PAPD5抑制剂及其使用方法与流程

papd5抑制剂及其使用方法
1.要求优先权
2.本技术要求于2019年12月23日提交的美国临时专利申请序列号62/952,775和于2019年4月24日提交的美国临时专利申请序列号62/838,221的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
3.联邦资助的研究和开发
4.本发明是在政府支持下由美国国立卫生研究院(nih)资助完成，资助号dk107716。政府对本发明具有一定的权利。
技术领域
5.本公开涉及抑制含pap相关结构域5(papd5)的化合物，以及使用这些化合物治疗病况诸如端粒疾病以及老化相关和其他退行性病症的方法。


背景技术：

6.端粒是染色体每一端的重复核苷酸序列的区域，它保护染色体末端免于退化或与相邻染色体融合。端粒的长度是细胞自我更新能力的关键决定因素。端粒酶核糖核蛋白维持组织干细胞中的端粒长度，其功能对人类健康和寿命至关重要。
7.由于遗传或获得性损伤，端粒短会导致细胞自我更新丧失并导致危及生命的疾病，对于这些疾病，几乎没有任何有效的医学疗法。在这些涉及短端粒的疾病中，例如再生障碍性贫血、肺纤维化、肝硬化、骨髓衰竭等，新疗法未满足临床需求。


