1.本发明涉及末端胺基被芳基或杂芳基取代的新的腙衍生物及其用途。
背景技术：
2.tau蛋白(tau(τ)蛋白)是一种主要在神经细胞的轴突中表达的微管相关蛋白(microtubule
‑
associated protein，map)，具有50,000至70,000的分子量，起到稳定微管的作用，并通过磷酸化表现出分子多样性。在人类中，tau蛋白通过在n端插入29或58个氨基酸残基并在c端替代性剪接3或4个重复结构(称为微管结合域)的mrna而形成六种同种型。
3.在健康的神经中，tau蛋白通过促进轴突生长和神经细胞极化来稳定微管。当病理性过度磷酸化发生时，tau蛋白与微管分离，导致不溶性聚集。此外，已经提出了一种诱导tau蛋白聚集的结构骨架，并且有证据表明不溶性丝状体由10个可溶性单体形成，并且这些丝状体结合成被称为神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，nft)的高维结构。人类全长tau蛋白包含一个由四个重复的保守序列组成的微管结合域。在这些重复序列中，带正电荷的残基在与高度带负电荷的微管结合方面具有重要作用(每个αβ
‑
微管蛋白二聚体含20
‑
30个电子)。对tau微管的结合亲和力也受到tau蛋白的磷酸化的积极调节，并且这种磷酸化会导致微管网络的动态重排。当tau蛋白异常地过度磷酸化时，这种动态重排的平衡被打破，并且对微管的亲和力迅速下降。
4.tau蛋白的过度磷酸化和/或聚集导致这些tau蛋白在神经细胞中异常积累，这被指出是导致各种神经退行性疾病等的原因。tau蛋白聚集体主要发现于神经细胞的胞体和树突中，并且这些tau蛋白聚集体被称为神经原纤维缠结(nft)和神经毡细丝。对神经原纤维缠结(nft)的微观结构的检查表明，它的这种微观结构由成对的螺旋丝状体(paired helical filament，phf)组成，其中的tau蛋白像细线一样缠结在一起，并且聚集和过度磷酸化，与正常tau蛋白不同。tau蛋白病中也出现异常的tau蛋白聚集现象。在这种情况下，虽然尚不能精确得知tau蛋白的聚集在tau蛋白病的发展中起什么作用，但是这种tau蛋白聚集现象似乎类似于一般神经退行性疾病中常见的聚集现象。
5.因此，虽然已知tau蛋白的过度磷酸化和/或聚集会导致各种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和tau蛋白病，但是这些异常的tau物种如何导致信号通路变化和诱发神经毒性的具体机制尚未得到验证，并且，尚无有效的治疗方法或治疗剂来治疗这些疾病。
技术实现要素：
6.技术问题
7.本发明人为发现能够抑制tau蛋白的聚集和/或过度磷酸化的新的小分子化合物做出了许多努力。结果，他们发现末端胺基被芳基或杂芳基取代的一系列腙衍生物有效抑制了tau蛋白的聚集，并且在有效浓度下不表现出细胞毒性。基于该发现，完成了本发明。
8.技术方案
9.本发明的第一方面提供了一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
10.[式1]
[0011][0012]
在上式1中，
[0013]
r1为氢或c1‑6烷基；
[0014]
r2为未取代的或取代的c6‑
14
芳基，5至14元杂芳基，或5至14元杂环基；
[0015]
r3‑
r
5 i)均为氢，ii)与一个n一起形成三键，iii)r3和r4与nh、o或s一起形成双键，以分别形成亚胺、氧代或硫代，而r5为c1‑6烷氧基，氨基，c1‑6烷基氨基，二(c1‑6烷基)氨基，或5至14元杂环基，或iv)r3‑
r5通过单键或双键连接杂原子o、n或s，并且包含碳和与碳相连的杂原子以形成未取代的或取代的5至14元杂芳基或杂环基；并且
[0016]
r6‑
r
8 i)均为氢，ii)与一个n一起形成三键，iii)r6和r7与nh、o或s一起形成双键，以分别形成亚胺、氧代或硫代，而r8为c1‑6烷氧基，氨基，c1‑6烷基氨基，二(c1‑6烷基)氨基，或5至14元杂环基，或iv)r6‑
r8通过单键或双键连接杂原子o、n或s，并且包含碳和与碳相连的杂原子以形成未取代的或取代的5至14元杂芳基或杂环基；
[0017]
其中，所述杂芳基或所述杂环基包含o、n和s中的至少一个，
[0018]
所述取代的芳基、所述取代的杂芳基或所述取代的杂环基可以包含：c1‑6烷基；c1‑6烷氧基；卤素；c1‑6全氟烷基；c1‑6全氟烷氧基；c1‑6卤代烷基；氨基甲酰基(carbamoyl)；甲酰胺基(carboxamido)；c6‑
10
芳氧基；未取代的c6‑
14
芳基，5至14元杂芳基，或5至14元杂环基；或被选自由c1‑6烷基，c1‑6烷氧基，卤素，硝基，c1‑6烷氧羰基，c1‑6全氟烷基，c1‑6全氟烷氧基，c1‑6卤代烷基，氨基，c1‑6烷基氨基，二(c1‑6烷基)氨基和c1‑6烷氧羰基组成的组中的至少一种取代基取代的c6‑
14
芳基，5至14元杂芳基，或5至14元杂环基，并且
[0019]
所述氨基甲酰基和甲酰胺基可以被选自由c1‑6烷基，以及未取代的或被c1‑6烷氧基、羟基、氰基或c1‑6烷基取代的芳基和杂芳基组成的组中的至少一种取代。
[0020]
本发明的第二方面提供了一种制备第一方面所述的化合物的方法，包括使亚硝酸钠、r2的氨基衍生物(r2‑
nh2)与在酸的存在下反应形成亚胺键的步骤。
[0021]
本发明的第三方面提供了一种制备第一方面所述的化合物的方法，包括步骤：
[0022]
a1)制备被未取代的或被r2'或r
2”取代的芳基或杂芳基取代的苯胺衍生物
[0023]
a2)使亚硝酸钠、所述苯胺衍生物与丙二腈在酸的存在下反应形成亚胺键。
[0024]
本发明的第四方面提供了一种制备第一方面所述的化合物的方法，包括使亚硝酸钠、含有胺基的5至14元杂芳基或5至14元杂环基衍生物与丙二腈在酸的存在下反应形成亚胺键的步骤。
[0025]
本发明的第五方面提供了一种制备第一方面所述的化合物的方法，包括步骤：
[0026]
使r2″′
的羧酸或其酸酐与(此处，y为未被保护的或被保护的胺基或硝基)反应形成酰胺键；和
[0027]
使亚硝酸钠、包含和前一步骤获得的甲酰胺基连接的r2″′
的杂环衍生物与丙二腈在酸的存在下反应形成亚胺键。
[0028]
本发明的第六方面提供了一种制备第一方面所述的化合物的方法，包括步骤：
[0029]
使亚硝酸钠、r2的氨基衍生物(r2‑
nh2)与反应形成亚胺键；并且
[0030]
使用碱将反应溶液的ph值调节至5
‑
7。
[0031]
本发明的第七方面提供了一种用于抑制tau蛋白聚集的组合物，包含作为活性成分的本发明所述的化合物。
[0032]
本发明的第八方面提供了一种用于抑制tau蛋白过度磷酸化的组合物，包含作为活性成分的本发明所述的化合物。
[0033]
本发明的第九方面提供了一种用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的药物组合物，包含作为活性成分的本发明所述的化合物。
[0034]
本发明的第十方面提供了一种用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的方法，所述方法包括将本发明所述的药物组合物向有需要的受试者给药的步骤。
[0035]
有益效果
[0036]
根据本发明，由于末端胺基被芳基或杂芳基取代的新的腙衍生物能够有效抑制tau蛋白的聚集和/或过度磷酸化，这种腙衍生物能够有效用于预防或治疗由此引起的疾病，如阿尔茨海默病和各种tau蛋白病。
具体实施方式
[0037]
本发明的第一方面提供了一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0038]
[式1]
[0039][0040]
在上式1中，
[0041]
r1为氢或c1‑6烷基；
[0042]
r2为未取代的或取代的c6‑
14
芳基，5至14元杂芳基，或5至14元杂环基；
[0043]
r3‑
r
5 i)均为氢，ii)与一个n一起形成三键，iii)r3和r4与nh、o或s一起形成双键，以分别形成亚胺、氧代或硫代，而r5为c1‑6烷氧基，氨基，c1‑6烷基氨基，二(c1‑6烷基)氨基，或5至14元杂环基，或iv)r3‑
r5通过单键或双键连接杂原子o、n或s，并且包含碳和与碳相连的杂原子以形成未取代的或取代的5至14元杂芳基或杂环基；并且
[0044]
r6‑
r
8 i)均为氢，ii)与一个n一起形成三键，iii)r6和r7与nh、o或s一起形成双键，以分别形成亚胺、氧代或硫代，而r8为c1‑6烷氧基，氨基，c1‑6烷基氨基，二(c1‑6烷基)氨基，或5至14元杂环基，或iv)r6‑
r8通过单键或双键连接杂原子o、n或s，并且包含碳和与碳相连的杂原子以形成未取代的或取代的5至14元杂芳基或杂环基；
[0045]
其中，所述杂芳基或所述杂环基包含o、n和s中的至少一个，
[0046]
所述取代的芳基、所述取代的杂芳基或所述取代的杂环基可以包含：c1‑6烷基；c1‑6烷氧基；卤素；c1‑6全氟烷基；c1‑6全氟烷氧基；c1‑6卤代烷基；氨基甲酰基；甲酰胺基；c6‑
10
芳氧基；未取代的c6‑
14
芳基、5至14元杂芳基或5至14元杂环基；或被选自由c1‑6烷基，c1‑6烷氧基，卤素，硝基，c1‑6烷氧羰基，c1‑6全氟烷基，c1‑6全氟烷氧基，c1‑6卤代烷基，氨基，c1‑6烷基氨基，二(c1‑6烷基)氨基和c1‑6烷氧羰基组成的组中的至少一种取代基取代的c6‑
14
芳基，5至14元杂芳基，或5至14元杂环基，并且
[0047]
所述氨基甲酰基和甲酰胺基可以被选自由c1‑6烷基，以及未取代的或被c1‑6烷氧基、羟基、氰基或c1‑6烷基取代的芳基和杂芳基组成的组中的至少一种取代。
[0048]
具体地，在本发明所述的化合物中，
[0049]
r1为氢或甲基；
[0050]
r2为未取代的或取代的苯基，苯并噻唑基，咔唑基，吲唑基，喹啉基，吲哚基，吡咯并吡啶基，苯并异恶唑基，二氢苯并噻唑基，氧代二氢苯并噻唑基，苯并恶唑基，氧代二氢苯并恶唑基，苯并咪唑基，或氧代二氢苯并咪唑基；
[0051]
r3‑
r5连同与其相连的c一起形成
‑
c≡n，
‑
ch3，
‑
co2me，
‑
co2et，
‑
conh2，
‑
csnh2，(此处，r3'为c1‑6烷基)；和
[0052]
r6‑
r8形成
‑
c≡n，
‑
ch3，
‑
co2me，
‑
co2et，
‑
conh2，
‑
csnh2，，(此处，r3'为c1‑6烷基)；
[0053]
其中，所述杂芳基和所述杂环基包含至少一个o、n或s，
[0054]
所述取代的苯基，苯并噻唑基，咔唑基，吲唑基，喹啉基，吲哚基，吡咯并吡啶基，苯并异恶唑基，二氢苯并噻唑基，氧代二氢苯并噻唑基，苯并恶唑基，氧代二氢苯并恶唑基，苯并咪唑基，或氧代二氢苯并咪唑基可以包含甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、吗啉基、氨基甲酰基、甲酰胺基、苯氧基，或者未取代的或被选自由甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、二甲氨基、甲氧羰基、乙氧羰基和三氟甲基组成的组中的至少一种取代基取代的苯基、哌啶基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、萘基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、吲唑基、吲唑基吲哚基、呋喃基、噻吩基、氧代四氢哒嗪基或氧代二氢哒嗪基，以及
[0055]
所述氨基甲酰基和甲酰胺基可以被选自由甲基、乙基以及未取代的或被甲基、甲氧基、羟基或氰基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基组成的组中的至少一种取代。
[0056]
例如，本发明所述的化合物可以由下式2表示：
[0057]
[式2]
[0058][0059]
在上式2中，
[0060]
r1为氢或c1‑6烷基；
[0061]
r2'和r2"各自独立地为氢，c1‑6烷基，c1‑6烷氧基，卤素，c1‑6全氟烷基，c1‑6全氟烷氧基，c1‑6卤代烷基，未取代的或被c1‑6烷基取代的氨基甲酰基，或未取代的或被选自由c1‑6烷基，c1‑6烷氧基，卤素，硝基，c1‑6烷氧羰基，c1‑6全氟烷基，c1‑6全氟烷氧基，c1‑6卤代烷基，氨基，c1‑6烷基氨基，二(c1‑6烷基)氨基，c1‑6烷氧羰基和c6‑
10
芳氧基组成的组中的至少一种取代的c6‑
14
芳基、5至14元杂芳基或5至14元杂环基。
[0062]
具体地，在上式2中，
[0063]
r1为氢或甲基；
[0064]
r2'为氢、氟、甲氧基或吗啉基；并且
[0065]
r2"为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、吗啉基、氨基甲酰基、甲酰胺基、苯氧基，或者未取代的或被选自由甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、二甲氨基、乙氧羰基和三氟甲基组成的组中的至少一种取代的噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、萘基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基、氧代四氢哒嗪基或氧代二氢哒嗪基。
[0066]
例如，本发明所述的化合物可以由下式3表示：
[0067]
[式3]
[0068][0069]
在上式3中，
[0070]
r1为氢或c1‑6烷基；
[0071]
cy为未取代的或取代的5至14元杂芳基或5至14元杂环基：并且
[0072]
所述取代的5至14元杂芳基或5至14元杂环基为未取代的或被下述基团取代：c1‑6烷基；c1‑6烷氧基；卤素；c1‑6全氟烷基；c1‑6全氟烷氧基；c1‑6卤代烷基；未取代的或被c1‑6烷基取代的氨基甲酰基；c6‑
10
芳氧基；或未取代的或被选自由c1‑6烷基，卤素和二(c1‑6烷基)氨基组成的组中的至少一种取代的c6‑
14
芳基，5至14元杂芳基或5至14元杂环基。
[0073]
具体地，在上式3中，
[0074]
r1为氢；
[0075]
cy为未取代的或取代的苯并噻唑基、咔唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、氧代二氢苯并噻唑基、氧代二氢苯并恶唑基或氧代二氢苯并咪唑基；并且
[0076]
所述取代的5至14元杂芳基或5至14元杂环基为未取代的或被下述基团取代：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟乙基、二氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基甲酰基、苯氧基，或者未取代的或被选自由甲基、氟和二甲氨基组成的组中的至少一种取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
[0077]
例如，本发明所述的化合物可以由下式4表示：
[0078]
[式4]
[0079][0080]
在上式4中，
[0081]
x1‑
x3互不相同，各自选自c、n、o和s，并且各自通过c位点与甲酰胺基相连；
[0082]
r1为氢或c1‑6烷基；并且
[0083]
r2″′
为c1‑6烷基，或者未取代的或被选自由c1‑6烷氧基，羟基，氰基和c1‑6烷基组成的组中的至少一种取代的的芳基或杂芳基。
[0084]
具体地，在上式4中，
[0085]
x1‑
x3依次为n、c和s或o、n和c，并且通过c位点与甲酰胺基相连；
[0086]
r1为氢；并且
[0087]
r2″′
为甲基，或者未取代的或被选自由甲氧基、羟基、氰基和甲基组成的组中的至少一种取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
[0088]
例如，本发明所述的化合物可以由下式5表示：
[0089]
[式5]
[0090][0091]
在上式5中，
[0092]
r1为氢或c1‑6烷基；
[0093]
r2″′
为未取代的或被c1‑6烷基取代的5至14元杂芳基或5至14元杂环基；并且
[0094]
r3‑
r
5 i)均为氢，ii)与一个n一起形成三键，iii)r3和r4与nh、o或s一起形成双键，以分别形成亚胺、氧代或硫代，而r5为c1‑6烷氧基，氨基，c1‑6烷基氨基，二(c1‑6烷基)氨基，或5至14元杂环基，或iv)r3‑
r5通过单键或双键连接杂原子o、n或s，并且包含碳和与碳相连的杂原子以形成未取代的或取代的5至14元杂芳基或杂环基。
[0095]
具体地，在上式5中，
[0096]
r1为氢；
[0097]
r2″′
为未取代的或被选自由甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基和二氟甲基组成的组中的至少一种取代基取代的嘧啶基或氧代基四氢哒嗪基；
[0098]
r3‑
r5连同与其相连的c一起形成
‑
c≡n，
‑
ch3，
‑
co2me，
‑
co2et，
‑
conh2，
‑
csnh2，(此处，r3'为甲基)。
[0099]
更具体地，所述化合物可以是
[0100]
1.(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0101]
2.(4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
fluoropyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0102]
3.(4
‑
(5
‑
氟
‑4‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
fluoro
‑4‑
methylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0103]
4.(4
‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
methylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0104]
5.(4
‑
(5
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
ethylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0105]
6.(4
‑
(4
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(4
‑
ethylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0106]
7.(4
‑
(5
‑
氯嘧啶
‑2‑
基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
chloropyrimidin
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0107]
8.(4
‑
(5
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)
‑
苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
methoxypyrimidin
‑2‑
yl)
‑
phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0108]
9.(4
‑
(2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(2,4
‑
dimethylthiazol
‑5‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0109]
10.(4
‑
(吡啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(pyridin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0110]
11.(4
‑
(2
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(2
‑
methylthiazol
‑5‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0111]
12.(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(4
‑
methylthiazol
‑5‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0112]
13.联苯
‑4‑
基碳腙酰二腈(biphenyl
‑4‑
ylcarbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0113]
14.(4'
‑
甲基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈((4
′‑
methylbiphenyl
‑4‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0114]
15.(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(pyridin
‑3‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0115]
16.(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(pyridin
‑4‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0116]
17.(4
‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(pyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0117]
18.(4
‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
methylthiazol
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0118]
19.2
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)噻唑
‑5‑
羧酸乙酯(ethyl2
‑
(4
‑
(2
‑
(dicyanomethylene)hydrazinyl)phenyl)thiazole
‑5‑
carboxylate)，
[0119]
20.(4
‑
(噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(thiazol
‑5‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0120]
21.(3'
‑
氟
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈((3
′‑
fluoro
‑4′‑
nitrobiphenyl
‑4‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0121]
22.(4
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(6
‑
fluoropyridin
‑3‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0122]
23.(2',4'
‑
二甲基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈((2
′
,4
′‑
dimethylbiphenyl
‑4‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0123]
24.4'
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑2‑
氟联苯
‑4‑
羧酸甲酯(methyl4
′‑
(2
‑
(dicyanomethylene)hydrazinyl)
‑2‑
fluorobiphenyl
‑4‑
carboxylate)，
[0124]
25.(2'
‑
甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈((2
′‑
methyl
‑4′‑
nitrobiphenyl
‑4‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0125]
26.(2',4'
‑
二氯联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈((2',4'
‑
dichlorobiphenyl
‑4‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0126]
27.(2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
甲基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈((2
′‑
methoxy
‑4′‑
methylbiphenyl
‑4‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0127]
28.(4
‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(pyrazin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0128]
29.(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
(trifluoromethyl)pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0129]
30.(4
‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(4,6
‑
dimethylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0130]
31.(4
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(4
‑
methylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0131]
32.(4
‑
(嘧啶
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(pyrimidin
‑5‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0132]
33.(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(1
‑
methyl
‑
1h
‑
1,2,4
‑
triazol
‑5‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0133]
34.(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(1
‑
methyl
‑
1h
‑
1,2,4
‑
triazol
‑3‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0134]
35.(4
‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(1h
‑
pyrazol
‑1‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0135]
36.(4
‑
(4
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(4
‑
methyl
‑
1h
‑
pyrazol
‑1‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0136]
37.(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((2
‑
fluoro
‑4‑
(4
‑
methylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0137]
38.(2
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((2
‑
fluoro
‑4‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0138]
39.(3
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((3
‑
fluoro
‑4‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0139]
40.(3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((3
‑
fluoro
‑4‑
(4
‑
methylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0140]
41.(2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((2
‑
methoxy
‑4‑
(5
‑
methylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0141]
42.(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((2
‑
methoxy
‑4‑
(4
‑
methylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0142]
43.(2
‑
甲氧基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((2
‑
methoxy
‑4‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0143]
44.(4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
fluoropyrimidin
‑2‑
yl)
‑2‑
morpholinophenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0144]
45.甲基(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(methyl(4
‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0145]
46.(3
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((3
‑
(5
‑
fluoropyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0146]
47.(5
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯基)碳腙酰二腈((5
‑
(5
‑
fluoropyrimidin
‑2‑
yl)
‑2‑
morpholinophenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0147]
48.(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)
dicyanide)，
[0168]
70.(1h
‑
吲唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((1h
‑
indazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0169]
71.(1h
‑
吲哚
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1h
‑
indol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0170]
72.(1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0171]
73.(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
methyl
‑
1h
‑
indazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0172]
74.(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
methyl
‑
1h
‑
indazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0173]
75.(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)碳腙酰二腈((1h
‑
indol
‑4‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0174]
76.(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1
‑
methyl
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0175]
77.(1
‑
丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1
‑
propyl
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0176]
78.(1
‑
异丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1
‑
isopropyl
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0177]
79.(1
‑
乙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1
‑
ethyl
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0178]
80.(1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1
‑
(2,2,2
‑
trifluoroethyl)
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0179]
81.(2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
methyl
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0180]
82.(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
methyl
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0181]
83.(3
‑
氯
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
chloro
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0182]
84.(4
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((4
‑
methoxy
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0183]
85.(2
‑
(二甲氨基甲酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(dimethylcarbamoyl)
‑
1h
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0184]
86.(2
‑
(4
‑
甲氧基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(4
‑
methoxybenzamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0185]
