至恒重。在70℃下将固体溶解在6:1(v/v)ipa-水(6.1v)中，将溶液老化约2h，经过约1h冷却至环境温度，经过约1h冷却至0-5℃并且老化约3h。过滤分离固体，用冰冷的ipa(2v)洗涤，真空干燥至恒重，产生4.74g(43％)标题化合物。
[0397]
实施例25：(2s,5r)-2-氨基甲酰基-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯的制备
[0398][0399]
在惰性氮气气氛下，将反应器充入(2s,5r)-2-氨基甲酰基-5-(4-羟基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(2.5g)、甲酰胺(2.6v)、dmf(3v)和2-氟苄基溴(1.1eq)。将混合物冷却至15-20℃，经过约1h缓慢加入新鲜滴定的25wt％naome-meoh溶液(1.05eq)。监测反应进程的完成(hplc)。在另外充入25wt％naome-meoh溶液(0.05eq)并且老化约100min后，通过加入冰醋酸(1.15eq)和水(1v)将反应淬灭。将混合物加热至约60℃，经过约1h缓慢加入水(3v)。
经过约40min将混合物冷却至环境温度，然后冷却至0-5℃。过滤收集固体，用水(2v)洗涤两次，在80℃下真空干燥至恒重，产生3.11g(92％)标题化合物。
[0400]
实施例26：(s)-2-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-5-氧代戊酸甲酯的制备
[0401][0402]
将反应器充入5-(吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)-l-谷氨酸1-甲酯(1.0g(实施例9，程序c))、(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)和1,4-二噁烷(2v)。将反应加热至50℃；监测反应进程的完成(hplc)。在约16h之后，将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。将残渣溶于etoac中，用饱和nahco3溶液洗涤。将有机层真空浓缩至干燥，所得残渣通过柱色谱法纯化，产生847mg(74％)的标题化合物，其为白色固体。
[0403]
实施例27：(s)-4-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯的制备
[0404][0405]
程序a
[0406]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸新戊酸酐(900mg)、(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)和thf(40v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。残渣通过柱色谱法纯化，产生461mg(40％)标题化合物，其为白色固体。
[0407]
程序b
[0408]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸新戊酸酐(1.52g)、(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)和thf(20v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，真空浓缩至干燥。残渣通过柱色谱法纯化，产生1.52g(77％)标题化合物，其为白色固体。
[0409]
实施例28：(s)-4-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯的制备
[0410][0411]
程序a
[0412]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(100mg)、(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、新戊酸酐(1.5eq)和thf(10v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，加入1,3,5-三甲氧基苯(1eq；内标)，将反应物真空浓缩至干燥。残渣经分析(nmr)并显示含有55％产率的标题化合物。
[0413]
重复所述实验得到残渣，其显示含有44％产率的标题化合物(内标nmr分析)。
[0414]
程序b
[0415]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(100mg)、(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、新戊酸酐(1.5eq)、水(2.5eq)和thf(10v)。在环境温度下将反应维持1h，随后加热至60℃，维持24h。将反应冷却至环境温度，加入1,3,5-三甲氧基苯(1eq；内标)，将反应物真空浓缩至干燥。残渣经分析(nmr)并显示含有74％产率的标题化合物。
[0416]
程序c
[0417]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(5g)、(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、新戊酸酐(1.5eq)、水(2.5eq)和thf(10v)。在环境温度下将反应维持1h，随后加热至60℃，维持24h。将反应冷却至环境温度，通过加入饱和nahco3溶液将反应淬灭。将反应用etoac(10v)萃取两次，合并的有机层通过/硅胶垫过滤，并且将用过的垫用etoac洗涤。将滤液真空浓缩至干燥，所得残渣通过柱色谱法纯化，产生6.83g(80％)的标题化合物。
[0418]
实施例29：(s)-(1-氨基-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔-丁酯的制备