技术实现要素：

8.多聚(a)核糖核酸酶(parn)突变可导致3'寡聚腺苷酸化形式的新生端粒酶rna成分(terc)rna转录物的积累，这些转录物靶向破坏，从而导致端粒酶缺乏和端粒疾病。破坏非经典多聚(a)聚合酶pap相关结构域5(papd5；也称为拓扑异构酶相关功能蛋白4-2(trf4-2))可恢复parn突变的患者细胞中的terc水平、端粒酶活性和端粒延长。本公开至少部分涉及papd5抑制剂和使用此类抑制剂的方法。
9.在一个一般方面，本公开提供了式(i)的化合物：
[0010][0011]
或其药学上可接受的盐，其中x1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8如本文所述。
[0012]
在另一个一般方面，本公开提供了式(ii)的化合物：
[0013][0014]
或其药学上可接受的盐，其中x1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r
cy
如本文所述，w是羧酸生物电子等排体，例如，如本文所述。
[0015]
在又一个一般方面，本公开提供了式(iii)的化合物：
[0016][0017]
或其药学上可接受的盐，其中x1、r2、r3、r4、r6、r7、w和r
cy
如本文所述，r5选自c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cy1，并且r
c1
、r
d1
和cy1如本文所述。
[0018]
在又一个一般方面，本公开提供了式(iv)的化合物：
[0019][0020]
或其药学上可接受的盐，其中x1、r2、r3、r4、r6、r7、w、r
a1
和r
cy
如本文所述。
[0021]
在又一个一般方面，本公开提供了式(v)的化合物：
[0022][0023]
或其药学上可接受的盐，其中x1、r2、r3、r4、r6、r7、w和r
cy
。
[0024]
在又一个一般方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或式(v)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
[0025]
在又一个一般方面，本公开提供了一种选自以下的方法：
[0026]
(a)治疗受试者与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症；
[0027]
(b)治疗受试者与老化相关的病症；
[0028]
(c)治疗受试者的白血病前期或癌前期病况；
[0029]
(d)治疗或预防受试者的hbv感染；
[0030]
(e)治疗或预防受试者的神经发育紊乱；
[0031]
(f)治疗受试者的与rna改变相关的获得性或遗传性疾病或病况；
[0032]
(g)降低受试者的papd5活性；
[0033]
(h)抑制受试者的hbsag产生或分泌；
[0034]
(i)抑制受试者的hbv dna产生；
[0035]
(j)降低细胞中的papd5活性；
[0036]
(k)抑制细胞中的hbsag产生或分泌；
[0037]
(l)抑制细胞中的hbv dna产生；
[0038]
(m)调节细胞中的非编码rna；以及
[0039]
(n)调节干细胞的离体扩增，
[0040]
该方法包括使细胞与有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或式(v)的化合物或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物接触，或向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或式(v)的化合物或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物。
[0041]
在又一个一般方面，本公开提供了一种扩增细胞的方法，该方法包括在有效量的如本文所述的化合物(例如，式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或式(v)的化合物)或其药学上可接受的盐的存在下培养细胞。
[0042]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文描述了用于本技术的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的而非意图限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献都通过引用整体并
入。如果发生冲突，则以本说明书(包括定义)为准。
[0043]
从以下详细说明和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
[0044]
图1是显示通过parn进行的terc 3'端成熟的示例性模型的示意图。
[0045]
图2是显示通过parn和papd5对terc成熟进行相互调节的示例性模型的示意图。
[0046]
图3含有化合物15a、13a、12a、10a和1a的rna寡聚腺苷酸化测定的结果。
[0047]
图4含有化合物26a、29a、18a和27a的rna寡聚腺苷酸化测定的结果。
[0048]
图5含有化合物25a、14a、23a和28a的rna寡聚腺苷酸化测定的结果。
[0049]
图6含有化合物33a、17a、30a和31a的rna寡聚腺苷酸化测定的结果。
[0050]
图7含有显示化合物1和34a的rna寡腺苷酸化测定结果的图像。
[0051]
图8含有显示化合物1和16a的rna寡腺苷酸化测定结果的图像。
[0052]
图9含有显示化合物1和19a的rna寡聚腺苷酸化测定结果的图像。
[0053]
图10含有显示化合物1、5a、57a和51a的rna寡聚腺苷酸化测定结果的图像。
[0054]
图11含有显示化合物1、53a、56a和54a的rna寡聚腺苷酸化测定结果的图像。
[0055]
图12含有显示化合物1、26a、16a、61a、63a和70a的rna寡聚腺苷酸化测定结果的图像。
[0056]
图13含有显示化合物1、17a、16a、58a、15a、55a和51a的rna寡聚腺苷酸化测定结果的图像。
[0057]
图14含有显示化合物1、78a、78a-int、82a的rna寡聚腺苷酸化测定结果的图像。
[0058]
图15含有显示化合物1、26a、16a、61a、63a、64a、70a、57a、17a、58a、15a、55a和54a对terc cdna末端快速扩增的影响的图像。
[0059]
图16含有显示化合物1、78a、80a、82a和85a-bp对terc cdna末端快速扩增的影响的图像。
[0060]
图17含有显示化合物1、26a、16a和61a对terc rna稳态水平的影响的northern印迹图像。
[0061]
图18含有显示化合物1、26a、70a、63a、64a、15a、55a、17a、58a和57a对terc rna稳态水平的影响的northern印迹的图像。
[0062]
图19含有显示化合物1、26a、70a、61a、16a、63a、64a、15a、54a、55a、17a、58a和57a对端粒长度的影响结果的图像。
[0063]
图20含有显示化合物1、78a、80a、82a、85a-bp、79a和93a对端粒长度的影响结果的图像。
具体实施方式
[0064]
端粒是染色体每一端的重复核苷酸序列区域。对于脊椎动物，端粒中的核苷酸序列是ttaggg。在人类中，这个ttaggg序列重复约数百至数千次。端粒酶是一种将端粒重复序列添加到端粒3'端的核糖核蛋白。端粒酶功能受损的细胞常常具有有限的自我更新能力，即以细胞(例如干细胞)不能充分分裂为特征的异常状态或状况。例如，细胞的这种缺陷会导致各种疾病和病症。
[0065]
端粒酶rna成分(terc)至少提供两个功能：(1)它编码端粒酶逆转录酶(tert)用于向端粒添加六核苷酸重复序列的模板序列，以及(2)它是使将端粒酶靶向端粒在其中延伸的cajal体的多种蛋白质成核的支架。
[0066]
本公开提供了调节terc水平的化合物和方法，例如通过使用靶向terc的化合物，或调节pap相关结构域5(papd5)和/或多聚(a)特异性核糖核酸酶(parn)的水平或活性的化合物，papd5和parn都参与了terc的3'-端成熟。本文描述了这些化合物和方法的各种实施方式。
[0067]
治疗化合物
[0068]
在一些实施例中，本公开提供了式(i)的化合物：
[0069][0070]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0071]
x1选自n和cr1；
[0072]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0073]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0074]
r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1rd1
和苯基，其中所述苯基任选被r
cy
、卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1rd1
取代；
[0075]
r8选自4-7元杂环烷基、c
3-10
环烷基和5-10元杂芳基，其被w取代，并且任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0076]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[0077]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0078]
或者r5和r8与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
；
[0079]
或者r4和r8与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-10元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
；
[0080]rcy1
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a3
、c(o)r
b3
、c
(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0081]
或者任两个r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
；
[0082]
或者r7和r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
；
[0083]rcy2
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
；
[0084]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
、r
d2
、r
a3
、r
b3
、r
c3
、r
d3
、r
a4
、r
b4
、r
c4
和r
d4
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0085]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0086]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0087]
或者任意r
c3
和r
d3
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[0088]
或者任意r
c4
和r
d4
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[0089]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0090]
在一些实施例中：
[0091]
x1选自n和cr1；
[0092]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0093]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0094]
r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1rd1
和苯基，其中所述苯基任选被卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1rd1
取代；
[0095]
r8选自4-7元杂环烷基和5-10元杂芳基，其被w取代，并且任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0096]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[0097]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0098]
或者r5和r8与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
；
[0099]rcy1
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0100]
或者任两个r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
；
[0101]
或者r7和r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
；
[0102]rcy2
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
；
[0103]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
、r
d2
、r
a3
、r
b3
、r
c3
、r
d3
、r
a4
、r
b4
、r
c4
和r
d4
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所
述取代基独立地选自rg；
[0104]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0105]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0106]
或者任意r
c3
和r
d3
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[0107]
或者任意r
c4
和r
d4
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[0108]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0109]
在一些实施例中：
[0110]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；并且
[0111]
r7选自h和c
1-3
烷基。
[0112]
在一些实施例中，x1是n。
[0113]
在一些实施例中，x1是cr1。
[0114]
在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0115]
在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个、至少两个或至少三个是h。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是cy1。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是卤素。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是cn。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是or
a1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是s(o)2nr
c1rd1
。
[0116]
在一些实施例中：
[0117]
r1、r2、r4和r6各自是h，并且
[0118]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0119]
在一些实施例中：
[0120]
r1、r4和r6各自是h，
[0121]
r2选自h、cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，
[0122]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，并且
[0123]
r5选自cy1、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cn。
[0124]
在一些实施例中：
[0125]
r1、r2、r4和r6各自是h，
[0126]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，并且
[0127]
r5选自cy1、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cn。
[0128]
在一些实施例中，r3是卤素。在一些实施例中，r3是cy1。在一些实施例中，r3是or
a1
。在一些实施例中，r3是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r5是cy1。在一些实施例中，r5是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r5是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r5是s(o)2nr
c1rd1
。在一些实施例中，r5是cn。
[0129]
在一些实施例中，r3是or
a1
，r5是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r3是or
a1
，r5是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基，r5是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基，r5是c(o)nr
c1rd1
。
[0130]
在一些实施例中：
[0131]
r2选自h和or
a1
；
[0132]
r3选自c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；并且
[0133]
r5是c(o)or
a1
。
[0134]
在一些实施例中，cy1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
。
[0135]
在一些实施例中，cy1选自任选被r
cy
取代的c
6-10
芳基。在一些实施例中，cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，cy1选自吲哚基和异噁唑基，其各自任选被r
cy
取代。
[0136]
在一些实施例中，r
a1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基。
[0137]
在一些实施例中，r
a1
是h。在一些实施例中，r
a1
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
a1
是c
1-4
卤代烷基。在一些实施例中，r
a1
是5-10元杂芳基(例如，吲哚基，诸如吲哚-5-基或吲哚-4-基)。在一些实施例中，r
a1
是4-10元杂环烷基(例如，哌啶基)。
[0138]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
都是h。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
中的至少一个不是h。在一些实施例中，r
c1
是h和r
d1
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
都是c
1-6
烷基。
[0139]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成哌嗪基或吗啉基，其各自任选被rg取代。
[0140]
在一些实施例中，r7是h。在一些实施例中，r7是c
1-3
烷基。
[0141]
在一些实施例中，r8是任选被r
cy
取代的4-7元杂环烷基。在一些实施例中，r8是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，r8选自吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基和吡唑基，其各自任选被r
cy
取代。在一些实施例中，r8选
自苯硫基、吡咯烷基和吡咯基。在一些实施例中，r8不是苯硫基、吡咯烷基或吡咯基。
[0142]
在一些实施例中：
[0143]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0144]
cy1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0145]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；
[0146]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[0147]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被rg取代；
[0148]
r7是h；并且
[0149]
r8是4-7元杂环烷基或5-10元杂芳基，其各自任选被r
cy
取代。
[0150]
在一些实施例中：
[0151]
r1、r2、r4和r6各自是h；
[0152]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0153]
cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基；
[0154]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；
[0155]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[0156]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被rg取代；
[0157]
r7是h；并且
[0158]
r8是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。
[0159]
在一些实施例中：
[0160]
r1、r2、r4和r6各自是h，
[0161]
r3是c
1-6
卤代烷氧基，
[0162]
r5是c(o)or
a1
，
[0163]ra1
选自h和c
1-6
烷基；
[0164]
r7是h；并且
[0165]
r8选自吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基和吡唑基，其各自任选被r
cy
取代。
[0166]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0167][0168]
或其药学上可接受的盐。
[0169]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0170][0171]
或其药学上可接受的盐。
[0172]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0173][0174]
或其药学上可接受的盐。
[0175]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0176][0177]
或其药学上可接受的盐。
[0178]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0179][0180]
或其药学上可接受的盐。
[0181]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0182][0183]
或其药学上可接受的盐。
[0184]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0185][0186]
或其药学上可接受的盐。
[0187]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0188][0189]
或其药学上可接受的盐。
[0190]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0191][0192]
或其药学上可接受的盐。
[0193]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0194][0195]
或其药学上可接受的盐。
[0196]
在一些实施例中：
[0197]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0198]
cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基；
[0199]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；并且
[0200]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[0201]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被rg取代。
[0202]
在一些实施例中：
[0203]
r3是c
1-6
卤代烷氧基，
[0204]
r5是c(o)or
a1
，并且
[0205]ra1
选自h和c
1-6
烷基。
[0206]
在一些实施例中，r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
和nr
c2rd2
，其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
和nr
c2rd2
。
[0207]
在一些实施例中，r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基。
[0208]
在一些实施例中，r
a2
选自h、c
1-6
烷基和c
1-4
卤代烷基。
[0209]
在一些实施例中，w是c(o)or
a2
。
[0210]
在一些实施例中，w是c(o)oh。
[0211]
在一些实施例中，w是c(o)or
a2
和r
a2
是c
1-6
烷基。
[0212]
在一些实施例中，w是羧酸生物电子等排体。
[0213]
在一些实施例中，所述羧酸生物电子等排体选自任一下式的部分：
[0214][0215]
在一些实施例中，所述羧酸生物电子等排体选自c(o)nhc
6-10
芳基、nhc(o)c
1-3
羟基烷基、ch2cn、ch2c
6-10
芳基、c(o)ch2cn、nhs(o)2c
6-10
芳基、s(o)2c
1-6
烷基、c(o)c
1-3
烷基、ch2c(o)nh2、och2c
6-10
芳基、nhc(o)c
6-10
芳基和nhc(o)oc
1-6
烷基。在一些实施例中，所述羧酸生物电子等排体不是以下基团中的任一个：c(o)nhc
6-10
芳基、nhc(o)c
1-3
羟基烷基、ch2cn、ch2c
6-10
芳基、c(o)ch2cn、nhs(o)2c
6-10
芳基、s(o)2c
1-6
烷基、c(o)c
1-3
烷基、ch2c(o)nh2、och2c
6-10
芳基、nhc(o)c
6-10
芳基和nhc(o)oc
1-6
烷基。
[0216]
在一些实施例中，式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0217][0218]
或其药学上可接受的盐。
[0219]
在一些实施例中，式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0220][0221]
或其药学上可接受的盐。
[0222]
在一些实施例中，式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0223][0224]
或其药学上可接受的盐。
[0225]
在一些实施例中，r5和r8与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
。
[0226]
在一些实施例中，r5和r8与和它们连接的原子一起形成4-7元杂环烷基环，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
。
[0227]
在一些实施例中，r
cy1
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
和nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
和nr
c3rd3
。
[0228]
在一些实施例中，r
cy1
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基和c(o)oh。
[0229]
在一些实施例中，任意两个r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
。
[0230]
在一些实施例中，任意两个r
cy1
与和它们连接的原子一起形成4-7元杂环烷基环，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
。
[0231]
在一些实施例中，r7和r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
。
[0232]
在一些实施例中，r7和r
cy1
与和它们连接的原子一起形成4-7元杂环烷基环，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
。
[0233]
在一些实施例中，r
cy2
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a4
、c(o)nr
c4rd4
、
c(o)or
a4
和nr
c4rd4
，其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
和nr
c4rd4
。
[0234]
在一些实施例中，r
cy2
是c(o)or
a4
。在一些实施例中，r
a4
选自h、c
1-6
烷基和c
1-4
卤代烷基。在一些实施例中，r
a4
选自h和c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
cy2
是c(o)oh。
[0235]
在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0236]
在一些实施例中：
[0237]
r1、r2、r4和r6各自是h；并且
[0238]
r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。在一些实施例中，r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素。在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基。
[0239]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0240][0241]
或其药学上可接受的盐。
[0242]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0243][0244]
或其药学上可接受的盐。
[0245]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0246][0247]
或其药学上可接受的盐。
[0248]
在一些实施例中，式(i)的化合物具有下式：
[0249][0250]
或其药学上可接受的盐。
[0251]
在一些实施例中：
[0252]
r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0253]rcy2
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
和nr
c4rd4
，其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
和nr
c4rd4
；并且
[0254]ra4
选自h和c
1-6
烷基。
[0255]
在一些实施例中：
[0256]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素；
[0257]rcy2
是c(o)or
a4
；并且
[0258]ra4
选自h和c
1-6
烷基。
[0259]
在一些实施例中：
[0260]
r3是c
1-6
卤代烷氧基；
[0261]rcy2
是c(o)or
a4
；并且
[0262]ra4
选自h和c
1-6
烷基。
[0263]
在一些实施例中，式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0264][0265]
或其药学上可接受的盐。
[0266]
在一些实施例中，式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0267][0268]
或其药学上可接受的盐。
[0269]
在一些实施例中，本公开提供了式(ii)的化合物：
[0270][0271]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0272]
x1选自n和cr1；
[0273]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0274]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0275]
r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1rd1
和苯基，其中所述苯基任选被卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1rd1
取代；
[0276]
w是羧酸生物电子等排体；
[0277]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤
素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0278]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0279]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0280]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[0281]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0282]
在一些实施例中：
[0283]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；并且
[0284]
r7选自h和c
1-3
烷基。
[0285]
在一些实施例中，x1是n。
[0286]
在一些实施例中，x1是cr1。
[0287]
在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0288]
在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个、至少两个或至少三个是h。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是cy1。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是卤素。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是cn。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是or
a1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是s(o)2nr
c1rd1
。
[0289]
在一些实施例中：
[0290]
r1、r2、r4和r6各自是h，并且
[0291]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0292]
在一些实施例中：
[0293]
r1、r4和r6各自是h，
[0294]
r2选自h、cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，
[0295]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，并且
[0296]
r5选自cy1、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cn。
[0297]
在一些实施例中：
[0298]
r1、r2、r4和r6各自是h，
[0299]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，并且
[0300]
r5选自cy1、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cn。
[0301]
在一些实施例中，r3是卤素。在一些实施例中，r3是cy1。在一些实施例中，r3是or
a1
。在一些实施例中，r3是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r5是cy1。在一些实施例中，r5是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r5是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r5是s(o)2nr
c1rd1
。在一些实施例中，r5是cn。
[0302]
在一些实施例中，r3是or
a1
，r5是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r3是or
a1
，r5是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基，r5是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基，r5是c(o)nr
c1rd1
。
[0303]
在一些实施例中：
[0304]
r2选自h和or
a1
；
[0305]
r3选自c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；并且
[0306]
r5是c(o)or
a1
。
[0307]
在一些实施例中，cy1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
。
[0308]
在一些实施例中，cy1是任选被r
cy
取代的c
6-10
芳基。在一些实施例中，cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，cy1选自吲哚基和异噁唑基，其各自任选被r
cy
取代。
[0309]
在一些实施例中，r
a1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基。
[0310]
在一些实施例中，r
a1
是h。在一些实施例中，r
a1
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
a1
是c
1-4
卤代烷基。在一些实施例中，r
a1
是5-10元杂芳基(例如，吲哚基，诸如吲哚-5-基或吲哚-4-基)。在一些实施例中，r
a1
是4-10元杂环烷基(例如，哌啶基)。
[0311]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
都是h。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
中的至少一个不是h。在一些实施例中，r
c1
是h和r
d1
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
都是c
1-6
烷基。
[0312]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成哌嗪基或吗啉基，其各自任选被rg取代。
[0313]
在一些实施例中，r7是h。在一些实施例中，r7是c
1-3
烷基。
[0314]
在一些实施例中，r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
和nr
c2rd2
，其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
和nr
c2rd2
。
[0315]
在一些实施例中，r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基。
[0316]
在一些实施例中，r
a2
选自h、c
1-6
烷基和c
1-4
卤代烷基。
[0317]
在一些实施例中：
[0318]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0319]
cy1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0320]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；
[0321]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[0322]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被rg取代；并且
[0323]
r7是h。
[0324]
在一些实施例中：
[0325]
r1、r2、r4和r6各自是h；
[0326]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0327]
cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基；
[0328]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；
[0329]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[0330]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被rg取代；并且
[0331]
r7是h。
[0332]
在一些实施例中：
[0333]
r1、r2、r4和r6各自是h，
[0334]
r3是c
1-6
卤代烷氧基，
[0335]
r5是c(o)or
a1
，
[0336]ra1
选自h和c
1-6
烷基；并且
[0337]
r7是h。
[0338]
在一些实施例中，w选自以下部分中的任一个：
[0339]
[0340][0341]
在一些实施例中，式(ii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0342][0343]
或其药学上可接受的盐。
[0344]
在一些实施例中，式(ii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0345][0346]
或其药学上可接受的盐。
[0347]
在一些实施例中，本公开提供了式(iii)的化合物：
[0348][0349]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0350]
x1选自n和cr1；
[0351]
r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0352]
r5选自c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cy1；
[0353]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0354]
r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1rd1
和苯基，其中所述苯基任选被卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1rd1
取代；
[0355]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[0356]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-6元杂环烷基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)nr
c1
s(o)2r
b2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、oc(o)r
b1
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0357]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0358]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0359]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[0360]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
6-10
芳基-c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0361]
在一些实施例中：
[0362]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2
或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0363]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0364]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[0365]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0366]
在一些实施例中：
[0367]
r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；并且
[0368]
r7选自h和c
1-3
烷基。
[0369]
在一些实施例中，x1是n。
[0370]
在一些实施例中，x1是cr1。
[0371]
在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0372]
在一些实施例中：
[0373]
r1、r4和r6各自是h，
[0374]
r2选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
，并且
[0375]
r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0376]
在一些实施例中：
[0377]
r1、r4和r6各自是h；
[0378]
r2选自h和or
a1
；并且
[0379]
r3选自cy1、or
a1
和卤素。
[0380]
在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6中的至少一个、至少两个或至少三个是h。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6中的至少一个是cy1。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6中的至少一个是卤素。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6中的至少一个是cn。在一些实施例中，r1、r2、
r3、r4和r6中的至少一个是or
a1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6中的至少一个是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6中的至少一个是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6中的至少一个是s(o)2nr
c1rd1
。
[0381]
在一些实施例中：
[0382]
r1、r2、r4和r6各自是h，并且
[0383]
r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0384]
在一些实施例中，r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素。
[0385]
在一些实施例中：
[0386]
r2选自h和or
a1
；并且
[0387]
r3选自c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基。
[0388]
在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基。在一些实施例中，r3是卤素。在一些实施例中，r3是cy1。在一些实施例中，r3是or
a1
。在一些实施例中，r3是c(o)nr
c1rd1
。
[0389]
在一些实施例中，r5是cy1。在一些实施例中，r5是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r5是s(o)2nr
c1rd1
。
[0390]
在一些实施例中，r3是or
a1
和r5是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r3是or
a1
和r5是cy1。在一些实施例中，r3是or
a1
和r5是s(o)2nr
c1rd1
。
[0391]
在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基和r5是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基和r5是cy1。在一些实施例中，r3是c
1-6
卤代烷氧基和r5是s(o)2nr
c1rd1
。
[0392]
在一些实施例中，cy1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
。
[0393]
在一些实施例中，cy1选自任选被r
cy
取代的c
6-10
芳基。在一些实施例中，cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，cy1选自吲哚基和异噁唑基，其各自任选被r
cy
取代。
[0394]
在一些实施例中，r
a1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基。
[0395]
在一些实施例中，r
a1
是h。在一些实施例中，r
a1
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
a1
是c
1-4
卤代烷基。在一些实施例中，r
a1
是5-10元杂芳基(例如，吲哚基，诸如吲哚-5-基或吲哚-4-基)。在一些实施例中，r
a1
是4-10元杂环烷基(例如，哌啶基)。
[0396]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
都是h。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
中的至少一个不是h。在一些实施例中，r
c1
是h和r
d1
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
都是c
1-6
烷基。
[0397]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成哌嗪基或吗啉基，其各自任选被rg取代。
[0398]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-10元杂环烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成5-10元杂芳基。
[0399]
在一些实施例中，r7是h。在一些实施例中，r7是c
1-3
烷基。
[0400]
在一些实施例中，r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
和nr
c2rd2
，其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立
地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
和nr
c2rd2
。
[0401]
在一些实施例中，r
cy
选自卤素、cn、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、5-10元杂芳基、4-6元杂环烷基、or
a2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)nr
c1
s(o)2r
b2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、oc(o)r
b1
和s(o)2r
b2
；其中所述c
1-6
烷基任选被or
a2
或nr
c2rd2
取代。
[0402]
在一些实施例中，r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基。
[0403]
在一些实施例中，r
a2
选自h、c
1-6
烷基和c
1-4
卤代烷基。
[0404]
在一些实施例中，r
a2
选自h和c
1-6
烷基。
[0405]
在一些实施例中，w是c(o)or
a2
。
[0406]
在一些实施例中，w选自以下部分中的任一个：
[0407][0408][0409]
在一些实施例中，式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0410]
[0411]
[0412][0413]
在一些实施例中，式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0414][0415]
或其药学上可接受的盐。
[0416]
在一些实施例中，其中式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0417]
[0418]
[0419][0420]
或其药学上可接受的盐。
