一种7-羟基甾体化合物的合成方法与流程

1.本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体地，涉及一种7-羟基甾体化合物的合成方法。


背景技术：

2.7-羟基甾体化合物是非常重要的一类化合物，是许多重要的药物分子及中间体合成的起始原料。许多甾体天然产物或药物分子中具有手性的7-羟基，如胆酸系列产品中的胆酸、鹅去氧胆酸、奥贝胆酸都含有7α-羟基，天然抗菌甾体化合物角鲨多胺也含有7α-羟基，如熊去氧胆酸等药物分子则具有7β-羟基。这类7-羟基甾体化合物来源一般都是从动物内脏中进行提取，来源受限，成本高，且不符合绿色环保的要求。
3.而在化学合成7-羟基甾体化合物的过程中，由于一般甾体化合物中7位及相邻位点无活性基团，7-羟基的引入和构建一直是一个重点和难点，特别是7α-羟基和7β-羟基的选择性控制问题。


技术实现要素：

4.基于现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种7-羟基甾体化合物的合成方法，通过该方法可选择性合成7α-羟基甾体化合物或7β-羟基甾体化合物，且收率高，纯度高。
5.为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
6.一种7-羟基甾体化合物的合成方法，包括以下步骤：
7.s1、以化合物ⅰ为起始原料，经过6,7位脱氢，得到化合物ii；所述化合物i的结构为：所述化合物ii的结构为：
8.s2、所述化合物ii在氧化物的作用下发生氧化反应，得到化合物iiia；或者，所述化合物ii在卤代试剂的作用下发生羟卤化反应，生成化合物iia或化合物iib，然后化合物iia或化合物iib在碱性条件下进行环氧缩合反应，得到化合物iiib；所述化合物iiia的结构为：所述化合物iia的结构为：所述化合物iib的结
构为：所述化合物iiib的结构为：
9.s3、所述化合物iiia或化合物iiib在含卤素的路易斯酸的条件下发生开环反应，分别得到化合物iva或化合物ivb；所述化合物iva的结构为：所述ivb的结构为：
10.s4、所述化合物iva或者化合物ivb在还原剂作用下脱去6位卤素x，分别得到7α-羟基化合物va或7β-羟基化合物vb；所述化合物va的结构为：所述
11.其中，r1为-h、-oh或-ch3；r2为-h、-ch3或-oh；r3为-h、羰基或-oh；r4为-h、羰基或-oh；r5为-h、羰基、-oh、c
1-c
10
的烷基、的烷基、x为-cl、-br、-i中的一种。
12.在一些实施方式中，步骤s3中，所述含卤素的路易斯酸选自盐酸、氢溴酸、氯化锂、溴化锂、溴化钠、溴化钾、氯化钠、氯化钾、碘化钾及碘化钠中的至少一种。
13.在一些实施方式中，步骤s4中，所述还原剂选自锌粉、镁粉、钯碳、钌碳及雷尼镍中的至少一种。
14.在一些实施方式中，步骤s2中，所述过氧化物选自双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯
甲酸、叔丁基过氧化氢、单过氧化邻苯二甲酸及单过氧邻苯二甲酸镁中的至少一种。优选的，所述过氧化物为单过氧邻苯二甲酸。
15.在一些实施方式中，步骤s2中，所述氧化反应的反应温度为-10℃～40℃。
16.在一些实施方式中，步骤s2中，所述卤代试剂选自溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺、二溴海因、二氯海因、次氯酸、次氯酸钠、次溴酸酸及次溴酸钠中的至少一种。
17.在一些实施方式中，所述步骤s2中，所述羟卤化反应的温度为-10℃～40℃；和/或，环氧缩合反应的温度为0～10℃。
18.在一些实施方式中，所述步骤s2中，所述环氧缩合反应所采用的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾及碳酸铯中的至少一种。
19.在一些实施方式中，步骤s1中，所述化合物ⅰ在四氯苯醌及酸催化下直接脱氢，得到所述化合物ⅱ；或者，所述化合物ⅰ先制得6位卤代产物，再消除6位卤素，得到所述化合物ⅱ。
20.在一些实施方式中，r5为羟基、羰基、为羟基、羰基、
21.相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