87.(2
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(2
‑
hydroxybenzamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0186]
88.(2
‑
乙酰胺基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
acetamidobenzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0187]
89.(2
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(3
‑
cyanobenzamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0188]
90.(2
‑
(5
‑
甲基烟酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(5
‑
methylnicotinamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0189]
91.(2
‑
(3
‑
羟基吡啶甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(3
‑
hydroxypicolinamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0190]
92.(2
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(pyrazine
‑2‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0191]
93.(2
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(5
‑
methylpyrazine
‑2‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0192]
94.(2
‑
(嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(pyrimidine
‑5‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0193]
95.(2
‑
(2
‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(2
‑
methylpyrimidine
‑5‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0194]
96.(2
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(4
‑
methylpyrimidine
‑5‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0195]
97.(2
‑
(3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(3
‑
methylpyrazine
‑2‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0196]
98.(2
‑
(6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(6
‑
methylpyrazine
‑2‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0197]
99.(2
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(pyrazine
‑2‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0198]
100.(2
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(5
‑
methylpyrazine
‑2‑
carboxamido)benzo[d]thiazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0199]
101.(2
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
phenylbenzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0200]
102.(2
‑
(4
‑
氟苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(4
‑
fluorophenyl)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0201]
103.(2
‑
(4
‑
(二甲氨基)苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(4
‑
(dimethylamino)phenyl)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0202]
104.(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(pyridin
‑3‑
yl)benzo
[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0203]
105.(2
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(6
‑
methylpyridin
‑3‑
yl)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0204]
106.(2
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(6
‑
fluoropyridin
‑3‑
yl)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0205]
107.(2
‑
(呋喃
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(furan
‑2‑
yl)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0206]
108.(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(thiophen
‑2‑
yl)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0207]
109.(2
‑
(5
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(5
‑
fluoropyridin
‑3‑
yl)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0208]
110.(2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(5
‑
methylpyridin
‑3‑
yl)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0209]
111.(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(pyridin
‑3‑
yl)benzo[d]thiazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0210]
112.(2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(5
‑
methylpyridin
‑3‑
yl)benzo[d]thiazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0211]
113.苯并[d]噻唑
‑2‑
基碳腙酰二腈(benzo[d]thiazol
‑2‑
ylcarbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0212]
114.(6
‑
氟苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
fluorobenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0213]
115.(6
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
chlorobenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0214]
116.(6
‑
溴苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
bromobenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0215]
117.(6
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
(trifluoromethyl)benzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0216]
118.(4
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((4
‑
chlorobenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0217]
119.(5
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((5
‑
chlorobenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0218]
120.(5
‑
溴苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((5
‑
bromobenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0219]
121.(6
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
methoxybenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0220]
122.(6
‑
乙氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
ethoxybenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0221]
123.(6
‑
(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
(trifluoromethoxy)benzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0222]
124.(6
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
methylbenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0223]
125.(4
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((4
‑
methylbenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0224]
126.(4,6
‑
二甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((4,6
‑
dimethylbenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0225]
127.(5,6
‑
二甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((5,6
‑
dimethylbenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0226]
128.(6
‑
苯氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
phenoxybenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0227]
129.(6
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈((6
‑
phenylbenzo[d]thiazol
‑2‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0228]
130.(3
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰氨基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
(pyrazine
‑2‑
carboxamido)benzo[d]isoxazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0229]
131.(3
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
(5
‑
methylpyrazine
‑2‑
carboxamido)benzo[d]isooxazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0230]
132.(3
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
(3
‑
cyanobenzamido)benzo[d]isooxazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0231]
133.(3
‑
(4
‑
甲氧基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
(4
‑
methoxybenzamido)benzo[d]isooxazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0232]
134.(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydrobenzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0233]
135.(3
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
methyl
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydrobenzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0234]
136.(2
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
methoxybenzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0235]
137.(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydrobenzo[d]oxazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0236]
138.(3
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
methyl
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydrobenzo[d]oxazol
‑6‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0237]
139.(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydro
‑
1h
‑
benzo[d]imidazol
‑5‑
yl)carbonohydrazonoyl dicyanide)，
[0238]
140.2
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)腙)丙二酸二乙酯(diethyl2
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
methyl
‑6‑
oxo
‑
1,4,5,6
‑
tetrahydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)hydrazono)malonate)，
[0239]
141.2
‑
亚氨基
‑
n'
‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酰腙酰腈(2
‑
imino
‑
n
′‑
(4
‑
(4
‑
methyl
‑6‑
oxo
‑
1,4,5,6
‑
tetrahydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)
‑2‑
(piperazin
‑1‑
yl)acetoh ydrazonoyl cyanide)，
[0240]
142.2
‑
亚氨基
‑
n'
‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)
‑2‑
吗啉代乙酰腙酰腈(2
‑
imino
‑
n
′‑
(4
‑
(4
‑
methyl
‑6‑
oxo
‑
1,4,5,6
‑
tetrahydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)
‑2‑
morpholinoacetohydrazonoyl cyanide)，
[0241]
143.2
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)腙)丙酸甲酯(methyl2
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
methyl
‑6‑
oxo
‑
1,4,5,6
‑
tetrahydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)hydrazono)propanoate)，
[0242]
144.2
‑
氰基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)腙)乙酸甲酯(methyl
‑2‑
cyano
‑2‑
(2
‑
(4
‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)hydrazono)acetate)，
[0243]
145.2
‑
氨基
‑2‑
氧代
‑
n'
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)乙酰腙酰腈(2
‑
amino
‑2‑
oxo
‑
n
′‑
(4
‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)acetohydrazonoyl cyanide)，
[0244]
146.2
‑
氰基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)腙)乙酸乙酯(ethyl
‑2‑
cyano
‑2‑
(2
‑
(4
‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)hydrazono)acetate)，
[0245]
147.2
‑
氨基
‑
n'
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)
‑2‑
硫代乙酰腙酰腈(2
‑
amino
‑
n
′‑
(4
‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)
‑2‑
thioxoacetohydrazonoyl cyanide)，
[0246]
148.4
‑
甲基
‑
n'
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)噻唑
‑2‑
碳腙酰腈(4
‑
methyl
‑
n
′‑
(4
‑
(pyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)thiazole
‑2‑
carbohydrazonoyl cyanide)，
[0247]
149.(4
‑
(5
‑
乙炔基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
ethynylpyrimidin
‑2‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0248]
150.(4'
‑
(二甲氨基)
‑3‑
氟联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈((4
′‑
(dimethylamino)
‑3‑
fluorobiphenyl
‑4‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0249]
151.(4'
‑
(二甲氨基)联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈((4
′‑
(dimethylamino)biphenyl
‑4‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0250]
152.(4
‑
(6
‑
(二甲氨基)吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(6
‑
(dimethylamino)pyridin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0251]
153.(4
‑
(6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(6
‑
oxo
‑
1,6
‑
dihydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0252]
154.(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(4
‑
methyl
‑6‑
oxo
‑
1,6
‑
dihydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0253]
155.(4
‑
(5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(5
‑
methyl
‑6‑
oxo
‑
1,6
‑
dihydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0254]
156.(4
‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(1
‑
methyl
‑6‑
oxo
‑
1,6
‑
dihydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0255]
157.(4
‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(1,4
‑
dimethyl
‑6‑
oxo
‑
1,6
‑
dihydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0256]
158.(4
‑
(1,5
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(1,5
‑
dimethyl
‑6‑
oxo
‑
1,6
‑
dihydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0257]
159.(3
‑
异丙基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
isopropyl
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydrobenzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0258]
160.(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
(difluoromethyl)
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydrobenzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0259]
161.(2
‑
异丙氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
isopropoxybenzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0260]
162.(3
‑
异丙基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
isopropyl
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydrobenzo[d]oxazol
‑6‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0261]
163.(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((3
‑
(difluoromethyl)
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydrobenzo[d]oxazol
‑6‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0262]
164.(1,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1,3
‑
dimethyl
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydro
‑
1h
‑
benzo[d]imidazol
‑5‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0263]
165.(1,3
‑
二异丙基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1,3
‑
diisopropyl
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydro
‑
1h
‑
benzo[d]imidazol
‑5‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0264]
166.(1,3
‑
双(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈((1,3
‑
bis(difluoromethyl)
‑2‑
oxo
‑
2,3
‑
dihydro
‑
1h
‑
benzo[d]imidazol
‑5‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0265]
167.(2
‑
(甲氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(methylamino)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0266]
168.(2
‑
(二甲氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈((2
‑
(dimethylamino)benzo[d]thiazol
‑6‑
yl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0267]
169.(4
‑
(6
‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(6
‑
oxo
‑
1,4,5,6
‑
tetrahydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，
[0268]
170.(4
‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(1
‑
methyl
‑6‑
oxo
‑
1,4,5,6
‑
tetrahydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)，或
[0269]
171.(4
‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈((4
‑
(1,4
‑
dimethyl
‑6‑
oxo
‑
1,4,5,6
‑
tetrahydropyridazin
‑3‑
yl)phenyl)carbohydrazonoyl dicyanide)。
[0270]
此外，这些化合物可以是由下式表示的化合物。
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0275]
[0276]
[0277]
[0278]
[0279]
[0280]
[0281][0282]
同时，本发明所述的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸式盐是有效的。如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指式1表示的化合物的任何有机或无机加成盐，其对患者相对无毒且无害，这种盐引起的副作用并不损害这种化合物的有益效果。
[0283]
酸式加成盐是通过常规方法制备的，例如，通过将化合物溶解在过量的酸水溶液中并使用水混溶性有机溶剂(如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沉淀该溶液。将相同摩尔量的化合物和酸或醇(例如乙二醇单乙醚)在水中加热，接着将混合物蒸发并干燥，或者可以抽滤沉淀的盐。
[0284]
在这种情况下，可以使用有机酸或无机酸作为游离酸。可以使用盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等作为无机酸。可以使用甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等作为有机酸。然而，本发明不限于此。
[0285]
此外，可以使用碱制备药学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐通过将所述化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶的复合盐，
然后蒸发并干燥滤液得到。在这种情况下，制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐适用于药物用途，但本发明不限于此。此外，相应的银盐可以通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应来得到。
[0286]
除非另有说明，本发明所述化合物的药学上可接受的盐包括可存在于式1
‑
5的化合物中的酸性或碱性基团的盐。例如，药学上可接受的盐可以包括羟基的钠盐、钙盐和钾盐，而氨基的其它药学上可接受的盐可以包括氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)和对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。这些药学上可接受的盐可以通过本领域已知的盐的制备方法来制备。
[0287]
作为本发明的式1
‑
5的化合物的盐，可以不受限制地使用任何盐作为药学上可接受的盐，只要其表现出与式1的化合物相当的药理活性，例如，其抑制tau蛋白的聚集和/或过度磷酸化。
[0288]
此外，根据本发明的由式1
‑
5表示的化合物包括但不限于其药学上可接受的盐，以及如可由其制备的例如可能的水合物等溶剂化物，以及所有可能的立体异构体。由式1
‑
5表示的化合物的溶剂化物和立体异构体可以通过使用本领域已知的方法由式1
‑
5表示的化合物制备。
[0289]
此外，根据本发明的由式1
‑
5表示的化合物可以以结晶形式或无定形形式制备，并且如果以结晶形式制备，可以任选地水合或溶剂化。在本发明中，可以提供含有不同量水的化合物以及由式1
‑
5表示的化合物的化学计量水合物。根据本发明的由式1
‑
5表示的化合物的溶剂化物包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物。
[0290]
本发明的第二方面提供了一种制备式1的化合物的方法，包括使亚硝酸钠、r2的氨基衍生物(r2‑
nh2)与在酸的存在下反应形成亚胺键的步骤。
[0291]
在本发明所述的制备方法中，对于其中使用的反应物，可以使用购买的市售化合物，或者可以通过精确地实施本领域已知的一种或多种反应或通过改变本领域已知的反应的一些反应条件来合成。例如，考虑到存在于骨架结构中的反应性官能团和/或异种元素的存在、种类和位置，可以通过依次进行一个或多个反应来合成化合物，但本发明不限于此。该过程可以类似地应用于以下第三至第六方面。
[0292]
本发明的第三方面提供了一种制备式2的化合物的方法，包括步骤：
[0293]
a1)制备被芳基或杂芳基(它们为未取代的或被r2'或r
2”取代)取代的苯胺衍生物并且
[0294]
a2)使亚硝酸钠、所述苯胺衍生物与丙二腈在酸的存在下反
应形成亚胺键。
[0295]
例如，当上式中的r1为c1‑6烷基时，在形成所述亚胺键的步骤之后，所述方法还可以包括在叔丁醇钾或氢化钠的存在下，在有机溶剂中通过与卤代烷反应进行烷基化的步骤。然而，本发明不限于此，并且，考虑到其它反应性取代基或异种元素的存在或不存在，本领域已知的烷基化反应可以适当改变并实施。
[0296]
具体地，被芳基或杂芳基(它们为未取代的或被r2'或r
2”取代)取代的所述苯胺衍生物可以通过使用pd(ii)催化剂使未取代的或被r2'取代的苯胺的硼酸频哪醇酯衍生物与未取代的或被r
2”取代的卤代芳基或杂芳基衍生物在碱的存在下反应合成。然而，本发明不限于此，并且，可以使用购买的市售化合物，或者可以通过本领域已知的方法合成。
[0297]
此外，考虑到在反应条件下待合成化合物的骨架中存在的取代基和/或异种元素的潜在反应性，被芳基或杂芳基(它们为未取代的或被r2'或r
2”取代)取代的所述苯胺衍生物可以通过使用在氢气下用碳活化的钯催化剂还原同一骨架中含有硝基而非胺基的硝基苯基衍生物来制备。
[0298]
本发明的第四方面提供了一种制备式3的化合物的方法，包括使亚硝酸钠、含有胺基的5至14元杂芳基或5至14元杂环基衍生物与丙二腈在酸的存在下反应形成亚胺键的步骤。
[0299]
例如，当5至14元杂芳基或5至14元杂环基含有可与其键合的除了胺基之外的氮时，其在氮位点包含保护基。在形成所述亚胺键的步骤之后，所述方法还可以包括去除所述保护基的步骤。
[0300]
此外，考虑到骨架中存在的官能团和/或异种元素的反应性，所述5至14元杂芳基或5至14元杂环基可以是通过还原同一骨架中含有硝基而非胺基的硝基苯基衍生物制备的，但本发明不限于此。
[0301]
本发明的第五方面提供了一种制备式4的化合物的方法，包括步骤：
[0302]
使r2″′
的羧酸或其酸酐与(此处，y为未被保护的或被保护的胺基或硝基)反应形成酰胺键；并且