[0421]
在一些实施例中，本公开提供了式(iv)的化合物：
[0422][0423]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0424]
x1选自n和cr1；
[0425]
r1、r2、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0426]
r3选自c(o)cy1、ocy1和cy1；
[0427]
每个cy1独立地选自5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0428]
r7选自h和c
1-3
烷基；
[0429]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[0430]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c
(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0431]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0432]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0433]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0434]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0435]
在一些实施例中，x1是n。
[0436]
在一些实施例中，x1是cr1。
[0437]
在一些实施例中，r1、r2、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0438]
在一些实施例中，r1、r2、r4和r6中的至少一个、至少两个或至少三个是h。在一些实施例中，r1、r2、r4和r6中的至少一个是cy1。在一些实施例中，r1、r2、r4和r6中的至少一个是卤素。在一些实施例中，r1、r2、r4和r6中的至少一个是cn。在一些实施例中，r1、r2、r4和r6中的至少一个是or
a1
。在一些实施例中，r1、r2、r4和r6中的至少一个是c(o)nr
c1rd1
。在一些实施例中，r1、r2、r4和r6中的至少一个是c(o)or
a1
。在一些实施例中，r1、r2、r4和r6中的至少一个是s(o)2nr
c1rd1
。在一些实施例中，r1、r2、r4和r6各自是h。
[0439]
在一些实施例中，r3是c(o)cy1。在一些实施例中，r3是ocy1。在一些实施例中，r3是cy1。
[0440]
在一些实施例中，cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，cy1是任选被r
cy
取代的吲哚基。
[0441]
在一些实施例中，cy1是任选被r
cy
取代的4-7元杂环烷基。在一些实施例中，cy1选自哌啶和哌嗪，其各自任选被r
cy
取代。
[0442]
在一些实施例中，r
a1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基。在一些实施例中，r
a1
选自h和c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
a1
是h。在一些实施例中，r
a1
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
a1
是c
1-4
卤代烷基。在一些实施例中，r
a1
是5-10元杂芳基(例如，吲哚基，诸如吲哚-5-基或吲哚-4-基)。在一些实施例中，r
a1
是4-10元杂环烷基(例如，哌啶基)。
[0443]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
都是h。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
中的至少一个不是h。在一些实施例中，r
c1
是h和r
d1
是c
1-6
烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
都是c
1-6
烷基。
[0444]
在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。在一些实施例中，r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成哌嗪基或吗啉基，其各自任选被rg取代。
[0445]
在一些实施例中，r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
和nr
c2rd2
，其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
和nr
c2rd2
。在一些实施例中，r
cy
选自卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基。在一些实施例中，r
cy
是or
a2
。在一些实施例中，r
cy
是oh。
[0446]
在一些实施例中，r7是h。在一些实施例中，r7是c
1-3
烷基。在一些实施例中，w是c(o)or
a2
。在一些实施例中，r
a2
选自h和c
1-6
烷基。在一些实施例中，w是c(o)oh。在一些实施例中，w选自以下部分中的任一个：
[0447][0448]
在一些实施例中，式(iv)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0449][0450][0451]
或其药学上可接受的盐。
[0452]
在一些实施例中，本公开提供了选自以下化合物中的任一个的化合物：
[0453][0454]
或其药学上可接受的盐。
[0455]
在一些实施例中，本公开提供了选自以下化合物中的任一个的化合物：
[0456][0457][0458]
或其药学上可接受的盐。
[0459]
在一些实施例中，本公开提供了式(v)的化合物：
[0460][0461]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0462]
x1选自n和cr1；
[0463]
r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c(o)cy1、ocy1、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
、s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0464]
每个cy1独立地选自5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[0465]
r7选自h和c
1-3
烷基；
[0466]
或者r7和所述苯基与和它们连接的n原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自w和r
cy
；
[0467]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[0468]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0469]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0470]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0471]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[0472]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[0473]
在一些实施例中，r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0474]
在一些实施例中：
[0475]
r1、r4和r6各自是h；
[0476]
r2选自h和or
a1
；并且
[0477]
r3选自cy1和or
a1
。
[0478]
在一些实施例中，r
a1
选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0479]
在一些实施例中，r7是h。
[0480]
在一些实施例中，w是c(o)or
a2
。
[0481]
在一些实施例中，r
a2
选自h和c
1-6
烷基。
[0482]
在一些实施例中，w是选自以下部分中的任一个的羧酸生物电子等排体：
[0483][0484]
或其药学上可接受的盐。
[0485]
在一些实施例中，式(v)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[0486][0487][0488]
或其药学上可接受的盐。
[0489]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在酸和化合物的碱性基团，诸如氨基官能团之间形成的盐，或在碱和化合物的酸性基团，诸如羧基官能团之间形成的盐。在一些实施例中，化合物是药学上可接受的酸加成盐。在一些实施例中，通常用于形成本文所述治疗性化合物的药学上可接受的盐的酸，包括无机酸，诸如二硫化氢(hydrogen bisulfide)、
盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。此类药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施例中，药学上可接受的酸加成盐包括那些与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的，尤其是与有机酸，诸如马来酸形成。
[0490]
在一些实施例中，通常用于形成本文描述的治疗性化合物的药学上可接受的盐的碱包括碱金属包括钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属诸如钙和镁的氢氧化物；其他金属诸如铝和锌的氢氧化物；氨，有机胺诸如未取代或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己胺；三丁胺；吡啶；n-甲基、n-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-oh-(c1-c6)-烷基胺)，诸如n,n-二甲基-n-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；n-甲基-d-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；以及氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
[0491]
在一些实施例中，式(i)-(iv)的化合物或其药学上可接受的盐基本上是分离的。
[0492]
制备方法
[0493]
本文公开的任一式的化合物包括其盐可以使用已知的有机合成技术制备，并且可以根据多种可能的合成路线中的任一种合成。本领域技术人员知道如何选择和实施合适的合成方案，并理解合成有机反应的广泛库可潜在应用于合成本文提供的化合物。
[0494]
起始材料、中间体和产品的合适合成方法可参考文献确定，包括参考来源，例如：《杂环化学进展(advances in heterocyclic chemistry)》，vols.1-107(elsevier,1963-2012)；《杂环化学杂志(journal of heterocyclic chemistry)》vols.1-49(杂环化学杂志《(journal of heterocyclic chemistry)》，1964-2012)；carreira等人(ed.)《合成科学(science of synthesis)》，vols.1-48(2001-2010)和知识更新ku2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2(thieme,2001-2012)；katritzky等人(ed.)《综合有机官能团转化(comprehensive organic functional group transformations)》，(pergamon press,1996)；katritzky等人(ed.)；《综合有机官能团转化ii(comprehensive organic functional group transformations ii)》(elsevier，第2版，2004)；katritzky等人(ed.)，《综合杂环化学(comprehensive heterocyclic chemistry)》(pergamon press,1984)；katritzky等人《综合杂环化学ii(comprehensive heterocyclic chemistry ii)》，(pergamon press,1996)；smith等人《march高等有机化学：反应、机理与结构(march's advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure)》，第6版(wiley,2007)；trost等人(ed.)，《综合有机合成(comprehensive organic synthesis)》(pergamon press,1991)。
[0495]
用于制备本文提供的化合物的反应可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适溶剂中进行。合适的溶剂在进行反应的温度下可以基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应，例如，温度范围可以为溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度的温度。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
[0496]
本文提供的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。保护基团的化学可以在例如p.g.m.wuts和t.w.greene,《有机合成中的保护基团(protective groups in organic synthesis)》，第4版，wiley & sons,inc.,new york(2006)中找到。
[0497]
使用方法
[0498]
端粒酶rna成分(terc)的调节
[0499]
基于端粒酶在多种癌症中的活性，端粒酶是备受关注的治疗靶标已经超过二十年。端粒酶rna成分(terc)在其3'端含有框h/aca结构域，该结构域是在功能上可与模板结构域分离并且对于体外端粒酶活性来说是可有可无的基序。在体内，h/aca基序由稳定terc的角化不良蛋白、nop10和nhp2的异源三聚体以及由负责将端粒酶复合物定位到cajal体的tcab1结合(i-venteicher,a.s.等人，cajal体定位和端粒合成所需的人类端粒酶全酶蛋白。《科学(science)》323，644-8(2009))。任何这些相互作用的中断也会损害端粒维持并导致端粒疾病(mitchell,j.r.,wood,e.& collins,k.，在人类疾病先天性角化不良中端粒酶成分是有缺陷的。《自然(nature)》402,551-5(1999)；vulliamy,t.等人，端粒酶成分nhp2的突变导致早老综合征先天性角化不良，美国国家科学院院刊《(proceedings of the national academy of sciences of the united states of america)》105，8073-8(2008)；walne,a.j.等人，由于端粒酶相关蛋白nop10突变导致的具有一种亚型的常染色体隐性先天性角化不良的遗传异质性。人类分子遗传学《(human molecular genetics)》16,1619-29(2007))。h/aca基序作为由角化不良蛋白对其他rna进行假尿苷化的指导(kiss,t.,fayet-lebaron,e.& jady,b.e.框h/aca小核糖核蛋白。《分子细胞(molecular cell)》37,597-606(2010))。
[0500]
增加端粒酶活性可能有益于几种退行性和与年龄相关的病症。相反，抑制端粒酶活性对于治疗其中过度增殖细胞依赖端粒酶进行自我更新的癌症和病症具有重要应用。
[0501]
多聚(a)特异性核糖核酸酶(parn)的调节
[0502]
parn被称为负责降解真核mrna的多聚(a)尾巴的3'-5'核糖核酸外切酶，这是mrna转换的限速步骤(korner,c.g.& wahle,e.，由哺乳动物多聚(a)特异性3'-核糖核酸外切酶导致的多聚(a)尾巴缩短。《生物化学杂志(the journal of biological chemistry)》272,10448-56(1997))。parn被m7g帽的存在刺激，并且需要最少的腺苷二或三核苷酸底物——换句话说，寡聚(a)而不是严格的多聚(a)。parn是一种广泛表达的帽依赖性多聚(a)腺苷化酶，其具有在发育过程中在调节全球mrna水平方面的典型作用，以及其他更特异性的功能，包括切丁酶非依赖性微rna(mir)-451的末端修剪和小核仁(sno)rna的脱腺苷化。parn功能缺失突变与特发性肺纤维化和先天性角化不良有关。本公开提供了调节人parn的水平或活性的方法和药剂。人parn的核苷酸序列为nm_002582，并且parn的氨基酸序列为o95453(表1)。核苷酸序列和氨基酸序列的变体也示于表1。
[0503]
表1.基因、rna和蛋白质的登录号
[0504][0505][0506]
pap相关结构域5(papd5)
[0507]
papd5，也称为拓扑异构酶相关功能蛋白4-2(trf4-2)，也称为tut3，也称为gld4，也称为tent4b，是人类细胞中非经典多聚(a)聚合酶家族的7个成员之一。papd5已被证明以类似于酵母中非经典多聚(a)聚合酶trf4p进行的降解介导聚腺苷酸化的方式在体内充当异常前核糖体rna上的聚腺苷化酶。papd5还参与组蛋白mrna的尿苷化依赖性降解。
[0508]
parn和papd5都参与端粒酶rna成分(terc)的3'端成熟。其中parn被破坏的患者细胞、成纤维细胞以及转化的成纤维细胞(i-ips细胞)显示出terc水平降低，这可以通过降低papd5的水平或活性来恢复。terc rna 3'端或端的深度测序揭示了parn和papd5对转录后获得的寡聚(a)尾巴的加工至关重要，该寡聚(a)尾巴靶向核rna以进行降解。减少的terc水平和增加的terc寡聚(a)形式通过恢复parn或抑制papd5正常化。本公开揭示了parn和papd5作为terc的调节和生物发生中的重要参与者(图1)。图1显示使新生terc rna的3'端经历papd5介导的寡聚腺苷酸化，其靶向转录物以用于被外泌体降解。parn通过去除寡聚(a)尾巴和/或修剪新生terc的基因组编码碱基(绿色)以产生成熟3'端来抵消降解途径。可能由角化不良蛋白/nop10/nhp2/gar1复合物保护成熟terc免受进一步的寡聚腺苷酸化和核酸外切加工，并将其组装成端粒酶全酶以维持端粒。parn缺乏使平衡倾向于降解，导致terc水平降低和端粒功能障碍。因此，本公开还提供了调节人类papd5的水平或活性的化合物和方法。所用人类papd5的核苷酸序列为fr872509.1，并且氨基酸序列为ccb84642.1(表1)。核苷酸序列和氨基酸序列的变体也示于表1。所用papd5的氨基酸序列如下所示：
[0509]
papd5(trf4-2)(ccb84642.1)(seq id no:1)
[0510]
[0511][0512]
图2是显示通过papd5和parn对terc水平进行相互调节以及端粒酶在退行性或恶性病症中的治疗操作的潜力的图。如图2所示，papd5抑制剂可以抑制papd5介导的寡聚腺苷酸化，寡聚腺苷酸化靶向新生的terc rna以用于被外泌体降解，从而增加terc的水平或活性。相反，由于parn通过去除寡聚(a)尾巴和/或修剪新生terc的基因组编码碱基以产生成熟3'端来抵消降解途径，parn抑制剂将降低terc的水平或活性。此外，增加parn的水平或活性可以增加terc的水平或活性，并且增加papd5的水平或活性可以降低terc的水平或活性。
[0513]
一方面，本公开提供了调节细胞中terc水平的化合物和相关方法。细胞可以是例如原代人细胞、干细胞、诱导多能细胞、成纤维细胞等。在一些实施例中，细胞在受试者(例如，人类受试者)内。因此，本公开提供了在体内调节细胞中terc水平的方法。在一些实施例中，细胞可以从获自受试者的样品中分离，例如，细胞可以源自身体的任何部分，包括但不限于皮肤、血液和骨髓。也可以使用常规方法使用市售细胞试剂(例如，细胞培养基)在体外培养细胞。在一些实施例中，细胞获自患有端粒疾病、处于发展端粒疾病的风险中或被怀疑患有端粒疾病的受试者。在一些实施例中，受试者没有明显的症状。
[0514]
terc的水平或活性可以通过各种方式确定，例如通过确定细胞中端粒的大小、通过确定terc的稳定性、通过确定rna的量、通过测量端粒酶功能的活性和/或通过测量寡聚腺苷酸化(寡聚(a))形式的terc确定。例如可以通过测量terc衰减率来评估terc稳定性。例如可以使用cdna末端的快速扩增(race)结合靶向深度测序(例如，在terc 3'端)检测terc的寡聚腺苷酸化(寡聚(a))形式来测量terc的寡聚腺苷酸化(寡聚(a))形式。例如可以使用流式荧光原位杂交(flow-fish)技术测量端粒的大小。
[0515]
在一些实施例中，进行内源性terc的调节。此类方法可包括例如改变端粒酶活性，例如增加或降低端粒酶活性。该方法可以涉及减少细胞中的rna表达，例如terc中的非编码rna。端粒酶活性可以例如通过使细胞与已知调节蛋白合成的测试化合物接触调节terc水平来调节。该方法可以涉及靶向内源性terc基因座的后处理活性。这些方法涉及操纵terc，包括识别具有基因突变(例如，parn中的突变)的受试者、分离细胞(例如，成纤维细胞)以及用调节terc水平的药剂处理细胞。该方法还可以涉及操纵terc，包括识别具有基因突变(例
如，parn中的突变)的受试者并用调节terc水平的药剂治疗受试者。具有基因突变(例如，parn突变)的受试者可以通过本领域通常已知的用于该目的的任何诊断手段来识别。
[0516]
本公开显示以转录后水平调节terc水平。因此，一方面，调节terc的水平或活性的方法涉及调节parn和papd5的水平或活性。
[0517]
在一些实施例中，该方法涉及调节parn的水平或活性从而改变terc的水平或活性的药剂。在一些情况下，药剂提高parn的水平或活性。或者，药剂降低parn的水平或活性。在一些实施例中，该方法涉及调节papd5的水平或活性从而改变terc的水平或活性的药剂。在一些实施例中，药剂提高papd5的水平或活性。或者，药剂降低papd5(例如，papd5抑制剂)的水平或活性。在一些实施例中，药剂是本文所述的化合物中的任一种。
[0518]
因此，本技术提供了调节terc水平的化合物，并且因此可用于治疗广泛的端粒疾病或与端粒酶功能障碍相关的病症，例如先天性角化不良、再生障碍性贫血、肺纤维化、特发性肺纤维化、血液病症、肝脏疾病(如慢性肝病)和癌症，例如血液癌和肝癌等。
[0519]
在一些实施例中，为了成功治疗端粒疾病，治疗剂必须选择性地抑制papd5，而不抑制parn或其他多核苷酸聚合酶。不具有选择性且同时抑制其他聚合酶的papd5抑制剂可能对治疗端粒疾病没有用处；也就是说，化合物是papd5抑制剂(例如，非选择性抑制剂)的事实并不表示其在预防和治疗端粒疾病方面有用。与其他聚合酶相反，对papd5的选择性是效力所需的。在一些实施例中，本技术的化合物是papd5的选择性和特异性抑制剂,，并且不抑制parn或其他聚合酶。
[0520]
在一些实施例中，令人惊讶地发现，为了成功治疗端粒疾病，治疗剂必须是papd5的选择性抑制剂。换言之，成功的治疗剂必须抑制papd5，而基本上不抑制parn和/或其他多核苷酸聚合酶。在一些实施例中，对papd5不具有选择性并同时抑制其他聚合酶的papd5抑制剂可能对治疗端粒疾病没有用处；也就是说，化合物是papd5抑制剂(例如，非选择性抑制剂)的事实并不表示其在预防和治疗端粒疾病方面有用。与其他聚合酶相比，对papd5的选择性是效力所需的。在一些实施例中，本技术的化合物是papd5的选择性和特异性抑制剂，并且基本上不抑制parn或其他聚合酶。
[0521]
端粒疾病
[0522]
与端粒酶功能障碍相关的端粒疾病或病症通常与端粒大小的变化有关。许多蛋白质和rna成分都参与端粒调控途径，包括terc、parn和papd5(也称为trf4-2)。图1和2显示了这些蛋白质或rna成分如何在调节途径中发挥作用，以及它们如何与端粒疾病相关。
[0523]
在这些端粒疾病中的先天性角化不良(dc)是一种罕见的进行性骨髓衰竭综合征，其特征是以下三项：网状皮肤色素沉着过度、甲营养不良和口腔白斑。早期死亡常常与骨髓衰竭、感染、致命的肺部并发症或恶性肿瘤相关。患者骨髓衰竭的短期治疗选择包括合成代谢类固醇(例如羟甲烯龙)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素。其他治疗包括造血干细胞移植(sct)。
[0524]
特发性肺纤维化是一种慢性且最终致命的疾病，其特征是肺功能进行性下降。在一些适当的情况下，以下药剂用于治疗特发性肺纤维化：尼达尼布，一种靶向多种酪氨酸激酶包括血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和pdgf受体的酪氨酸激酶抑制剂；以及吡非尼酮。其他治疗包括肺移植。在一些情况下，用于特发性肺纤维化(i-ipf)的肺移植已显示赋予优于药物疗法的生存益处。
[0525]
通常，治疗端粒疾病的方法包括向需要或已确定需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述化合物。
[0526]
癌症
[0527]
本公开还提供用于治疗白血病前期病况、癌前期病况、发育不良和/或癌症的化合物、组合物和方法。白血病前期病况包括例如骨髓增生异常综合征和隐袭性白血病。发育不良是指发育的异常或生长和分化的上皮异常，包括例如髋关节发育不良、纤维发育不良和肾发育不良，骨髓增生异常综合征和造血细胞发育不良。
[0528]
癌前期病况或恶化前病况是与癌症风险增加相关的细胞形态学紊乱状态。如果不经治疗，这些病况可能会导致癌症。此类病况可以是发育不良或良性瘤形成。
[0529]
如本文所用，术语“癌症”是指具有自主生长能力的细胞，即特征为快速增殖的细胞生长的异常状态或病况。该术语旨在包括所有类型的癌性生长或致癌过程、转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不考虑组织病理学类型或侵袭阶段。如本文所用，术语“肿瘤”是指癌细胞，例如癌细胞团。
[0530]
许多癌细胞具有异常的端粒。因此，本文所述的治疗(例如，papd5抑制剂)也可用于治疗癌症。可以使用本文所述的方法治疗或诊断的癌症包括各种器官系统的恶性肿瘤，诸如影响肺、乳腺、甲状腺、淋巴、胃肠道和泌尿生殖道的恶性肿瘤，以及包括恶性肿瘤的腺癌，诸如大多数结肠癌、肾细胞癌、前列腺癌和/或睾丸肿瘤、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌。
[0531]
在一些实施例中，本文所述的方法用于治疗或诊断受试者的癌。术语“癌”是本领域公认的并且指上皮或内分泌组织的恶性肿瘤，包括呼吸系统癌、胃肠系统癌、泌尿生殖系统癌、睾丸癌、乳腺癌、前列腺癌、内分泌系统癌和黑素瘤。在一些实施例中，癌症是肾癌或黑素瘤。示例性的癌包括那些由宫颈、肺、前列腺、乳腺、头颈、结肠和卵巢的组织形成的。该术语还包括癌肉瘤，例如，其包括由癌性和肉瘤性组织构成的恶性肿瘤。“腺癌”是指源自腺组织或其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。术语“肉瘤”是本领域公认的，并且指间充质来源的恶性肿瘤。可使用本文所述的方法治疗的癌症是相对于正常组织或相同组织的其他癌症具有增加的terc水平、增加的基因例如terc和/或tert的表达、或增加的端粒酶活性的癌症。
[0532]
在一些实施例中，从被诊断患有癌症的受试者分离的肿瘤细胞可用于筛选改变terc水平的测试化合物。在一些实施例中，肿瘤细胞可用于筛选改变parn或papd5的表达或活性的测试化合物。该方法中使用的癌细胞可以是例如癌症干细胞。此类方法可用于筛选测试化合物库，例如改变或更改端粒相关基因(例如terc、parn、papd5/papd5)的蛋白质或rna的表达的化合物。
[0533]
在一些实施例中，降低terc水平或活性的药剂(例如panr抑制剂)用于治疗癌症。在一些实施例中，这些药剂与其他癌症治疗例如化学疗法、手术或放射疗法组合使用。
[0534]
老化
[0535]
端粒随人类寿命的推移而缩短。在基于大型群体的研究中，短或缩短的端粒与许多疾病有关。因此，端粒在老化过程中起重要作用，并可能导致各种疾病。例如，端粒在老化、疾病风险和保护中作为促成和交互因素的作用例如描述于blackburn,elizabeth h.,elissa s.epel和jue lin，“人类端粒生物学：老化、疾病风险和保护中的促成和交互因
素”，《科学(science)》350.6265(2015):1193-1198，其通过引用以其整体并入。
[0536]
端粒磨损也是衰老相关反应的主要驱动因素。在增殖的人类细胞中，进行性端粒侵蚀最终暴露出未加帽的游离双链染色体末端，从而触发永久性dna损伤反应(ddr)。永久性dna损伤反应对细胞功能有着深远的影响。例如，损伤传感器共济失调毛细血管扩张突变(atm)被募集到未加帽的端粒，导致肿瘤抑制蛋白53(p53)的稳定和p53转录靶标p21的上调。反过来，p21阻止细胞周期蛋白依赖性激酶2(cdk2)介导的rb失活，随后阻止进入细胞周期的s期。细胞衰老导致各种与年龄相关的疾病，例如青光眼、白内障、糖尿病胰腺、2型糖尿病、动脉粥样硬化、骨关节炎、炎症、动脉粥样硬化、糖尿病脂肪、癌症、肺纤维化和肝纤维化等。永久性dna损伤和年龄相关疾病例如描述于childs,bennett g.等人，“老化和年龄相关疾病中的细胞衰老：从机制到疗法。”《自然医学(nature medicine)》21.12(2015):1424，其通过引用以其整体并入本文。
[0537]
如本文所用，术语“老化”是指器官和组织随时间的推移而退化，部分是由于随时间推移再生组织的干细胞中的复制能力不足。老化可能是由于随时间推移发生的自然疾病过程，或者是那些由加速细胞复制和修复的细胞内在或外在压力驱动的。此类压力包括自然化学、机械和辐射暴露；生物制剂，如细菌、病毒、真菌和毒素；自身免疫、药物、化学疗法、治疗性放射、细胞疗法。由于端粒是老化和疾病发展的重要因素，所以本文所述的方法可用于治疗、减轻或最小化受试者的与老化相关的病症(和/或与老化相关的病症的一种或多种症状)的风险。该方法包括识别患有老化相关病症或处于患有老化相关病症的风险中的受试者；并且向受试者施用药物组合物的步骤。在一些实施例中，药物组合物包括改变terc的水平或活性，例如增加terc的水平或活性的药剂。
[0538]
如本文所用，术语“老化相关病症”或“年龄相关疾病”是指与老化过程相关的病症。示例性病症包括例如黄斑变性、糖尿病(例如2型糖尿病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉减少症、心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、缺血/再灌注损伤、癌症、过早死亡，以及年龄相关的认知功能、心肺功能、肌肉力量、视力和听力下降。
[0539]
老化相关病症也可能是退行性病症，例如神经退行性病症。可以使用本文所述的方法治疗或诊断的退行性病症包括各种器官系统的退行性病症，诸如那些影响脑、心脏、肺、肝脏、肌肉、骨骼、血液、胃肠道和泌尿生殖道的退行性病症。在一些实施例中，退行性病症是那些相对于正常组织具有缩短的端粒、降低的terc水平和/或降低的端粒酶水平的。在一些实施例中，退行性病症是神经退行性病症。示例性神经退行性病症包括运动神经元病、克雅氏病、马查多-约瑟夫病、脊髓小脑性共济失调、多发性硬化(ms)、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、听力和平衡病症、共济失调、癫痫、情绪病症如精神分裂症、躁郁症和抑郁症、痴呆、皮克氏病、中风、中枢神经系统缺氧、脑衰老和神经损伤如头部外伤。最近的研究显示了较短的端粒与阿尔茨海默病之间的关系。端粒长度缩短与阿尔茨海默病之间的关系例如描述于zhan,yiqiang等人，“端粒长度缩短和阿尔茨海默病——孟德尔随机化研究”，《jama神经病学(jama neurology)》72.10(2015)：1202-1203，其通过引用以其整体并入。在一些实施例中，神经退行性病症是痴呆，例如阿尔茨海默病。
[0540]
还已确定白细胞端粒长度与冠心病风险之间存在负相关。这种关系例如描述于haycock,philip c.等人，“白细胞端粒长度和心血管疾病风险：系统评价和荟萃分析。”(2014):g4227；和codd,veryan等人，“确定影响平均端粒长度的七个位点及其与疾病的关
联。”《自然遗传学(nature genetics)》45.4(2013)：422-427；其各自通过引用以其整体并入。因此，对于端粒长度变异在心血管疾病(cvd)或冠状动脉疾病(cad)中的因果作用存在强有力的证据。在一些实施例中，病症是心血管疾病(cvd)和/或冠状动脉疾病(cad)，并且本公开提供了治疗、减轻或最小化这些病症的风险的方法。在一些情况下，该病症是动脉粥样硬化性心血管疾病。
[0541]
此外，5759例病例和6518例对照的荟萃分析表明，端粒长度缩短与2型糖尿病风险显著相关。端粒长度与2型糖尿病之间的关系例如描述于zhao,jinzhao等人，“端粒长度与2型糖尿病之间的关系：一项荟萃分析。”《美国科学公共图书馆(plos one)》8.11(2013)：e79993，其通过引用以其整体并入。在一些实施例中，病症是代谢病症，例如2型糖尿病。
[0542]
在一些实施例中，老化细胞可用于筛选改变parn或papd5的表达或活性的测试化合物。该方法中使用的老化细胞可以是例如在端粒生物学基因中有遗传损伤的那些，从老年受试者中分离的那些，或在实验室中经历多轮复制的那些。此类方法可用于筛选测试化合物库，例如改变或更改端粒相关基因(例如terc、parn、papd5/papd5)的蛋白质或rna的表达的化合物。筛选和筛选技术的示例性方法在本文中描述。
[0543]
在一些实施例中，增加terc的水平或活性的药剂(例如，papd5/papd5抑制剂)用于治疗由于自然原因或环境原因引起的年龄相关的退行性病症。在一些实施例中，这些药剂与其他治疗组合使用。
[0544]
病毒感染
[0545]
乙型肝炎病毒(hbv)是一种有包膜的部分双链d a病毒。紧凑的3.2kb hbv基因组由四个重叠的开放阅读框(orf)组成，它们编码核心、聚合酶(pol)、包膜和x蛋白。pol orf最长，并且包膜orf位于其中，而x和核orf与pol orf重叠。hbv的生命周期有两个主要事件：1)从松弛环状(rc dna)产生闭合环状dna(cccdna)，以及2)逆转录前基因组rna(pgrna)以产生rc dna。在感染宿主细胞之前，hbv基因组以rc dna形式存在于病毒体中。已经确定hbv病毒体能够通过与存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖非特异性结合(schulze,a.,p.gripon & s.urban.《肝脏病学(hepatology)》,46.(2007).1759-68)以及通过hbv表面抗原(hbsag)与肝细胞钠-牛磺胆酸共转运多肽(ntcp)受体的特异性结合(yan,h.等人《病毒学杂志(j virol)》,87,(2013),7977-91)进入宿主细胞。一旦病毒体进入细胞，病毒核心和包裹的rc dna就被宿主因子经由核定位信号通过ιmpβ/ιmpα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内，宿主dna修复酶将rc dna转化为cccdna。cccdna充当所有病毒mrna的模板，并且因此负责感染个体中的hbv持续。由cccdna产生的转录物分为两类：前基因组rna(pgrna)和亚基因组rna。亚基因组转录物编码三个包膜(l、m和s)和x蛋白，并且pgrna编码pre-core、core和pol蛋白(quasdorff,m.& u.protzcr.《病毒性肝炎杂志(j viral hepat)》,1 7,(2010),527-36)。抑制hbv基因表达或hbv rna合成导致抑制hbv病毒复制和抗原产生(mao,r.等人《美国病理学学公共图书馆(plos pathog)》,9,(2013),e1003494；mao,r.等人《病毒学杂志(j virol)》，85,(2011),1048-57)。例如，ifn-a显示出通过减少来自hbv共价闭合环状dna(cccdna)微染色体的pgrna和亚基因组rna的转录来抑制hbv复制和病毒hbsag产生。(belloni,l.等人《临床研究杂志(j clin invest)》,122,(2012),529-37；mao,r.等人《病毒学杂志(j virol)》,85,(2011),1048-57)。所有hbv病毒mrna都被加帽和聚腺苷酸化，然后输出到细胞质进行翻译。在细胞质中，新病毒子的组装开始，并且新生的
pgrna与病毒pol一起包装，使得可以开始经由单链dna中间体将pgrna逆转录为rcdna。用细胞脂质和病毒l、m和s蛋白包裹含有rc dna的成熟核衣壳，然后通过在细胞内膜上出芽释放感染性hbv颗粒(locarnini,s.《肝病研讨会(semin liver dis)》,(2005),25suppl 1,9-1 9)。有趣的是，还产生了远远超过感染性病毒体的非感染性颗粒。这些空的、有包膜的颗粒(l、m和s)被称为亚病毒颗粒。重要的是，由于亚病毒颗粒具有与感染性颗粒相同的包膜蛋白，因此推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并已用于hbv疫苗。s、m和l包膜蛋白由含三个不同起始密码子的单个orf表达。所有三种蛋白质在其c末端共享226aa序列，即s-结构域。m和l有额外的pre-s结构域，分别是pre-s2和pre-s2和pre-s1。然而，具有hbsag表位的是s-结构域(lambert,c.和r.prangc.virol j,(2007),4,45)。
[0546]
病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的严密监视，该系统可以在感染后几分钟到几小时内做出反应，以影响病毒的初始生长并限制慢性和持续感染的发展。尽管目前有基于ifn和核苷(酸)类似物的治疗，但乙型肝炎病毒(hbv)感染仍然是世界范围内的一个主要健康问题，关系到估计3.5亿具有较高肝硬化和肝细胞癌风险的慢性携带者。
[0547]
肝细胞和/或肝内免疫细胞响应hbv感染而分泌抗病毒细胞因子在感染肝脏的病毒清除中起核心作用。
[0548]
然而，由于病毒采用各种逃逸策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒反应，慢性感染的患者仅表现出微弱的免疫反应。
[0549]
许多观察表明，几种hbv病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统和随后的干扰素(ifn)抗病毒活性来抵消最初的宿主细胞反应。其中，hbv空亚病毒颗粒(svps，hbsag)的过度分泌可能参与慢性感染患者(chb)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于hbsag和其他病毒抗原可导致hbv特异性t细胞缺失或进行性功能障碍(kondo等人《免疫学杂志(journal of immunology)》(1993),150,4659 4671；kondo等人《医学病毒学杂志(journal of medical virology)》(2004),74,425 433；fisicaro等人《胃肠病学(gastroenterology)》,(2010),138,682-93；)。此外，据报道hbsag通过直接相互作用抑制免疫细胞的功能，如单核细胞、树突状细胞(dc)和自然杀伤(nk)细胞(op den brouw等人《免疫学(immunology)》,(2009b),1 26,280-9；woltman等人《美国科学公共图书馆(plos one)》,(2011),6,e15324；shi等人《病毒性肝炎杂志(j viral hepat.)》(2012).19,c26-33；kondo等人《isrn胃肠病学(isrn gastroenterology)》,(2013),文章id 935295)。
[0550]
hbsag定量是慢性乙型肝炎预后和治疗反应的重要生物标志物。然而，在慢性感染患者中很少观察到hbsag消失和血清转换的实现，但其仍然是疗法的最终目标。目前的疗法如核苷(酸)类似物是抑制hbv da合成但不针对降低hbsag水平的分子。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，也已展示出与自然观察到的hbsag清除率相当的hbsag清除率(-1％-2％)(janssen等人《柳叶刀(lancet)》,(2005),365,123-9；marcellin等人《新英格兰医学杂志(n.engl.j med.)》,(2004),351,1206-17；buster等人《肝脏学(hepatology)》,(2007),46,388-94)。因此，靶向chb患者的hbsag和hbv dna水平可显著改善chb患者的免疫再激活和缓解(wieland,s.f.& f.v.chisari.《病毒学杂志(j virol)》,(2005),79,9369-80；kumar等人《病毒学杂志(j virol)》,(2011),85,987-95；woltman等人《美国科学公共图书馆(plos one)》,(2011),6,e15324；opden brouw等人《免疫学(immunology)》,(2009b),126,280-9)。
[0551]
本公开的化合物是病毒体产生的抑制剂以及表面蛋白hbsag和hbeag的产生和分
泌的抑制剂。该化合物在转录或转录后水平降低有效hbv rna产生，诸如细胞中病毒rna降解加速的结果。或者，本公开的化合物抑制病毒转录的启动。总之，该化合物降低了hbv rna，尤其是hbsag mrna和病毒表面蛋白的总体水平。hbsag可能抑制针对病毒或病毒感染细胞的免疫反应，并且高水平的hbsag被认为负责t细胞耗竭和去除。hbsag消失后出现抗hbsag抗体导致对hbv的持续病毒学反应，这被认为是功能性治愈的标志。
[0552]
在一些实施例中，化合物可以调节任何分子机制，例如描述于zhou等人，《抗病毒研究(antiviral research)》149(2018)191
–
201，其通过引用以其整体并入本文。在一些实施例中，化合物可以调节任何生理学或分子机制，例如描述于mueller等人，《肝脏学杂志(journal of hepatology)》68(2018)412-420，其通过引用以其整体并入本文。例如，本公开的化合物诱导hbv rna降解(hbv pgrna和hbs agmrna的降解发生在肝细胞核中并且需要宿主蛋白的从头合成)。
[0553]
在一些实施例中，本公开的化合物可用于抑制hbsag产生或分泌、抑制hbv dna产生和/或治疗或预防受试者的乙型肝炎病毒(hbv)感染(急性、暴发性或慢性)。在一些实施例中，受试者需要此类治疗或预防(例如，在施用本公开的化合物之前，受试者被治疗医师诊断为患有hbv感染)。
[0554]
其他用途
[0555]
在一些实施例中，本公开的化合物调节rna，其转录、转录后加工、稳定性、稳态水平或功能由于任何细胞途径的一种或多种中的获得性或遗传缺陷而改变。在一些实施例中，这些包括作为小核仁rna(snorna)、小cajal体rna(scarna)、小核rna(snrna)、核糖体rna(rrna)、y rna、转运rna(trna)、微rna(mirna)、piwi相互作用rna(pirna)或长非编码rna(lncrna)家族成员的非编码rna(ncrna)。化合物还可用于调节细胞中的非编码rna(例如scarna13、scarna8)，并同时用于预防和治疗相关疾病和病况。在一些实施例中，这些还包括受任何分子机制影响的那些ncrna，例如描述于lardelli等人，《自然遗传学(nature genetics)》，49(3),2017,457-464；以及son等人,2018,《细胞报告(cell reports)》23,888-898，包括受parn或toe1脱腺苷化酶破坏影响的那些。因此，该化合物可用于治疗或预防遗传和其他病症，包括神经发育病症，例如脑桥小脑发育不全。神经发育病症是一组中枢神经系统发育受到干扰的病症。这可能包括发育性脑功能病症，其可表现为神经精神问题或运动功能、学习、语言或非语言交流受损。在一些实施例中，神经发育病症选自注意缺陷多动障碍(adhd)、阅读障碍(失读症)、书写障碍(书写困难)、计算障碍(计算困难)、表达障碍(口头表达能力显著低于儿童心智年龄的适当水平)、理解障碍(理解能力明显低于儿童心智年龄的适当水平)、混合性接受性表达性语言障碍、语言障碍(dislalia)(无法使用发育适当的语音)、口吃(语言的正常流畅性和时间结构中断)和自闭症谱系障碍(社交沟通中的持续困难)。在一些实施例中，本公开提供了一种治疗与rna改变相关的获得性或遗传性疾病或病况的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的任何一种化合物，或其药学上可接受的盐，或包含其的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，rna包括ncrna(例如，snrna、scarna、snorna、rrna和mirna)。在一些实施例中，通过破坏parn或toe1脱腺苷化酶破坏rna。在一些实施例中，与rna改变相关的获得性或遗传性疾病或病况包括神经发育病症，例如脑桥小脑发育不全。
[0556]
因为化合物是papd5抑制剂，并且因为它们影响terc、端粒酶、端粒维持和干细胞
自我更新，所以该化合物可用于调节干细胞的离体扩增，并且也可用于造血或其他组织中的同种异体移植物耗竭。例如，papd5抑制剂可用于造血干细胞的离体扩增，如fares等人，2015,《科学(science)》345,1590-1512和boitano等人，2010 329,1345-1348中所述，两者均通过引用以其整体并入本文。
[0557]
crispr/cas9(crispr相关9)
[0558]
通过控制个体基因表达进行的基因组工程学和基因调节也可用于治疗。crispr(成簇的规律间隔的短回文重复序列)是在原核生物体如细菌和古细菌基因组中发现的dna序列家族。crispr/cas rna引导的哺乳动物细胞基因组靶向和基因调控(例如，使用修饰的细菌crispr/cas组件)可用于抑制基因(例如papd5)的表达和/或活性。
[0559]
在一些实施例中，催化沉默的cas-9突变体(无效核酸酶)可以与特定基因启动子区域相连，并具有降低那些基因表达的效果。在一些实施例中，cas-9突变体与转录因子连接。
[0560]
在一些实施例中，crispr/cas9基因组靶向可以产生双等位基因无效突变，从而抑制基因(例如，papd5)的表达和活性。因此，在一些实施例中，papd5抑制剂可以是编码靶向papd5以用于crispr/cas9的引导rna(grna)的载体，其中crispr/cas9在papd5中产生无效突变，从而降低papd5的水平和活性。在一些实施例中，papd5抑制剂包括crispr/cas9系统和引导rna。在一些实施例中，引导rna可以具有以下序列：
[0561]
ccucuuguugcugcugcccg(seq id no:2)；
[0562]
cggagcgauacaugccggcc(seq id no:3)；或
[0563]
ccucuuguugcugcugcccg(seq id no:4).
[0564]
crispr/cas9靶向可用于如本文所述的各种方法，例如，调节端粒酶rna成分，筛选，诊断，治疗或预防选自以下的疾病或病况：与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症、与老化相关的病症、白血病前期或癌前期病况、病毒感染(例如hbv感染)、神经发育病症以及与rna改变相关的获得性或遗传性疾病或病况等。
[0565]
诊断需要治疗的受试者
[0566]
本说明书提供了诊断需要治疗(例如，患有本文所述的任何一种端粒疾病)的受试者的方法。例如，如果受试者中terc、parn和/或papd5的水平或活性与患有端粒疾病的受试者中的terc、parn和/或papd5的水平或活性相当和任选地受试者具有与端粒疾病相关的一种或多种症状(例如，再生障碍性贫血、肺纤维化、肝硬化)，则该受试者可被诊断为患有端粒疾病或处于发展端粒疾病的风险中。
[0567]
在一些实施例中，如果受试者中terc、parn和/或papd5的水平或活性与未患有端粒疾病的对照受试者中的terc、parn和/或papd5的水平或活性相当，则该受试者可以被诊断为未患有端粒疾病或未处于发展端粒疾病的风险中。
[0568]
在一些实施例中，如果在parn处存在突变，则确定受试者患有端粒疾病或处于发展端粒疾病的风险中。突变可以是错义突变、缺失或截短突变、遗漏编码一个或几个氨基酸的一组或多组核苷酸、非编码突变如启动子、增强子或剪接突变，或其他突变。(参见例如nagpal等人，《干细胞(cell stem cell)》，2020)。突变可以是含部分parn基因或整个parn基因的缺失。突变也可以是在parn的第7位和/或第87位的突变，例如，第7位的氨基酸残基不是天冬酰胺，和/或parn的第87位的氨基酸残基不是丝氨酸。例如，突变可以是错义变体
c.19a》c，导致替换高度保守的氨基酸p.asn7his。在一些情况下，突变是错义突变c.260c》t，其编码替换高度保守的氨基酸p.ser87leu。在一些实施例中，如果在dkc1处存在突变，则确定受试者患有端粒疾病或处于发展端粒疾病的风险中。突变可以是错义突变、缺失或截短突变、遗漏编码一个或几个氨基酸的一组或多组核苷酸、非编码突变如启动子、增强子或剪接突变，或其他突变。(参见例如fok等人,《血液(blood)》,2019；和nagpal等人,《干细胞(cell stem cell)》,2020)。在一些实施例中，如果在调节terc的任何因子(包括nop10、nhp2、naf1、gar1、tcab1/wrap53、zcchc8和terc本身)中存在突变，则确定受试者患有端粒疾病或处于发展端粒疾病的风险中。突变可以是错义突变、整个或部分基因的缺失或截短突变、一组或多组氨基酸的遗漏。在一些实施例中，如果在调节端粒生物学的任何因子(例如tert、tinf2、acd/tpp1、stn1、ctc1或pot1)中存在突变，则确定受试者患有端粒疾病或处于发展端粒疾病的风险中。突变可以是错义突变、缺失或截短突变、遗漏编码一个或几个氨基酸的一组或多组核苷酸、非编码突变如启动子、增强子或剪接突变，或其他突变。
[0569]
在一些实施例中，受试者没有端粒疾病的明显体征或症状，但terc、parn或papd5的水平或活性可能与端粒疾病的存在相关，则受试者具有增加的发展端粒疾病的风险。在一些实施例中，一旦确定一个人患有端粒疾病或具有增加的发展端粒疾病的风险，则可以施用治疗，例如用小分子(如papd5抑制剂)或由本领域已知的或本文所述的构建体编码的核酸进行的治疗。
[0570]
合适的参考值可以使用本领域已知的方法确定，例如使用标准临床试验方法和统计分析。参考值可以具有任何相关形式。在一些情况下，参考包括有意义的papd5蛋白水平的预定值，例如，代表正常papd5蛋白水平的对照参考水平，例如未受影响的受试者或未处于发展本文所述疾病风险中的受试者的水平，和/或代表涉及端粒疾病相关病况的蛋白质水平的疾病参考，例如患有端粒疾病(例如肺纤维化、肝硬化或再生障碍性贫血)的受试者中的水平。在另一个实施例中，参考包括有意义的parn蛋白水平的预定值，例如，代表parn蛋白正常水平的对照参考水平，例如未受影响的受试者或未处于发展本文所述疾病风险中的受试者的水平，和/或代表涉及端粒疾病相关病况的蛋白质水平的疾病参考，例如患有端粒疾病(例如肺纤维化、肝硬化或再生障碍性贫血)的受试者中的水平。
[0571]
预定水平可以是单个截止(临界)值，例如中位数或平均值，或定义被确定为在统计上与其他区段不同的临床试验群体的上四分位数或下四分位数、三分位数或其他区段的边界的水平。它可以是一系列截止(或临界)值，例如置信区间。它可以基于比较组来确定，例如其中在一个确定的组中发展疾病的风险或存在疾病的相关性比在另一定义的组中疾病的风险或存在高或低数倍(例如，大约2倍、4倍、8倍、16倍或更多)。例如，它可以是一个范围，其中受试者(例如对照受试者)群体被均等地(或不等地)分成若干组，例如低风险组、中风险组和高风险组，或分成四分位数，最低四分位数是风险最低的受试者和最高四分位数是风险最高的受试者，或分成n分位数(即n个规则相隔的间隔)，最低n分位数是风险最低的受试者和最高n分位数是风险最高的受试者。
[0572]
在一些实施例中，预定水平是同一受试者中的水平或发生，例如在不同时间点，如较早时间点。
[0573]
与预定值相关联的受试者通常被称为参考受试者。例如，在一些实施例中，对照参考受试者没有本文所述的病症。在一些实施例中，可能希望对照受试者缺乏parn基因(例
如，先天性角化不良)，并且在其他实施例中，可能需要对照受试者患有癌症。在一些情况下，可能需要对照受试者具有高端粒酶活性，并且在其他情况下，可能需要对照受试者不具有显著的端粒酶活性。
[0574]
在一些实施例中，受试者中terc或parn的水平小于或等于terc或parn的参考水平指示临床状态(例如，指示如本文所述的病症，例如端粒疾病)。在一些实施例中，受试者中terc或parn的活性大于或等于terc或parn的参考活性水平指示不存在疾病。
[0575]
预定值可取决于所选择的特定受试者群体(例如，人类受试者或动物模型)。例如，表面上健康的群体将具有与患有、可能患有或有更大风险患有本文所述病症的受试者群体相比不同的“正常”范围的terc水平。因此，选择的预定值可以考虑受试者(例如，人类受试者)所属的类别(例如，性别、年龄、健康、风险、其他疾病的存在)。本领域普通技术人员仅通过常规实验可选择合适的范围和类别。在表征可能性或风险时，可以建立许多预定值。
[0576]
在一些实施例中，本公开中描述的方法涉及将受试者鉴定为患有端粒酶功能障碍相关的病症、有发展端粒酶功能障碍相关的病症的风险或怀疑患有端粒酶功能障碍相关的病症。该方法包括确定受试者细胞中terc、parn或papd5的水平或活性；将terc、parn或papd5的水平或活性与terc、parn或papd5的参考水平或参考活性相比；如果terc、parn或papd5的水平或活性显著不同于terc、parn或papd5的参考水平或活性，则将受试者鉴定为患有端粒酶功能障碍相关的病症、有发展端粒酶功能障碍相关的病症的风险或怀疑患有端粒酶功能障碍相关的病症。在一些实施例中，terc、parn或papd5的参考水平或活性由获自未患有端粒酶功能障碍相关的病症的受试者的细胞确定。
[0577]
可以在来自受试者的各种类型的细胞中确定terc、parn或papd5的水平或活性。方法可包括从受试者获得细胞，将这些细胞转化为诱导性多能干细胞(i-ips)细胞，并且这些ips细胞可用于确定terc、parn或papd5的水平或活性。这些细胞可以是例如原代人细胞或肿瘤细胞。多能干细胞(i-ips)细胞可以通过本领域已知的方法从体细胞中产生(例如，可以通过被迫表达对维持胚胎干细胞的定义特性重要的基因和因子将体细胞基因重编程为胚胎干细胞样状态)。在一些实施例中，诊断受试者的方法包括分析受试者的血液样品，或受试者的毛发、尿液、唾液或粪便样品(例如，受试者可以在没有通过手术从受试者获得的任何细胞培养物的情况下被诊断)。
[0578]