22.本发明以一定结构的甾体化合物作为原料，经6，7位脱氢、6，7位环氧缩合、开环反应以及6位脱卤，得到得到高纯度7-羟基甾体化合物。本发明的方案，克服了现有技术中的开环反应过程中无法控制获得7位羟基取代的问题，通过使用含卤素的路易斯酸进行开环反应，路易斯酸开环时，正离子在烯丙基位置稳定，开环的sn1反应占优，因此，可控性地获得7位羟基取代的甾体化合物，且获得的成品纯度高。
23.除此之外，本发明还可选择性获得7α-羟基甾体化合物或7β-羟基甾体化合物，具体为：通过化合物ii直接环氧获得化合物iiia，然后经开环、还原反应得到7α-羟基甾体化合物；通过化合物ii先发生羟卤化反应后进行环氧缩合得到化合物iiib，最后经开环、还原反应得到7β-羟基甾体化合物。
24.本发明的合成方法原辅料简单易得，底物通用性广，工艺简单，适于工业化应用。
25.另外，在化合物ii通过过氧化物氧化制备6，7位环氧甾体化合物过程中，选用特定的单过氧邻苯二甲酸镁作为过氧化物，可大幅度提高化合物iia的转化率，进而提高7-羟基甾体化合物的收率。
具体实施方式
26.在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
27.本发明旨在提供一种7-羟基甾体化合物的合成方法，该方法以常见的4-烯-3-酮类甾体分子(化合物i)为原料，依次经过6-7位脱氢、6，7位环氧锁合、开环反应和6位脱卤反应可控性得到7-羟基甾体化合物，具备包括以下步骤：
28.s1、以化合物ⅰ为起始原料，经过6,7位脱氢，得到化合物ii；所述化合物i的结构为：所述化合物ii的结构为：
29.s2、所述化合物ii在氧化物的作用下发生氧化反应，得到化合物iiia；或者，所述化合物ii在卤代试剂的作用下发生羟卤化反应，生成化合物iia或化合物iib，然后化合物iia或化合物iib在碱性条件下进行环氧缩合反应，得到化合物iiib；所述化合物iiia的结构为：所述化合物iia的结构为：所述化合物iib的结构为：所述化合物iiib的结构为：
30.s3、所述化合物iiia或化合物iiib在含卤素的路易斯酸的条件下发生开环反应，分别得到化合物iva或化合物ivb；所述化合物iva的结构为：所述ivb的结构为：
31.s4、所述化合物iva或者化合物ivb在还原剂作用下脱去6位卤素x，分别得到7α-羟基化合物va或7β-羟基化合物vb；所述化合物va的结构为：所述
32.其中，r1为-h、-oh或-ch3；r2为-h、-ch3或-oh；r3为-h、羰
33.上述技术方案，原辅料简单易得、来源广泛，且底物通用性广，并且工艺简单有效，选择性好，可有效获得特定结构的7-羟基甾体化合物，而且纯度高，收率高。
34.需要说明的是，本技术中，化学键代表单键或双键。
35.上述方案中，优选的，步骤s1中，化合物ⅰ在四氯苯醌及酸催化下直接脱氢，得到化合物ⅱ；或化合物ⅰ先制得6位卤代产物，再消除6位卤素，得到化合物ⅱ，
[0036][0037]
步骤s2中，过氧化物选自双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸(m-cbpa)、叔丁基过氧化氢、单过氧化邻苯二甲酸及单过氧邻苯二甲酸镁(mmpp)中的至少一种。优选的，过氧化物选自单过氧磷酸二甲酸镁和/或单过氧邻苯二甲酸。
[0038]
进一步地，所述过氧化物用量为1～3摩尔当量，优选1.2摩尔当量。氧化反应的反应温度为-10℃～40℃，优选反应温度为5℃。
[0039]
具体地，步骤s2采用过氧化物氧化，该7-羟基甾体化合物的合成方法的路线如下，得到的产物为7α-羟基化合物
ⅴ
a。
[0040]
在另外一个实施例中，步骤s2中，卤代试剂选自nbs(溴代丁二酰亚胺)、ncs(氯代丁二酰亚胺)、nis(碘代丁二酰亚胺)、二溴海因、二氯海因、次氯酸、次氯酸钠、次溴酸酸及次溴酸钠中的至少一种。优选ncs，其用量为1～4摩尔当量，优选1.6摩尔当量。
[0041]
进一步地，羟卤化反应的温度为-10℃～40℃，优选反应温度为5℃。
[0042]
进一步地，步骤s2中，环氧缩合反应所采用的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾及碳酸铯中的至少一种；优选氢氧化钾。进一步地，环氧缩合反应的温度为0～10℃。
[0043]
在其中一个实施例中，步骤s3中，含卤素的路易斯酸选自盐酸、氢溴酸、氯化锂、溴化锂、溴化钠、溴化钾、氯化钠、氯化钾、碘化钾及碘化钠中的至少一种。