[0419][0420]
将反应器充入(s)-4-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(100mg)、thf(10v)和nh4oh溶液(10v)。在环境温度下将反应搅拌8h，然后加热至60℃并保持3h。将反应冷却至环境温度，过滤分离固体。将滤液浓缩至一半体积，过滤分离固体。在40℃下将合并的固体真空干燥至恒重，产生85mg(88％)标题化合物，其为白色固体。
[0421]
实施例30：(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
[0422][0423]
部分a：(s)-4-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯的原位制备
[0424]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸新戊酸酐(3.34g)、(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)和thf(20v)。将反应在60℃维持24h。将反应冷却至环境温度，产生含有标题化合物的thf溶液。
[0425]
部分b：(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
[0426]
向来自部分a的thf溶液，加入meoh(1v)和msoh(1v)，并在环境温度下将反应老化6h。监测反应进程的完成(hplc)。充入另外的meoh(1v)和msoh(1v)，在环境温度下将反应老化约8h使用饱和nahco3溶液将反应中和至约ph 8。用etoac(10v)萃取反应物，将有机层真空浓缩至干燥。残渣通过柱色谱法纯化，产生2.92g(68％)标题化合物。
[0427]
实施例31：(s)-(1-氨基-5-(4-(2-氟苄基)氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔-丁酯的制备
[0428][0429]
部分a：(s)-4-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯的原位制备
[0430]
将反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(5g)、(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(1.2eq)、pd(oac)2(5mol％)、pph3(15mol％)、新戊酸酐(1.5eq)、水(2.5eq)和thf(3v)。在环境温度下将反应搅拌1h，随后加热至60℃，保持24h。将反应冷却至环境温度，产生标题化合物的thf溶液。
[0431]
部分b：(s)-(1-氨基-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔-丁酯的制备
[0432]
在良好搅拌下向来自部分a的thf溶液充入nh4oh溶液(5v)，在环境温度下将反应
另外老化36h。加入etoac(20v)和水(10v)后，分层，有机层通过/硅胶垫过滤，并且将用过的垫用etoac(20v)洗涤。将滤液真空浓缩。向所得残渣加入mtbe(30v)，将混合物加热至回流，老化约15min。在冷却至环境温度之后，将反应进一步冷却至0-5℃，老化约15min。过滤固体，用冰冷的mtbe(4v)洗涤两次。将所得固体在庚烷(20v)中浆化，将混合物加热至回流，老化约15min。在冷却至环境温度之后，将浆料进一步冷却至0-5℃，老化约15min。过滤固体，用庚烷(4v)洗涤两次，真空干燥至恒重，产生5.88g(83％)标题化合物，其为灰色固体。
[0433]
实施例32：(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0434][0435]
将反应器充入(s)-(1-氨基-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔-丁酯(1.0g)和thf(10v)。将溶液冷却至约0℃之后，加入浓hcl(5v)，将反应加温至环境温度并搅拌90min。通过加入饱和nahco3溶液将反应淬灭，将ipa(4v)充入浆液中，继续搅拌约30min。过滤固体，用水(2v)洗涤，在40℃下真空干燥至恒重，产生586mg(81％)标题化合物。
[0436]
实施例33：(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0437][0438]
部分a：(s)-(1-氨基-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔-丁酯的原位制备
[0439]
将反应器充入(s)-4-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(100mg)、thf(10v)和nh4oh溶液(10v)。在环境温度下将反应搅拌8h，然后加热至60℃并保持3h。将反应冷却至环境温度，产生标题化合物的thf溶液。
[0440]
部分b：(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0441]
向来自部分a的溶液中充入thf(10v)和浓hcl(10v)，并在环境温度下将反应搅拌6h。通过加入饱和nahco3溶液将反应淬灭，随后在40℃下真空浓缩至一半体积。将反应物用etoac(10v)萃取三次，将合并的有机层浓缩至干燥。将所得残渣用mtbe(5v)搅拌约15min，过滤固体，并用冰冷的mtbe(5v)洗涤。将固体真空干燥至恒重，产生575mg(82％)标题化合
物，其为白色固体。
[0442]
实施例34：(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0443][0444]