受试者可以是在parn处具有突变的受试者，例如，含parn基因的一部分或整个parn基因的缺失。例如，突变可以是其中parn的第7位的氨基酸残基不是天冬酰胺或丝氨酸的突变。例如，受试者可能具有错义变体c.19a》c，导致替换高度保守的氨基酸p.asn7his。受试者可能具有错义突变c.260c》t，其编码替换高度保守的氨基酸p.ser87leu。
[0579]
诱导性多能干细胞
[0580]
诱导性多能干细胞(i-ipsc或ips)是通过被迫表达对维持胚胎干细胞的定义特性重要的基因和因子而被基因重编程为胚胎干细胞样状态的体细胞(例如，源自患者皮肤或其他细胞)。这些细胞可以通过本领域已知的方法产生。
[0581]
已知小鼠ipsc表现出多能干细胞的重要特征，包括表达干细胞标志物、形成患有来自所有三个胚层的细胞的肿瘤，以及在发育的非常早期注入小鼠胚胎时能够对许多不同的组织做出贡献。
[0582]
人类ipsc还表达干细胞标志物，并能够产生所有三个胚层的细胞特征。ipsc可以
从人类成纤维细胞中产生，并且已经是药物开发和疾病建模的有用工具。病毒目前用于将重编程因子引入成体细胞(例如本文公开的慢病毒载体)，并且可以首先在培养的分离细胞中仔细控制和测试该过程，然后处理细胞(例如，通过与测试化合物接触)以表达改变的标志物，例如，可以操作来自肿瘤细胞的ipsc进行分化，或者可以操作来自心肌细胞的ipsc进行去分化。
[0583]
ipsc操作策略可应用于从受试者获得的任何细胞，以测试该化合物是否可以改变terc、parn或papd5的水平或活性。使细胞与测试化合物(例如小分子)接触。在一些实施例中，这些ipsc细胞可用于筛选调节terc的化合物。在一些实施例中，ipsc细胞可以从患者皮肤成纤维细胞转化。
[0584]
细胞扩增
[0585]
本公开提供了通过在本文公开的化合物(例如，式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)存在下培养一种或多种细胞来扩增细胞群的方法。在一些实施例中，细胞扩增可涉及使细胞与有效量的本公开的化合物(例如，式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的papd5抑制剂)接触。papd5抑制剂可以降低papd5的水平和活性，从而增加或维持端粒的长度。端粒酶活性和端粒长度维持与细胞扩增能力有关。随着细胞分裂，端粒长度逐渐缩短，最终导致细胞衰老。根据端粒理论，细胞老化是不可逆的。程序性细胞周期停滞响应于端粒酶活性发生，并且细胞分裂的总数不能超过称为海弗利克极限的特定限制。已经确定在细胞复制过程中保持端粒长度对于细胞扩增(例如，干细胞扩增)是重要的。本公开提供了促进细胞扩增的方法，以及抑制、减缓或防止细胞衰老的方法。
[0586]
在一些实施例中，细胞是干细胞。干细胞可以包括但不限于，例如，多能干细胞、胚胎干细胞、造血干细胞、脂肪来源的干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、胎盘来源的干细胞、脱落的牙齿来源的干细胞、毛囊干细胞或神经干细胞。在一些实施例中，细胞是外周血单核(pbmc))细胞。
[0587]
细胞可以源自患有与本文所述的任何病症相关的疾病或病况的受试者，例如癌症、端粒或端粒酶功能障碍、老化相关的病症、白血病前期或癌前期病况和神经发育病症。细胞可以分离和衍生自例如组织，诸如胰腺组织、肝组织、平滑肌组织、横纹肌组织、心肌组织、骨组织、骨髓组织、骨海绵组织、软骨组织、肝组织、胰腺组织、胰管组织、脾组织、胸腺组织、淋巴结组织、甲状腺组织、表皮组织、真皮组织、皮下组织、心脏组织、肺组织、血管组织、内皮组织、血细胞、膀胱组织、肾组织、消化道组织、食道组织、胃组织、小肠组织、大肠组织、脂肪组织、子宫组织、眼组织、肺组织、睾丸组织、卵巢组织、前列腺组织、结缔组织、内分泌组织或肠系膜组织。
[0588]
细胞可以通过本领域普通技术人员已知的任何方式从任何哺乳动物生物体例如人、小鼠、大鼠、狗或猫分离。本领域技术人员可以分离胚胎或成体组织并获得各种细胞(例如干细胞)。
[0589]
通过使用适当的细胞标志物，可以进一步富集扩增的细胞群。例如，可以通过使用特定的干细胞标志物来富集干细胞，所述标志物例如flk-1、ac133、cd34、c-kit、cxcr-4、oct-4、rex-1、cd9、cd13、cd29、cd34、cd44、cd166、cd90、cd105、sh-3、sh-4、tra-1-60、tra-1-81、ssea-4和sox-2。本领域技术人员可以通过使用本领域已知的针对任何这些细胞标志物的抗体来富集特定细胞群。在一些实施例中，扩增的干细胞可以基于所需的干细胞标志
物通过荧光激活细胞分选(facs)或磁激活细胞分选(macs)进行纯化。
[0590]
细胞(例如，干细胞)可以在合适的生长培养基中培养和扩增。常用的生长培养基包括但不限于iscove的改良dulbecco培养基(imdm)培养基、mccoy's 5a培养基、dulbecco改良eagle培养基(dmem)、knockout
tm dulbecco改良eagle培养基(ko-dmem)、dulbecco改良eagle培养基/营养混合物f-12(dmem/f12)、roswell park memorial institute(rpmi)培养基、最少必需培养基α培养基(α-mem)、f-12k营养混合物培养基(kaighn改良型，f-12k)、x-vivo
tm 20培养基、stemline
tm
培养基、stemspan
tm cc100培养基、stemspan
tm h2000培养基、mcdb 131培养基、basal media eagle(bme)、glasgow最低必需培养基(gmem)、改良eagle培养基(mem)、opti-mem i减血清培养基、waymouth's mb 752/1培养基、williams’培养基e、nctc-109培养基、神经原形质培养基、bgjb培养基、brinster's bmoc-3培养基、connaught medical research laboratories(cmrl)培养基、co2非依赖性培养基和leibovitz's l-15培养基。
[0591]
本公开的化合物(例如，式(i)、(ii)或(iii)的化合物)可用于扩增各种细胞群，例如通过将化合物加入管或板的细胞培养基中来进行扩增。化合物的浓度可以通过但限于细胞扩增的时间来确定。例如，细胞可以在具有高浓度化合物的培养物中持续短时间段，例如至少或约1天、2天、3天、4天或5天。在一些实施例中，细胞可以用低浓度的化合物持续长时间段，例如至少或约3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、或4周。
[0592]
在一些实施例中，还将生长因子添加到生长培养基中以扩增细胞。合适的生长因子的实例包括但不限于促血小板生成素、干细胞因子、il-1、il-3、il-7、flt-3配体、g-csf、gm-csf、epo、fgf-1、fgf-2、fgf-4、fgf-20、igf、egf、ngf、lif、pdgf、骨形态发生蛋白、激活素a、vegf、毛喉素和糖皮质激素。此外，本领域技术人员可以使用本领域已知的方法向培养基添加饲养层。饲养层可包括细胞，例如胎盘组织或其细胞。
[0593]
本文所述的方法还可用于生产和扩增嵌合抗原受体(car)t细胞。car-t细胞疗法涉及患者自体t细胞的基因改造以表达对肿瘤抗原具有特异性的car，然后进行离体细胞扩增并重新输回患者体内。pbmc可以从患者收集并在本文所述化合物(例如，式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)的存在下，用合适的培养基(例如，含30u/ml白细胞介素2和抗cd3/cd28珠子的完全培养基)培养。细胞可扩增约3至14天(例如，约3至7天)。可以通过facs对t细胞的子集进行分选。细胞分选的门控策略可以排除其他血细胞，包括粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、树突细胞和b细胞。然后通过在培养基中用表达car的慢病毒载体孵育细胞来转导原代t细胞。在一些实施例中，培养基可以补充有如本文所述的化合物。然后将转导的细胞培养至少几天(例如3天)，然后用于car-t细胞疗法。
[0594]
在一些实施例中，本公开提供了一种扩增细胞的方法，该方法包括在有效量的如本文所述的化合物(例如，式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)或其药学上可接受的盐的存在下培养细胞。
[0595]
在一些实施例中，细胞选自由以下组成的群组：干细胞、多能干细胞、造血干细胞和胚胎干细胞。
[0596]
在一些实施例中，细胞是多能干细胞。
[0597]
在一些实施例中，细胞是造血干细胞。
[0598]
在一些实施例中，细胞是胚胎干细胞。
[0599]
在一些实施例中，从患有选自由与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症、老化相关的病症、白血病前期或癌前期病况和神经发育病症组成的群组的疾病或病况的受试者收集细胞。
[0600]
在一些实施例中，该方法进一步包括在培养基中用饲养层培养细胞。
[0601]
在一些实施例中，细胞具有至少一种选自由以下组成的群组的干细胞标志物：flk-1、ac133、cd34、c-kit、cxcr-4、oct-4、rex-1、cd9、cd13、cd29、cd34、cd44、cd166、cd90、cd105、sh-3、sh-4、tra-1-60、tra-1-81、ssea-4和sox-2。
[0602]
在一些实施例中，干细胞标志物是cd34。
[0603]
在一些实施例中，该方法进一步包括通过分离cd34 细胞来富集干细胞。
[0604]
在一些实施例中，受试者是哺乳动物。
[0605]
在一些实施例中，受试者是人。
[0606]
在一些实施例中，该方法包括在选自由以下组成的群组的培养基中培养细胞：iscove的改良dulbecco培养基(imdm)培养基、dulbecco改良eagle培养基(dmem)、roswell park memorial institute(rpmi)培养基、最少必需培养基α培养基(α-mem)、basal media eagle(bme)培养基、glasgow最低必需培养基(gmem)、改良eagle培养基(mem)、opti-mem i减血清培养基、神经原形质培养基、co2非依赖性培养基和leibovitz's l-15培养基。
[0607]
在一些实施例中，细胞是嵌合抗原受体(car)t细胞。
[0608]
在一些实施例中，细胞是淋巴细胞。
[0609]
在一些实施例中，细胞是t细胞、工程化t细胞或自然杀伤细胞(nk)。
[0610]
药物组合物和制剂
[0611]
本技术还提供了药物组合物，其包含有效量的本文公开的任何一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。药物组合物还可包含本文所述的任何一种额外治疗剂中的至少一种。在某些实施例中，本技术还提供包含本文所述的任何一种额外治疗剂的药物组合物和剂型(例如，在试剂盒中)。载体在与制剂的其他成分相容的意义上是“可接受的”，并且在药学上可接受的载体的情况下以药物中使用的量其接受者无害。
[0612]
可以用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包含离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[0613]
组合物或剂型可含有0.005％至100％范围内的本文所述的任何一种化合物和治疗剂，余量由合适的药学上可接受的赋形剂组成。预期的组合物可含有0.001％-100％的本文提供的任何一种化合物和治疗剂，在一个实施例中为0.1-95％，在另一个实施例中为75-85％，在进一步的实施例中为20-80％，其中余量可以由本文所述的任何药学上可接受的赋形剂或这些赋形剂的任何组合组成。
[0614]
施用途径和剂型
[0615]
本技术的药物组合物包括那些适用于任何可接受的施用途径。可接受的施用途径包括口腔、皮肤、宫颈内、窦内、气管内、肠、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑
内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、淋巴内、髓内、脑膜内、肌内、鼻内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、鼻、鼻饲、口服、胃肠外、经皮、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。
[0616]
本文所述的组合物和制剂可以方便地存在于单位剂型中，例如片剂、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、缓释胶囊和脂质体，并且可以通过药学公知的任何方法制备。参见例如《雷明顿：药学的科学与实践(remington:the science and practice of pharmacy)》,lippincott williams和wilkins,baltimore,md(20th ed.2000)。此类制备方法包括将成分例如使待施用分子与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体运载体或细分的固体运载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，将产品成型来制备制剂。
[0617]
在一些实施例中，口服施用本文公开的任何一种化合物和治疗剂。适用于口服施用的本技术组合物可以以离散单位形式存在，例如胶囊、小袋、颗粒或片剂，其各自含有预定量(例如，有效量)的活性成分；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳液；油包水液体乳液；包裹在脂质体中；或作为大丸剂等。软明胶胶囊可用于含有此类悬浮液，这可有益地增加化合物吸收率。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸和淀粉。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂诸如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于口服时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。适合口服施用的组合物包括包含调味基成分的锭剂，通常是阿拉伯树胶和金合欢或黄蓍胶；以及包含惰性基活性成分的软锭剂，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶。
[0618]
适用于肠胃外施用的化合物包括水性和非水性无菌注射溶液或液，其可以含有抗氧化剂剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和玻璃小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体运载体，例如注射用水、生理盐水(例如，0.9％生理盐水)或5％葡萄糖溶液。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。注射溶液可以是例如无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介
质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式)也适用。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
[0619]
本技术的药物组合物可以以栓剂形式用于直肠施用。这些组合物可以通过的化合物的将本技术与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0620]
本技术的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入施用。这种组合物根据药物制剂领域众所周知的技术来制备，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他的增溶剂或分散剂以盐水溶液的形式制备。参见例如，美国专利号6,803,031。用于鼻内施用的其他制剂和方法见于ilium,l.,《药学与药理学杂志(j pharm pharmacol)》,56:3-17,2004和ilium,l.,《欧洲药物科学杂志(eur j pharm sci)》11:1-18,2000。
[0621]
本公开的局部组合物可以以气溶胶喷雾、乳膏、乳液、固体、液体、分散体、泡沫、油、凝胶、水凝胶、洗剂、摩丝、软膏、粉末、贴剂、润发油、溶液、泵喷雾、棒、小毛巾、肥皂或在局部施用和/或化妆品和皮肤护理制剂领域中常用的其他形式制备和使用。局部组合物可以是乳液形式。本技术的药物组合物的局部施用在所需治疗涉及局部应用容易接近的区域或器官时尤其有用。在一些实施例中，局部组合物包含本文公开的任何一种化合物和治疗剂以及一种或多种附加成分、载体、赋形剂或稀释剂的组合，包括吸收剂、抗刺激剂、抗粉刺剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂/颜料、润肤剂(保湿剂)、乳化剂、成膜剂/保持剂、香料、免洗去角质剂、处方药、防腐剂、擦洗剂、硅酮、皮肤相同/修复剂、滑爽剂、防晒活性剂、表面活性剂/洗涤清洁剂、渗透促进剂和增稠剂。
[0622]
本技术的化合物和治疗剂可以掺入用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架或导管的组合物中。合适的涂层和涂覆的可植入装置的一般制备是本领域已知的并且在美国专利号6,099,562、5,886,026和5,304,121中举例说明。涂层通常是生物相容性聚合物材料，例如水凝胶聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。涂层可以任选地进一步被氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或它们的组合的合适外涂层覆盖以赋予组合物控释特性。侵入性装置的涂层包括在药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的定义内，如同在本文中使用那些术语。
[0623]
根据另一个实施例，本技术提供了一种植入式药物释放装置，其浸渍或含有化合物或治疗剂，或包含本技术化合物或治疗剂的组合物，使得所述化合物或治疗剂从所述装置释放并且具有治疗活性。
[0624]
剂量和方案
[0625]
在本技术的药物组合物中，治疗化合物以有效量(例如，治疗有效量)存在。
[0626]
有效剂量可根据所治疗的疾病、疾病的严重程度、施用途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗共同使用如使用其他药剂的可能性以及主治医师的判断而变化。
[0627]
在一些实施例中，治疗化合物的有效量范围可为例如约0.001mg/kg至约500mg/kg
(例如，约0.001mg/kg至约200mg/kg；约0.01mg/kg至约200mg/kg；约0.01mg/kg至约150mg/kg；约0.01mg/kg至约100mg/kg；约0.01mg/kg至约50mg/kg；约0.01mg/kg至约10mg/kg；约0.01mg/kg至约5mg/kg；约0.01mg/kg至约1mg/kg；约0.01mg/kg至约0.5mg/kg；约0.01mg/kg至约0.1mg/kg；约0.1mg/kg至约200mg/kg；约0.1mg/kg至约150mg/kg；约0.1mg/kg至约100mg/kg；约0.1mg/kg至约50mg/kg；约0.1mg/kg至约10mg/kg；约0.1mg/kg至约5mg/kg；约0.1mg/kg至约2mg/kg；约0.1mg/kg至约1mg/kg；或约0.1mg/kg至约0.5mg/kg)。
[0628]
在一些实施例中，治疗化合物的有效量为约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg或约5mg/kg。
[0629]
上述剂量可以每天施用(例如，作为单剂量或作为两个或更多个分剂量，例如每天一次、每天两次、每天三次)或非每天施用(例如每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)。本文所述的化合物和组合物可以以任何顺序施用于受试者。第一治疗剂，例如本文公开的任一式的化合物，可以在施用第二治疗剂如本文所述的抗癌疗法之前或之后(例如，施用第二治疗剂如本文所述的抗癌疗法之前或之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)或同时施用于需要治疗的受试者。因此，本文公开的任一式的化合物或含有该化合物的组合物可以与第二治疗剂如本文所述的化疗剂分开、依次或同时施用。当本文公开的任一式的化合物或其药学上可接受的盐和第二或第三治疗剂同时施用于受试者时，治疗剂可以以单一剂型(例如，片剂、胶囊或注射或输注用溶液)施用。
[0630]
组合疗法
[0631]
在一些实施例中，本文所述的化合物可以以与本领域已知的端粒疾病治疗的任何组合施用于受试者。组合治疗可以与本文公开的任一式的化合物连续地或伴随地施用于受试者。当组合治疗包括替代治疗剂时，治疗剂可以在本文所述的任一药物组合物中施用于受试者。
[0632]
在一些实施例中，本公开的化合物可以与可用于治疗端粒疾病的治疗剂(例如，调节terc的水平或活性的治疗剂)组合使用。在一些实施例中，可用于治疗端粒疾病的药剂是包含编码parn的核苷酸序列的核酸。药剂也可以是抗parn抗体或抗parn抗体片段。在一些实施例中，药剂是对编码parn的核酸具有特异性的反义分子或小干扰核酸。在一些实施例中，药剂是包含编码papd5的核苷酸序列的核酸。药剂也可以是抗papd5抗体或抗papd5抗体片段。在一些实施例中，药剂是对编码papd5的核酸具有特异性的反义分子或小干扰核酸。本文所述的反义分子可以是寡核苷酸。在一些情况下，药剂与parn或papd5结合。
[0633]
在一些实施例中，可用于治疗端粒疾病的治疗剂选自腺苷类似物、氨基糖苷和嘌呤核苷酸等。在一些情况下，氨基糖苷可以是新霉素和卡那霉素家族的成员。氨基糖苷可以是例如硫酸卡那霉素b、硫酸阿布拉霉素、二盐酸壮观霉素五水合物、硫酸核糖霉素、硫酸西索米星、二硫化阿米卡星、倍半硫酸双氢链霉素、潮霉素b、硫酸奈替米星、硫酸巴龙霉素、春雷霉素、新霉素、庆大霉素、硫酸妥布霉素、硫酸链霉素或新霉素b或其衍生物。
[0634]
在一些实施例中，可用于治疗端粒疾病的治疗剂是核苷类似物如腺苷类似物、8-氯腺苷(8-cl-ado)和8-氨基腺苷(8-氨基-ado)或其三磷酸酯衍生物，带有氟吡喃葡萄糖基糖部分的合成核苷类似物，苯甲酰修饰的胞嘧啶或腺嘌呤，基于腺苷和胞嘧啶的吡喃葡萄糖基核苷类似物，或带有尿嘧啶、5-氟尿嘧啶或胸腺嘧啶的吡喃葡萄糖基类似物等。
[0635]
腺苷类似物、氨基糖苷和嘌呤核苷酸是本领域已知的，并且它们描述于例如kim,kyumin等人“外泌体辅助因子通过将终止的转录物引导到核外泌体中适当的外切核酸酶将转录终止与rna加工联系起来。”《生物化学杂志(journal of biological chemistry)》(2016):jbc-m116；chen,lisa s等人“通过修饰的atp类似物链终止和抑制哺乳动物多聚(a)聚合酶。”《生化药理学(biochemical pharmacology)》79.5(2010):669-677；ren,yan-guo等人“氨基糖苷抑制klenow dna聚合酶和多聚(a)特异性核糖核酸酶。”rna 8.11(2002):1393-1400；thuresson,ann-charlotte,leif a.kirsebom和anders virtanen.“氨基糖苷抑制多聚(a)聚合物。”《生物化学(biochimie)》89.10(2007):1221-1227；aa balatsos,n等人“多聚(a)特异性核糖核酸酶(parn)的调节：当前知识和观点。”《当前药物化学(current medicinal chemistry)》19.28(2012):4838-4849；balatsos,nikolaos aa,dimitrios anastasakis和constantinos stathopoulos.“嘌呤核苷酸抑制人多聚(a)特异性核糖核酸酶(parn)：动力学分析。”《酶抑制和药物化学杂志(journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry)》24.2(2009):516-523；balatsos,nikolaos aa,等人“合成氟吡喃糖核苷竞争性抑制人多聚(a)特异性核糖核酸酶(parn)。”《生物化学(biochemistry)》48.26(2009):6044-6051；和balatsos,nikolaos,等人“新型核苷类似物缓慢结合抑制人多聚(a)特异性核糖核酸酶(parn)的动力学和计算机分析。”《生物化学(biochimie)》94.1(2012):214-221；其各自通过引用以其整体并入本文。许多可以调节parn和/或papd5的水平或活性的治疗剂描述于例如wo 2017/066796中，其通过引用以其整体并入本文。
[0636]
在一些实施例中，本公开的化合物与抗癌疗法组合使用。在一些实施例中，抗癌疗法选自由以下组成的群组：手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、dna疗法、病毒疗法、rna疗法、辅助疗法和免疫疗法。在一些实施例中，抗癌疗法选自由以下组成的群组：铂剂、丝裂霉素c、聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂、放射性同位素、长春花生物碱、抗肿瘤烷化剂、单克隆抗体和抗代谢物。在一些实施例中，抗癌疗法是共济失调毛细血管扩张突变(atm)激酶抑制剂。铂剂的合适实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、triplatin和lipoplatin。细胞毒性放射性同位素的合适实例包括
67
cu、
67
ga、
90
y、
131
i、
177
lu、
186
re、
188
re、α-粒子发射体、
211
at、
213
bi、
225
ac、俄歇电子发射体、
125
i、
212
pb和
111
in。抗肿瘤烷化剂的合适实例包括双氯乙基甲胺、环磷酰胺、二氯甲基二乙胺或氮芥(hn2)、乌拉莫司汀(uramustine或uracil mustard)、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀、亚硝基脲、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、烷基磺酸盐、白消安、噻替派、丙卡巴肼、六甲蜜胺、三氮烯、达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺。抗癌单克隆抗体的合适实例包括耐昔妥珠单抗、地努图希单抗、纳武单抗、博纳吐单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、阿托珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、帕妥珠单抗、贝伐珠单抗、伊匹单抗、奥法木单抗、卡妥索单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、托西莫单抗-i
131
、替伊莫单抗、阿仑单抗、吉妥珠单抗、曲妥珠单抗和利妥昔单抗。长春花生物碱的合适实例包括长春花碱、长春新碱、长春地辛、desoxyvincaminol、vincaminol、长春布宁、长春蔓晶、长春内日啶、长春布宁和长春西汀。抗代谢物的合适实例包括氟尿嘧啶、克拉屈滨、卡培他滨、巯嘌呤、培美曲塞、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、奈拉滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙、氟尿苷和硫鸟嘌呤。
[0637]
试剂盒
[0638]
本公开还包括可用于例如治疗本文提及的病症、疾病和病况的药物试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器含有包含治疗有效量的本公开化合物的药物组合物。如果需要，此类试剂盒可进一步包括各种常规药物试剂盒组件中的一种或多种，诸如例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外的容器等。试剂盒中还可以包括作为插入物或作为标签的说明书，其指示待施用的组分的数量、施用指南和/或混合组分的指南。试剂盒可以任选地包括执行测试以确定受试者需要用本文所述的式(i)-(iv)中的任一个的化合物进行治疗的指南和/或执行此类测试的任何试剂和装置。该试剂盒还可任选地包括额外的治疗剂(例如，包含编码parn或papd5的核苷酸序列的核酸)。
[0639]
定义
[0640]
如本文所用，术语“约”是指“大约”(例如，加或减指示值的约10％)。
[0641]
在本说明书的不同地方，本公开的化合物的取代基以组或范围的形式公开。具体意图是，本发明包含这样的基团和范围的成员的每个和每一个单独的子组合。例如，术语“c1-6烷基”专门旨在单独公开甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0642]
在本说明书的不同地方描述了各种芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另有说明，这些环可以在价态允许时在任何环成员处连接到分子的其余部分。例如，术语“吡啶环”或“吡啶基”可以指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
[0643]
还应当理解，为了清楚起见在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为了简洁起见在单个实施例的上下文中描述的本发明各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
[0644]
术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族特征(即，具有(4n 2)个离域π(pi)电子，其中n是整数)的多不饱和环的碳环或杂环。
[0645]
术语“n-元”，其中n为整数，通常描述成环原子数为n的部分中的成环原子数。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，1,2,3,4-四氢萘是10元环烷基的实例。
[0646]
如本文所用，短语“任选取代”是指未取代或取代。取代基是独立选择的，并且取代可以在任何化学可及的位置。如本文所用，术语“取代”是指氢原子被去除并被取代基替代。单个二价取代基如氧代可以替代两个氢原子。应当理解，给定原子上的取代受化合价限制。
[0647]
在整个定义中，术语“c
n-m”表示包括端点的范围，其中n和m是整数并且表示碳数。实例包括c
1-4
、c
1-6
等。
[0648]
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“c
n-m
烷基”是指可以是直链或支链的、具有n至m个碳的饱和烃基。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如甲基、丁基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同源物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。在一些实施例中，烷基含1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。
[0649]
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“c
n-m
卤代烷基”是指具有1个卤素原子至2s 1个可以相同或不同的卤素原子的烷基，其中“s”为烷基中的碳原子数，其中烷基具有n-m个碳原子。在一些实施例中，卤代烷基仅被氟化。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0650]
如本文所用，“c
n-m
烯基”是指具有一个或多个双碳-碳键并具有n至m个碳的烷基。
示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。在一些实施例中，烯基部分含2至6、2至4或2至3个碳原子。
[0651]
如本文所用，“c
n-m
炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并具有n至m个碳的烷基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施例中，炔基部分含2至6、2至4或2至3个碳原子。
[0652]
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“c
n-m
亚烷基”是指具有n至m个碳的二价烷基连接基团。亚烷基的实例包括但不限于：乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1,-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基等等。在一些实施例中，亚烷基部分含2至6、2至4、2至3、1至6、1至4或1至2个碳原子。
[0653]
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“c
n-m
烷氧基”是指式-o-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基和叔丁氧基)等。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0654]
如本文所用，“c
n-m
卤代烷氧基”是指具有n至m个碳原子的式-o-卤代烷基的基团。示例性卤代烷氧基是ocf3。在一些实施例中，卤代烷氧基仅被氟化。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0655]
如本文所用，术语“氨基”是指式-nh2的基团。
[0656]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基氨基”是指式-nh(烷基)的基团，其中所述烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基氨基的实例包括但不限于：n-甲基氨基、n-乙基氨基、n-丙基氨基(例如，n-(正丙基)氨基和n-异丙基氨基)、n-丁基氨基(例如，n-(正丁基)氨基和n-(叔丁基)氨基)等。
[0657]
如本文所用，术语“二(c
n-m-烷基)氨基”是指式-n(烷基)2的基团，其中两个烷基各自独立地具有n至m个碳原子。在一些实施例中，每个烷基独立地具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0658]
如本文所用，术语“c
n-m
烷氧基羰基”是指式-c(o)o-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷氧基羰基的实例包括但不限于：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基(例如，正丙氧基羰基和异丙氧基羰基)、丁氧基羰基(例如，正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)等。
[0659]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基羰基”是指式-c(o)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基羰基的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基(例如，正丙基羰基和异丙基羰基)、丁基羰基(例如，正丁基羰基和叔丁基羰基)等。
[0660]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基羰基氨基”是指式-nhc(o)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0661]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基磺酰基氨基”是指式-nhs(o)
2-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0662]
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指式-s(o)2nh2的基团。
[0663]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基氨基磺酰基”是指式-s(o)2nh(烷基)的基团，其中烷基
具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0664]
如本文所用，术语“二(c
n-m
烷基)氨基磺酰基”是指式-s(o)2n(烷基)2的基团，其中每个烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施例中，每个烷基独立地具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0665]
如本文所用，术语“氨基磺酰基氨基”是指式-nhs(o)2nh2的基团。
[0666]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基氨基磺酰基氨基”是指式-nhs(o)2nh(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0667]
如本文所用，术语“二(c
n-m
烷基)氨基磺酰基氨基”是指式-nhs(o)2n(烷基)2的基团，其中每个烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，每个烷基独立地具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0668]
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“氨基羰基氨基”是指式-nhc(o)nh2的基团。
[0669]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基氨基羰基氨基”是指式-nhc(o)nh(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0670]
如本文所用，术语“二(c
n-m
烷基)氨基羰基氨基”是指式-nhc(o)n(烷基)2的基团，其中每个烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施例中，每个烷基独立地具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0671]
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指式
–
c(o)nh2的基团。
[0672]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基氨基甲酰基”是指式-c(o)-nh(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0673]
如本文所用，术语“二(c
n-m-烷基)氨基甲酰基”是指式
–
c(o)n(烷基)2的基团，其中两个烷基各自独立地具有n至m个碳原子。在一些实施例中，每个烷基独立地具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0674]
如本文所用，术语“巯基”是指式-sh的基团。
[0675]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基硫基”是指式-s-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0676]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基亚磺酰基”是指式-s(o)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0677]
如本文所用，术语“c
n-m
烷基磺酰基”是指式-s(o)
2-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
[0678]
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“羰基”是指-c(＝o)-基团，也可写为c(o)。
[0679]
如本文所用，术语“羧基”是指-c(o)oh基团。
[0680]
如本文所用，术语“氰基-c
1-3
烷基”是指式-(c
1-3
亚烷基)-cn的基团。
[0681]
如本文所用，术语“ho-c
1-3
烷基”是指式-(c
1-3
亚烷基)-oh的基团。
[0682]
如本文所用，“卤素”是指f、cl、br或i。在一些实施例中，卤素是f、cl或br。
[0683]
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基团，其可以是单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠环)。术语“c
n-m
芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施例中，烷基基团
具有6至10个碳原子。在一些实施例中，芳基基团是苯基或萘基。
[0684]
如本文所用，“环烷基”是指包括环化烷基和/或烯基的非芳族环状烃。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)基团和螺环。环烷基的成环碳原子可任选地被1或2个独立选择的氧代或硫化物基团(例如，c(o)或c(s))取代。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即具有共同键)的芳环的部分，例如环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。含稠合芳环的环烷基可以通过包括稠合芳环的成环原子在内的任何成环原子连接。环烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10个成环碳(c
3-10
)。在一些实施例中，环烷基是c
3-10
单环或双环环烷基。在一些实施例中，环烷基是c
3-7
单环环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基等。在一些实施例中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0685]
如本文所用，“杂芳基”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施例中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基部分中的任何成环n可为n-氧化物。在一些实施例中，杂芳基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的5-10元单环或双环杂芳基。在一些实施例中，杂芳基是具有1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的5-6单环杂芳基。在一些实施例中，杂芳基是五元或六元杂芳基环。五元杂芳基环是环具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自n、o和s。示例性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。六元杂芳基环是环具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自n、o和s。示例性的六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
[0686]
如本文所用，“杂环烷基”是指具有一个或多个选自o、n或s的成环杂原子的非芳族单环或多环杂环。杂环烷基包括单环4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环烷基。杂环烷基还可以包括螺环。示例性杂环烷基包括吡咯烷-2-酮、1,3-异噁唑烷-2-酮、吡喃基、四氢吡喃、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、苯并氮杂环庚烯基等。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被1或2个独立选择的氧代或硫化物基团(例如，c(o)、s(o)、c(s)或s(o)2等)取代。杂环烷基可以通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施例中，杂环烷基含0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括与环烷基环稠合(即具有共同键)的一个或多个芳环的部分，例如，哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳环的杂环烷基可以通过包括稠合芳环的成环原子在内的任何成环原子连接。在一些实施例中，杂环烷基是具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子并且具有一个或多个氧化的环成员的单环4-6元杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子并且具有一个或多个氧化的环成员的单环或双环4-10元杂环烷基。
[0687]
在某些地方，定义或实施例是指特定的环(例如氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另有说明，否则这些环可以连接到任何环成员上，前提是不超过原子的化合价。例如，氮杂环
丁烷环可以连接在环的任何位置，而吡啶-3-基环连接在3-位。
[0688]
如本文所用，术语“氧代”是指作为二价取代基的氧原子，当与碳连接时形成碳基(例如，c＝o)，或与杂原子连接形成亚砜或砜基团。
[0689]
如本文所用，术语“化合物”意在包括所示结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，否则本文通过名称或结构标识为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构形式。
[0690]
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体都是预期的。含有不对称取代碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何从光学非活性原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或立体选择性合成。烯烃、c＝n双键、n＝n双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体都包括在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体并且可以将其分离为异构体的混合物或分离的异构体形式。在一些实施例中，所述化合物具有(r)-结构：在一些实施例中，所述化合物具有(s)-结构。
[0691]
本文提供的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式产生于单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移。互变异构形式包括质子异变互变异构体，它们是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子异变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1h-和3h-咪唑，1h-、2h-和4h-1,2,4-三唑，1h-和2h-异吲哚，以及1h-和2h-吡唑。互变异构形式可以处于平衡状态或通过适当的取代在空间上锁定为一种形式。
[0692]
如本文所用，术语“细胞”意在是指体外、离体或体内的细胞。在一些实施例中，离体细胞可以是从生物体如哺乳动物切下的组织样品的一部分。在一些实施例中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施例中，体内细胞是生活在生物体如哺乳动物中的细胞。
[0693]
如本文所用，术语“接触”是指将体外系统或体内系统中的指定部分聚集在一起。例如，使papd5与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用于具有papd5的个体或患者如人，以及例如将本发明的化合物引入含有含papd5的细胞或纯化制剂的样品。
[0694]
如本文所用，可互换使用的术语“个体”、“患者”或“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人。
[0695]
如本文所用，短语“有效量”或“治疗有效量”是指研究员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的在组织、系统、动物、个体或人中引发生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。
[0696]
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中的疾病、病况或病症(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或2)改善疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
[0697]
如本文所用，术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”疾病、病况或病症
是指降低受试者或受试者组(例如，易患该疾病、病况或病症或易受其影响的受试者或受试者组)中疾病、病况或病症发生的风险。在一些实施例中，预防疾病、病况或病症是指降低获得疾病、病况或病症和/或其相关症状的可能性。在一些实施例中，预防疾病、病况或病症是指完全或几乎完全阻止疾病、病况或病症发生。
[0698]
实例
[0699]
实例1-重组papd5的抑制
[0700]
纯化重组papd5以及无催化活性的突变papd5(d189a、d191a)以用于体外测定。使用重组papd5、atp和寡核苷酸底物的体外rna多聚腺苷酸化测定利用以下现象：papd5的atp利用读出为荧光素酶(kinaseglo,promega,madison,wi)产生的发光信号降低。
[0701]
使用thermo multidrop combi(thermo fisher scientific,waltham,ma)以50nm的浓度将缓冲液组合物中的0.25μl papd5添加到微量滴定板的孔中(例如，产品编号3820；非结合表面；corning incorporated,corning,ny)。对于阳性对照(例如，多孔板中的孔a24:p24)，以50nm的浓度添加0.5μl突变papd5。
[0702]
通过针转移将100nl溶解在dmso中的化合物转移到测定板的每个孔中。对于阴性对照孔，仅添加dmso。将板轻轻涡旋5秒，然后在室温下孵育2小时。
[0703]
2小时后，使用multidrop combi(thermo fisher scientific,waltham,ma)添加5μl萤光素酶(promega kinaseglo,madison,wi)。将混合物轻轻涡旋5秒并在室温下孵育10分钟。在发光测量之前将板旋转1分钟。使用perkinelmer envision
tm
读板仪对发光测量进行定量。
[0704]
计算100μm化合物和33μm化合物的倍数变化。对于某些化合物，还确定了10μm、3.3μm和1μm浓度下的倍数变化。倍数变化是含有抑制剂的样品与含有dmso的样品的发光比率(数字越大表示抑制程度越高)。
[0705]
参考图3-6，cmpd.1(也称为32a)是具有下式的化合物：
[0706][0707]
实例2
[0708]
测试化合物的rna寡聚延伸抑制的定性测量(表示为从最小活性(0)到化合物1的活性( )的范围)，以及dsf结合测定的结果(显示为100μm化合物下的温度变化)如下表2所示。
[0709]
表2
[0710]
化合物编papd5 rna寡聚腺苷酸化的抑制δt
m 100μm10a 1.013a 5.61a00.412a 6.115a 8.8
26a 11.127a02.814a 1.723a 4.625a00.118a0-0.128a 5.529a 4.930a01.731a01.833a00.732a 7.917a 8.45a02.316a 9.619a00.634a00.351a 7.953a 5.254a 荧光55a 13.956a00.457a 9.858a 8.561a 11.163a 9.364a 6.370a 13.778a 17.178a-br 荧光78a-int01.179a
ꢀꢀ
79a-int 080a 16.481a
ꢀꢀ
81a-int
ꢀꢀ
82a 13.583a-int
ꢀꢀ
85a 0
85a-bp 6.886a
ꢀꢀ
93a
ꢀꢀ
93a-int 0
[0711]
实例3
–
化合物1a的制备
[0712][0713]
2-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]吡啶-3-甲酸的合成：向密封管中添加：4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(100mg,312.83μmol,1eq)、acoh(4.70mg,78.21μmol,4.47μl,0.25eq)、2-氨基吡啶-3-甲酸(129.63mg,938.49μmol,3eq)和dmf(4ml)。然后将密封管在微波下在130℃搅拌0.5小时。lcms显示剩余原料并形成所需产物。过滤混合物并直接纯化滤液。通过制备型hplc纯化滤液：柱：waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm；流动相：[水(10m mnh4hco3)-acn]；b％:20％-70％,8min。获得为灰白色固体的2-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]吡啶-3-甲酸(2.24mg,5.10μmol,1.63％收率,95.96％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.38(s,1h),8.49(d,j＝1.6hz,1h),8.38(d,j＝1.6hz,1h),8.36(d,j＝10.8hz,1h),8.35(s,1h),8.32
–
8.01(m,1h),7.48
–
7.23(m,2h),6.81
–
6.78(m,1h),4.23(1,j＝6.8hz,2h),1.07(t,j＝7.2hz,1h).ms(m h)