[0303]
使亚硝酸钠、包含和前一步骤获得的甲酰胺基连接的r2″′
的杂环衍生物与丙二腈在酸的存在下反应形成亚胺键。
[0304]
在这种情况下，当y为被保护的胺基或硝基时，在形成亚胺基的步骤之前，所述方法还可以包括将所述被保护的胺基或硝基转化为胺基的步骤。
[0305]
本发明的第六方面提供了一种制备式5的化合物的方法，包括步骤：
[0306]
使亚硝酸钠、r2的氨基衍生物(r2‑
nh2)与反应形成亚胺键；并且
[0307]
使用碱将反应溶液的ph值调节至5
‑
7。
[0308]
本发明的第七方面提供了一种用于抑制tau蛋白聚集的组合物，包含作为活性成分的本发明所述的化合物。
[0309]
本发明的第八方面提供了一种用于抑制tau蛋白过度磷酸化的组合物，包含作为活性成分的本发明所述的化合物。
[0310]
本发明的第九方面提供了一种用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的药物组合物，包含作为活性成分的本发明所述的化合物。
[0311]
在本发明的具体实施方案中，新合成了编号为1
‑
171且由式1表示的共171种化合物，并且证实了其抑制tau蛋白聚集和过度磷酸化的效果。此外，为了证实用作药物组合物的可能性，确认了这些化合物对细胞不表现出毒性。
[0312]
如本文所使用的，术语“预防”是指通过给药本发明的药物组合物抑制或推迟由tau蛋白聚集或过度磷酸化诱发的疾病的发生、扩散和复发的任何作用，而术语“治疗”是指通过给药本发明的药物组合物改善或有利地改变疾病症状的任何作用。
[0313]
如上所述，由于本发明的化合物不仅抑制tau蛋白的聚集或过度磷酸化，而且对细胞不表现出毒性，因此含有这种化合物作为活性成分的的药物组合物可用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病。本发明的药物组合物可适用的由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病可以为阿尔茨海默病、帕金森病、血管性痴呆、急性中风、创伤、脑血管病、脑脊髓创伤、脊柱脊髓创伤、周围神经病、视网膜病、青光眼或tau蛋白病。所述tau蛋白病的非限制性示例可以包括：慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy，cte)、原发性年龄相关tau蛋白病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、皮克病、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease，agd)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，ftd)、与17号染色体相关的帕金森病、肌肉萎缩病(lytico
‑
bodig disease)(关岛型帕金森
‑
痴呆综合征)、神经节胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森病、亚急性硬化性全脑炎、铅脑病、结节性硬化症、泛酸激酶相关神经变性、脂褐质沉积症和创伤性脑损伤。
[0314]
例如，本发明所述的组合物还可以包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，可以根据每种使用目的的一般方法，以各种形式配制和使用，如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等口服制剂，和无菌注射液的注射药剂；并且可以口服给药，也可以通过各种途径给药，包括静脉内给药、腹膜内给药、皮下给药、直肠给药和局部给药。包含在所述组合物中的合适的载体、赋形剂或稀释剂的示例可以包括：乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、金合欢胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。本发明所述组合物还可以包含填充剂、抗聚集剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂、防腐剂等。
[0315]
口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这种固体制剂是通过将一种或多种赋形剂(如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖和明胶)与组合物混合来配制的。同时，除了简单的赋形剂之外，还可以使用润滑剂，如硬脂酸镁或滑石粉。
[0316]
作为口服液体制剂，可以列举混悬剂、抗溶液剂、乳剂、糖浆剂等，并且口服液体制剂除了通常用作简单稀释剂的水和液体石蜡之外，还可以包含各种赋形剂，如润湿剂、甜味剂、香料和防腐剂。
[0317]
胃肠外给药制剂包括已灭菌的：水溶剂、非水溶剂、混悬剂、乳化剂、冻干制剂和栓剂。
[0318]
可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、注射用酯(如油酸乙酯)等作为非水溶剂或混悬剂。可以使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61(twin 61)、可可油、月桂油、甘油明胶等作为栓剂的基质。同时，注射剂可包含常规添加剂，如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
[0319]
该制剂可以通过常规混合、制粒或包衣方法制备，并且可以包含约0.1wt％至75wt％，优选约0.1wt％至50wt％的量的活性成分。用于体重约50kg至70kg的哺乳动物的单位制剂包含约10mg至200mg的活性成分。
[0320]
在这种情况下，本发明所述组合物以药学有效量施用。如本文所使用的，术语“药学有效量”是指足以以适用于医学治疗且不引起副作用的合理收益/风险比治疗疾病的量，并且，有效量的水平可以根据患者的健康状况、疾病类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、给药方法、给药时间、给药途径、排泄率、治疗周期、包括联合或同时使用的药物的因素，以及医学领域中其它众所周知的因素确定。本发明所述组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其它治疗剂一起联合给药，本发明所述组合物可以与常规治疗剂一起依次或同时给药，并且可以以单剂量或多剂量给药。考虑到上述所有因素，重要的是能够以最小量获得最大效果且没有副作用的量给药，这可以由本领域技术人员容易地确定。
[0321]
例如，由于给药量可以根据给药途径、疾病严重程度、性别、体重、年龄等增加或减少，因此给药量不以任何方式限制本发明的范围。
[0322]
本发明所述化合物的优选给药量根据患者的病情和体重，疾病程度，药物形式，以及给药途径和持续时间而变化，但可以通过本领域技术人员适当地选择。然而，为了获得所需的效果，本发明所述化合物可以以每天0.0001mg/kg至100mg/kg(体重)的量给药，优选每天0.001mg/kg至100mg/kg(体重)。该化合物可以每天给药一次或者可以分次给药，并通过口服或胃肠外途径给药。
[0323]
本发明的第十方面提供了一种用于预防或治疗由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病的方法，所述方法包括将本发明所述的药物组合物向有需要的受试者给药的步骤。
[0324]
如本文所使用的，术语“受试者”是指任何动物，除了人类之外，还包括猴、牛、马、羊、猪、小鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、兔和豚鼠，它们已发展成或可能发展由tau蛋白聚集或过度磷酸化引起的疾病。通过向受试者给药本发明所述的药物组合物可以有效地预防或治疗疾病。此外，由于本发明所述的药物组合物通过抑制tau蛋白的聚集或过度磷酸化而表现出治疗效果，通过将该组合物与常规治疗剂组合给药，可以表现出协同作用。
[0325]
如本文所使用的，术语“给药”是指通过任何合适的方法向患者提供预定物质，并且，本发明的组合物的给药途径可以通过任何一般途径给药，只要其能到达靶组织即可。所述组合物可以通过腹膜内给药、静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、皮内给药、口服给药、局部给药、鼻内给药、肺内给药或直肠给药来施用，但本发明不限于此。同时，本发明所述药物组合物可以通过能够将活性物质移动到靶细胞的任何装置给药。优选的给药方式和剂型包括静脉内注射药物、皮下注射药物、皮内注射药物、肌肉内注射药物和滴注药物。注射药物可以通过使用水溶剂(如生理盐水，或林格氏液)或非水溶剂(如植物油，高级脂肪酸酯(例如油酸乙酯)，或醇类(例如乙醇、苯甲醇、丙二醇或甘油))制备，并且可以包含药物载
体，如用于防止变性的稳定剂(例如抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、bha、生育酚或edta)，乳化剂，用于ph控制的缓冲剂，或用于抑制微生物生长的防腐剂(例如硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯酚、甲酚或苯甲醇)。
[0326]
实施方式
[0327]
在下文中，将参考实施例和实验例更详细地描述本发明。然而，这些实施例和实验例仅用于说明本发明，本发明的范围并不限于这些实施例和实验例。
[0328]
实施例1：(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物1)的制备
[0329]
步骤1
‑
1：4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0330]
在氮气存在下，将2
‑
溴嘧啶(175mg，1.10mmol)和4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯胺)(200mg，0.91mmol)溶于15ml的1,4
‑
二氧六环溶液中，然后添加pd(pph3)2cl2(63mg，0.09mmol)和1.0m碳酸钠水溶液(3.64ml，3.64mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在80℃搅拌12小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物115mg(收率74％)。
[0331]
步骤1
‑
2：(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0332]
在氮气存在下，将根据步骤1
‑
1制备的4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺(50mg，0.29mmol)和亚硝酸钠(24mg，0.35mmol)溶于乙醇(2.5ml)中，然后添加1.0m盐酸水溶液(0.73ml，0.73mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在0℃搅拌1小时以形成重氮盐。形成重氮盐后，添加丙二腈(23mg，0.35mmol)，接着在室温下搅拌5小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物57mg(收率79％)。
[0333]
实施例2：(4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物2)的制备
[0334]
步骤2
‑
1：4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0335]
除了用2
‑
氯
‑5‑
氟嘧啶(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到71mg(41％收率)标题化合物。
[0336]
步骤2
‑
2：(4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0337]
除了用4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯胺(1.10mmol)代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到30mg(43％收率)标题化合物。
[0338]
实施例3：(4
‑
(5
‑
氟
‑4‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物3)的制备
[0339]
步骤3
‑
1：4
‑
(5
‑
氟
‑4‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0340]
除了用2
‑
氯
‑5‑
氟
‑4‑
甲基嘧啶(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到139mg(75％收率)标题化合物。
[0341]
步骤3
‑
2：(4
‑
(5
‑
氟
‑4‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0342]
除了用4
‑
(5
‑
氟
‑4‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到40mg(29％收率)标题化合物。
[0343]
实施例4：(4
‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物4)的制备
[0344]
步骤4
‑
1：4
‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0345]
除了用2
‑
氯
‑5‑
甲基嘧啶(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到65mg(39％收率)标题化合物。
[0346]
步骤4
‑
2：(4
‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0347]
除了用4
‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到35mg(50％收率)标题化合物。
[0348]
实施例5：4
‑
(5
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物5)的制备
[0349]
步骤5
‑
1：4
‑
(5
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0350]
除了用2
‑
氯
‑5‑
乙基嘧啶(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到169mg(93％收率)标题化合物。
[0351]
步骤5
‑
2：4
‑
(5
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0352]
除了用4
‑
(5
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到35mg(25％收率)标题化合物。
[0353]
实施例6：(4
‑
(4
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物6)的制备
[0354]
步骤6
‑
1：4
‑
(4
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0355]
除了用2
‑
氯
‑4‑
乙基嘧啶(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到169mg(93％收率)标题化合物。
[0356]
步骤6
‑
2：(4
‑
(4
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0357]
除了用4
‑
(4
‑
乙基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到80mg(66％收率)标题化合物。
[0358]
实施例7：(4
‑
(5
‑
氯嘧啶
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物7)的制备
[0359]
步骤7
‑
1：4
‑
(5
‑
氯嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0360]
除了用2
‑
氯
‑5‑
氯嘧啶(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到67mg(36％收率)标题化合物。
[0361]
步骤7
‑
2：(4
‑
(5
‑
氯嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0362]
除了用4
‑
(5
‑
氯嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到30mg(16％收率)标题化合物。
[0363]
实施例8：(4
‑
(5
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)
‑
苯基)碳腙酰二腈(化合物8)的制备
[0364]
步骤8
‑
1：4
‑
(5
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0365]
除了用2
‑
氯
‑5‑
甲氧基嘧啶(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到67mg(36％收率)标题化合物。
[0366]
步骤8
‑
2：(4
‑
(5
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0367]
除了用4
‑
(5
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到26mg(30％收率)标题化合物。
[0368]
实施例9：(4
‑
(2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物9)的制备
[0369]
步骤9
‑
1：4
‑
(2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
基)苯胺的制备
[0370]
除了用5
‑
溴
‑
2,4
‑
二甲基噻唑(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到48mg(26％收率)标题化合物。
[0371]
步骤9
‑
2：(4
‑
(2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0372]
除了用4
‑
(2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到55mg(93％收率)标题化合物。
[0373]
实施例10：(4
‑
(吡啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物10)的制备
[0374]
步骤10
‑
1：4
‑
(吡啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0375]
除了用2
‑
溴吡啶(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到101mg(65％收率)标题化合物。
[0376]
步骤10
‑
2：(4
‑
(吡啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0377]
除了用4
‑
(吡啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到18mg(25％收率)标题化合物。
[0378]
实施例11：(4
‑
(2
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物11)的制备
[0379]
步骤11
‑
1：4
‑
(2
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯胺的制备
[0380]
除了用5
‑
溴
‑2‑
甲基噻唑(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到112mg(57％收率)标题化合物。
[0381]
步骤11
‑
2：(4
‑
(2
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0382]
除了用4
‑
(2
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到11mg(16％收率)标题化合物。
[0383]
实施例12：(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物12)的制备
[0384]
步骤12
‑
1：4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯胺的制备
[0385]
除了用5
‑
溴
‑4‑
甲基噻唑(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到133mg(76％收率)标题化合物。
[0386]
步骤12
‑
2：(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0387]
除了用4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到62mg(89％收率)标题化合物。
[0388]
实施例13：联苯
‑4‑
基碳腙酰二腈(化合物13)的制备
[0389]
步骤13
‑
1：联苯
‑4‑
胺的制备
[0390]
除了用溴苯(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到109mg(70％收率)标题化合物。
[0391]
步骤13
‑
2：联苯
‑4‑
基碳腙酰二腈的制备
[0392]
除了用联苯
‑4‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到29mg(38％收率)标题化合物。
[0393]
实施例14：(4'
‑
甲基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物14)的制备
[0394]
步骤14
‑
1：4'
‑
甲基联苯
‑4‑
胺的制备
[0395]
除了用1
‑
溴
‑4‑
甲基苯(1.10mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到标题化合物。
[0396]
步骤14
‑
2：(4'
‑
甲基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0397]
除了用4'
‑
甲基联苯
‑4‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到48mg(23％收率)标题化合物。
[0398]
实施例15：(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物15)的制备
[0399]
步骤15
‑
1：4
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯胺的制备
[0400]
除了用3
‑
溴吡啶(10.95mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到367mg(23％收率)标题化合物。
[0401]
步骤15
‑
2：(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0402]
除了用4
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到533mg(100％收率)标题化合物。
[0403]
实施例16：(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物16)的制备
[0404]
步骤16
‑
1：4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯胺的制备
[0405]
除了用4
‑
溴吡啶盐酸盐(1.53mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到70mg(32％收率)标题化合物。
[0406]
步骤16
‑
2：(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0407]
除了用4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到9mg(9％收率)标题化合物。
[0408]
实施例17：(4
‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物17)的制备
[0409]
步骤17
‑
1：4
‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯胺的制备
[0410]
除了用3
‑
溴哒嗪(0.64mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到76mg(84％收率)标题化合物。
[0411]
步骤17
‑
2：(4
‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0412]
除了用4
‑
(哒嗪
‑3‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到42mg(38％收率)标题化合物。
[0413]
实施例18：(4
‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物18)的制备
[0414]
步骤18
‑
1：4
‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)苯胺的制备
[0415]
除了用2
‑
溴
‑5‑
甲基噻唑(0.69mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到88mg(68％收率)标题化合物。
[0416]
步骤18
‑
2：(4
‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0417]
除了用4
‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到30mg(42％收率)标题化合物。
[0418]
实施例19：2
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)噻唑
‑5‑
羧酸乙酯(化合物19)的制备
[0419]
步骤19
‑
1：2
‑
(4
‑
氨基苯基)噻唑
‑5‑
羧酸乙酯的制备
[0420]
除了用2
‑
溴噻唑
‑5‑
羧酸乙酯(1.61mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到12mg(3％收率)标题化合物。
[0421]
步骤19
‑
2：2
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)噻唑
‑5‑
羧酸乙酯的制备
[0422]
除了用2
‑
(4
‑
氨基苯基)噻唑
‑5‑
羧酸乙酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到12mg(75％收率)标题化合物。
[0423]
实施例20：(4
‑
(噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物20)的制备
[0424]
步骤20
‑
1：4
‑
(噻唑
‑5‑
基)苯胺的制备
[0425]
除了用5
‑
溴噻唑(0.91mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到137mg(85％收率)标题化合物。
[0426]
步骤20
‑
2：(4
‑
(噻唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0427]
除了用4
‑
(噻唑
‑5‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到60mg(83％收率)标题化合物。
[0428]
实施例21：(3'
‑
氟
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物21)的制备
[0429]
除了用3'
‑
氟
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到6mg(7％收率)标题化合物。
[0430]
实施例22：(4
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物22)的制备
[0431]
步骤22
‑
1：4
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯胺的制备
[0432]
除了用3
‑
溴
‑6‑
氟吡啶(0.55mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到38mg(45％收率)标题化合物。
[0433]
步骤22
‑
2：(4
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0434]
除了用4
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到23mg(53％收率)标题化合物。
[0435]
实施例23：(2',4'
‑
二甲基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物23)的制备
[0436]
除了用2',4'
‑
二甲基联苯
‑4‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到8mg(6％收率)标题化合物。
[0437]
实施例24：4'
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑2‑
氟联苯
‑4‑
羧酸甲酯(化合物24)的制备
[0438]
步骤24
‑
1：4'
‑
氨基
‑2‑
氟联苯
‑4‑
羧酸甲酯的制备
[0439]
除了用4
‑
溴
‑3‑
氟苯甲酸甲酯(0.69mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到93mg(60％收率)标题化合物。
[0440]
步骤24
‑
2：4'
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑2‑
氟联苯
‑4‑
羧酸甲酯的制备
[0441]
除了用4'
‑
氨基
‑2‑
氟联苯
‑4‑
羧酸酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到16mg(16％收率)标题化合物。
[0442]
实施例25：(2'
‑
甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物25)的制备
[0443]
步骤25
‑
1：2'
‑
甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
胺的制备
[0444]
除了用1
‑
溴
‑2‑
甲基
‑4‑
硝基苯(0.69mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到98mg(63％收率)标题化合物。
[0445]
步骤25
‑
2：(2'
‑
甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0446]
除了用2'
‑
甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到38mg(27％收率)标题化合物。
[0447]
实施例26：(2',4'
‑
二氯联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物26)的制备
[0448]
步骤26
‑
1：2',4'
‑
二氯联苯
‑4‑
胺的制备
[0449]
除了用1
‑
溴
‑
2,4
‑
二氯苯(0.91mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到182mg(84％收率)标题化合物。
[0450]
步骤26
‑
2：(2',4'
‑
二氯联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0451]
除了用2',4'
‑
二氯联苯
‑4‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到47mg(20％收率)标题化合物。
[0452]
实施例27：(2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
甲基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物27)的制备
[0453]
步骤27
‑
1：2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
甲基联苯
‑4‑
胺的制备
[0454]
除了用1
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑4‑
甲基苯(0.69mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到36mg(24％收率)标题化合物。
[0455]
步骤27
‑
2：(2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
甲基联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0456]
除了用2'
‑
甲氧基
‑
4'
‑
甲基联苯
‑4‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到3mg(6％收率)标题化合物。
[0457]
实施例28：(4
‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物28)的制备
[0458]
步骤28
‑
1：4
‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯胺的制备
[0459]
除了用2
‑
溴吡嗪(1.26mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到72mg(33％收率)标题化合物。
[0460]
步骤28
‑
2：(4
‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0461]
除了用4
‑
(吡嗪
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到12mg(12％收率)标题化合物。
[0462]
实施例29：(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物29)的制备
[0463]
步骤29
‑
1：4
‑
(5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0464]
除了用2
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶(0.83mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到127mg(78％收率)标题化合物。
[0465]
步骤29
‑
2：(4
‑
(5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0466]
除了用4
‑
(5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到47mg(31％收率)标题化合物。
[0467]
实施例30：(4
‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物30)的制备
[0468]
步骤30
‑
1：4
‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0469]
除了用2
‑
氯
‑
4,6
‑
二甲基嘧啶(1.05mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到118mg(67％收率)标题化合物。
[0470]
步骤30
‑
2：(4
‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0471]
除了用4
‑
(4,6
‑
二甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到110mg(77％收率)标题化合物。
[0472]
实施例31：(4
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物31)的制备
[0473]
步骤31
‑
1：4
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0474]
除了用2
‑
溴
‑4‑
甲基嘧啶(0.87mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到77mg(57％收率)标题化合物。
[0475]
步骤31
‑
2：(4
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0476]
除了用4
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到66mg(61％收率)标题化合物。
[0477]
实施例32：(4
‑
(嘧啶
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物32)的制备
[0478]
步骤32
‑
1：4
‑
(嘧啶
‑5‑
基)苯胺的制备
[0479]
除了用5
‑
溴嘧啶(0.87mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到502mg(64％收率)标题化合物。
[0480]
步骤32
‑
2：(4
‑
(嘧啶
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0481]
除了用4
‑
(嘧啶
‑5‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到100mg(69％收率)标题化合物。
[0482]
实施例33：(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物33)的制备
[0483]
步骤33
‑
1：4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)苯胺的制备
[0484]
除了用5
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑(0.96mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到40mg(20％收率)标题化合物。
[0485]
步骤33
‑
2：(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0486]
除了用4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到18mg(25％收率)标题化合物。
[0487]
实施例34：(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物34)的制备
[0488]
步骤34
‑
1：4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺的制备
[0489]
除了用3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑(0.96mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到100mg(50％收率)标题化合物。
[0490]
步骤34
‑
2：(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0491]
除了用4
‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到29mg(40％收率)标题化合物。
[0492]
实施例35：(4
‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物35)的制备
[0493]
除了用4
‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到163mg(55％收率)标题化合物。
[0494]
实施例36：(4
‑
(4
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物36)的制备
[0495]
步骤36
‑
1：4
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
硝基苯基)
‑
1h
‑
吡唑的制备
[0496]
在氮气存在下，将4
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑(100mg，1.22mmol)溶于1.5ml的dmso中，然后添加固体叔丁醇钾(164mg，1.46mmol)和1
‑
氟
‑4‑
硝基苯(189mg，1.46mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在72℃搅拌20小时。反应完全后，将反应产物冷却，然后用蒸馏水和乙酸乙酯萃取，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且通过用乙醇溶剂重结晶纯化浓缩液，得到标题化合物96mg(收率39％)。
[0497]
步骤36
‑
2：4
‑
(4
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯胺的制备
[0498]
将根据步骤1
‑
1制备的4
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
硝基苯基)
‑
1h
‑
吡唑溶于2.5ml的乙醇中，然后添加10％(32mg，0.06mmol)的碳活化的钯催化剂，之后在氢气存在下室温搅拌1小时。反应完全后，使用硅藻土过滤反应混合物中的催化剂。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物50mg(收率98％)。
[0499]
步骤36
‑
3：(4
‑
(4
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0500]
除了用4
‑
(4
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑1‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到50mg(69％收率)标题化合物。
[0501]
实施例37：(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物37)的制备
[0502]
步骤37
‑
1：2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0503]
除了用4
‑
氨基
‑3‑
氟苯基硼酸频哪醇酯(2
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯胺)(0.84mmol)代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯，以及用2
‑
溴
‑4‑
甲基嘧啶(1.01mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到100mg(50％收率)标题化合物。
[0504]
步骤37
‑
2：(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0505]
除了用2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到46mg(67％收率)标题化合物。
[0506]
实施例38：(2
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物38)的制备
[0507]
步骤38
‑
1：2
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0508]
除了用2
‑
溴嘧啶(1.26mmol)代替2
‑
溴
‑4‑
甲基嘧啶之外，通过与实施例37的步骤37
‑
1中相同的方式进行反应，得到41mg(17％收率)标题化合物。
[0509]
步骤38
‑
2：(2
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0510]
除了用2
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到11mg(19％收率)标题化合物。
[0511]
实施例39：(3
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物39)的制备
[0512]
步骤39
‑
1：3
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0513]
除了用4
‑
氨基
‑2‑
氟苯基硼酸频哪醇酯(1.38mmol)代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到156mg(66％收率)标题化合物。
[0514]
步骤39
‑
2：(3
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0515]
除了用3
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到80mg(81％收率)标题化合物。
[0516]
实施例40：(3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物40)的制备
[0517]
步骤40
‑
1：3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0518]
除了用2
‑
溴
‑4‑
甲基嘧啶(1.16mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例39的步骤39
‑
1中相同的方式进行反应，得到82mg(35％收率)标题化合物。
[0519]
步骤40
‑
2：(3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0520]
除了用3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到56mg(92％收率)标题化合物。
[0521]
实施例41：(2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物41)的制备
[0522]
步骤41
‑
1：2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0523]
除了用4
‑
氨基
‑3‑
甲氧基硼酸频哪醇酯(0.99mmol)代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯，以及用2
‑
氯
‑5‑
甲基嘧啶(1.19mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到99mg(47％收率)标题化合物。
[0524]
步骤41
‑
2：(2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0525]
除了用2
‑
甲氧基
‑4‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到25mg(61％收率)标题化合物。
[0526]
实施例42：(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物42)的制备
[0527]
步骤42
‑
1：2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0528]
除了用2
‑
溴
‑4‑
甲基嘧啶(1.12mmol)代替2
‑
氯
‑5‑
甲基嘧啶之外，通过与实施例41的步骤41
‑
1中相同的方式进行反应，得到80mg(42％收率)标题化合物。
[0529]
步骤42
‑
2：(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0530]
除了用2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到10mg(58％收率)标题化合物。
[0531]
实施例43：(2
‑
甲氧基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物43)的制备
[0532]
步骤43
‑
1：2
‑
甲氧基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0533]
除了用2
‑
溴嘧啶(0.96mmol)代替2
‑
氯
‑5‑
甲基嘧啶之外，通过与实施例41的步骤41
‑
1中相同的方式进行反应，得到29mg(18％收率)标题化合物。
[0534]
步骤43
‑
2：(2
‑
甲氧基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0535]
除了用2
‑
甲氧基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到26mg(65％收率)标题化合物。
[0536]
实施例44：(4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯基)碳腙酰二腈(化合物44)的制备
[0537]
步骤44
‑
1：2
‑
(3
‑
氟
‑4‑
硝基苯基)
‑
4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷的制备
[0538]
在氮气存在下，将4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
硝基苯(2g，7.88mmol)和双(频哪醇合)二硼(4,4,4',4',5,5,5',5'
‑
八甲基
‑
2,2'
‑
二(1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷)；2.1g，9.45mmol)溶于60ml的1,4
‑
二氧六环溶液中，然后添加pd(dppf)2cl2(1.3g，1.58mmol)和乙酸钾(3.1g，31.5mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在80℃搅拌12小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物1.6g。
[0539]
步骤44
‑
2：4
‑
(2
‑
硝基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)吗啉的制备
[0540]
在氮气存在下，将根据步骤44
‑
1制备的2
‑
(3
‑
氟
‑4‑
硝基苯基)
‑
4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷和吗啉(0.68ml，7.79mmol)溶于乙腈(20ml)中，以得到反应混合物，然后将反应混合物在80℃搅拌12小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物700g。
[0541]
步骤44
‑
3：4
‑
(5
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
硝基苯基)吗啉的制备
[0542]
除了用根据步骤44
‑
2制备的4
‑
(2
‑
硝基
‑5‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)吗啉代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯，以及用2
‑
氯
‑5‑
氟嘧啶(2.51mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到164mg(26％收率)标题化合物。
[0543]
步骤44
‑
4：4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯胺的制备
[0544]
将根据步骤44
‑
3制备的4
‑
(5
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
硝基苯基)吗啉溶于乙酸乙酯中，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到84mg(57％收率)标题化合物。
[0545]
步骤44
‑
5：(4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯基)碳腙酰二腈的制备
[0546]
除了用根据步骤44
‑
4制备的4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到70mg(65％收率)标题化合物。
[0547]
实施例45：甲基(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物45)的制备
[0548]
将根据实施例1制备的(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(50mg，0.20mmol)溶于1.5ml的四氢呋喃中，然后在室温下添加叔丁醇钾(29mg，0.26mmol)，再添加碘甲烷(25μl，0.40mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在60℃搅拌4小时。反应完全后，用蒸馏水和乙
酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且通过用乙醇溶剂重结晶纯化浓缩液，得到标题化合物3mg(收率6％)。
[0549]
实施例46：(3
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物46)的制备
[0550]
步骤46
‑
1：3
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[0551]
除了用3
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯(1.37mmol)代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯，以及用2
‑
氯
‑5‑
氟嘧啶(1.64mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例41的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到180mg标题化合物。
[0552]
步骤46
‑
2：(3
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0553]
除了用3
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到70.5mg标题化合物。
[0554]
实施例47：(5
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯基)碳腙酰二腈(化合物47)的制备
[0555]
步骤47
‑
1：4
‑
(2
‑
硝基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)吗啉的制备
[0556]
除了用2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
硝基苯基)
‑
4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷代替2
‑
(3
‑
氟
‑4‑
硝基苯基)
‑
4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷之外，通过与实施例44的步骤44
‑
2中相同的方式进行反应，得到480mg(41％收率)标题化合物。
[0557]
步骤47
‑
2：4
‑
(4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
硝基苯基)吗啉的制备
[0558]
除了用根据步骤47
‑
1制备的4
‑
(2
‑
硝基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯基)吗啉代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯，以及用2
‑
氯
‑5‑
氟嘧啶代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到300mg(70％收率)标题化合物。
[0559]
步骤47
‑
3：5
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯胺的制备
[0560]
将根据步骤44
‑
3制备的4
‑
(5
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
硝基苯基)吗啉溶于二氯甲烷中，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到86mg(48％收率)标题化合物。
[0561]
步骤47
‑
4：(5
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯基)碳腙酰二腈的制备
[0562]
除了用根据步骤47
‑
3制备的5
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
吗啉代苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到84mg(77％收率)标题化合物。
[0563]
实施例48：(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物48)的制备
[0564]
步骤48
‑
1：4
‑
(苯并[d]噻唑
‑6‑
基)苯胺的制备
[0565]
除了用6
‑
溴苯并[d]噻唑(0.55mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到58mg(68％收率)标题化合物。
[0566]
步骤48
‑
2：(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0567]
除了用4
‑
(苯并[d]噻唑
‑6‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到10mg(13％收率)标题化合物。
[0568]
实施例49：(4
‑
(萘
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物49)的制备
[0569]
步骤49
‑
1：4
‑
(萘
‑2‑
基)苯胺的制备
[0570]
除了用2
‑
溴萘(0.46mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到40mg(21％收率)标题化合物。
[0571]
步骤49
‑
2：(4
‑
(萘
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0572]
除了用4
‑
(萘
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到5mg(9％收率)标题化合物。
[0573]
实施例50：(4
‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物50)的制备
[0574]
步骤50
‑
1：4
‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯胺的制备
[0575]
除了用6
‑
溴吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶(1.65mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到180mg(62％收率)标题化合物。
[0576]
步骤50
‑
2：(4
‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0577]
除了用4
‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到79mg(32％收率)标题化合物。
[0578]
实施例51：(4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物51)的制备
[0579]
步骤51
‑
1：4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯胺的制备
[0580]
除了用6
‑
溴咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶(2.53mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到76mg(17％收率)标题化合物。
[0581]
步骤51
‑
2：(4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0582]
除了用4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到40mg(38％收率)标题化合物。
[0583]
实施例52：(4
‑
(喹喔啉
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物52)的制备
[0584]
步骤52
‑
1：4
‑
(喹喔啉
‑2‑
基)苯胺的制备
[0585]
除了用2
‑
氯喹喔啉(1.64mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到100mg(33％收率)标题化合物。
[0586]
步骤52
‑
2：(4
‑
(喹喔啉
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0587]
除了用4
‑
(喹喔啉
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到30mg(44％收率)标题化合物。
[0588]
实施例53：(4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物53)的制备
[0589]
步骤53
‑
1：4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑6‑
基)苯胺的制备
[0590]
除了用6
‑
溴咪唑并[1,2
‑
a]吡啶(1.64mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到100mg(33％收率)标题化合物。
[0591]
步骤53
‑
2：(4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑6‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0592]
除了用4
‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑6‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到22mg(32％收率)标题化合物。
[0593]
实施例54：(4
‑
(异喹啉
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物54)的制备
[0594]
步骤54
‑
1：4
‑
(异喹啉
‑3‑
基)苯胺的制备
[0595]
除了用3
‑
氯异喹啉(2.80mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到80mg(16％收率)标题化合物。
[0596]
步骤54
‑
2：(4
‑
(异喹啉
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0597]
除了用4
‑
(异喹啉
‑3‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到23mg(42％收率)标题化合物。
[0598]
实施例55：(4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑4‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物55)的制备
[0599]
步骤55
‑
1：4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑4‑
基)苯胺的制备
[0600]
除了用4
‑
溴
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑(2.20mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到331mg(80％收率)标题化合物。
[0601]
步骤55
‑
2：(4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑4‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0602]
除了用4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑4‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到100mg(24％收率)标题化合物。
[0603]
实施例56：(4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物56)的制备
[0604]
步骤56
‑
1：4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑5‑
基)苯胺的制备
[0605]
除了用5
‑
溴
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑(2.20mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到100mg(38％收率)标题化合物。
[0606]
步骤56
‑
2：(4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0607]
除了用4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑5‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到26mg(65％收率)标题化合物。
[0608]
实施例57：(4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑7‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物57)的制备
[0609]
步骤57
‑
1：4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑7‑
基)苯胺的制备
[0610]
除了用7
‑
溴
‑2‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑(2.20mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到550mg(86％收率)标题化合物。
[0611]
步骤57
‑
2：(4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑7‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0612]
除了用4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑7‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到345mg(47％收率)标题化合物。
[0613]
实施例58：(4
‑
(1h
‑
吲哚
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物58)的制备
[0614]
步骤58
‑
1：5
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0615]
除了用5
‑
溴
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯(3.38mmol)代替2
‑
溴嘧啶之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到596mg(6％收率)标题化合物。
[0616]
步骤58
‑
2：5
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基羧酸叔丁酯的制备
[0617]
除了用5
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到107mg(14％收率)标题化合物。
[0618]
步骤58
‑
3：(4
‑
(1h
‑
吲哚
‑5‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[0619]
在氮气存在下，将5
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基羧酸叔丁酯溶于8.0ml的二氯甲烷中，然后添加三氟乙酸以得到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩反应产物，得到标题化合物40mg(收率44％)。
[0620]
实施例59：(4
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物59)的制备
[0621]
除了用4
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到141mg(51％收率)标题化合物。
[0622]
实施例60：苯并[d]噻唑
‑6‑
基碳腙酰二腈(化合物60)的制备
[0623]
除了用苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到290mg(48％收率)标题化合物。
[0624]
实施例61：苯并[d]噻唑
‑5‑
基碳腙酰二腈(化合物61)的制备
[0625]
除了用苯并[d]噻唑
‑5‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到180mg(40％收率)标题化合物。
[0626]
实施例62：(9
‑
乙基
‑
9h
‑
咔唑
‑3‑
基)碳腙酰二腈(化合物62)的制备
[0627]
除了用9
‑
乙基
‑
9h
‑
咔唑
‑3‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到77mg(11％收率)标题化合物。
[0628]
实施例63：(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物63)的制备
[0629]
除了用1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑6‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到246mg(54％收率)标题化合物。