部分a：(s)-4-(3-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3-氧代丙基)-5-氧代噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯的原位制备
[0445]
在惰性氮气气氛下，将氮气冲洗的5l反应器充入(s)-3-(3-(叔-丁氧羰基)-5-氧代噁唑烷-4-基)丙酸(225g)、(4-(2-氟苄基)氧基)苯基)硼酸(1.3eq)、pph3(15mol％)、pd(oac)2(5mol％)和thf(10v)。在环境温度下搅拌约5min之后，充入新戊酸酐(1.5eq)和水(2.5eq)，在另外搅拌5min之后，将混合物用氮气鼓泡约15min。将混合物老化约1h，经过约1h加热至58-60℃(反应温度)，老化约24h。监测反应进程的完成(hplc)。在惰性氮气气氛下，将反应混合物冷却至室温，产生标题化合物的thf溶液。
[0446]
部分b：(s)-(1-氨基-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔-丁酯的原位制备
[0447]
将来自部分a的thf溶液转移到12l反应器中并且冷却至0℃。在良好搅拌下加入28wt％nh4oh溶液(10.2v)，同时保持反应温度为《5℃。将所得混合物经过约1h加温至环境温度，另外老化48h；监测反应进程的完成(hplc)。将混合物在20-25℃下真空浓缩约3h，随后用氮气鼓泡约4h，得到标题化合物的溶液。
[0448]
部分c：(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺的制备
[0449]
向来自部分b的溶液加入thf(15.6v)，将溶液在环境温度下老化1h，然后经过约2h冷却至约0℃。在良好搅拌下加入37wt％hcl(10v)，同时保持反应温度为《10℃。将混合物经过约1h加温至环境温度，老化约2.5h；监测反应进程的完成(hplc)。将溶液分成平行建立的两个相等的部分。
[0450]
经过约2h将每个部分冷却至约0℃，充入水(30.2v)和etoac(20v)。在搅拌约15min之后，分层，将所述层用etoac(20v)反萃取。经过约1h将来自每轮的层冷却至约0℃，通过加入10m naoh水溶液将ph值调节至约8。在向每个部分充入etoac(20v)之后，将混合物搅拌约30min，分层，将所述层用etoac(9.8v)反萃取。在搅拌约15min之后，分层，合并所有etoac层，用naoh水溶液(ph10，10v)处理约1h。分层，将有机层通过硅胶和垫，将用过的垫用etoac(4.4v)洗涤。在50℃下将滤液真空浓缩至最小体积，将所得残渣从mtbe(4.9v)再浓缩两次。充入mtbe(9.8v)，将混合物加热至回流，老化约1h，经过约2h冷却至室温，经过2h冷却至约0℃，并且另外老化2h。过滤分离固体，用冰冷的mtbe(2v)洗涤，并且在环境温度下真空干燥过夜。在充入mtbe(8.9v)和ipa(1v)之后，将固体在环境温度下搅拌约18h。经过2h
将混合物冷却至约0℃，过滤，用冰冷的mtbe(2v)洗涤。将固体真空干燥过夜，产生62.8g(23％)标题化合物，其为白色固体。
[0451]
实施例35：(2s,5r)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
[0452][0453]
在惰性氮气气氛下，将反应器充入(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸甲酯(100mg)、etoac(10v)和pto2(10wt％)。将混合物在环境温度在1个大气压的氢气压力下搅拌；监测反应进程的完成(hplc)。在约6h之后，过滤混合物，将用过的垫用etoac(5v)洗涤两次，滤液真空浓缩。所得残渣通过柱色谱法纯化，产生87mg(86％)标题化合物。
[0454]
实施例36：(2s,5r)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1:1)的制备
[0455][0456]
在惰性氮气气氛下，将反应器充入(s)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-甲酰胺(62g)、meoh(10v)、37wt％hcl(1eq)和pto2(9.7wt％)。将混合物在环境温度在1个大气压的氢气压力下搅拌；监测反应进程的完成(hplc)。在约30h之后，将混合物通过垫过滤，将用过的垫用meoh(6.5v)洗涤，在35℃下将滤液真空浓缩，直到馏出物收集明显减慢时为止。在40℃下将所得残渣从ipa(4.8v)经历真空再浓缩，重复三次。向所得残渣充入ipa(5.8v)和水(1v)。将混合物加热至70℃，老化约1h，经过约2h冷却至环境温度，冷却至0-5℃，并且老化约3h。过滤分离固体，干燥得到32.2g(46％)产物。将固体(31.5g)溶解在meoh(10.2v)中，加入脱色炭(10wt％)，将混合物在环境温度下搅拌约18h。将混合物通过垫过滤，将用过的垫用meoh(4.1v)洗涤。将滤液真空浓缩至干燥，产生22.4g(71％回收率)产物。在70℃下将固体溶解在6:1(v/v)ipa
–
水(6.9v)中，将溶液老化约1h，经过约2h冷却至环境温度，冷却至0-5℃并且老化约3h。过滤分离固体，用冰冷的6:1(v/v)ipa-水(1v)洗涤，真空干燥至恒重，产生10.23g(46％回收率)标题化合物。
[0457]
参考文献
[0458]
本文所提及的所有出版物和专利特此以引用方式整体并入，如同将每一个别出版物或专利特定地且个别地指示以引用方式并入一般。如出现冲突，则以本技术(包括本文中的任何定义)为准。
[0459]
等效物
[0460]
虽然已讨论本发明的具体实施方案，但以上说明书是说明性的而非限制性的。通过阅读本说明书和下面的权利要求书，本发明的许多变化对于本领域的技术人员来说将变得显而易见。应当通过参考权利要求书连同其等效物的全部范围、说明书连同这样的变化来确定本发明的全部范围。