＝422.0.
[0714]
实例4-化合物5a的制备
[0715][0716]
步骤1-5-溴噻唑-4-甲酸的合成：向5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(3.7g,15.67mmol,1eq)在meoh(20ml)、thf(20ml)、h2o(20ml)中的搅拌溶液中添加naoh(2m,23.51ml,3eq)。然后将混合物在20℃搅拌1小时。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝20/1)显示原料完全消耗。通过添加6n hcl将混合物调节至ph＝3，然后过滤。真空干燥滤饼。获得为黄色固体的5-溴噻唑-4-甲酸(2.8g,13.46mmol,85.88％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.38(brs,1h),9.14(s,1h).
[0717][0718]
步骤2-4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成：向5-溴噻唑-4-甲酸(1.7g,8.17mmol,1eq)在二噁烷(20ml)中的溶液中滴加1,1-二叔丁氧基-n,n-二甲基-甲胺(1.66g,8.17mmol,1.96ml,1eq)，然后在100℃搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,rf＝0.43)显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过快速柱(isco 20g二氧化硅，0～10％乙酸乙酯/石油醚，30分钟梯度)纯化。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝5:1,rf＝0.43)。获得为黄色
油状物的5-溴噻唑-4-甲酸叔丁酯(1.6g,6.06mmol,74.14％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.76(s,1h),1.64(s,9h).
[0719][0720]
步骤3-5-(亚二苯甲基氨基)噻唑-4-甲酸叔丁酯的合成：向5-溴噻唑-4-甲酸叔丁酯(2g,7.57mmol,1eq)在甲苯(20ml)的搅拌溶液中添加cs2co3(4.93g,15.14mmol,2eq)、xantphos(788.61mg,1.36mmol,0.18eq)、pd2(dba)3(346.68mg,378.59μmol,0.05eq)和二苯甲酮亚胺(2.06g,11.36mmol,1.91ml,1.5eq)。然后将混合物在80℃搅拌16小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示原料被完全消耗并形成新的斑点。真空除去溶剂以得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，用水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。粗产物通过柱色谱(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化。获得为黄色固体的5-(亚二苯甲基氨基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(2.3g,6.31mmol,83.35％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.29(s,1h),7.88
–
7.81(m,2h),7.51
–
7.40(m,6h),7.26
–
7.15(m,2h),1.55(s,9h).
[0721][0722]
步骤4
–
5-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]噻唑-4-甲酸叔丁酯的合成:向4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(400mg,1.25mmol,1eq)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加5-氨基噻唑-4-甲酸叔丁酯(375.88mg,1.88mmol,1.5eq)和na2co3(265.25mg,2.50mmol,2eq)。然后将混合物在110℃搅拌5小时。lcms显示形成所需产物。将混合物倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。残余物通过快速柱(isco 10g二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/石油醚，20分钟梯度)纯化。获得为黄色固体的5-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]噻唑-4-甲酸叔丁酯(370mg,765.32μmol,61.16％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝11.24(s,1h),9.37(s,1h),8.18(d,j＝9.2hz,1h),8.10(s,1h),7.77(s,1h),7.66(br d,j＝8.0hz,1h),4.51(q,j＝7.2hz,2h),1.71(s,9h),1.46(t,j＝7.2hz,3h).
[0723][0724]
步骤5
–
5-((3-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-4-甲酸的合
成:向5-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]噻唑-4-甲酸叔丁酯(140mg,289.58μmol,1eq)在dcm(1ml)中的搅拌溶液中添加tfa(1ml)。然后将混合物在25℃搅拌1小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将dmf(3ml)添加至混合物中。真空除去部分tfa。溶液通过制备型hplc纯化：柱：phenomenex luna c18 100
×
30mm
×
5μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％:10％-45％,12min。获得为黄色固体的5-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]噻唑-4-甲酸(25mg,38.35μmol,13.24％收率,83.04％纯度,tfa)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.92(br s,1h),8.45(s,1h),8.20
–
7.97(m,2h),7.86(br d,j＝8.0hz,1h),4.24-4.05(m,2h),1.21(br t,j＝6.9hz,3h).ms(m h)