[0630]
实施例64：喹啉
‑3‑
基碳腙酰二腈(化合物64)的制备
[0631]
除了用喹啉
‑3‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到163mg(27％收率)标题化合物。
[0632]
实施例65：(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物65)的制备
[0633]
除了用2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑6‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到23mg(3％收率)标题化合物。
[0634]
实施例66：(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物66)的制备
[0635]
除了用1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑5‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到128mg(17％收率)标题化合物。
[0636]
实施例67：喹啉
‑6‑
基碳腙酰二腈(化合物67)的制备
[0637]
除了用喹啉
‑6‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到56mg(9％收率)标题化合物。
[0638]
实施例68：(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物68)的制备
[0639]
除了用1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑5‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到69mg(11％收率)标题化合物。
[0640]
实施例69：(1h
‑
吲唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物69)的制备
[0641]
除了用5
‑
氨基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到70mg(19％收率)标题化合物。
[0642]
实施例70：(1h
‑
吲唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物70)的制备
[0643]
除了用6
‑
氨基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到62mg(12％收率)标题化合物。
[0644]
实施例71：(1h
‑
吲哚
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物71)的制备
[0645]
步骤71
‑
1：5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0646]
除了用5
‑
氨基
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到25mg(6％收率)标题化合物。
[0647]
步骤71
‑
2：(1h
‑
吲哚
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0648]
除了用5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯代替5
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基羧酸叔丁酯之外，通过与实施例58的步骤58
‑
3中相同的方式进行反应，得到15mg(88％收率)标题化合物。
[0649]
实施例72：(1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物72)的制备
[0650]
步骤72
‑
1：5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0651]
在氮气存在下，将5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶(2g，12.27mmol)，二碳酸二叔丁酯(3.2g，14.71mmol)和4
‑
二甲氨基吡啶(150mg，1.23mmol)溶于40ml的乙腈溶液中，然后在室温下搅拌3小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物1.23g(收率38％)。
[0652]
步骤72
‑
2：5
‑
氨基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0653]
在氮气存在下，将根据步骤72
‑
1制备的5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(600mg，2.28mmol)溶于5ml的乙酸溶液中，然后添加铁(1.2g，22.80mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物261mg(收率48％)。
[0654]
步骤72
‑
3：(1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0655]
除了用5
‑
氨基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到128mg(54％收率)标题化合物。
[0656]
实施例73：(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物73)的制备
[0657]
步骤73
‑
1：3
‑
甲基
‑6‑
硝基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0658]
除了用3
‑
甲基
‑6‑
硝基
‑
1h
‑
吲唑代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶之外，通过与实施例72的步骤72
‑
1中相同的方式进行反应，得到1.43g(92％收率)标题化合物。
[0659]
步骤73
‑
2：6
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0660]
将根据步骤73
‑
1制备的3
‑
甲基
‑6‑
硝基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到500mg(80％收率)标题化合物。
[0661]
步骤73
‑
3：(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0662]
除了用6
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到40mg(10％收率)标题化合物。
[0663]
实施例74：(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物74)的制备
[0664]
步骤74
‑
1：3
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0665]
除了用3
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吲唑(1.29mmol)代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶之外，通过与实施例72的步骤72
‑
1中相同的方式进行反应，得到2.83g(90％收率)标题化合物。
[0666]
步骤74
‑
2：5
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0667]
将根据步骤74
‑
1制备的3
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到761mg(85％收率)标题化合物。
[0668]
步骤74
‑
3：(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0669]
除了用5
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到100mg(15％收率)标题化合物。
[0670]
实施例75：(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物75)的制备
[0671]
步骤75
‑
1：4
‑
氨基
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0672]
将4
‑
硝基
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯溶于乙腈(mecn)，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到198mg(75％收率)标题化合物。
[0673]
步骤75
‑
2：(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0674]
除了用4
‑
氨基
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到40mg(10％收率)标题化合物。
[0675]
实施例76：(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物76)的制备
[0676]
步骤76
‑
1：1
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶的制备
[0677]
在氮气存在下，将5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶(600mg，3.72mmol)溶于dmf(6ml)中，然后添加氢化钠(60％，300mg，7.44mmol)，接着添加碘甲烷(0.93ml，14.88mmol)，以得到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物380mg(收率57％)。
[0678]
步骤76
‑
2：1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺的制备
[0679]
除了用由步骤76
‑
1得到的1
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例72的步骤72
‑
2中相同的方式进行反应，得到69mg(55％收率)标题化合物。
[0680]
步骤76
‑
3：(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0681]
除了用1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到8mg(9％收率)标题化合物。
[0682]
实施例77：(1
‑
丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物77)的制备
[0683]
步骤77
‑
1：5
‑
硝基
‑1‑
丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶的制备
[0684]
将5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶(600mg，3.72mmol)，碳酸铯(csco3，2.4g，7.44mmol)和1
‑
碘丙烷(1.10ml，11.01mmol)溶于dmf中，以得到反应混合物，然后将反应混合物在60℃搅拌17小时，得到标题化合物523mg(收率70％)。
[0685]
步骤77
‑
2：1
‑
丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺的制备
[0686]
除了用由步骤77
‑
1得到的5
‑
硝基
‑1‑
丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例72的步骤72
‑
2中相同的方式进行反应，得到297mg(67％收率)标题化合物。
[0687]
步骤77
‑
3：(1
‑
丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0688]
除了用1
‑
丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到98mg(23％收率)标题化合物。
[0689]
实施例78：(1
‑
异丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物78)的制备
[0690]
步骤78
‑
1：5
‑
硝基
‑1‑
异丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶的制备
[0691]
除了用2
‑
碘丙烷(1.10ml，11.01mmol)代替1
‑
碘丙烷之外，通过与实施例77的步骤77
‑
1中相同的方式进行反应，得到591mg(78％收率)标题化合物。
[0692]
步骤78
‑
2：1
‑
异丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺的制备
[0693]
除了用由步骤78
‑
1得到的5
‑
硝基
‑1‑
异丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例72的步骤72
‑
2中相同的方式进行反应，得到270mg(54％收率)标题化合物。
[0694]
步骤78
‑
3：(1
‑
异丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0695]
除了用1
‑
异丙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到81mg(21％收率)标题化合物。
[0696]
实施例79：(1
‑
乙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物79)的制备
[0697]
步骤79
‑
1：1
‑
乙基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶的制备
[0698]
除了用碘乙烷(0.83ml，10.14mmol)代替1
‑
碘丙烷之外，通过与实施例77的步骤77
‑
1中相同的方式进行反应，得到363mg(52％收率)标题化合物。
[0699]
步骤79
‑
2：1
‑
乙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺的制备
[0700]
除了用由步骤79
‑
1得到的1
‑
乙基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例72的步骤72
‑
2中相同的方式进行反应，得到184mg(61％收率)标题化合物。
[0701]
步骤79
‑
3：(1
‑
乙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0702]
除了用1
‑
乙基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到187mg(69％收率)标题化合物。
[0703]
实施例80：(1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物80)的制备
[0704]
步骤80
‑
1：5
‑
硝基
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶的制备
[0705]
除了用1,1,1
‑
三氟
‑2‑
碘乙烷(1.80ml，18.39mmol)代替1
‑
碘丙烷之外，通过与实施例77的步骤77
‑
1中相同的方式进行反应，得到784mg(52％收率)标题化合物。
[0706]
步骤80
‑
2：1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺的制备
[0707]
除了用由步骤80
‑
1得到的5
‑
硝基
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例72的步骤72
‑
2中相同的方式进行反应，得到235mg(53％收率)标题化合物。
[0708]
步骤80
‑
3：(1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0709]
除了用1
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到150mg(55％收率)标题化合物。
[0710]
实施例81：(2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物81)的制备
[0711]
步骤81
‑
1：2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0712]
除了用2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶之外，通过与实施例72的步骤72
‑
1中相同的方式进行反应，得到1.83g(98％收率)标题化合物。
[0713]
步骤81
‑
2：2
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0714]
在氮气存在下，将2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯和四丁基硝酸铵溶于二氯甲烷中，然后在0℃搅拌10分钟。其后，添加三氟乙酸酐(tfaa，1.43ml，0.125mmol)，在0℃搅拌5分钟，然后在室温下进一步搅拌3小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物1.34g(收率61％)。
[0715]
步骤81
‑
3：5
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0716]
除了用由步骤81
‑
2得到的2
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯
代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例72的步骤72
‑
2中相同的方式进行反应，得到311mg(58％收率)标题化合物。
[0717]
步骤81
‑
4：5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑2‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0718]
除了用5
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到160mg(68％收率)标题化合物。
[0719]
步骤81
‑
5：(2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0720]
除了用5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑2‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
基羧酸叔丁酯代替5
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基羧酸叔丁酯之外，通过与实施例58的步骤58
‑
3中相同的方式进行反应，得到29mg(71％收率)标题化合物。
[0721]
实施例82：(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物82)的制备
[0722]
步骤82
‑
1：3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0723]
除了用3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶之外，通过与实施例72的步骤72
‑
1中相同的方式进行反应，得到3.4g(97％收率)标题化合物。
[0724]
步骤82
‑
2：3
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0725]
除了用3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例81的步骤81
‑
2中相同的方式进行反应，得到800mg(42％收率)标题化合物。
[0726]
步骤82
‑
3：5
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0727]
将3
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到367mg(82％收率)标题化合物。
[0728]
步骤82
‑
4：5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0729]
除了用5
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到106mg(40％收率)标题化合物。
[0730]
步骤82
‑
5：(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0731]
除了用5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
基羧酸叔丁酯代替5
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基羧酸叔丁酯之外，通过与实施例58的步骤58
‑
3中相同的方式进行反应，得到30mg(88％收率)标题化合物。
[0732]
实施例83：(3
‑
氯
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物83)的制备
[0733]
步骤83
‑
1：3
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶的制备
[0734]
在氮气存在下，将5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶和n
‑
氯代丁二酰亚胺溶于dmf(7ml)中，然后在室温下搅拌12分钟。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物664mg(收率55％)。
[0735]
步骤83
‑
2：3
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0736]
除了用3
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
之外，通过与实施例72的步骤72
‑
1中相同的方式进行反应，得到419g(70％收率)标题化合物。
[0737]
步骤83
‑
3：5
‑
氨基
‑3‑
氯
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0738]
将3
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到118mg(60％收率)标题化合物。
[0739]
步骤83
‑
4：5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑3‑
氯
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0740]
除了用5
‑
氨基
‑3‑
氯
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到35mg(23％收率)标题化合物。
[0741]
步骤83
‑
5：(3
‑
氯
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0742]
除了用5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑3‑
氯
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替5
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基羧酸叔丁酯之外，通过与实施例58的步骤58
‑
3中相同的方式进行反应，得到20mg(91％收率)标题化合物。
[0743]
实施例84：(4
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物84)的制备
[0744]
步骤84
‑
1：4
‑
氯
‑5‑
硝基
‑1‑
(苯磺酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶的制备
[0745]
除了用4
‑
氯
‑1‑
(苯磺酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例81的步骤81
‑
2中相同的方式进行反应，得到2.0mg(60％收率)标题化合物。
[0746]
步骤84
‑
2：4
‑
甲氧基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶的制备
[0747]
在氮气存在下，将4
‑
氯
‑5‑
硝基
‑1‑
(苯磺酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶和固体碳酸钾溶于甲醇：水＝3：1的混合溶液中，并回流7小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物235mg(收率68％)。
[0748]
步骤84
‑
3：4
‑
甲氧基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0749]
除了用4
‑
甲氧基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶之外，通过与实施例72的步骤72
‑
1中相同的方式进行反应，得到234mg(77％收率)标题化合物。
[0750]
步骤84
‑
4：5
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0751]
将4
‑
甲氧基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到107mg(99％收率)标题化合物。
[0752]
步骤84
‑
5：(4
‑
甲氧基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0753]
除了用5
‑
氨基
‑4‑
甲氧基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到22mg(17％收率)标题化合物。
[0754]
实施例85：(2
‑
(二甲氨基甲酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物85)的制备
[0755]
步骤85
‑
1：n,n
‑
二甲基
‑1‑
(苯磺酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
甲酰胺的制备
[0756]
在氮气存在下，将n,n
‑
二异丙胺(dipea，1.20ml，6.62mmol)和氮杂苯并三唑四甲基脲六氟磷酸酯(hatu，2g，4.30mmol)添加到1
‑
(苯基磺酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
羧酸(1g，3.31mmol)中，然后在室温下搅拌10分钟。然后，添加二甲胺溶液(2.0m，在thf中，3.32ml，6.62mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物800mg(收率79％)。
[0757]
步骤85
‑
2：n,n
‑
二甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
(苯基磺酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
甲酰胺的制备
[0758]
除了用n,n
‑
二甲基
‑1‑
(苯磺酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
甲酰胺代替2
‑
甲基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯之外，通过与实施例81的步骤81
‑
2中相同的方式进行反应，得到373mg(41％收率)标题化合物。
[0759]
步骤85
‑
3：n,n
‑
二甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
甲酰胺的制备
[0760]
在氮气存在下，将n,n
‑
二甲基
‑5‑
硝基
‑1‑
(苯基磺酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
甲酰胺(0.95mmol)和固体叔丁醇钾(0.95mmol)溶于二氧六环(15ml)中，并在80℃搅拌12小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物71mg(收率48％)。
[0761]
步骤85
‑
4：2
‑
(二甲氨基甲酰基)
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0762]
除了用n,n
‑
二甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
甲酰胺代替5
‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶之外，通过与实施例72的步骤72
‑
1中相同的方式进行反应，得到100mg(99％收率)标题化合物。
[0763]
步骤85
‑
5：5
‑
氨基
‑2‑
(二甲氨基甲酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0764]
将2
‑
(二甲氨基甲酰基)
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯溶于乙酸乙酯，并以与实施例36的步骤36
‑
2中相同的方式还原，得到90mg(97％收率)标题化合物。
[0765]
步骤85
‑
6：5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑2‑
(二甲氨基甲酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯的制备
[0766]
除了用5
‑
氨基
‑2‑
(二甲氨基甲酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到78mg(69％收率)标题化合物。
[0767]
步骤85
‑
7：(2
‑
(二甲氨基甲酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0768]
除了用5
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)
‑2‑
(二甲氨基甲酰基)
‑
1h
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑1‑
羧酸叔丁酯代替5
‑
(4
‑
(2
‑
(二氰基亚甲基)肼基)苯基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基羧酸叔丁酯之外，通过与实施例58的步骤58
‑
3中相同的方式进行反应，得到41mg(72％收率)标题化合物。
[0769]
实施例86：(2
‑
(4
‑
甲氧基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物86)的制备
[0770]
步骤86
‑
1：4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺的制备
[0771]
在氮气存在下，将4
‑
甲氧基苯甲酸(1g，6.57mmol)溶于mecn，然后添加hatu(2.75g，7.23mmol)和三乙胺(tea，1.39ml，9.86mmol)以得到反应混合物，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，添加6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺(1.28g，6.57mmol)，并将反应混合物回流24小时。反应完全后，使用mecn过滤反应产物，得到作为固体滤出物的1.6g(74％收率)标题化合物。
[0772]
步骤86
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺的制备
[0773]
将4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺(100mg，0.30mmol)和10％pd/c(64mg，0.06mmol)溶于dmf中以得到反应混合物。在氢气存在下将反应混合物在60℃搅拌2小时。反应完全后，使用dmf过滤反应产物。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用乙酸乙酯固化，得到39mg(43％收率)标题化合物。
[0774]
步骤86
‑
3：(2
‑
(4
‑
甲氧基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0775]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺，10：3的乙醇和水的混合溶液用作溶剂，以及35％hcl水溶液用作酸性溶液之外，通过与实施例1的步骤1
‑
2中相同的方式进行反应，得到78mg(69％收率)标题化合物。
[0776]
实施例87：(2
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物87)的制备
[0777]
步骤87
‑
1：n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑2‑
羟基苯甲酰胺的制备
[0778]
除了用2
‑
羟基苯甲酸(3.62mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到611mg(65％收率)标题化合物。
[0779]
步骤87
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑2‑
羟基苯甲酰胺的制备
[0780]
除了用根据步骤87
‑
1制备的2
‑
羟基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到48mg(53％收率)标题化合物。
[0781]
步骤87
‑
3：(2
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0782]
除了用根据步骤87
‑
2制备的n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑2‑
羟基苯甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到36mg(59％收率)标题化合物。
[0783]
实施例88：(2
‑
乙酰胺基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物88)的制备
[0784]
步骤88
‑
1：n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)乙酰胺的制备
[0785]
在氮气存在下，将6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺溶于mecn，然后添加dipea和乙酸酐以得到反应混合物，并将反应混合物在60℃搅拌14小时。反应完全后，使用mecn过滤反应产物，得到作为固体滤出物的200mg(75％收率)标题化合物。
[0786]
步骤88