[0044]
步骤s3中，含卤素的路易斯酸优选浓度为37wt％的盐酸；步骤s3中的反应溶剂选自盐酸、丙酮、甲醇、冰醋酸、四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)及二氧六环中的至少一种，优选丙酮。
[0045]
进一步地，步骤s3中的反应温度为0～25℃。
[0046]
在一具体示例中，在2倍体积浓盐酸中加入0.5倍体积丙酮，室温下，缓慢加入所述化合物ⅲa进行开环反应，生成化合物ⅳa。
[0047]
在其中一个实施例中，步骤s4中，所述还原剂选自锌粉、镁粉、钯碳、钌碳及雷尼镍中的至少一种；优选锌粉。
[0048]
步骤s4中，在锌粉冰醋酸条件下还原，反应温度为0～80℃，优选温度为25℃。在一具体示例中，以冰乙酸作为溶剂，加入化合物ⅳa或化合物ⅳb，25℃下，缓慢分批加入锌粉，锌粉的量为底物的2-5摩尔当量，水析，分离获得7α-羟基化合物
ⅴ
a或7β-羟基化合物
ⅴ
b。
[0049]
在其中一个实施例中，r5为羟基、羰基、为羟基、羰基、
[0050]
进一步地，所述化合物ⅰ选自如下化合物中的一种：
[0051][0052]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，本下面结合具体实施例对本发明的方案做进一步说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同再次描述的其他方式来实施。本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制，即以下实施例仅便于更好地理解本发明，但不限定本发明。
[0053]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
[0054]
实施例1
[0055]
一种7-羟基甾体化合物(化合物va1)的合成方法，合成路线如下所示：
[0056][0057]
具体包括以下步骤：
[0058]
(1)化合物ⅱ1的合成：在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中，加入20g化合物ⅰ1、100ml甲苯、1g对甲苯磺酸、16g四氯苯醌，搅拌均匀，氮气保护下，加热至95～100℃反应4～6h，tlc检测反应原料完全消失(苯：丙酮的体积比＝6:1)，停止反应。降温至室温，加入50ml乙酸乙酯、100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，减压浓缩至干，加入20ml甲醇40～45℃打浆1h，降温至0-10℃搅拌30min，过滤，滤饼用适量冰甲醇淋洗，50～60℃干燥得浅棕色的化合物ⅱ1，17.1g，收率86％，纯度95.5％；
[0059]
(2)化合物ⅲa1的合成，在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入20g化合物ⅱ1、乙酸乙酯100ml，冰浴下，降温至0～10℃，缓慢滴加现制的60ml单过氧化邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(1mol/l)，3h滴加完毕，继续保温反应16h，若未反应完全补加10ml过氧化物，反应完毕；加入20ml亚硫酸钠水溶液(20％)、80ml碳酸钠(20％)水溶液搅拌10min，分液，有机层饱和食盐水洗涤一次，浓缩乙酸乙酯至小体积，降温至0-5℃析晶2h，过滤，50～60℃干燥得浅棕色的化合物ⅲa1，13.7g。收率66％，纯度94.6％；
[0060]
(3)化合物ⅳa1的合成：在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入90ml浓盐酸(37％)，再加入30ml丙酮，搅拌均匀；室温下，30g化合物ⅲa1分10次缓慢加入至盐酸溶液中，2h加完，继续保温反应2h，tlc检测完全反应完毕，体系加入1000ml冰水，固体析出，过滤，滤饼水冲洗至中性，35～45℃干燥得类白色固体ⅳa1，31.7g，收率97％，纯度96％；
[0061]
(4)化合物
ⅴ
a1的合成：在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入20g化合物ⅳa1、丙酮60ml、冰乙酸20ml，25℃下，缓慢分批加入锌粉12g；反应完毕，过滤，滤液水析，分离获得7α-羟基化合物