＝428.0.
[0725]
实例5
–
化合物10a的制备
[0726][0727]
步骤1-4-(2-氰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成:将4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(0.2mg,625.66μmol,1eq)和2-氨基苯甲腈(147.83mg,1.25mmol,2.0eq)在acn(3ml)中的溶液在90℃搅拌16小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将混合物浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速柱(isco 12g二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/石油醚，20分钟梯度，1/400tea)纯化以得到为黄色固体的4-(2-氰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(0.2g,498.33μmol,79.65％收率)。ms(m h)

＝402.0
[0728][0729]
步骤2-4-[2-(2h-四唑-5-基)苯胺基]-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成:向4-(2-氰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(150mg,373.75μmol,1eq)和nh4cl(199.92mg,3.74mmol,10eq)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加nan3(121.49mg,1.87mmol,5eq)，然后在100℃搅拌14小时。lcms显示检测到约65％的所需产物和约25％的原料。过滤混合物得到滤液。粗产物通过制备型hplc(waters xbridge prep obd c18 150
×
40mm
×
10μm柱；10％-40％乙腈/0.04％氨溶液和10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)纯化，以得到为黄色固体的4-[2-(2h-四唑-5-基)苯胺基]-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(34.27mg,75.27μmol,20.14％收率,97.6％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.83(br s,1h),9.07(s,1h),8.22-8.00(m,2h),7.87-7.65(m,2h),7.38-7.24(m,2h),6.94(d,j＝8.1hz,1h),4.15(br s,2h),1.18(t,j＝7.1hz,3h).ms(m h)

＝445.0.
[0730]
实例6
–
化合物12a的制备
[0731][0732]
步骤1-4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成:将4-氧代-6-(三氟甲氧基)-1h-喹啉-3-甲酸(300mg,1.10mmol,1eq)在pocl3(3ml)中的搅拌溶液加热至100℃并搅拌1小时。lcms显示没有剩余原料。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于甲苯(3ml
×
2)，真空浓缩至干以得到为棕色胶的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯(335.2mg,粗品)。
[0733][0734]
步骤2-甲基4-氯-n,n-二甲基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酰胺的合成:在0℃向4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯(330mg,1.06mmol,1eq)在dcm(3ml)中的溶液中添加tea(429.05mg,4.24mmol,590.16μl,4eq)和n-甲基甲胺(77.79mg,954.00μmol,87.41μl,0.9eq,hcl)，然后在0℃搅拌0.5小时。lcms显示反应完成。将水(3ml)添加至上述溶液中，分离，用dcm(5ml
×
2)萃取。用水(3ml)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，真空浓缩得到为棕色油的4-氯-n,n-二甲基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酰胺(230.2mg,粗品)。ms(m h)

＝319.1.
[0735][0736]
步骤3-2-[[3-(二甲基氨基甲酰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将4-氯-n,n-二甲基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酰胺(110mg,345.18μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(56.80mg,414.21μmol,1.2eq)在can(4ml)中的溶液在90℃搅拌14小时。lcms显示反应完成，检测到所需产物。真空浓缩混合物，溶解在meoh(2ml)中。粗产物通过制备型hplc(waters xbridge prep obd c18 150
×
40mm
×
10μm柱；1％-30％乙腈/0.04％氨溶液和10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)纯化，得到为黄色固体的2-[[3-(二甲基氨基甲酰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(67.29mg,152.20μmol,44.09％收率,94.85％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.00(br s,1h),8.68(s,1h),8.13(d,j＝9.0hz,1h),8.00-7.91(m,2h),7.79(br d,j＝8.8hz,1h),7.38(br s,1h),7.23(t,j＝7.6hz,1h),6.90(t,j＝7.4hz,1h),6.72(d,j＝8.2hz,1h),2.72(s,3h),2.56(s,3h).ms(m h)

＝420.0
[0737]
实例7
–
化合物13a的制备
[0738][0739]
步骤1-4-氧代-6-(三氟甲氧基)-1h-喹啉-3-甲酸的合成:将4-氧代-6-(三氟甲氧基)-1h-喹啉-3-甲酸乙酯(500mg,1.66mmol,1eq)在naoh(2m,12.50ml,15.06eq)中的悬浮液在90℃搅拌1小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将混合物冷却至0℃，通过添加4n hcl调节至ph6～7，然后过滤。真空干燥滤饼。获得为白色固体的4-氧代-6-(三氟甲氧基)-1h-喹啉-3-甲酸(450mg,1.65mmol,99.24％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.81(s,1h),8.01(s,1h),7.84(d,j＝9.2hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h).ms(m-h)-＝271.9.
[0740][0741]
步骤2-4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成:将4-氧代-6-(三氟甲氧基)-1h-喹啉-3-甲酸(200mg,732.16μmol,1eq)在pocl3(2ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。lcms(在低温下用meoh淬灭样品)显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将所得溶液蒸发至干，并且残余物与甲苯(3ml
×
2)共沸。获得为棕色固体的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯(200mg,粗品)。
[0742][0743]
步骤3-[4-氯-6-(三氟甲氧基)-3-喹啉基]-吗啉代-甲酮的合成:在0℃下向4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯(100mg,322.52μmol,1eq)在dcm(3ml)中的搅拌溶液中添加tea(97.91mg,967.57μmol,134.67μl,3.0eq)和吗啉(25.29mg,290.27μmol,25.54μl,0.9eq)。然后将混合物在0℃搅拌0.5小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。在0℃下用水(5ml)淬灭混合物，用dcm(5ml
×
3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。获得为黄色固体的[4-氯-6-(三氟甲氧基)-3-喹啉基]-吗啉代-甲酮(90mg,粗品)。ms(m h)

＝361.1.
[0744][0745]
步骤4-2-[[3-(吗啉-4-羰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:向[4-氯-6-(三氟甲氧基)-3-喹啉基]-吗啉代-甲酮(90mg,249.50μmol,1eq)在ch3cn(3ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基苯甲酸(47.90mg,349.31μmol,1.4eq)。然后将混合物在90℃搅拌12小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将混合物浓缩以得到粗产物。粗产
物通过制备型hplc纯化：welch xtimate c18 150
×
30mm
×
5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％:10％-50％,8min。获得为黄色固体的2-[[3-(吗啉-4-羰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(51.07mg,110.69μmol,44.36％收率,100.00％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.20(brs,1h),10.74(brs,1h),8.78(s,1h),8.19(d,j＝9.2hz,1h),8.96(d,j＝7.2hz,1h),7.93(s,1h),7.83(d,j＝8.8hz,1h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),6.95(t,j＝7.6hz,1h),6.72(d,j＝8.4hz,1h),3.85
–
3.23(m,8h).ms(m h)

＝428.0.
[0746]
实例8
–
化合物14a的制备
[0747][0748]
步骤1
–
4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成:将4-氧代-6-(三氟甲氧基)-1h-喹啉-3-甲酸(500mg,1.83mmol,1eq)在pocl3(2ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。lcms(在低温下用meoh淬灭样品)显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将所得溶液蒸发至干，并且残余物与甲苯(5ml
×
2)共沸。获得为棕色胶的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯(500mg,粗品)。
[0749][0750]
步骤2
–
4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:在0-5℃下向4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯(500mg,1.61mmol,1eq)在dcm(7ml)中的搅拌溶液中添加tea(489.54mg,4.84mmol,673.37μl,3.0eq)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270.32mg,1.45mmol,0.9eq)。然后将混合物在0-5℃搅拌0.5小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。在0℃下用水(6ml)淬灭混合物，用dcm(5ml
×
3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。获得为棕色固体的4-[4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(630mg,粗品)。ms(m h)

＝460.1.
[0751][0752]
步骤3
–
2-[[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-羰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将4-[4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,652.39μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(107.36mg,782.87μmol,1.2eq)在ch3cn(5ml)中的溶液在90℃搅拌40小时。lcms显示形成了所需产物。将混合物浓缩以得到粗产物。获得为棕色固体的2-[[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-羰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(450mg,粗品)。ms(m h)

＝561.2.
[0753][0754]
步骤4-2-[[3-(哌嗪-1-羰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:向2-[[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-羰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(170mg,303.29μmol,1eq)在乙酸乙酯(2ml)中的搅拌溶液中添加4n hcl/etoac(2ml)。然后将混合物在20℃搅拌3小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将混合物浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型hplc纯化：柱：phenomenex luna c18 150
×
30mm
×
5μm；流动相：[水(0.04％hcl)-acn]；b％:15％-40％,10min。获得为黄色固体的2-[[3-(哌嗪-1-羰基)-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(63.81mg,138.30μmol,45.60％收率,99.79％纯度)。1h nmr(400mhz,methol-d4)δ＝8.76(s,1h),8.52(s,1h),8.21(d,j＝6.4hz,1h),8.16(d,j＝9.2hz,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.67(t,j＝8.0hz,1h),7.50(t,j＝9.2hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),3.56
–
3.32(m,4h),3.30
–
3.01(m,4h).ms(m h)

＝461.1.
[0755]
实例9
–
化合物15a的制备
[0756][0757]
步骤1-2-氰基-3-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]丙-2-烯酸乙酯的合成:向4-(三氟甲氧基)苯胺(2g,11.29mmol,1.53ml,1eq)在甲苯(50ml)中的搅拌溶液中添加2-氰基-3-乙氧基-丙-2-烯酸乙酯(2.10g,12.42mmol,1.1eq)。然后将混合物在110℃搅拌14小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2/1)表明原料被完全消耗并观察到新的斑点。将混合物浓缩以得到粗产物。将粗产物与mtbe(30ml)在20℃下研磨15分钟。获得为淡黄色固体的2-氰基-3-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]丙-2-烯酸乙酯(1.7g,5.66mmol,50.15％收率)。1h nmr(400mhz,dmso)δ＝8.51
–
8.32(m,1h),7.70
–
7.51(m,2h),7.48
–
7.32(m,2h),4.26
–
4.15(m,2h),1.28
–
1.10(m,3h).
[0758][0759]
步骤2-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-醇的合成:将2-氰基-3-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]丙-2-烯酸乙酯(500mg,1.67mmol,1eq)在ph2o(3ml)中的溶液在250℃搅拌12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5/1)表明原料被完全消耗并观察到新的斑点。将混合物(2批)冷却至室温(～20℃)，添加mtbe(20ml)，搅拌5分钟。然后过滤，过滤器用mtbe(3ml
×
2)洗涤，真空干燥。获得为棕色固体的4-羟基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲腈(0.6g,粗品)。
[0760][0761]
步骤3-4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成:在0℃下向4-羟基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲腈(200mg,786.89μmol,1eq)在socl2(1ml)中的悬浮液中添加dmf(5.75mg,78.69μmol,6.05μl,0.1eq)。然后将混合物在20℃搅拌13小时。lcms(在低温下用meoh淬灭)显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将所得溶液蒸发至干，并且残余物与甲苯(3ml
×
2)共沸。获得为棕色固体的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲腈(160mg,粗品)。
[0762][0763]
步骤4-2-[[3-氰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲腈(80mg,293.46μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(48.29mg,352.15μmol,1.2eq)在ch3cn(3ml)中的悬浮液在90℃搅拌12小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将混合物浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型hplc纯化：柱：phenomenex luna c18 150
×
30mm
×
5μm；流动相：[水(0.04％hcl)-acn]；b％:30％-60％,10min。获得为黄色固体的2-[[3-氰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(19.62mg,51.29μmol,17.48％收率,97.59％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.94(s,1h),8.72(s,1h),8.18(d,j＝8.8hz,1h),8.02(t,j＝6.4hz,2h),7.69(t,j＝7.2hz,1h),7.55
–
7.51(m,2h).ms(m h)

＝428.0.
[0764]
实例10
–
化合物16a的制备
[0765][0766]
步骤1
–
将2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(4.48g,31.05mmol,1.1eq)和三甲氧基甲烷(13.30g,125.34mmol,13.74ml,4.44eq)的溶液在100℃搅拌1小时，然后历经0.5小时在100℃滴加4-(三氟甲氧基)苯胺(5g,28.23mmol,3.82ml,1eq)并在100℃搅拌另外1小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2/1)表明原料被完全消耗并观察到新的斑点。混合物用mtbe(30ml)稀释，然后过滤。真空干燥滤饼。获得为黄色固体的2,2-二甲基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯胺基]亚甲基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮(8g,24.15mmol,85.56％收率)。1h nmr(400mhz,dmso)δ＝11.29(brs,1h),8.64(s,1h),7.70(d,j＝9.2hz,2h),7.42(d,j＝8.8hz,2h),1.67(s,6h).
[0767][0768]
步骤2
–
在240℃将2,2-二甲基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯胺基]亚甲基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮(4g,12.08mmol,1eq)添加至ph2o(10ml)，然后在240℃搅拌0.5小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.04)显示反应完成。将混合物冷却至20℃，然后添加mtbe(10ml)，然后过滤得到粗产物。获得为棕色固体的6-(三氟甲氧基)喹啉-4-醇(870mg,粗品)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ＝8.07(br s,1h),7.97(d,j＝7.3hz,1h),7.70-7.61(m,1h),7.61-7.54(m,1h),6.32(d,j＝7.3hz,1h),4.89(s,1h).
[0769][0770]
步骤3
–
在20℃向氯磺酸(10ml)的搅拌溶液中添加6-(三氟甲氧基)喹啉-4-醇(1g,4.36mmol,1eq)。然后将混合物加热至100℃并在100℃搅拌16小时。lcms显示原料完全消耗并显示出磺酸ms的新峰。将混合物倒在冰(～8g)上，用乙酸乙酯(8ml
×
3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。获得为棕色固体的4-羟基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-磺酰氯(1g,3.05mmol,69.94％收率)。
[0771][0772]
步骤4
–
在0℃下向thf(5ml)的搅拌溶液中鼓入nh3至ph～14，然后在0℃下添加溶于thf(1ml)中的4-羟基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-磺酰氯(1g,3.05mmol,1eq)。然后将混合物在20℃搅拌2小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将混合物浓缩以得到粗产物。获得为黄色固体的4-羟基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-磺酰胺(1.1g,粗品)。
[0773][0774]
步骤5
–
将4-羟基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-磺酰胺(200mg,648.86μmol,1eq)在pocl3(2ml)中的搅拌溶液110℃搅拌0.5小时。lcms显示原料完全消耗。真空除去pocl3以得到残余物。将残余物溶于乙酸乙酯(5ml)，倒入冰水(5ml)，分离。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。获得为棕色胶的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-磺酰胺(160mg,粗品)。ms(m-h)-＝324.8.
[0775][0776]
步骤6
–
将4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-磺酰胺(200mg,612.22μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(83.96mg,612.22μmol,1eq)在ch3cn(3ml)中的溶液在90℃搅拌3小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化：柱：waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％:15％-45％,8min。获得为黄色固体的2-[[3-氨磺酰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(69.01mg,155.36μmol,25.38％收率,96.21％纯度)。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ＝9.21(s,1h),8.11(d,j＝9.2hz,1h),8.06(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.53(s,1h),7.19(t,j＝2.0hz,1h),7.05(t,j＝2.0hz,1h),6.55(d,j＝7.6hz,1h).ms(m h)

＝428.0.
[0777]
实例11
–
化合物17a的制备
[0778][0779]
步骤1
–
4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成:将4-氧代-6-(三氟甲氧基)-1h-喹啉-3-甲酸(500mg,1.83mmol,1eq)在pocl3(5ml)中的搅拌溶液加热至100℃并搅拌1小时。lcms显示没有剩余原料。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于甲苯(3ml
×
2)，真空浓缩以得到为棕色胶的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯(550.6mg,粗品)。
[0780][0781]
步骤2
–
4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酰胺的合成:在0℃下向4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羰酰氯(550mg,1.77mmol,1eq)在dcm(6ml)中的溶液中添加tea(538.49mg,5.32mmol,740.71μl,3eq)和2,2-二甲氧基乙胺(167.85mg,1.60mmol,173.93μl,0.9eq)，然后在0℃搅拌0.5小时。lcms显示反应完成。将水(6ml)添加至上述溶液中，分离，用dcm(3ml
×
2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩以得到为棕色固体的4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酰胺(420.3mg,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.99-8.84(m,2h),8.30(d,j＝9.3hz,1h),8.16(s,1h),7.95(dd,j＝1.9,9.2hz,1h),4.55(t,j＝5.5hz,1h),3.43(t,j＝5.7hz,2h),3.34(s,6h).ms(m h)

＝379.0
[0782]
[0783]
步骤3
–
2-[4-氯-6-(三氟甲氧基)-3-喹啉基]噁唑的合成:将4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酰胺(350mg,924.14μmol,1eq)在伊顿试剂(6.08g,25.54mmol,4ml,27.64eq)中的溶液在120℃搅拌3小时。lcms显示反应完成。将混合物添加至冰水(5ml)中，搅拌5分钟。向上述溶液中添加乙酸乙酯(5ml)，分离。水层用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。粗品通过快速柱纯化(isco 10g二氧化硅,0～30％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为灰白色固体的2-[4-氯-6-(三氟甲氧基)-3-喹啉基]噁唑(55.3mg,175.75μmol,19.02％收率)。ms(m h)

＝315.0
[0784][0785]
步骤4
–
2-[[3-噁唑-2-基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将2-氨基苯甲酸(19.18mg,139.84μmol,1.1eq)和2-[4-氯-6-(三氟甲氧基)-3-喹啉基]噁唑(40mg,127.13μmol,1eq)添加至acn(1ml)中，然后在90℃搅拌5小时。lcms显示原料完全消耗，检测到所需产物。过滤混合物得到滤饼。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
30mm
×
10μm柱；5％-35％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)以得到为黄色固体的2-[[3-噁唑-2-基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(10.3mg,24.55μmol,19.31％收率,99.00％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.40(br s,1h),9.34(s,1h),8.29(s,1h),8.16(d,j＝9.0hz,1h),7.96(dd,j＝1.4,7.8hz,1h),7.75(br d,j＝9.2hz,1h),7.56-7.47(m,2h),7.20(t,j＝7.7hz,1h),7.01(t,j＝7.5hz,1h),6.58(d,j＝8.2hz,1h).ms(m-h)

＝414.0.
[0786]
实例12
–
化合物26a和18a的制备
[0787][0788]
步骤1
–
6-溴-4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯的合成:在0℃将6-溴-4-氧代-1h-喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g,5.07mmol,1.0eq)添加至pocl3(15ml)中，然后在110℃搅拌3小时。lcms显示剩余约2％的原料。将混合物冷却至室温，真空浓缩以除去过量溶剂。将残余物滴加到冰水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中，分离，用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取。合并的有机层用10％nahco3洗涤，真空浓缩。获得为灰白色固体的6-溴-4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(1.41g,4.48mmol,88.49％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.20(s,1h),8.56(d,j＝2.0hz,1h),8.03(d,j＝8.8hz,1h),7.91(dd,j＝2.1,8.9hz,1h),4.51(q,j＝7.1hz,2h),1.47(t,j＝7.1hz,3h).
[0789][0790]
步骤2
–
2-[(6-溴-3-乙氧基羰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸的合成:将6-溴-4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,635.80μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(95.91mg,699.39μmol,1.1eq)在ch3cn(3ml)中的溶液在90℃搅拌16小时。tlc(石油乙醇：乙酸乙酯＝3/1)显示原料完全消耗。过滤混合物并将滤饼真空干燥。获得为黄色固体的2-[(6-溴-3-乙氧基羰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(220mg,529.82μmol,83.33％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.56(brs,1h),9.07(s,1h),8.27(s,1h),8.13
–
8.10(m,2h),8.06(d,j＝7.6hz,1h),7.56(t,j＝7.2hz,1h),7.41(t,j＝7.6hz,1h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),4.20(brs,2h),1.20(d,j＝7.2hz,3h).
[0791][0792]
步骤3-2-[[3-乙氧基羰基-6-(哌嗪-1-羰基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:向密封管中添加：2-[(6-溴-3-乙氧基羰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(100mg,240.83μmol,1eq)、哌嗪(31.12mg,361.24μmol,1.5eq)、一氧化碳；钼(127.16mg,481.65μmol,64.88μl,2.0eq)、dbu(109.99mg,722.48μmol,108.90μl,3.0eq)、三叔丁基膦鎓；四氟硼酸盐(13.97mg,48.17μmol,0.2eq)、乙酰氧基-[[2-(双-o-甲苯基磷烷基)苯基]甲基]钯(11.29mg,12.04μmol,0.05eq)和thf(4ml)。然后将密封管用氮气鼓泡30秒并加热至120℃。然后将混合物在120℃搅拌5分钟。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。将混合物浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型hplc纯化：柱：phenomenex luna c18 100
×
30mm
×
5μm；流动相：[水(0.04％hcl)-acn]；b％:10％-40％,10min。获得为黄色固体的2-[[3-乙氧基羰基-6-(哌嗪-1-羰基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(19.93mg,43.92μmol,18.24％收率,98.84％纯度)。1h nmr(400mhz,meod-d4)δ＝9.26(s,1h),8.22(d,j＝6.4hz,1h),8.07(s,2h),7.27(s,1h),7.59(t,j＝3.6hz,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),4.48
–
4.43(m,2h),3.90
–
3.48(m,4h),3.30
–
3.10(m,4h),1.39(t,j＝7.2hz,3h).ms(m h)

＝449.2.
[0793]
实例13
–
化合物19a的制备
[0794][0795]
步骤1
–
4-(4-硝基苯氧基)哌啶的合成:将4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.8g,5.05mmol,1eq)在hbr(30％acoh溶液)(5ml)中的溶液在15℃搅拌1小时。lcms显示形成了所需的ms。向混合物中添加mtbe(20ml)，搅拌5分钟，过滤得到为粉色固体的4-(4-硝基
苯氧基)哌啶(1.3g,4.29mmol,84.90％收率,hbr)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.55(br s,2h),8.26-8.11(m,2h),7.29-7.08(m,2h),4.87(tt,j＝3.6,7.6hz,1h),3.51(br s,1h),3.26(br s,2h),3.15-3.00(m,2h),2.14(ddd,j＝3.4,7.0,10.3hz,2h),1.93-1.74(m,2h).ms(m h)