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)乙酰胺的制备
[0787]
除了用n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)乙酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到66mg(83％收率)标题化合物。
[0788]
步骤88
‑
3：(2
‑
乙酰胺基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0789]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)乙酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到28mg
(42％收率)标题化合物。
[0790]
实施例89：(2
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物89)的制备
[0791]
步骤89
‑
1：3
‑
氰基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺的制备
[0792]
除了用3
‑
氰基苯甲酸(3.62mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到718mg(65％收率)标题化合物。
[0793]
步骤89
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑3‑
氰基苯甲酰胺的制备
[0794]
除了用3
‑
氰基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到82mg(90％收率)标题化合物。
[0795]
步骤89
‑
3：(2
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0796]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑3‑
氰基苯甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到33mg(52％收率)标题化合物。
[0797]
实施例90：(2
‑
(5
‑
甲基烟酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物90)的制备
[0798]
步骤90
‑
1：5
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)烟酰胺的制备
[0799]
除了用5
‑
甲基烟酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到1.02g(88％收率)标题化合物。
[0800]
步骤90
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基烟酰胺的制备
[0801]
除了用5
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)烟酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到75mg(83％收率)标题化合物。
[0802]
步骤90
‑
3：(2
‑
(5
‑
甲基烟酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0803]
除了用根据步骤90
‑
2制备的n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基烟酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到32mg(49％收率)标题化合物。
[0804]
实施例91：(2
‑
(3
‑
羟基吡啶甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物91)的制备
[0805]
步骤91
‑
1：3
‑
羟基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡啶甲酰胺的制备
[0806]
除了用3
‑
羟基吡啶甲酸(1.44mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到327mg(72％收率)标题化合物。
[0807]
步骤91
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑3‑
羟基吡啶甲酰胺的制备
[0808]
除了用3
‑
羟基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡啶甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到46mg(51％收率)标题化合物。
[0809]
步骤91
‑
3：(2
‑
(3
‑
羟基吡啶甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0810]
除了用根据步骤91
‑
2制备的n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑3‑
羟基吡啶甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中
相同的方式进行反应，得到22mg(35％收率)标题化合物。
[0811]
实施例92：(2
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物92)的制备
[0812]
步骤92
‑
1：n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0813]
除了用吡嗪
‑2‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到870mg(71％收率)标题化合物。
[0814]
步骤92
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0815]
除了用n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到155mg(87％收率)标题化合物。
[0816]
步骤92
‑
3：(2
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0817]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到55mg(43％收率)标题化合物。
[0818]
实施例93：(2
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物93)的制备
[0819]
步骤93
‑
1：5
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0820]
除了用5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到766mg(67％收率)标题化合物。
[0821]
步骤93
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0822]
除了用5
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到165mg(92％收率)标题化合物。
[0823]
步骤93
‑
3：(2
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0824]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到20mg(16％收率)标题化合物。
[0825]
实施例94：(2
‑
(嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物94)的制备
[0826]
步骤94
‑
1：n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺的制备
[0827]
除了用嘧啶
‑5‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到510mg(70％收率)标题化合物。
[0828]
步骤94
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺的制备
[0829]
除了用n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到113mg(83％收率)标题化合物。
[0830]
步骤94
‑
3：(2
‑
(嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0831]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得
到15mg(24％收率)标题化合物。
[0832]
实施例95：(2
‑
(2
‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物95)的制备
[0833]
步骤95
‑
1：2
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺的制备
[0834]
除了用2
‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到414mg(61％收率)标题化合物。
[0835]
步骤95
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑2‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺的制备
[0836]
除了用2
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到119mg(88％收率)标题化合物。
[0837]
步骤95
‑
3：(2
‑
(2
‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0838]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑2‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到21mg(21％收率)标题化合物。
[0839]
实施例96：(2
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物96)的制备
[0840]
步骤96
‑
1：4
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺的制备
[0841]
除了用4
‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到327mg(72％收率)标题化合物。
[0842]
步骤96
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺的制备
[0843]
除了用4
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到131mg(96％收率)标题化合物。
[0844]
步骤96
‑
3：(2
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0845]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到28mg(28％收率)标题化合物。
[0846]
实施例97：(2
‑
(3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物97)的制备
[0847]
步骤97
‑
1：3
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0848]
除了用3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到542mg(79％收率)标题化合物。
[0849]
步骤97
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑3‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0850]
除了用3
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到158mg(88％收率)标题化合物。
[0851]
步骤97
‑
3：(2
‑
(3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0852]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑3‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反
应，得到86mg(68％收率)标题化合物。
[0853]
实施例98：(2
‑
(6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物98)的制备
[0854]
步骤98
‑
1：6
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0855]
除了用6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到542mg(79％收率)标题化合物。
[0856]
步骤98
‑
2：n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0857]
除了用6
‑
甲基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到105mg(58％收率)标题化合物。
[0858]
步骤98
‑
3：(2
‑
(6
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0859]
除了用n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到54mg(53％收率)标题化合物。
[0860]
实施例99：(2
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物99)的制备
[0861]
步骤99
‑
1：n
‑
(5
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0862]
除了用吡嗪
‑2‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸，以及用5
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到486mg(67％收率)标题化合物。
[0863]
步骤99
‑
2：n
‑
(5
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0864]
除了用n
‑
(5
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到110mg(81％收率)标题化合物。
[0865]
步骤99
‑
3：(2
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰氨基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0866]
除了用n
‑
(5
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到22mg(21％收率)标题化合物。
[0867]
实施例100：(2
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物100)的制备
[0868]
步骤100
‑
1：5
‑
甲基
‑
n
‑
(5
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0869]
除了用5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
羧酸(3.65mmol)代替4
‑
甲氧基苯甲酸，以及用5
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
1中相同的方式进行反应，得到512mg(75％收率)标题化合物。
[0870]
步骤100
‑
2：n
‑
(5
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺的制备
[0871]
除了用5
‑
甲基
‑
n
‑
(5
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替4
‑
甲氧基
‑
n
‑
(6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
2中相同的方式进行反应，得到83mg(65％收率)标题化合物。
[0872]
步骤100
‑
3：(2
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0873]
除了用n
‑
(5
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到102mg(80％收率)标题化合物。
[0874]
实施例101：(2
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物101)的制备
[0875]
步骤101
‑
1：2
‑
溴
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑的制备
[0876]
将6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺(500mg，2.56mmol)溶于水，然后添加cubr(55mg，0.38mmol)和48％hbr(5ml)以得到反应混合物。然后，在0℃下将亚硝酸钠(1.41g，20.48mmol)添加到反应混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，用饱和nacl水溶液和乙酸乙酯萃取反应产物两次，并将水分用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用甲醇固化并过滤，得到564mg(85％收率)固态的标题化合物。
[0877]
步骤101
‑
2：2
‑
溴苯并[d]噻唑
‑6‑
胺的制备
[0878]
将由步骤101
‑
1得到的2
‑
溴
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑和fe(539mg，9.65mmol)溶于乙酸中以得到反应混合物，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，用饱和nacl水溶液和乙酸乙酯萃取反应产物两次，并将水分用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物342mg(收率69％)。
[0879]
步骤101
‑
3：2
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑6‑
胺的制备
[0880]
除了用2
‑
溴苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替2
‑
溴嘧啶，用苯基硼酸频哪醇酯代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯，以及用碳酸钾水溶液代替碳酸钠水溶液之外，通过与实施例1的步骤1
‑
1中相同的方式进行反应，得到56mg(48％收率)标题化合物。
[0881]
步骤101
‑
4：(2
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0882]
除了用2
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到46mg(76％收率)标题化合物。
[0883]
实施例102：(2
‑
(4
‑
氟苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物102)的制备
[0884]
步骤102
‑
1：2
‑
(4
‑
氟苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺的制备
[0885]
除了用4
‑
氟苯基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应，得到30mg(28％收率)标题化合物。
[0886]
步骤102
‑
2：(2
‑
(4
‑
氟苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0887]
除了用2
‑
(4
‑
氟苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到31mg(79％收率)标题化合物。
[0888]
实施例103：(2
‑
(4
‑
(二甲氨基)苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物103)的制备
[0889]
步骤103
‑
1：2
‑
(4
‑
(二甲氨基)苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺的制备
[0890]
除了用4
‑
(二甲氨基)苯基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应，得到43mg(37％收率)标题化合物。
[0891]
步骤103
‑
2：(2
‑
(4
‑
(二甲氨基)苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0892]
除了用2
‑
(4
‑
(二甲氨基)苯基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到31mg(79％收率)标题化合物。
[0893]
实施例104：(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物104)的制备
[0894]
步骤104
‑
1：2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐的制备
[0895]
除了用吡啶
‑3‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应。通过溶于二氧六环中的4m hcl溶液获得48mg(41％收率)盐酸盐形式的标题化合物。
[0896]
步骤104
‑
2：(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0897]
除了用2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到15mg(26％收率)标题化合物。
[0898]
实施例105：(2
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物105)的制备
[0899]
步骤105
‑
1：2
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺的制备
[0900]
除了用6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应，得到68mg(52％收率)标题化合物。
[0901]
步骤105
‑
2：(2
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0902]
除了用2
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到6mg(9％收率)标题化合物。
[0903]
实施例106：(2
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物106)的制备
[0904]
步骤106
‑
1：2
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺的制备
[0905]
除了用6
‑
氟吡啶
‑3‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应，得到25mg(23％收率)标题化合物。
[0906]
步骤106
‑
2：(2
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0907]
除了用2
‑
(6
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到22mg(63％收率)标题化合物。
[0908]
实施例107：(2
‑
(呋喃
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物107)的制备
[0909]
步骤107
‑
1：2
‑
(呋喃
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐的制备
[0910]
除了用呋喃
‑2‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应。通过溶于二氧六环中的4m hcl溶液获得68mg(61％收率)盐酸盐形式的标题化合物。
[0911]
步骤107
‑
2：(2
‑
(呋喃
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0912]
除了用2
‑
(呋喃
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到53mg(48％收率)标题化合物。
[0913]
实施例108：(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物108)的制备
[0914]
步骤108
‑
1：2
‑
(噻吩
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐的制备
[0915]
除了用噻吩
‑2‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应。通过溶于二氧六环中的4m hcl溶液获得32mg(27％收率)盐酸盐形式的标题化合物。
[0916]
步骤108
‑
2：(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0917]
除了用2
‑
(噻吩
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到13mg(27％收率)标题化合物。
[0918]
实施例109：(2
‑
(5
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物109)的制备
[0919]
步骤109
‑
1：2
‑
(5
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐的制备
[0920]
除了用5
‑
氟吡啶
‑3‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应。通过溶于二氧六环中的4m hcl溶液获得56mg(45％收率)盐酸盐形式的标题化合物。
[0921]
步骤109
‑
2：(2
‑
(5
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0922]
除了用2
‑
(5
‑
氟吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到42mg(57％收率)标题化合物。
[0923]
实施例110：(2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物110)的制备
[0924]
步骤110
‑
1：2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐的制备
[0925]
除了用5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应。通过溶于二氧六环中的4m hcl溶液获得56mg(45％收率)盐酸盐形式的标题化合物。
[0926]
步骤110
‑
2：(2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0927]
除了用2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑6‑
胺盐酸盐代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到9mg(36％收率)标题化合物。
[0928]
实施例111：(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物111)的制备
[0929]
步骤111
‑
1：2
‑
溴
‑5‑
硝基苯并[d]噻唑的制备
[0930]
除了用5
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例101的步骤101
‑
1中相同的方式进行反应，得到780mg(59％收率)标题化合物。
[0931]
步骤111
‑
2：2
‑
溴苯并[d]噻唑
‑5‑
胺的制备
[0932]
除了用2
‑
溴
‑5‑
硝基苯并[d]噻唑代替2
‑
溴
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑之外，通过与实施例101的步骤101
‑
2中相同的方式进行反应，得到153mg(58％收率)标题化合物。
[0933]
步骤111
‑
3：2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑5‑
胺的制备
[0934]
除了用2
‑
溴苯并[d]噻唑
‑5‑
胺代替2
‑
溴苯并[d]噻唑
‑6‑
胺，以及用吡啶
‑3‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应，得到48mg(48％收率)标题化合物。
[0935]
步骤111
‑
4：(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0936]
除了用2
‑
(吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑5‑
胺代替2n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到18mg(23％收率)标题化合物。
[0937]
实施例112：(2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物112)的制备
[0938]
除了用2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)苯并[d]噻唑
‑5‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到26mg(39％收率)标题化合物。
[0939]
实施例113：苯并[d]噻唑
‑2‑
基碳腙酰二腈(化合物113)的制备
[0940]
除了用苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺，并用水作为溶剂之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到29mg(19％收率)标题化合物。
[0941]
实施例114：(6
‑
氟苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物114)的制备
[0942]
除了用6
‑
氟苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到29mg(19％收率)标题化合物。
[0943]
实施例115：(6
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物115)的制备
[0944]
除了用6
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到29mg(21％收率)标题化合物。
[0945]
实施例116：(6
‑
溴苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物116)的制备
[0946]
除了用6
‑
溴苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到23mg(17％收率)标题化合物。
[0947]
实施例117：(6
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物117)的制备
[0948]
除了用6
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到27mg(20％收率)标题化合物。
[0949]
实施例118：(4
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物118)的制备
[0950]
除了用4
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到20mg(15％收率)标题化合物。
[0951]
实施例119：(5
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物119)的制备
[0952]
除了用5
‑
氯苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到11mg(8％收率)标题化合物。
[0953]
实施例120：(5
‑
溴苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物120)的制备
[0954]
除了用5
‑
溴苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到18mg(7％收率)标题化合物。
[0955]
实施例121：(6
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物121)的制备
[0956]
除了用6
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到26mg(18％收率)标题化合物。
[0957]
实施例122：(6
‑
乙氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物122)的制备
[0958]
除了用6
‑
乙氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例
113中相同的方式进行反应，得到40mg(29％收率)标题化合物。
[0959]
实施例123：(6
‑
(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物123)的制备
[0960]
除了用6
‑
(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到15mg(10％收率)标题化合物。
[0961]
实施例124：(6
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物124)的制备
[0962]
除了用6
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到36mg(24％收率)标题化合物。
[0963]
实施例125：(4
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物125)的制备
[0964]
除了用4
‑
甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到68mg(46％收率)标题化合物。
