一种他达拉非的合成方法与流程

技术特征：
1.一种他达拉非的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)通过将d-色氨酸甲酯盐酸盐与n-甲基甘氨酸酯反应得到中间体11；(2)将中间体11在甲苯中加热，关环得到中间体12；(3)以乙腈为溶剂，在l-樟脑磺酸的作用下，将中间体12与胡椒醛反应，得到他达拉非；其中，r为-ch3或-c2h5。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，d-色氨酸甲酯盐酸盐与n-甲基甘氨酸酯的摩尔比为1:1.5～1:2。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述n-甲基甘氨酸酯为n-甲基甘氨酸甲酯、n-甲基甘氨酸乙酯、n-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐、n-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐中的任意一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加料方式为将d-色氨酸甲酯盐酸盐在1-12h内加入到n-甲基甘氨酸酯的溶液中，完全加入后在55
±
5℃继续搅拌反应，tlc监控反应至反应完全。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体12与胡椒醛的摩尔比为1:1.1～2.5。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体12与l-樟脑磺酸的摩尔比为1:1～1:5。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为60
±
5℃。

技术总结
本发明公开一种他达拉非的合成方法，首先通过将D-色氨酸甲酯盐酸盐与N-甲基甘氨酸酯反应得到中间体11，然后将中间体11在甲苯中加热，关环得到中间体12，最后以乙腈为溶剂，在L-樟脑磺酸的作用下，将中间体12与胡椒醛反应，得到他达拉非。本发明的方法避免了剧毒品氯甲酸酯的使用，便于物料的采购，避免了较高要求的劳动生产防护要求，同时，本路线避免了氯乙酰氯、二环己基碳酰亚胺等具有基因毒性警示结构的物料的使用，减少了工艺控制、质量标准开发等过程的难度，且本发明得到的是cis-他达拉非。非。非。


技术研发人员：李强 刘子宁 钱金叶
受保护的技术使用者：南京卓康医药科技有限公司
技术研发日：2021.11.08
技术公布日：2022/2/7