＝223.1.
[0796][0797]
步骤2
–
4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸9h-芴-9-基甲酯的合成:在0℃下向4-(4-硝基苯氧基)哌啶(1.3g,4.29mmol,1eq,hbr)和nahco3(1.44g,17.15mmol,667.15μl,4eq)在thf(12ml)和h2o(3ml)的混合溶液中的溶液中滴加fmoc-cl(1.66g,6.43mmol,1.5eq)，然后在15℃搅拌3小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.69)显示反应完全。分离混合物。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并的有机相用无水na2so4干燥，真空浓缩至干。粗产物通过快速柱纯化(isco 20g二氧化硅,0～8％乙酸乙酯/石油醚,梯度over30min)以得到为黄色固体的9h-芴-9-基甲基4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.8g,4.05mmol,94.44％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.40-7.34(m,2h),7.07(d,j＝7.5hz,2h),6.81(d,j＝7.3hz,2h),6.62-6.56(m,2h),6.54-6.49(m,2h),6.39-6.34(m,2h),3.97-3.90(m,1h),3.59(br s,2h),3.48-3.43(m,1h),2.43-2.33(m,2h),1.68(td,j＝1.7,3.6hz,2h),1.05(br s,2h),0.65(br s,2h).
[0798][0799]
步骤3
–
4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸9h-芴-9-基甲酯的合成:将4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸9h-芴-9-基甲酯(1.6g,3.60mmol,1eq)溶于thf(20ml)并添加乙酸(2.16g,36.00mmol,2.06ml,10eq)。将混合物冷却至0℃，然后分批添加zn(4.71g,71.99mmol,20eq)。将反应温热至15℃并保持1小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.10)显示反应完全。混合物经硅藻土过滤以得到滤液，滤液用10％nahco3溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩以得到为黄色胶的4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸9h-芴-9-基甲酯(1.7g,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.89(d,j＝7.5hz,2h),7.63(d,j＝7.3hz,2h),7.47-7.38(m,2h),7.37-7.28(m,2h),6.72-6.62(m,2h),6.53-6.46(m,2h),4.64(br s,2h),4.39(br d,j＝5.9hz,2h),4.30-4.25(m,1h),4.21(tt,j＝3.6,7.7hz,1h),3.57(br s,2h),3.22-3.08(m,2h),1.83-1.65(m,2h),1.38(br d,j＝15.8hz,2h).
[0800][0801]
步骤4
–
2-[[4-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯的合成:将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(1.57g,7.24mmol,1.46ml,2eq)和4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸9h-芴-9-基甲酯(1.5g,3.62mmol,1eq)在etoh(20ml)中的
溶液在80℃搅拌14小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2:1,rf＝0.43)显示反应完成。真空浓缩混合物以得到为黄色胶的2-[[4-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯(3.4g,粗品)。
[0802][0803]
步骤5
–
6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯的合成:将于pocl3(3ml)和ppa(150mg)中的2-[[4-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯(300mg,513.12μmol,1eq)在75℃搅拌2小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物，溶于乙酸乙酯(2ml)。将溶液滴加到冰水(5ml)中并搅拌5分钟，分离。水层用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取，合并的有机相经na2so4干燥，真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 10g二氧化硅,0～100％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为黄色胶的6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(170mg,315.64μmol,61.51％收率)。ms(m h)

＝539.2
[0804][0805]
步骤6
–
4-氯-6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]喹啉-3-甲酸乙酯的合成:2-[[3-乙氧基羰基-6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将于pocl3(2ml)中的6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(170mg,315.64μmol,1eq)在110℃搅拌3小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩混合物，溶于乙酸乙酯(3ml)。将溶液滴加到冰水(4ml)中，分离，用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取。合并的有机层用10％nahco3(3ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 10g二氧化硅,0～30％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为黄色固体的4-氯-6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(70mg,125.67μmol,39.81％收率)。ms(m h)

＝557.1
[0806][0807]
步骤7
–
2-[[3-乙氧基羰基-6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将4-氯-6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(58mg,104.12μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(14.56mg,106.21μmol,1.02eq)在acn(1ml)中的溶液在90℃搅拌2小时。lcms显示找到了所需的ms。过滤混合物以得到为黄色固体的2-[[3-乙氧基羰基-6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(50mg,76.02μmol,73.01％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.55(br s,1h),9.07(s,1h),8.11(d,j＝9.3hz,1h),8.05(br d,j＝7.5hz,1h),7.90(d,j＝7.7hz,
2h),7.67-7.60(m,3h),7.56-7.50(m,1h),7.46-7.39(m,2h),7.35(br t,j＝7.4hz,3h),7.19-7.12(m,2h),4.43(br s,2h),4.28(br t,j＝6.0hz,1h),4.20(br s,3h),3.72-3.50(m,2h),3.04-2.84(m,2h),1.59(br s,2h),1.29(t,j＝7.1hz,5h).ms(m h)

＝658.2.
[0808][0809]
步骤8
–
2-[[3-乙氧基羰基-6-(4-哌啶基oxy)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将于dcm(1ml)中的2-[[3-乙氧基羰基-6-[[1-(9h-芴-9-基甲氧基羰基)-4-哌啶基]氧基]-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(45mg,68.42μmol,1eq)和dbu(11.46mg,75.26μmol,11.34μl,1.1eq)在15℃搅拌4小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物，溶于dmf(3ml)。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；15％-45％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为淡黄色固体的2-[[3-乙氧基羰基-6-(4-哌啶基氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(5.45mg,12.17μmol,17.78％收率,97.22％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.71(s,1h),9.22(br s,2h),8.99(s,1h),8.19(d,j＝9.0hz,1h),8.05(d,j＝7.9hz,1h),7.75(dd,j＝2.3,9.2hz,1h),7.61-7.55(m,1h),7.49(br s,1h),7.45-7.39(m,1h),7.29(d,j＝7.7hz,1h),5.75(s,1h),4.53(br s,1h),3.92(br s,2h),3.14(br s,2h),2.94(br s,2h),1.98(br s,2h),1.78(br s,2h),1.22(t,j＝7.1hz,3h).ms(m/2 h)

＝218.7
[0810]
实例14-化合物23a的制备
[0811][0812]
向2-[(6-溴-3-乙氧基羰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(100mg,240.83μmol,1eq)、pd(oac)2(5.41mg,24.08μmol,0.1eq)、pph3(12.63mg,48.17μmol,0.2eq)和k3po4(204.48mg,963.31μmol,4eq)在dmf(1ml)和h2o(0.1ml)中的溶液中添加1h-吲哚-4-基硼酸(77.53mg,481.65μmol,2eq)。将混合物脱气并用n2吹扫5次，然后在n2下在80℃下搅拌14小时。lcms显示反应完成。过滤混合物以获得滤液。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 150
×
30mm
×
5μm柱；20％-50％乙腈/0.04％hcl溶液水溶液,10min梯度)以得到为黄色固体的2-[[3-乙氧基羰基-6-(1h-吲哚-4-基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(63.1mg,134.83μmol,55.99％收率,96.47％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.69(br s,1h),11.40(br s,1h),9.17(s,1h),8.37-8.30(m,1h),8.29-8.24(m,1h),8.18(s,1h),8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.65-7.57(m,1h),7.49-7.36(m,3h),7.33(br d,j＝7.9hz,1h),7.13(t,j＝7.7hz,1h),6.86(d,j＝7.2hz,1h),6.28(br s,1h),4.19(br s,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).ms(m h)

＝452.0.
[0813]
实例15-化合物25a的制备
[0814][0815]
4-(2-氰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成:将4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(50mg,156.41μmol,1eq)和2-氨基苯甲腈(20.33mg,172.06μmol,1.1eq)添加至acn(2ml)中，然后在90℃搅拌12小时。lcms显示反应完成。过滤混合物得到滤饼。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge prep obd c18 150
×
40mm
×
10μm柱；25％-55％乙腈/0.04％氨溶液和10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)以得到为灰白色固体的4-(2-氰基苯胺基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(17.5mg,43.39μmol,27.74％收率,99.5％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.88(br s,1h),8.98(br s,1h),8.13(br s,2h),7.82(br s,2h),7.54(br s,1h),7.34-6.99(m,2h),3.98(br s,2h),1.14(br s,3h).ms(m h)

＝402.0.
[0816]
实例16
–
化合物26a的制备
[0817][0818]
步骤1
–
6-溴-4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯的合成:在0℃将6-溴-4-氧代-1h-喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g,5.07mmol,1.0eq)添加至pocl3(15ml)中，然后在110℃搅拌3小时。lcms显示剩余约2％的原料。将混合物冷却至室温，真空浓缩以除去过量溶剂。将残余物滴加到冰水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中，分离，用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取。合并的有机层用10％nahco3洗涤，真空浓缩以得到为灰白色固体的6-溴-4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(1.41g,4.48mmol,88.49％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.20(s,1h),8.56(d,j＝2.0hz,1h),8.03(d,j＝8.8hz,1h),7.91(dd,j＝2.1,8.9hz,1h),4.51(q,j＝7.1hz,2h),1.47(t,j＝7.1hz,3h).ms(m h) ＝315.9.
[0819][0820]
步骤2-2-[(6-溴-3-乙氧基羰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸的合成:将2-氨基苯甲酸(191.82mg,1.40mmol,1.1eq)和6-溴-4-氯-喹啉-3-甲酸乙酯(400mg,1.27mmol,1eq)添加至acn(2ml)中，然后在90℃搅拌12小时。lcms显示反应完成。过滤混合物得到粗产物(503.5mg)。50mg粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 150
×
30mm
×
5μm柱；15％-50％乙腈/0.04％hcl水溶液,10min梯度)以得到为黄色固体的2-[(6-溴-3-乙氧基羰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(39.14mg)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.57(br s,1h),9.05(s,1h),8.26(s,1h),8.17-8.11(m,2h),8.09-8.03(m,1h),7.59-7.51(m,1h),7.39(t,j＝
7.5hz,1h),7.24(d,j＝8.1hz,1h),4.04(br s,2h),1.20(t,j＝7.1hz,3h).ms(m h)

＝415.0.
[0821]
实例17
–
化合物27a的制备
[0822][0823]
14-氧代-7-(三氟甲氧基)-17,18,19-三氮杂四环十八碳-(4),1(8),2(7),3(9),5(10),6(17),11,13(18)-八烯-8-甲酸的合成:在0℃下向2-氨基吡啶-3-甲酸(64.81mg,469.24μmol,3eq)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加nah(50.05mg,1.25mmol,60％纯度,8.0eq)。悬浮液在0℃搅拌20分钟后，滴加溶于dmf(0.5ml)中的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(50mg,156.41μmol,1eq)。然后将混合物加热至100℃并在100℃下搅拌12小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。粗产物通过制备型hplc纯化：柱：phenomenex luna c18 100
×
30mm
×
5μm；流动相：[水(0.04％hcl)-acn]；b％:10％-40％,10min。获得为黄色固体的14-氧代-7-(三氟甲氧基)-17,18,19-三氮杂四环十八碳-(4),1(8),2(7),3(9),5(10),6(17),11,13(18)-八烯-8-甲酸(2.75mg,6.60μmol,4.22％收率,98.82％纯度,hcl)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.59(s,1h),9.27(d,j＝5.6hz,1h),8.65(d,j＝5.6hz,1h),8.49(s,1h),8.31(d,j＝9.2hz,1h),8.03(dd,j＝2.4,9.2hz,1h),7.53(s,j＝7.2hz,1h),7.17(t,j＝10.8hz,1h).ms(m-h)

＝376.1.
[0824]
实例18
–
化合物28a的制备
[0825][0826]
4-[(3-羧基-2-吡啶基)氨基]-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸的合成:在0℃向2-氨基吡啶-3-甲酸(129.63mg,938.49μmol,3eq)在dmf(4ml)中的搅拌溶液中添加nah(100.10mg,2.50mmol,60％纯度,8.0eq)。悬浮液在0℃搅拌20分钟后，滴加溶于dmf(0.5ml)中的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(100mg,312.83μmol,1eq)。然后将混合物加热至100℃并在100℃下搅拌12小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。混合物用饱和nh4cl(8ml)淬灭，通过添加12n hcl调节至ph～7，然后浓缩除去溶剂。粗产物通过制备型hplc纯化：柱：waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％:5％-35％,8min。获得为黄色固体的4-[(3-羧基-2-吡啶基)氨基]-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸(6.72mg,14.20μmol,4.54％收率,83.11％纯度)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.12(s,1h),8.25(d,j＝6.0hz,1h),8.12(d,j＝12.0hz,1h),8.05(d,j＝2.8hz,1h),7.78
–
7.60(m,2h),7.19(brs,2h),6.95
–
6.92(m,1h).ms(m-h)

＝391.9.
[0827]
实例19
–
化合物29a的制备
[0828][0829]
2-[[3-乙氧基羰基-6-(5-羟基吲哚-1-基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:向2-[(6-溴-3-乙氧基羰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(100mg,240.83μmol,1eq)、pd2(dba)3(29.99mg,32.75μmol,0.136eq)、t-buok(81.07mg,722.48μmol,3eq)和xantphos(29.96mg,51.78μmol,0.215eq)在dmf(1ml)中的溶液中添加1h-吲哚-5-醇(48.10mg,361.24μmol,1.5eq)，脱气并用n2吹扫3次，然后在n2下在110℃下搅拌14小时。lcms显示反应完成。过滤混合物得到滤液。粗产物通过制备型hplc纯化：welch xtimate c18 150
×
25mm
×
5μm柱；5％-35％乙腈/0.05％hcl水溶液,10min梯度)以得到为黄色固体的2-[[3-乙氧基羰基-6-(5-羟基吲哚-1-基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(6.11mg,13.00μmol,5.40％收率,99.49％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.76(br s,1h),8.92(s,1h),8.18-8.07(m,2h),8.02-7.98(m,1h),7.93(d,j＝7.5hz,1h),7.56(d,j＝3.2hz,1h),7.29-7.14(m,3h),6.97-6.86(m,2h),6.75(d,j＝8.1hz,1h),6.63(dd,j＝1.9,8.9hz,1h),6.54(d,j＝3.2hz,1h),3.99(q,j＝6.9hz,2h),1.04(t,j＝7.1hz,3h).ms(m-h)

＝466.0.
[0830]
实例20
–
化合物30a的制备
[0831][0832]
6-(三氟甲氧基)-14,15,16,17-四氮杂四环十七碳-(6),1(7),2(8),3(15),4(9),5(16),10-七烯-12-酮的合成:将4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(100mg,312.83μmol,1eq)和5-氨基-1h吡唑-4-甲酸(119.28mg,938.49μmol,3eq)在dmf(1ml)中的溶液在110℃搅拌14小时。lcms显示反应完成，检测到所需产物。过滤混合物得到滤液。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；20％-50％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为黄色固体的(三氟甲氧基)-14,15,16,17-四氮杂四环十七碳-(6),1(7),2(8),3(15),4(9),5(16),10-七烯-12-酮(6.80mg,21.00μmol,6.71％收率,98.89％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.95-13.35(m,1h),9.31(s,1h),8.56(br s,1h),8.08(d,j＝1.8hz,1h),8.05(br d,j＝9.0hz,1h),7.94-7.79(m,1h),6.48(d,j＝1.8hz,1h).ms(m h)

＝321.0.
[0833]
实例21
–
化合物31a的制备
[0834][0835]
14-氧代-7-(三氟甲氧基)-17,18,19,20-四氮杂四环十七碳-1(7),2(8),3(9),4(18),5(19),10,12-七烯-12-甲酸乙酯的合成:将4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(100mg,312.83μmol,1eq)和5-氨基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(145.61mg,938.49μmol,3eq)在dmf(1ml)中的溶液在110℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。过滤混合物得到滤液。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；25％-45％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到14-氧代-7-(三氟甲氧基)-17,18,19,20-四氮杂四环十七碳-1(7),2(8),3(9),4(18),5(19),10,12-七烯-12-甲酸乙酯(1.56mg,3.78μmol,1.21％收率,95.02％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.54(s,1h),9.05(s,1h),8.81-8.74(m,1h),8.40(d,j＝9.2hz,1h),8.08(br d,j＝8.9hz,1h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),1.33(t,j＝7.0hz,3h).ms(m h)

＝393.1.
[0836]
实例22
–
化合物32a的制备
[0837][0838]
步骤1-4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成:在0℃将4-羟基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(3.00g,9.96mmol,1eq)添加至pocl3(20ml)中，然后在110℃搅拌2小时。lcms显示原料完全消耗，反应完成。将混合物冷却至室温，真空浓缩以除去过量溶剂。向残余物中滴加冰水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物，分离，并用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。合并的有机层用10％nahco3洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 20g二氧化硅,0～6％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为白色固体的4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.6g,8.13mmol,81.67％收率,-纯度)。ms(m h)

＝320.0.
[0839][0840]
步骤2-2-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将2-氨基苯甲酸(707.85mg,5.16mmol,1.1eq)和4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g,4.69mmol,1eq)添加至acn(15ml)中，然后在90℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。过滤混合物得到滤饼。粗产品通过在65℃自甲醇(5ml)重结晶纯化，冷却至室温，搅拌0.5小时，并过滤以得到为黄色固体的2-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸
(1610.97mg,3.83mmol,81.78％收率,98.63％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.84(br s,1h),9.09(s,1h),8.41(d,j＝9.3hz,1h),8.15-7.99(m,2h),7.89(s,1h),7.59-7.51(m,1h),7.47-7.40(m,1h),7.33(d,j＝7.9hz,1h),4.13(br s,2h),1.25(t,j＝7.2hz,3h).ms(m h)

＝421.0.
[0841]
实例23
–
化合物33a的制备
[0842][0843]
5-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯的合成:将4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(100mg,312.83μmol,1eq)和5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(161.61mg,938.49μmol,3.0eq)在dmf(4ml)中的溶液在110℃搅拌12小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。混合物通过制备型hplc纯化：柱：waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％:35％-65％,8min。获得为淡黄色固体的5-[[3-乙氧基羰基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯(5.51mg,12.08μmol,2.75％收率,99.86％纯度)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.38(s,1h),8.19(d,j＝9.2hz,1h),8.09(s,1h),7.77(s,1h),7.67(d,j＝9.2hz,1h),4.59
–
4.49(m,4h),1.52
–
1.34(m,6h).ms(m h)

＝456.1.
[0844]
实例24
–
化合物34a的制备
[0845][0846]
步骤1
–
2-硝基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺的合成:在0℃下向2-硝基苯磺酰氯(1g,4.51mmol,1eq)在二噁烷(10ml)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙胺(491.66mg,4.96mmol,390.21μl,1.1eq)和tea(502.26mg,4.96mmol,690.86μl,1.1eq)，然后在15℃搅拌14小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,rf＝0.28)显示反应完成，没有原料残留。将混合物倒入冰水(5ml)中，搅拌5分钟。向上述溶液中添加乙酸乙酯(10ml)，分离，用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，真空浓缩，以得到为淡黄色固体的2-硝基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(1g,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.16(t,j＝6.5hz,1h),8.07-8.03(m,1h),8.03-7.98(m,1h),7.91-7.86(m,2h),3.96-3.80(m,2h).
[0847][0848]
步骤2
–
2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺的合成:将2-硝基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(500mg,1.76mmol,1eq)、fe(491.23mg,8.80mmol,5eq)和nh4cl(282.31mg,5.28mmol,3eq)在methanol(4ml)和h2o(2ml)的混合物中的溶液在80℃搅拌14小时。lcms显
示找到了所需的ms。过滤混合物得到滤液，真空浓缩以得到为淡黄色固体的2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(350.2mg,1.38mmol,78.30％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.48(br t,j＝6.5hz,1h),7.51(dd,j＝1.0,8.0hz,1h),7.33-7.20(m,1h),6.86-6.80(m,1h),6.62(t,j＝7.4hz,1h),5.97-5.89(m,2h),3.75-3.52(m,2h).
[0849][0850]
步骤3-4-[2-(2,2,2-三氟乙基氨磺酰基)苯胺基]-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成:将2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(209.96mg,825.87μmol,1.1eq)和4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(240mg,750.79μmol,1eq)在acn(2ml)中的溶液在90℃搅拌4小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩混合物以除去溶剂。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge prep obd c18 150
×
40mm
×
10μm柱；15％-45％乙腈/0.04％氨溶液和10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)以得到为灰白色固体的4-[2-(2,2,2-三氟乙基氨磺酰基)苯胺基]-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(78.65mg,139.11μmol,18.53％收率,95.06％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.30(br s,1h),9.26(br s,1h),9.12(br s,1h),8.13(br d,j＝9.3hz,1h),7.91(d,j＝6.8hz,1h),7.79-7.72(m,1h),7.47-7.35(m,1h),7.31-7.22(m,2h),6.83(d,j＝7.9hz,1h),4.40(br d,j＝6.6hz,2h),3.93-3.79(m,2h),1.37(t,j＝7.1hz,3h).ms(m h) ＝538.1.
[0851]
实例25-化合物51a的制备
[0852][0853]
步骤1-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基-苯的合成:向2-甲氧基-5-硝基-苯酚(25g,147.81mmol,1eq)、nai(33.23g,221.72mmol,1.5eq)和cs2co3(96.32g,295.62mmol,2eq)在dmf(250ml)中的溶液中滴加1-溴-3-甲氧基-丙烷(22.62g,147.81mmol,1eq)，在100℃搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.43)显示反应完成。过滤悬浮液得到滤液。将滤液溶于乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)，分离，用乙酸乙酯(50
×
2ml)萃取。合并的有机层用水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤，真空浓缩以得到为淡黄色固体的1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基-苯(20.4g,84.56mmol,57.21％收率,-纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.89(dd,j＝2.7,8.9hz,1h),7.71(d,j＝2.7hz,1h),7.16(d,j＝8.9hz,1h),4.11(t,j＝6.4hz,2h),3.90(s,3h),3.47(t,j＝6.3hz,2h),3.28-3.23(m,3h),1.97(quin,j＝6.4hz,2h).
[0854][0855]
步骤2
–
4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺的合成:将1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基-苯(20.4g,84.56mmol,1eq)、fe(40.14g,718.79mmol,8.5eq)和nh4cl
(40.71g,761.07mmol,9eq)在甲醇(160ml)和h2o(80ml)混合物中的溶液在80℃搅拌4小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.24)表明原料完全消耗。过滤混合物得到滤液，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，分离，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，真空浓缩以得到为棕色油的4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(19g,粗品)。
[0856][0857]
步骤3
–
(e)-2-氰基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]丙-2-烯酸乙酯的合成:将4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(19g,89.94mmol,1eq)和(e)-2-氰基-3-乙氧基-丙-2-烯酸酯(15.22g,89.94mmol,1eq)在甲苯(200ml)中的溶液在110℃搅拌14小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.43)显示反应物被完全消耗。真空浓缩混合物以得到为黄色固体的(e)-2-氰基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]丙-2-烯酸乙酯(29.3g,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.74-10.57(m,1h),8.51-8.40(m,0.5h),8.25(br s,0.5h),7.21(d,j＝1.8hz,0.5h),7.07(d,j＝1.5hz,0.5h),6.96-6.83(m,2h),4.30-4.10(m,2h),4.06-3.95(m,2h),3.74(s,3h),3.47(t,j＝6.1hz,2h),3.25(s,3h),2.02-1.91(m,2h),1.32-1.21(m,1h),1.25(td,j＝7.0,11.8hz,2h).
[0858][0859]
步骤4
–
4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲腈的合成:将(e)-2-氰基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]丙-2-烯酸乙酯(400mg,1.20mmol,1eq)在ph2o(10ml)中的溶液在270℃搅拌5小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2:1,rf＝0.00)显示找到了新的斑点。将混合物冷却至室温，然后添加石油醚(10ml)，过滤得到滤饼，真空干燥以得到为浅色固体的4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲腈(100mg,346.86μmol,28.99％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.51(br s,1h),8.59(s,1h),7.44(s,1h),7.13-7.01(m,1h),4.11(t,j＝6.4hz,2h),3.86(s,3h),3.49(t,j＝6.2hz,2h),3.33(s,5h),3.25(s,3h),2.08-1.97(m,2h).ms(m h)