[0965]
实施例126：(4,6
‑
二甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物126)的制备
[0966]
除了用4,6
‑
二甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到41mg(29％收率)标题化合物。
[0967]
实施例127：(5,6
‑
二甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物127)的制备
[0968]
除了用5,6
‑
二甲基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到32mg(22％收率)标题化合物。
[0969]
实施例128：(6
‑
苯氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物128)的制备
[0970]
除了用6
‑
苯氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到6mg(4％收率)标题化合物。
[0971]
实施例129：(6
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈(化合物129)的制备
[0972]
步骤129
‑
1：6
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧硼杂环戊烷
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺的制备
[0973]
在氮气存在下，将6
‑
溴苯并[d]噻唑
‑2‑
胺(50mg，0.22mmol)溶于二氧六环中，然后添加pd(dppf)cl2‑
dcm(36mg，0.04mmol)，双(频哪醇合)二硼(84mg，0.33mmol)，以及乙酸钾(65mg，0.66mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在90℃搅拌3小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物38mg(收率62％)。
[0974]
步骤129
‑
2：6
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺的制备
[0975]
除了用溴苯代替2
‑
溴苯并[d]噻唑
‑6‑
胺，以及用2
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑6‑
基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例101的步骤101
‑
3中相同的方式进行反应，得到81mg(50％收率)标题化合物。
[0976]
步骤129
‑
3：(6
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0977]
除了用6
‑
苯基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到6mg(5％收率)标题化合物。
[0978]
实施例130：(3
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物130)的制备
[0979]
步骤130
‑
1：5
‑
(叔丁氧羰基)氨基
‑2‑
氟苄腈和5
‑
二(叔丁氧羰基)氨基
‑2‑
氟苄腈的制备
[0980]
在氮气存在下，将5
‑
氨基
‑2‑
氟苄腈(1g，7.35mmol)和dmap(4
‑
二甲氨基吡啶，
90mg，0.74mmol)溶于dcm中，然后添加二碳酸二叔丁酯((boc)2o，2.4g，11.02mmol)以得到反应混合物。将反应混合物回流12小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到1.8g标题化合物(5
‑
(叔丁氧羰基)氨基
‑2‑
氟苄腈和5
‑
二(叔丁氧羰基)氨基
‑2‑
氟苄腈)。
[0981]
步骤130
‑
2：3
‑
氨基苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯的制备
[0982]
在氮气存在下，将碳酸钾(8.34g，60.36mmol)和乙酰氧肟酸(2.27g，30.18mmol)溶于dcm/h2o中，然后添加根据步骤130
‑
1制备的5
‑
(叔丁氧羰基)氨基
‑2‑
氟苄腈和5
‑
二(叔丁氧羰基)氨基
‑2‑
氟苄腈的混合物(1.44g)，以得到反应混合物。将反应混合物搅拌12小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用乙醚固化，然后过滤，得到743mg标题化合物。
[0983]
步骤130
‑
3：3
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯的制备
[0984]
在氮气存在下，将吡嗪
‑2‑
羧酸(200mg，1.61mmol)溶于dcm中，然后添加草酰氯(0.25ml，2.93mmol)和一滴dmf以得到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，添加根据步骤130
‑
2制备的3
‑
氨基苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯(365mg，1.47mmol)和吡啶，并且将反应混合物搅拌12小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用甲醇固化，然后过滤，得到225mg(收率43％)标题化合物。
[0985]
步骤130
‑
4：3
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐的制备
[0986]
在氮气存在下，将根据步骤130
‑
3制备的3
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)溶于dcm中，然后添加三氟乙酸(0.43ml，5.63mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应完全后，减压浓缩反应产物，然后干燥4小时。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用甲醇固化，然后过滤，得到225mg(收率43％)标题化合物。然后，将浓缩液用乙酸乙酯固化，然后过滤得到97mg(收率93％)标题化合物。
[0987]
步骤130
‑
5：(3
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0988]
除了用3
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到29mg(63％收率)标题化合物。
[0989]
实施例131：(3
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物131)的制备
[0990]
步骤131
‑
1：3
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯的制备
[0991]
除了用5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
羧酸代替吡嗪
‑2‑
羧酸之外，通过与实施例130的步骤130
‑
3中相同的方式进行反应，得到209mg(43％收率)标题化合物。
[0992]
步骤131
‑
2：3
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐的制备
[0993]
除了用3
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯代替3
‑
(吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯之外，通过与实施例130的步骤
130
‑
4中相同的方式进行反应，得到84mg(81％收率)标题化合物。
[0994]
步骤131
‑
3：(3
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[0995]
除了用3
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到34mg(75％收率)标题化合物。
[0996]
实施例132：(3
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物132)的制备
[0997]
步骤132
‑
1：3
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯的制备
[0998]
除了用3
‑
氰基苯甲酸代替吡嗪
‑2‑
羧酸之外，通过与实施例130的步骤130
‑
3中相同的方式进行反应，得到203mg(43％收率)标题化合物。
[0999]
步骤132
‑
2：n
‑
(5
‑
氨基苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)
‑3‑
氰基苯甲酰胺的制备
[1000]
在氮气存在下，将根据步骤132
‑
1制备的3
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯溶于dcm中，然后添加三氟乙酸以得到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液并干燥4小时。然后，将浓缩液用乙酸乙酯固化，然后过滤得到71mg(收率96％)标题化合物。
[1001]
步骤132
‑
3：(3
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1002]
除了用n
‑
(5
‑
氨基苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)
‑3‑
氰基苯甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到42mg(65％收率)标题化合物。
[1003]
实施例133：(3
‑
(4
‑
甲氧基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物133)的制备
[1004]
步骤133
‑
1：3
‑
(4
‑
甲氧基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯的制备
[1005]
除了用4
‑
甲氧基苯甲酸代替吡嗪
‑2‑
羧酸之外，通过与实施例130的步骤130
‑
3中相同的方式进行反应，得到312mg(68％收率)标题化合物。
[1006]
步骤133
‑
2：n
‑
(5
‑
氨基苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺的制备
[1007]
除了用3
‑
(4
‑
甲氧基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯代替3
‑
(3
‑
氰基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基氨基甲酸叔丁酯之外，通过与实施例132的步骤132
‑
3中相同的方式进行反应，得到116mg(78％收率)标题化合物。
[1008]
步骤133
‑
3：(3
‑
(4
‑
甲氧基苯甲酰胺基)苯并[d]异恶唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1009]
除了用n
‑
(5
‑
氨基苯并[d]异恶唑
‑3‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到38mg(58％收率)标题化合物。
[1010]
实施例134：(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物134)的制备
[1011]
步骤134
‑
1：6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1012]
在氮气存在下，将6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮(200mg，1.02mmol)溶于乙醇/水
中，然后添加fe(228mg，4.08mmol)和氯化铵(545mg，10.19mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在80℃搅拌1小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物83mg(收率49％)。
[1013]
步骤134
‑
2：(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1014]
除了用6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到34mg(47％收率)标题化合物。
[1015]
实施例135：(3
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物135)的制备
[1016]
步骤135
‑
1：3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1017]
在氮气存在下，将6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮(100mg，0.48mmol)和10％pd/c(101mg，0.10mmol)溶于甲醇中，然后添加碘甲烷(0.05ml，0.76mmol)和dbu(1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯，0.11ml，0.76mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用甲醇固化，得到68mg(64％收率)标题化合物。
[1018]
步骤135
‑
2：6
‑
氨基
‑3‑
甲基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1019]
在氮气存在下，将3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮(100mg，0.48mmol)和10％pd/c(101mg，0.10mmol)溶于甲醇中以得到反应混合物。在氢气存在下将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，过滤反应产物，然后减压下浓缩滤液，得到79mg(91％收率)标题化合物。
[1020]
步骤135
‑
3：(3
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1021]
除了用6
‑
氨基
‑3‑
甲基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到94mg(83％收率)标题化合物。
[1022]
实施例136：(2
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物136)的制备
[1023]
步骤136
‑
1：2
‑
甲氧基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑的制备
[1024]
在氮气存在下，在0℃下将60％氢化钠(45mg，1.12mmol)和甲醇(0.05ml，1.12mmol)溶于thf中，然后添加2
‑
氯
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑(200mg，0.93mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物95mg(收率49％)。
[1025]
步骤136
‑
2：2
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
胺的制备
[1026]
除了用2
‑
甲氧基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到69mg(90％收率)标题化合物。
[1027]
步骤136
‑
3：(2
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1028]
除了用2
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基
苯甲酰胺之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到60mg(61％收率)标题化合物。
[1029]
实施例137：(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物137)的制备
[1030]
步骤137
‑
1：6
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1031]
除了用6
‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到131mg(78％收率)标题化合物。
[1032]
步骤137
‑
2：(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1033]
除了用6
‑
氨基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到115mg(76％收率)标题化合物。
[1034]
实施例138：(3
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物138)的制备
[1035]
步骤138
‑
1：3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1036]
除了用6
‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
1中相同的方式进行反应，得到111mg(88％收率)标题化合物。
[1037]
步骤138
‑
2：6
‑
氨基
‑3‑
甲基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1038]
除了用3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到282mg(87％收率)标题化合物。
[1039]
步骤138
‑
3：(3
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1040]
除了用6
‑
氨基
‑3‑
甲基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到107mg(73％收率)标题化合物。
[1041]
实施例139：(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物139)的制备
[1042]
步骤139
‑
1：5
‑
氨基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1043]
除了用5
‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到122mg(73％收率)标题化合物。
[1044]
步骤139
‑
2：(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1045]
除了用5
‑
氨基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到15mg(10％收率)标题化合物。
[1046]
实施例140：2
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)腙基)丙二酸二乙酯(化合物140)的制备
[1047]
在氮气存在下，将6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮(50mg，0.25mmol)和亚硝酸钠(40mg，0.29mmol)溶于乙醇中，然后添加1.0m的盐酸水溶液(0.74ml，
0.74mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在0℃搅拌10分钟以形成重氮盐。形成重氮盐后，添加丙二酸二乙酯(80μl，0.50mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。然后，使用乙酸钠水溶液调节反应混合物的ph值，然后将反应混合物在室温下进一步搅拌1小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物17mg(收率18％)。
[1048]
实施例141：2
‑
亚氨基
‑
n'
‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酰腙酰腈(化合物141)的制备
[1049]
将(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(50mg，0.18mmol)和哌嗪(23mg，0.27mmol)溶于乙醇中，然后在80℃搅拌17.5小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用乙醇固化，得到50mg(76％收率)标题化合物。
[1050]
实施例142：2
‑
亚氨基
‑
n'
‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)
‑2‑
吗啉代乙酰腙酰腈(化合物142)的制备
[1051]
除了用吗啉代替哌嗪之外，通过与实施例141中相同的方式进行反应，得到61mg(93％收率)标题化合物。
[1052]
实施例143：2
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)腙基)丙酸甲酯(化合物143)的制备
[1053]
将6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮(200mg，0.98mmol)，亚硝酸钠(81.4mg，1.18mmol)，和1.0m的盐酸水溶液(2.9ml，2.95mmol)混合，以得到反应混合物，并将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后，添加氯化锡(ii)水合物(666mg，2.95mmol)和1.0m的盐酸水溶液(0.68ml)，接着在0℃搅拌10分钟；然后添加丙酮酸甲酯(0.18ml，1.97mmol)，接着在室温下搅拌30分钟。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用乙醇固化，得到177mg(60％收率)标题化合物。
[1054]
实施例144：2
‑
氰基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)腙基)乙酸甲酯(化合物144)的制备
[1055]
在氮气存在下，将4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺(50mg，0.29mmol)和亚硝酸钠(24mg，0.35mmol)溶于乙醇中，然后添加1.0m的盐酸水溶液(0.88ml，0.88mmol)以得到反应混合物，并将反应混合物在0℃搅拌10分钟。形成重氮盐后，添加丙二酸二乙酯(80μl，0.50mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。添加2
‑
氰基乙酸甲酯(31μl，0.35mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。使用氢氧化钠水溶液调节反应混合物的ph值至6.0，然后将反应混合物在室温下进一步搅拌1小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物25mg(收率64％)。
[1056]
实施例145：2
‑
氨基
‑2‑
氧代
‑
n'
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)乙酰腙酰腈(化合物145)的制备
[1057]
除了用2
‑
氰基乙酰胺代替2
‑
氰基乙酸甲酯之外，通过与实施例144中相同的方式进行反应，得到14mg(18％收率)标题化合物。
[1058]
实施例146：2
‑
氰基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)腙基)乙酸乙酯(化合物146)的制
备
[1059]
除了用2
‑
氰基乙酰胺代替2
‑
氰基乙酸甲酯之外，通过与实施例144中相同的方式进行反应，得到24mg(30％收率)标题化合物。
[1060]
实施例147：2
‑
氨基
‑
n'
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)
‑2‑
硫代乙酰腙酰腈(化合物147)的制备
[1061]
除了用2
‑
氰基硫代乙酰胺代替2
‑
氰基乙酸甲酯之外，通过与实施例144中相同的方式进行反应，得到35mg(43％收率)标题化合物。
[1062]
实施例148：4
‑
甲基
‑
n'
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)噻唑
‑2‑
碳腙酰腈(化合物148)的制备
[1063]
步骤148
‑
1：2
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)乙腈的制备
[1064]
将2
‑
氰基硫代乙酰胺(500mg，4.99mmol)，氯丙酮(0.45ml，5.49mmol)，和三乙胺(0.70ml，4.99mmol)溶于二甲基甲酰胺中，以得到反应混合物，并将反应混合物在40℃搅拌1.5小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物163mg(收率24％)。
[1065]
步骤148
‑
2：4
‑
甲基
‑
n'
‑
(4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯基)噻唑
‑2‑
碳腙酰腈的制备
[1066]
除了用根据步骤148
‑
1制备的2
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)乙腈代替2
‑
氰基硫代乙酰胺之外，通过与实施例144中相同的方式进行反应，得到18mg(19％收率)标题化合物。
[1067]
实施例149：(4
‑
(5
‑
乙炔基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物149)的制备
[1068]
步骤149
‑
1：4
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[1069]
将2,5
‑
二溴嘧啶(2g，8.41mmol)和4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯(2.3g，10.51mmol)溶于1,4
‑
二氧六环溶液中，然后添加pd(pph3)4(484mg，0.42mmol)和2.0m的磷酸钾水溶液(12.6ml，25.2mmol)以得到反应混合物。将反应混合物在90℃搅拌2.5小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物1.8g(收率68％)。
[1070]
步骤149
‑
2：4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺的制备
[1071]
将根据步骤149
‑
1制备的4
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)苯胺(220mg，0.88mmol)和乙炔基三甲基硅烷(1.32mmol)溶于二甲基甲酰胺中，然后添加pd(pph3)2cl2(31mg，0.04mmol)，碘化亚铜(cui，13mg，0.07mmol)，和三乙胺(0.3ml，2.2mmol)，以得到反应混合物。将反应混合物在100℃搅拌2小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物148mg(收率63％)。
[1072]
步骤149
‑
3：(4
‑
(5
‑
乙炔基嘧啶
‑2‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1073]
除了用丙二腈代替2
‑
氰基乙酸甲酯，以及用根据步骤149
‑
2制备的4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺代替4
‑
(嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例144中相同的方式进行反应，得到92mg(22％收率)标题化合物。
[1074]
实施例150：(4'
‑
(二甲氨基)
‑3‑
氟联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物150)的制备
[1075]
步骤150
‑
1：3'
‑
氟
‑
n,n
‑
二甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
胺的制备
[1076]
除了用4
‑
溴
‑2‑
氟
‑1‑
硝基苯代替2,5
‑
二溴嘧啶，以及用4
‑
二甲氨基苯基硼酸频哪
醇酯代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例149的步骤149
‑
1中相同的方式进行反应，得到134mg(54％收率)标题化合物。
[1077]
步骤150
‑
2：3
‑
氟
‑
n
4'
,n
4'
‑
二甲基联苯
‑
4,4'
‑
二胺的制备
[1078]
除了用3'
‑
氟
‑
n,n
‑
二甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
胺代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到51mg(48％收率)标题化合物。
[1079]
步骤150
‑
3：(4'
‑
(二甲氨基)
‑3‑
氟联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1080]
除了用3
‑
氟
‑
n
4'
,n
4'
‑
二甲基联苯
‑
4,4'
‑
二胺代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到11mg(14％收率)标题化合物。
[1081]
实施例151：(4'
‑
(二甲氨基)联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈(化合物151)的制备
[1082]
步骤151
‑
1：n,n
‑
二甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
胺的制备
[1083]
除了用4
‑
溴
‑1‑
硝基苯代替2,5
‑
二溴嘧啶，以及用4
‑
二甲氨基苯基硼酸频哪醇酯代替4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯之外，通过与实施例149的步骤149
‑
1中相同的方式进行反应，得到182mg(93％收率)标题化合物。
[1084]
步骤151
‑
2：n
4'
,n
4'
‑
二甲基联苯
‑
4,4'
‑
二胺的制备
[1085]
除了用n,n
‑
二甲基
‑
4'
‑
硝基联苯
‑4‑
胺代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到51mg(48％收率)标题化合物。
[1086]
步骤151
‑
3：(4'
‑
(二甲氨基)联苯
‑4‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1087]
除了用n
4'
,n
4'
‑
二甲基联苯
‑
4,4'
‑
二胺代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到10mg(6％收率)标题化合物。
[1088]
实施例152：(4
‑
(6
‑
(二甲氨基)吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物152)的制备
[1089]
步骤152
‑
1：5
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
n,n
‑
二甲基吡啶
‑2‑
胺的制备
[1090]
除了用5
‑
溴
‑
n,n
‑
二甲基吡啶
‑2‑
胺代替2,5
‑
二溴嘧啶之外，通过与实施例149的步骤149
‑
1中相同的方式进行反应，得到127mg(60％收率)标题化合物。
[1091]
步骤152
‑
2：(4
‑
(6
‑
(二甲氨基)吡啶
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1092]
除了用5
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
n,n
‑
二甲基吡啶
‑2‑
胺代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到16mg(38％收率)标题化合物。
[1093]
实施例153：(4
‑
(6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物153)的制备
[1094]
步骤153
‑
1：6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1095]
将3,6
‑
二氯哒嗪(1g，6.71mmol)溶于乙酸(26ml)中以得到反应混合物，并将反应混合物在110℃搅拌12小时。反应完全后，将反应产物浓缩，并添加碳酸氢钠水溶液，然后将反应产物在室温下搅拌以固化并减压浓缩，得到标题化合物420mg(收率48％)。
[1096]
步骤153
‑
2：6
‑
(4
‑
氨基苯基)哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1097]
将6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮(100mg，0.77mmol)和4
‑
氨基苯基硼酸频哪醇酯(168mg，
0.77mmol)溶于1,4
‑
二氧六环溶液中，然后添加pd(pph3)4(89mg，0.08mmol)和碳酸钾水溶液(423mg，3.06mmol)，以得到反应混合物。将反应混合物在微波中于160℃搅拌1.5小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物36mg(收率25％)。
[1098]
步骤153
‑
3：(4
‑
(6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1099]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到96mg(68％收率)标题化合物。
[1100]
实施例154：(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物154)的制备
[1101]
步骤154
‑
1：6
‑
氯
‑5‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮和6
‑
氯
‑4‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1102]
将3,6
‑
二氯
‑4‑
甲基哒嗪(500mg，3.07mmol)溶于乙酸(13ml)中以得到反应混合物，并将反应混合物在110℃搅拌12小时。反应完全后，将反应产物浓缩，并添加碳酸氢钠水溶液，并将反应产物在室温下搅拌。然后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物184mg(收率41％)6
‑
氯
‑5‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮和31mg(收率7％)6
‑
氯
‑4‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮。