ⅴ
a1，17g，收率92％，纯度96％。
[0062]
实施例2
[0063]
一种7-羟基甾体化合物(化合物va2)的合成方法，合成路线如下所示：
[0064][0065]
具体包括以下步骤：
[0066]
(1)化合物ⅱ2的合成步骤与化合物ⅱ1的合成步骤基本相同；
[0067]
(2)化合物ⅲb2的合成：在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入20g化合物ⅱ2、丙酮100ml、水20ml，冰浴下，降温至0-5℃，分4次加入ncs 8g，加完后保温反应1-2h，得到中间体ⅱa2和中间体ⅱb2的混合物；然后缓慢加入30％氢氧化钾水溶液16ml，在0～10℃保温进行环氧反应，反应完毕加入冰乙酸调节ph至中性，浓缩部分溶剂，水析得粗品，粗品加入30ml甲醇打浆1h，降温至0-5℃析晶1h，过滤，干燥，得到化合物ⅲb2 15g，收率72％，纯度93％；
[0068]
(3)化合物ⅳb2的合成：在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入20ml氢溴酸(40％)加入20ml丙酮，搅拌均匀，室温下，30g化合物ⅲb2分5次缓慢加入至氢溴酸溶液中，1h加完，继续保温反应2h，tlc检测完全反应完毕，体系加入500ml冰水，固体析出，过滤，滤饼水冲洗至中性，得化合物ⅳb2湿品；湿品直接用于下一步反应。
[0069]
(4)化合物
ⅴ
b2的合成：在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入上述化合物ⅳb2湿品，丙酮60ml，冰乙酸20ml，25℃下，缓慢分批加入锌粉12g。反应毕，过滤，滤液水析，过滤，湿品加入20ml丙酮室温搅拌打浆1h，降温至0-5℃搅拌析晶1h，过滤分离，干燥获得7β-羟基化合物
ⅴ
b2，16.4g。步骤(3)～步骤(4)的两步总收率82％(相对于ⅲb2)，纯度95％。
[0070]
实施例3
[0071]
一种7-羟基甾体化合物的合成方法，其合成路线如下：
[0072][0073]
具体包括以下步骤：
[0074]
(1)化合物ⅱ3的合成：与实施例1中ⅱ1的合成基本相同。
[0075]
(2)化合物ⅲa3的合成，在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入20g化合物ⅱ3、乙酸乙酯100ml，冰浴下，降温至0～10℃，缓慢滴加现制的60ml单过氧化邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(1mol/l)，3h滴加完毕，继续保温反应16h，反应完毕；接着加入20ml亚硫酸钠水溶液(20％)、80ml碳酸钠(20％)水溶液搅拌10min，分液，有机层饱和食盐水洗涤一次，浓缩乙酸乙酯至小体积，降温至0-5℃析晶2h，过滤，50～60℃干燥得浅棕色的化合物ⅲa3，15.6g，收率75％，纯度95％；
[0076]
(3)化合物ⅳa3的合成：在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入90ml浓盐酸(37％)加入30ml丙酮，搅拌均匀；室温下，30g化合物ⅲa3分10次缓慢加入至盐酸溶液中，2h加完，继续保温反应2h，tlc检测完全反应完毕，体系加入1000ml冰水，固体析出，过滤，滤饼水冲洗至中性，35～45℃干燥得类白色固体化合物ⅳa3，32g，收率97.8％，纯度96％；
[0077]
(4)化合物
ⅴ
a3的合成：在带有温度计和搅拌磁子的三口烧瓶中加入20g化合物ⅳa3，丙酮60ml，冰乙酸20ml，25℃下，缓慢分批加入锌粉12g,加入完毕加热至40℃继续反应1h；反应毕，过滤，滤液水析，分离获得7α-羟基化合物
ⅴ
a3，18g。收率98％，纯度96％。
[0078]
实施例4
[0079]
实施例4与实施例1基本相同，不同在于，实施例3中的原料化合物ⅰ的通式中r1为oh。
[0080]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0081]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。