[1103]
步骤154
‑
2：6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑5‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1104]
除了用6
‑
氯
‑5‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮和6
‑
氯
‑4‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的混合物代替6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮之外，通过与实施例153的步骤153
‑
2中相同的方式进行反应，得到122mg(44％收率)标题化合物。
[1105]
步骤154
‑
3：(4
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1106]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑5‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到96mg(70％收率)标题化合物。
[1107]
实施例155：(4
‑
(5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物155)的制备
[1108]
步骤155
‑
1：6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑4‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1109]
除了用6
‑
氯
‑5‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮和6
‑
氯
‑4‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的混合物代替6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮之外，通过与实施例153的步骤153
‑
2中相同的方式进行反应，得到87mg(62％收率)标题化合物。
[1110]
步骤155
‑
2：(4
‑
(5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1111]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑4‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到60mg(87％收率)标题化合物。
[1112]
实施例156：(4
‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物156)的制备
[1113]
步骤156
‑
1：6
‑
氯
‑2‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1114]
将6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮(100mg，0.77mmol)，碘甲烷(95μl，1.53mmol)，和碳酸钾
(212mg，1.53mmol)溶于二甲基甲酰胺中以得到反应混合物，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物82mg(收率74％)。
[1115]
步骤156
‑
2：6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑2‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1116]
除了用6
‑
氯
‑2‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮之外，通过与实施例153的步骤153
‑
2中相同的方式进行反应，得到86mg(95％收率)标题化合物。
[1117]
步骤156
‑
3：(4
‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1118]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑2‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到41mg(59％收率)标题化合物。
[1119]
实施例157：(4
‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物157)的制备
[1120]
步骤157
‑
1：6
‑
氯
‑
2,5
‑
二甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1121]
除了用6
‑
氯
‑5‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮之外，通过与实施例156的步骤156
‑
1中相同的方式进行反应，得到53mg(49％收率)标题化合物。
[1122]
步骤157
‑
2：6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
2,5
‑
二甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1123]
除了用6
‑
氯
‑
2,5
‑
二甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮之外，通过与实施例153的步骤153
‑
2中相同的方式进行反应，得到51mg(76％收率)标题化合物。
[1124]
步骤157
‑
3：(4
‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1125]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
2,5
‑
二甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到37mg(77％收率)标题化合物。
[1126]
实施例158：(4
‑
(1,5
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物158)的制备
[1127]
步骤158
‑
1：6
‑
氯
‑
2,4
‑
二甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1128]
除了用6
‑
氯
‑4‑
甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮之外，通过与实施例156的步骤156
‑
1中相同的方式进行反应，得到50mg(65％收率)标题化合物。
[1129]
步骤158
‑
2：6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
2,4
‑
二甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1130]
除了用6
‑
氯
‑
2,4
‑
二甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替6
‑
氯哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮之外，通过与实施例153的步骤153
‑
2中相同的方式进行反应，得到47mg(70％收率)标题化合物。
[1131]
步骤158
‑
3：(4
‑
(1,5
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1132]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
2,4
‑
二甲基哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到11mg(22％收率)标题化合物。
[1133]
实施例159：(3
‑
异丙基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物159)的制备
[1134]
步骤159
‑
1：3
‑
异丙基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1135]
除了用2
‑
碘丙烷代替碘甲烷之外，通过与实施例135的步骤135
‑
1中相同的方式进行反应，得到162mg(44％收率)标题化合物。
[1136]
步骤159
‑
2：6
‑
氨基
‑3‑
异丙基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1137]
除了用3
‑
异丙基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到112mg(85％收率)标题化合物。
[1138]
步骤159
‑
3：(3
‑
异丙基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1139]
除了用6
‑
氨基
‑3‑
异丙基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到109mg(80％收率)标题化合物。
[1140]
实施例160：(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物160)的制备
[1141]
步骤160
‑
1：3
‑
(二氟甲基)
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1142]
在氮气存在下，将6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮(300mg，1.53mmol)溶于dmf中，然后添加2
‑
氯
‑
2,2
‑
二氟乙酸钠(467mg，3.06mmol)和dbu(0.46ml，3.06mmol)，以得到反应混合物，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用甲醇固化，得到176mg(47％收率)标题化合物。
[1143]
步骤160
‑
2：6
‑
氨基
‑3‑
(二氟甲基)苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1144]
除了用3
‑
(二氟甲基)
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到125mg(95％收率)标题化合物。
[1145]
步骤160
‑
3：(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1146]
除了用6
‑
氨基
‑3‑
(二氟甲基)苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到85mg(63％收率)标题化合物。
[1147]
实施例161：(2
‑
异丙氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物161)的制备
[1148]
步骤161
‑
1：2
‑
异丙氧基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑的制备
[1149]
在氮气存在下，在0℃下将60％氢化钠(84mg，2.10mmol)和异丙醇(0.16ml，2.10mmol)溶于thf中，然后添加2
‑
氯
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑(300mg，1.40mmol)以得到反应混合物，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物184mg(收率55％)。
[1150]
步骤161
‑
2：2
‑
异丙氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
胺的制备
[1151]
除了用2
‑
异丙氧基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到126mg(96％收率)标题化合物。
[1152]
步骤161
‑
3：(2
‑
异丙氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1153]
除了用2
‑
异丙氧基苯并[d]噻唑
‑6‑
胺代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到30mg(22％收率)标题化合物。
[1154]
实施例162：(3
‑
异丙基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物162)的制备
[1155]
步骤162
‑
1：3
‑
异丙基
‑6‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1156]
除了用6
‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮，以及用2
‑
碘丙烷代替碘甲烷之外，通过与实施例135的步骤135
‑
1中相同的方式进行反应，得到201mg(54％收率)标题化合物。
[1157]
步骤162
‑
2：6
‑
氨基
‑3‑
异丙基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1158]
除了用3
‑
异丙基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到124mg(85％收率)标题化合物。
[1159]
步骤162
‑
3：(3
‑
异丙基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1160]
除了用6
‑
氨基
‑3‑
异丙基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到99mg(59％收率)标题化合物。
[1161]
实施例163：(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物163)的制备
[1162]
步骤163
‑
1：3
‑
(二氟甲基)
‑6‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1163]
除了用6
‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例160的步骤160
‑
1中相同的方式进行反应，得到144mg(38％收率)标题化合物。
[1164]
步骤163
‑
2：6
‑
氨基
‑3‑
(二氟甲基)苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1165]
除了用3
‑
(二氟甲基)
‑6‑
硝基苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到110mg(98％收率)标题化合物。
[1166]
步骤163
‑
3：(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢苯并[d]恶唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1167]
除了用6
‑
氨基
‑3‑
(二氟甲基)苯并[d]恶唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到85mg(63％收率)标题化合物。
[1168]
实施例164：(1,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物164)的制备
[1169]
步骤164
‑
1：1,3
‑
二甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1170]
除了用5
‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
1中相同的方式进行反应，得到207mg(64％收率)标题化合物。
[1171]
步骤164
‑
2：5
‑
氨基
‑
1,3
‑
二甲基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1172]
除了用1,3
‑
二甲基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到105mg(82％收率)标题化合物。
[1173]
步骤164
‑
3：(1,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1174]
除了用5
‑
氨基
‑
1,3
‑
二甲基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到11mg(8％收率)标题化合物。
[1175]
实施例165：(1,3
‑
二异丙基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物165)的制备
[1176]
步骤165
‑
1：1,3
‑
二异丙基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1177]
除了用5
‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮，以及用2
‑
碘丙烷代替碘甲烷之外，通过与实施例135的步骤135
‑
1中相同的方式进行反应，得到204mg(46％收率)标题化合物。
[1178]
步骤165
‑
2：5
‑
氨基
‑
1,3
‑
二异丙基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1179]
除了用1,3
‑
二异丙基
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到118mg(89％收率)标题化合物。
[1180]
步骤165
‑
3：(1,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1181]
除了用5
‑
氨基
‑
1,3
‑
二异丙基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到12mg(10％收率)标题化合物。
[1182]
实施例166：(1,3
‑
双(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈(化合物166)的制备
[1183]
步骤166
‑
1：1,3
‑
双(二氟甲基)
‑5‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1184]
除了用5
‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替6
‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例160的步骤160
‑
1中相同的方式进行反应，得到179mg(38％收率)标题化合物。
[1185]
步骤166
‑
2：5
‑
氨基
‑
1,3
‑
双(二氟甲基)
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮的制备
[1186]
除了用1,3
‑
双(二氟甲基)
‑6‑
硝基
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到69mg(96％收率)标题化合物。
[1187]
步骤166
‑
3：(1,3
‑
双(二氟甲基)
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1188]
除了用5
‑
氨基
‑
1,3
‑
双(二氟甲基)
‑
1h
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3h)
‑
酮代替n
‑
(6
‑
氨基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲氧基苯甲酰胺之外，通过与实施例86的步骤86
‑
3中相同的方式进行反应，得到45mg(58％收率)标题化合物。
[1189]
实施例167：(2
‑
(甲氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物167)的制备
[1190]
步骤167
‑
1：n
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺的制备
[1191]
在氮气存在下，在室温下将2
‑
氯
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑(500mg，2.33mmol)溶于thf中，然后添加溶于thf中的2.0m的甲胺(2.56ml，5.13mmol)，以得到反应混合物，并将反应混合物在室温下搅拌15小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且将浓缩液用乙酸乙酯固化，得到442mg(91％收率)标题化合物。
[1192]
步骤167
‑
2：n2‑
甲基苯并[d]噻唑
‑
2,6
‑
二胺的制备
[1193]
除了用n
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到101mg(78％收率)标题化合物。
[1194]
步骤167
‑
3：(2
‑
(甲氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1195]
除了用n2‑
甲基苯并[d]噻唑
‑
2,6
‑
二胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到5mg(4％收率)标题化合物。
[1196]
实施例168：(2
‑
(二甲氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈(化合物168)的制备
[1197]
步骤168
‑
1：n,n
‑
二甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺的制备
[1198]
除了用二甲胺代替甲胺之外，通过与实施例167的步骤167
‑
1中相同的方式进行反应，得到392mg(75％收率)标题化合物。
[1199]
步骤168
‑
2：n2,n2‑
二甲基苯并[d]噻唑
‑
2,6
‑
二胺的制备
[1200]
除了用n,n
‑
二甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺代替3
‑
甲基
‑6‑
硝基苯并[d]噻唑
‑
2(3h)
‑
酮之外，通过与实施例135的步骤135
‑
2中相同的方式进行反应，得到103mg(80％收率)标题化合物。
[1201]
步骤168
‑
3：(2
‑
(二甲氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)碳腙酰二腈的制备
[1202]
除了用n2,n2‑
二甲基苯并[d]噻唑
‑
2,6
‑
二胺代替苯并[d]噻唑
‑2‑
胺之外，通过与实施例113中相同的方式进行反应，得到11mg(10％收率)标题化合物。
[1203]
实施例169：(4
‑
(6
‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物169)的制备
[1204]
步骤169
‑
1：n
‑
(4
‑
(6
‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑
3基)苯基)乙酰胺的制备
[1205]
将4
‑
(4
‑
乙酰胺基苯基)
‑4‑
氧代丁酸(100mg，0.42mmol)溶于乙醇中，然后添加水合肼(25μl，0.51mmol)以得到反应混合物，将反应混合物在90℃搅拌3.5小时。反应完全后，过滤反应产物，得到47mg(48％收率)标题化合物。
[1206]
步骤169
‑
2：6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1207]
将1.0m的盐酸水溶液(21.6ml，21.6mmol)添加到根据步骤169
‑
1制备的n
‑
(4
‑
(6
‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑
3基)苯基)乙酰胺中，然后在110℃反应1.5小时。然后，使用氢氧化铵水溶液中和反应产物并过滤，得到118mg(28％收率)标题化合物。
[1208]
步骤169
‑
3：(4
‑
(6
‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1209]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到66mg(93％收率)标题化合物。
[1210]
实施例170：(4
‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化
合物170)的制备
[1211]
步骤170
‑
1：6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑2‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1212]
将6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮(105mg，0.55mmol)和60％氢化钠(24mg，0.61mmol)溶于dmf和thf的混合溶剂中，然后添加碘甲烷(34μl，0.55mmol)以得到反应混合物，并将反应混合物在0℃搅拌12小时。反应完全后，用蒸馏水和乙酸乙酯萃取反应产物，得到有机层，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压下浓缩滤液，并且浓缩液通过柱层析纯化，得到标题化合物33mg(收率29％)。
[1213]
步骤170
‑
2：(4
‑
(1
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1214]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑2‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到90mg(95％收率)标题化合物。
[1215]
实施例171：(4
‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈(化合物171)的制备
[1216]
步骤171
‑
1：6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮的制备
[1217]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮之外，通过与实施例170的步骤170
‑
1中相同的方式进行反应，得到131mg(61％收率)标题化合物。
[1218]
步骤171
‑
2：(4
‑
(1,4
‑
二甲基
‑6‑
氧代
‑
1,4,5,6
‑
四氢哒嗪
‑3‑
基)苯基)碳腙酰二腈的制备
[1219]
除了用6
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2h)
‑
酮代替4
‑
(5
‑
((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)苯胺之外，通过与实施例149的步骤149
‑
3中相同的方式进行反应，得到82mg(76％收率)标题化合物。
[1220]
制备例1：通过直接压制制备片剂
[1221]
将实施例1
‑
171中制备的每种活性成分5.0mg过筛，与14.1mg乳糖、0.8mg交联聚维酮usnf和0.1mg硬脂酸镁混合，然后压制以制成片剂。
[1222]
制备例2：通过湿法制粒制备片剂
[1223]
将实施例1
‑
171中制备的每种活性成分5.0mg过筛，与16.0mg乳糖和4.0mg淀粉混合。将0.3mg聚山梨醇酯80溶于纯水中，并将此溶液以合适的量加入混合物中，接着雾化得到微粒。干燥后，将微粒过筛，与2.7mg胶体二氧化硅和2.0mg硬脂酸镁混合，并压制成片剂。
[1224]
制备例3：粉剂和胶囊剂的制备
[1225]
将实施例1
‑
171中制备的每种活性成分5.0mg过筛，然后与14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁混合。使用合适的设备将混合物填充到硬质5号明胶胶囊中以制备胶囊剂。
[1226]
制备例4：注射药物的制备
[1227]
将实施例1
‑
171中制备的每种活性成分100mg与180mg甘露醇、26mgna2hpo4·
12h2o和2974mg蒸馏水混合以制备注射药物。
[1228]
实验例1：使用细胞模型选择tau蛋白聚集抑制物质
[1229]
为了选择新的tau蛋白聚集抑制物质，使用了tau
‑
bifc细胞模型，在该细胞模型中
容易观察活细胞中的tau低聚体的形成。将tau
‑
bifc细胞分配到384孔板中，并在第二天，将根据实施例1
‑
171制备的化合物分别以1μm、3μm和10μm与毛喉素一起处理(处理浓度30μm)，毛喉素通过激活pka刺激tau磷酸化并且毛喉素诱导tau蛋白聚集。48小时后，使用烟酸己可碱(hoechst)(处理浓度2μg/ml)对细胞内细胞核进行染色，并使用operetta(perkinelmer)自动量化bifc荧光强度，以从总孔板中对每个孔中的染色细胞核进行计数。仅用毛喉素(诱导tau蛋白凝集)处理的组被设置为100％tau蛋白聚集状态的参考点，并且其效果由公式“通过根据本发明实施例合成的化合物的bifc荧光强度/(仅用诱导tau蛋白聚集的毛喉素处理的对照组的荧光强度
‑
未处理的对照组的荧光强度)
×
100”确认。此外，新合成的化合物诱导的细胞毒性程度也是基于单独用毛喉素处理的组的100％存活率，并且化合物的细胞毒性值通过公式“化合物处理的组中染色的细胞核的数量/毛喉素处理的组中染色的细胞核的数量
×
100”计算。根据处理结果，在10μm或更高的化合物处理浓度下，基于70％或更高的tau蛋白聚集抑制率和100％的细胞存活率，从一系列候选组中选择出抑制细胞内tau蛋白聚集的物质。
[1230]
实验例2：新化合物的浓度依赖性tau蛋白聚集抑制效果的确认
[1231]
为了评估根据实验例1选择出的化合物的剂量依赖性tau蛋白聚集抑制效果，将选择出的化合物在tau
‑
bifc细胞中分别以0.03μm、0.01μm、0.3μm、1μm、3μm、10μm和30μm的浓度与作为tau蛋白聚集诱导物质的毛喉素(处理浓度30μm)一起处理。48小时后，通过观察细胞图像分析tau蛋白聚集反应和细胞毒性程度。通过棱镜软件(graph pad)的非线性回归分析来分析化合物的ic
50
和毒性。代表性化合物的计算结果如下表1中所示。
[1232]
[表1]
[1233]
[1234][1235]
实验例3：新化合物对cyp辅酶活性的抑制效果
[1236]
对根据实施例1
‑
171制备的化合物对cyp辅酶活性的抑制效果进行了确认。具体地，分别添加人肝微粒体(0.25mg/ml)、0.1m的磷酸盐缓冲溶液(ph 7.4)、五种药物代谢酶的底物药物混合物(非那西汀50μm、双氯芬酸10μm、s
‑
美芬妥英100μm、右美沙芬5μm和咪达唑仑2.5μm)，以及浓度为0μm或10μm的所述化合物。然后，将混合物预先在37℃下培养5分钟，然后在添加nadph生成系统溶液的情况下一起在37℃下进一步培养15分钟。然后，通过添加含有内标物质(特非那定)的乙腈溶液终止反应，进行离心分离(14,000rpm，4℃)5分钟，然后将上清液注入lc
‑
ms/ms系统。同时分析底物药物的代谢物，以评价药物代谢抑制能力。
[1237]
使用shimadzu nexera xr系统和tsq vantage(thermo)分析通过反应产生的每种cyp辅酶指示剂药物的代谢物。在hplc柱中使用kinetex c18(2.1mm
×
100mm，2.6μm，粒径；
phenomenex，美国)，并且用(a)含0.1％甲酸的蒸馏水和(b)含0.1％甲酸的乙腈作为流动相，采用表2所示的梯度程序。
[1238]
[表2]
[1239]
时间(分钟)流速(ml/min)％a％b00.310001.00.360404.00.350504.10.310007.00.31000
[1240]
使用mrm(多反应监测)定量模式对生成的代谢物进行定量，并使用xcalibur(1.6.1版)进行数据分析。表3示出了根据本发明的实施例制备的新化合物对cyp辅酶活性的抑制效果。
[1241]
[表3]
[1242][1243][1244]
实验例4：新化合物的肝微粒体的稳定性的确认
[1245]
根据实施例1
‑
171制备的化合物的肝微粒体的稳定性进行了确认。具体地，分别添加4种肝微粒体(人、狗、大鼠和小鼠，各0.25mg/ml)、0.1m的磷酸盐缓冲溶液(ph 7.4)，以及浓度为1μm的化合物。然后，将混合物预先在37℃下培养5分钟，然后在添加nadph生成系统溶液的情况下一起在37℃下进一步培养30分钟。然后，通过添加含有内标物质(氯磺丙脲)的乙腈溶液终止反应，进行离心分离(14,000rpm，4℃)5分钟，然后将上清液注入lc
‑
ms/ms系统。分析底物药物以评估8种化合物的代谢稳定性。
[1246]
使用shimadzu nexera xr系统和tsq vantage(thermo)分析经过反应剩余的底物量。在hplc柱中使用kinetex xb
‑
c18(2.1mm
×
100mm，2.6μm，粒径；phenomenex，美国)，并且
用(a)含0.1％甲酸的蒸馏水和(b)含0.1％甲酸的乙腈作为流动相。使用analyst软件(1.6.3版)和xcalibur(1.6.1版)进行数据分析。计算的结果如下表4所示。
[1247]
[表4]
[1248]
化合物#人(％)狗(％)大鼠(％)小鼠(％)144.15.728.386.1292.792.197.26.4470.1754.535.6880.99640.783.71187.579.649.665.61252.281.625.845.23582.224.256.410.73665.960.620.137.93755.76125.932.74253.430.746.547.95081.188.985.789.5557085.660.871.26170.432.666.233.56387.482.672.19.56997.671.964.434.270 64.298.355.87286.384.872.858.68364.131.962.2118782.180.673.983.19274.674.772.751.99383.960.463.337.31105560.251.370.8134>100>100>100>10015194.483.685.294.6
[1249]
实验例5：新化合物的药代动力学研究
[1250]
使用实验动物模型研究根据实施例1
‑
171制备的化合物的药代动力学。具体地，购买了体重约250g至300g的7至8周龄的sd大鼠(core tech，hana trading co.,ltd.)，并在设置22℃
±
2℃的温度、50％
±
5％的相对湿度、12小时的光照时间(早上8:00开灯，晚上8:00熄灯)和150lux
‑
300lux的照度的小动物简易饲养室中进行管理。整个试验期间，自由提供饲料，自由提供ro水，并在口服给药前禁食16小时。在下表5所示的条件下制备药物后，将药物静脉内注射(iv)或口服(po)给药。将500μl灌输的血收集在含有肝素钠的管中，并在2℃
‑
8℃以8,000rpm离心6分钟以从血液中获得血浆。将得到的血浆添加180μl含有内标物质的乙腈中，涡旋，然后在4℃以15,000rpm离心5分钟，得到上清液。通过lc
‑
ms/ms分析得到的上清液。用于分析的hplc和ms条件如下表6和表7中所示。
[1251]
[表5]
[1252][1253]
[表6]
[1254][1255]
[表7]
[1256][1257]
使用6.4版的phoenix winnonlin程序(pharsight，美国)获取特定pk参数，并用非房室分析模型进行计算。结果总结在下表8中。
[1258]
[表8]
[1259]
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