＝289.1.
[0860][0861]
步骤5
–
4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲腈的合成:向4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲腈(80mg,277.49μmol,1eq)在socl2(1ml)中的溶液中添加dmf(2.03mg,27.75μmol,2.14μl,0.1eq)，然后在25℃搅拌14小时。lcms显示没有检测到反应物并且检测到所需的ms。真空浓缩混合物以得到为棕色胶的4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲腈(90mg,粗品)。ms(m h) ＝307.1.
[0862][0863]
步骤6-2-[[3-氰基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲腈(80mg,260.80μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(35.77mg,260.80μmol,1eq)在acn(1ml)中的溶液在90℃搅拌3小时。lcms显示检测到约70％的所需产物。真空浓缩悬浮液。粗产物通过制备型hplc纯化(kromasil 150
×
25mm
×
10μm柱；35％-55％乙腈/0.04％氨溶液和10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)以得到为淡黄色固体的2-[[3-氰基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(20.23mg,49.65μmol,19.04％收率,100％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.36(br s,1h),8.60(s,1h),7.97(d,j＝7.7hz,1h),7.54-7.46(m,2h),7.39(s,1h),7.17(t,j＝7.5hz,1h),7.11(d,j＝8.2hz,1h),4.23(t,j＝6.3hz,2h),3.85(s,3h),3.51(t,j＝6.2hz,2h),3.27(s,3h),2.04(quin,j＝6.2hz,2h).ms(m h)

＝408.2.
[0864]
实例26
–
化合物53a的制备
[0865][0866]
步骤1
–
2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯的合成:将4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(3g,14.20mmol,1eq)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(3.07g,14.20mmol,2.87ml,1eq)在甲苯(30ml)中的溶液在110℃搅拌14小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.43)显示反应物被完全消耗。真空浓缩混合物以得到为黄色固体的2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯(5.8g,粗品)。
[0867][0868]
步骤2
–
4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成:将2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯(5.3g,13.90mmol,1eq)在ph2o(100ml)中的溶液在260℃搅拌1小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝2:1,rf＝0.00)显示反应完成。将混合物冷却至室温，然后添加石油醚(100ml)，搅拌10分钟，过滤以得到为棕色固体的4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.88g,8.59mmol,61.80％收率)。ms(m h)

＝336.1
[0869]
[0870]
步骤3
–
4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸的合成:向4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.8g,8.35mmol,1eq)在meoh(30ml)中的溶液中添加naoh(2m,41.75ml,10eq)，然后在60℃搅拌14小时。lcms显示没有反应物剩余，找到了所需的ms。真空浓缩混合物，溶于乙酸乙酯(30ml)，分离得到水层。通过1n hcl溶液将该层酸化至ph＝5，过滤以得到为浅色固体的4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸(2.2g,7.16mmol,85.74％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝15.86(br s,1h),8.73(s,1h),7.54(s,1h),7.24(s,1h),4.15(br t,j＝6.2hz,2h),3.90(s,3h),3.50(br t,j＝6.1hz,2h),3.26(s,3h),2.10-2.00(m,2h).
[0871][0872]
步骤4
–
4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成:将4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸(500mg,1.63mmol,1eq)在pocl3(5ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。lcms(用1ml冰-meoh淬灭样品)显示反应完成。真空浓缩混合物以得到为棕色油的4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯(580mg,粗品)。
[0873][0874]
步骤5
–
4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成:在0℃下向4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯(560mg,1.63mmol,1eq)在dcm(6ml)中的溶液中添加tea(658.55mg,6.51mmol,905.84μl,4eq)和吗啉(141.75mg,1.63mmol,143.18μl,1eq)，然后在25℃搅拌14小时。lcms显示反应物已消耗，检测到所需的ms。混合物溶于水(5ml)，分离，用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 20g二氧化硅,0～100％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为白色固体的[4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-喹啉基]-吗啉代-甲酮(310mg,785.11μmol,48.25％收率)。ms(m h)

＝395.1.
[0875][0876]
步骤6
–
[4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-喹啉基]-吗啉代-甲酮的合成:将[4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-喹啉基]-吗啉代-甲酮(150mg,379.89μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(62.52mg,455.87μmol,1.2eq)在acn(2ml)中的溶液在90℃搅拌14小时。lcms显示约50％的所需产物和约20％的反应物被检测到。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；15％-45％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为黄色固体的2-[[6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-(吗啉-4-羰基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(91.92mg,185.50μmol,48.83％收率,100％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d
6,
t＝273 80k)δ＝8.50(s,1h),7.99-7.93(m,1h),7.40(s,1h),7.27(s,
1h),7.24-7.17(m,1h),6.82(t,j＝7.5hz,1h),6.60(d,j＝8.2hz,1h),4.24(t,j＝6.4hz,2h),3.76(s,3h),3.54(t,j＝6.3hz,2h),3.37(br d,j＝4.5hz,4h),3.29(s,3h),3.27(br d,j＝8.2hz,4h),2.06(quin,j＝6.4hz,2h).ms(m h)

＝496.3.
[0877]
实例27
–
化合物54a的制备
[0878][0879]
步骤1
–
6-溴-4-氯-喹啉-3-甲腈的合成:在0℃下向6-溴-4-羟基-喹啉-3-甲腈(0.23g,923.46μmol,1eq)在socl2(4.92g,41.35mmol,3ml,44.78eq)中的悬浮液中添加dmf(6.75mg,92.35μmol,7.11μl,0.1eq)，然后将混合物溶液在25℃搅拌24小时。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)显示反应物被消耗，并且形成一个新的斑点。将混合物浓缩，溶于甲苯(5ml
×
2)并真空浓缩以获得为浅黄色固体的6-溴-4-氯-喹啉-3-甲腈(0.25g,粗品)。
[0880][0881]
步骤2
–
2-[(6-溴-3-氰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸的合成:将6-溴-4-氯-喹啉-3-甲腈(0.15g,560.73μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(92.28mg,672.87μmol,1.2eq)在acn(7ml)中的悬浮液在90℃搅拌12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)显示反应物被消耗，并形成了一个新的斑点。真空浓缩混合物以得到为浅黄色固体的2-[(6-溴-3-氰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(0.2g,粗品)。注：使用相同的合成方法另外获得0.1g所需产物。
[0882][0883]
步骤3-2-[[3-氰基-6-(5-喹啉基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:向2-[(6-溴-3-氰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(220mg,597.53μmol,1eq)、pd(oac)2(13.42mg,59.75μmol,0.1eq)、pph3(31.35mg,119.51μmol,0.2eq)和k3po4(507.35mg,2.39mmol,4eq)在dmf(4ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加5-喹啉基硼酸(206.72mg,1.20mmol,2eq)。将混合物反应脱气并用n2吹扫5次，然后在n2下在80℃下搅拌14小时。lcms显示反应物被消耗并且检测到所需的ms。过滤混合物以获得滤液。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；15％-45％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为黄色固体的2-[[3-氰基-6-(5-喹啉基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(136.08mg,320.24μmol,53.59％收率,98.00％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.96-10.41(m,1h),9.02(d,j＝2.9hz,1h),8.76(s,1h),8.58(s,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),8.17(dd,j＝5.3,8.4hz,2h),8.05(br d,j＝8.6hz,1h),8.00-7.90(m,2h),7.74(d,j＝7.1hz,1h),7.66-7.57(m,2h),7.41(d,j＝
7.9hz,1h),7.34(t,j＝7.5hz,1h).ms(m h)

＝417.2.
[0884]
实例28-化合物55a的制备
[0885][0886]
2-[[3-氰基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹啉基]氨基]-6-羟基-苯甲酸的合成:将4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲腈(150mg,489.01μmol,1eq)和2-氨基-6-羟基-苯甲酸(89.86mg,586.81μmol,1.2eq)在acn(0.5ml)中的溶液在90℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge prep obd c18 150
×
40mm
×
10μm柱；10％-40％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为黄色固体的2-[[3-氰基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹啉基]氨基]-6-羟基-苯甲酸(13.96mg,32.43μmol,6.63％收率,98.35％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.67(s,1h),7.54(s,1h),7.35(s,1h),7.17(t,j＝8.0hz,1h),6.52(dd,j＝2.5,8.0hz,2h),4.21(br t,j＝6.3hz,2h),3.87(s,3h),3.48-3.45(m,2h),3.26(s,3h),2.10-1.98(m,2h).ms(m h)

＝424.0.
[0887]
实例29
–
化合物56a的制备
[0888][0889]
1-[3-氰基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹啉基]-4-氧代-吡啶-3-甲酸的合成:将4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲腈(150mg,489.01μmol,1eq)和4-氧代-1h-吡啶-3-甲酸(95.24mg,684.61μmol,1.4eq)在acn(2ml)中的溶液在90℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；5％-35％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为淡黄色固体的1-[3-氰基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹啉基]-4-氧代-吡啶-3-甲酸(14.55mg,35.54μmol,7.27％收率,100％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.19(s,1h),9.07(d,j＝2.2hz,1h),8.42(dd,j＝2.3,7.6hz,1h),7.66(s,1h),7.03(d,j＝7.5hz,1h),6.93(s,1h),4.32(t,j＝6.4hz,2h),3.87(s,3h),3.50(t,j＝6.2hz,2h),3.26(s,3h),2.06(quin,j＝6.3hz,2h).ms(m h)

＝410.2.
[0890]
实例30
–
化合物57a的制备
[0891]
[0892]
步骤1-1-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基-苯的合成:将2-溴-5-硝基-苯酚(5g,22.94mmol,1eq)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(3.51g,22.94mmol,1eq)、nai(5.16g,34.40mmol,1.5eq)和cs2co3(14.95g,45.87mmol,2eq)在dmf(10ml)中的溶液在100℃搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.43)显示反应完成。过滤悬浮液得到滤液。将滤液溶于乙酸乙酯(20ml)和水(30ml)，分离，用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并的有机层用水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩以得到为黄色固体的1-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基-苯(6.3g,21.72mmol,94.68％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.88(dd,j＝1.5,8.6hz,1h),7.81(s,1h),7.77-7.72(m,1h),4.25(t,j＝6.2hz,2h),3.51(t,j＝6.3hz,2h),3.28-3.24(m,3h),2.01(quin,j＝6.0hz,2h).
[0893][0894]
步骤2-4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺的合成:将1-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基-苯(5.3g,18.27mmol,1eq)、fe(8.67g,155.29mmol,8.5eq)和nh4cl(8.80g,164.42mmol,9eq)在甲醇(40ml)和h2o(20ml)混合物中的溶液在80℃搅拌4小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.24)显示反应完成。过滤混合物得到滤液，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)中，分离，用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，真空浓缩以得到为淡黄色油的4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(4.0g,15.38mmol,84.17％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.10(d,j＝8.4hz,1h),6.31(d,j＝2.3hz,1h),6.10(dd,j＝2.4,8.5hz,1h),5.25(br s,2h),3.96(t,j＝6.3hz,2h),3.50(t,j＝6.3hz,2h),3.25(s,3h),1.94(quin,j＝6.3hz,2h).
[0895][0896]
步骤3-2-[[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯的合成:将4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(4.0g,15.38mmol,1eq)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(3.32g,15.38mmol,3.11ml,1eq)在甲苯(40ml)中的溶液在110℃搅拌4小时。lcms显示反应完成。真空浓缩反应混合物以得到为棕色胶的2-[[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯(6.8g,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.63(br d,j＝13.9hz,1h),8.36(d,j＝13.7hz,1h),7.51(d,j＝8.6hz,1h),7.21(d,j＝1.8hz,1h),6.89(dd,j＝1.9,8.5hz,1h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),4.14-4.04(m,4h),3.49(t,j＝6.2hz,2h),3.24(s,3h),1.96(quin,j＝6.2hz,2h),1.23(q,j＝7.7hz,6h).
[0897][0898]
步骤4-6-溴-4-羟基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯的合成:将2-[[4-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺基]亚甲基]丙二酸二乙酯(2g,4.65mmol,1eq)在ph2o(20ml)中的
溶液在260℃搅拌0.5小时。lcms(添加至石油醚，固体溶于meoh)显示检测到所需的ms。将混合物冷却至室温，然后添加石油醚(20ml)，过滤以得到为浅色固体的6-溴-4-羟基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.2g,粗品)。ms(m h)

＝384.0.
[0899][0900]
步骤5-6-溴-4-羟基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸的合成:向6-溴-4-羟基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(800mg,2.08mmol,1eq)在meoh(10ml)中的溶液中添加naoh(2m,10.41ml,10eq)，在50℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物，用1n hcl溶液酸化至ph＝4，过滤以得到为浅色固体的6-溴-4-羟基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸(760mg,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.82(br s,1h),8.75(br d,j＝4.2hz,1h),8.33-8.24(m,1h),7.42-7.35(m,1h),4.20(t,j＝6.2hz,2h),3.54(t,j＝6.2hz,2h),3.26(s,3h),2.06(quin,j＝6.2hz,2h).ms(m h)

＝356.0
[0901][0902]
步骤6
–
6-溴-4-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成:将6-溴-4-羟基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸(400mg,1.12mmol,1eq)在pocl3(4ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。lcms(用1ml冰-etoh淬灭样品)显示反应完成。真空浓缩混合物以得到为棕色油的6-溴-4-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯(520mg,粗品)。
[0903][0904]
步骤7
–
6-溴-4-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-n,n-二甲基-喹啉-3-甲酰胺的合成:在0℃下向6-溴-4-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯(440mg,1.12mmol,1eq)在dcm(5ml)中的溶液中添加tea(339.82mg,3.36mmol,467.43μl,3eq)和n-甲基甲胺(82.15mg,1.01mmol,92.31μl,0.9eq,hcl)，然后在25℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。添加水(5ml)，分离，dcm(5ml
×
3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，真空浓缩以得到为黄色胶的6-溴-4-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-n,n-二甲基-喹啉-3-甲酰胺(490mg,粗品)。ms(m h)

＝401.0
[0905][0906]
步骤8-2-[[6-溴-3-(二甲基氨基甲酰基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将6-溴-4-氯-7-(3-甲氧基丙氧基)-n,n-二甲基-喹啉-3-甲酰胺(160mg,
398.33μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(65.55mg,477.99μmol,1.2eq)在acn(2ml)中的溶液在90℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；25％-55％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为黄色固体的2-[[6-溴-3-(二甲基氨基甲酰基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(33.45mg,65.15μmol,16.36％收率,97.85％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.78(br d,j＝6.1hz,1h),8.59(s,1h),8.27(s,1h),7.92(dd,j＝1.3,7.8hz,1h),7.50(s,1h),7.29-7.19(m,2h),6.88(t,j＝7.5hz,1h),6.69(d,j＝8.1hz,1h),4.29(t,j＝6.2hz,2h),3.57(t,j＝6.2hz,2h),3.28(s,3h),2.71(s,3h),2.54(s,3h),2.07(quin,j＝6.2hz,2h).ms(m h)

＝502.0.
[0907]
实例31-化合物58a的制备
[0908][0909]
步骤1
–
4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯的合成:将4-羟基-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸(900mg,2.93mmol,1eq)在pocl3(8ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。lcms(用1ml冰-meoh淬灭样品)显示反应完成。真空浓缩混合物以得到为棕色油的4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯(1g,粗品)。
[0910][0911]
步骤2
–
4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺的合成:在0℃下向4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-羰酰氯(1g,2.91mmol,1eq)在dcm(10ml)中的溶液中添加tea(1.18g,11.62mmol,1.62ml,4eq)和2,2-二甲氧基乙胺(305.46mg,2.91mmol,316.54μl,1eq)，然后在25℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。混合物溶于水(10ml)，分离，用dcm(20ml
×
2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 20g二氧化硅,0～100％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为白色固体的4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺(500mg,1.21mmol,41.68％收率)。
[0912][0913]
步骤3
–
2-[4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-喹啉基]噁唑的合成:将4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺(105mg,254.32μmol,1eq)在ppa(2g)中的溶液在90℃搅拌4小时。lcms显示反应完成。合并2批反应混合物，然后添加至冰水(10ml)中，溶于乙酸乙酯(20ml)，分离，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 10g二氧化硅,0～30％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为淡黄色固体的2-[4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-喹啉基]噁唑(36mg,103.22μmol,20.29％收率)。ms(m h)

＝349.2
[0914][0915]
步骤4
–
2-[[6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-噁唑-2-基-4-喹啉基]氨基]苯甲酸的合成:将2-[4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-喹啉基]噁唑(20mg,57.34μmol,1eq)、2-氨基苯甲酸(19.97mg,145.65μmol,2.54eq)和hcl(12m,23.89μl,5.0eq)在acn(0.6ml)中的溶液在90℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
30mm
×
10μm柱；5％-25％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)以得到为黄色固体的2-[[6-甲氧基-7-(3-甲氧基丙氧基)-3-噁唑-2-基-4-喹啉基]氨基]苯甲酸(12.64mg,27.76μmol,48.41％收率,98.71％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.40(br s,1h),9.10(s,1h),8.19(s,1h),7.95(dd,j＝1.5,7.9hz,1h),7.45-7.37(m,2h),7.26-7.15(m,1h),6.97(s,1h),6.89(t,j＝7.6hz,1h),6.43(d,j＝7.9hz,1h),4.21(t,j＝6.4hz,2h),3.53-3.49(m,5h),3.27(s,3h),2.04(quin,j＝6.3hz,2h).
[0916]
实例32
–
化合物61a的制备
[0917][0918]
步骤1
–
6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰氯的合成:将6-溴喹啉-4-醇(1g,4.46mmol,1eq)在氯磺酸(13ml)中的溶液在100℃在n2下搅拌10小时。lcms显示没有反应物1剩余。将混合物添加至冰水(10ml)中，过滤以得到滤饼，真空干燥以得到为灰白色固体的6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰氯(1.7g,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.83(s,1h),8.36(d,j＝2.2hz,1h),8.01(dd,j＝2.2,8.8hz,1h),7.85(d,j＝9.0hz,1h).
[0919][0920]
步骤2
–
6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰胺的合成:在0℃下向thf(4ml)的搅拌溶液中鼓入nh3至ph～14，然后在0℃添加6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰氯(1.0g,3.10mmol,1eq)。然后将混合物在25℃搅拌2小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物，室温下用mtbe(5ml)研制，过滤以得到滤饼，真空干燥以得到为浅色固体的6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰胺(1g,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.52(s,1h),8.26(d,j＝2.2hz,1h),7.92(dd,j＝2.2,8.8hz,1h),7.72(d,j＝8.8hz,1h),6.86(br s,2h).
[0921]
[0922]
步骤3
–
6-溴-4-氯-喹啉-3-磺酰胺的合成:将6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰胺(200mg,659.78μmol,1eq)和dmf(4.82mg,65.98μmol,5.08μl,0.1eq)在socl2(3ml)中的溶液在25℃搅拌14小时。lcms显示没有反应物1剩余。真空浓缩混合物以得到为灰白色固体的6-溴-4-氯-喹啉-3-磺酰胺(190mg,粗品)。
[0923][0924]
步骤4
–
2-[(6-溴-3-氨磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸的合成:将6-溴-4-氯-喹啉-3-磺酰胺(150mg,466.45μmol,1eq)、hcl(236.21mg,2.33mmol,231.58μl,36％纯度,5eq)和2-氨基苯甲酸(70.36mg,513.09μmol,1.1eq)在acn(1ml)中的溶液在90℃搅拌14小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩反应溶液。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；15％-35％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为黄色固体的2-[(6-溴-3-氨磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(16.76mg,37.74μmol,8.09％收率,95.09％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.28(br s,1h),9.15(s,1h),8.01-7.94(m,2h),7.93-7.89(m,1h),7.79(d,j＝2.0hz,1h),7.23-7.16(m,1h),6.95(t,j＝7.5hz,1h),6.43(d,j＝8.2hz,1h).ms(m-h)-＝419.9.
[0925]
实例33
–
化合物63a的制备
[0926][0927]
步骤1
–
6-氯-4-羟基-喹啉-3-磺酰氯的合成:将6-氯喹啉-4-醇(1.5g,8.35mmol,1eq)在氯磺酸(15ml)中的溶液在100℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。混合物在0～5℃下滴加至冰水(50ml)中，过滤以得到滤饼，真空干燥以得到为灰白色固体的6-氯-4-羟基-喹啉-3-磺酰氯(1.9g,6.83mmol,81.80％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.90(s,1h),8.23(d,j＝2.2hz,1h),8.00-7.97(m,1h),7.95-7.91(m,1h).
[0928][0929]
步骤2
–
6-氯-4-羟基-喹啉-3-磺酰胺的合成:在0℃将nh3(36.74mg,2.16mmol,1eq)鼓入thf(10ml)直至ph＝14，然后添加6-氯-4-羟基喹啉-3-磺酰氯(600mg,2.16mmol,1eq)。将混合物在25℃搅拌2小时。lcms显示反应物已消耗，检测到新的主峰。真空浓缩混合物，用mtbe(5ml)研磨，并过滤以得到为灰白色固体的6-氯-4-羟基-喹啉-3-磺酰胺(600mg,粗品)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.52(s,1h),8.11(s,1h),7.84-7.76(m,2h),6.84(br s,2h).
[0930][0931]
步骤3
–
4,6-二氯喹啉-3-磺酰胺的合成:将6-氯-4-羟基-喹啉-3-磺酰胺(50mg,193.29μmol,1eq)在pocl3(2ml)中的溶液在110℃搅拌2小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物以得到为黄色胶的4,6-二氯喹啉-3-磺酰胺(52mg,粗品)。
[0932][0933]
步骤4
–
2-[(6-氯-3-氨磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸的合成:向4,6-二氯喹啉-3-磺酰胺(50mg,180.42μmol,1eq)在ch3cn(2ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基苯甲酸(24.74mg,180.42μmol,1eq)。然后将混合物在90℃搅拌2小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗残余物通过制备型hplc纯化(nano-micro kromasil c18 80
×
25mmμm柱；22-42％乙腈/0.04％hcl酸水溶液,7min梯度)以得到为黄色固体的2-[(6-氯-3-氨磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(17.70mg,46.49μmol,25.77％收率,99.24％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.39(br s,1h),9.18(s,1h),8.14(d,j＝8.8hz,1h),8.07-7.98(m,3h),7.91(dd,j＝2.2,9.0hz,1h),7.51(d,j＝2.2hz,1h),7.41-7.33(m,1h),7.17(t,j＝7.5hz,1h),6.71(br d,j＝7.9hz,1h).ms(m h)

＝377.9.
[0934]
实例34-化合物64a的制备
[0935][0936]
步骤1
–
6-溴-4-氯-喹啉-3-磺酰胺的合成:将6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰胺(300mg,989.67μmol,1eq)在pocl3(1ml)中的悬浮液在110℃搅拌2小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。真空浓缩混合物，残余物与甲苯(3ml
×
2)共沸以得到为黄色胶的6-溴-4-氯-喹啉-3-磺酰胺(300mg,粗品)。
[0937][0938]
步骤2
–
2-[(6-溴-3-氨磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸的合成:向6-溴-4-氯-喹啉-3-磺酰胺(300mg,932.90μmol,1eq)在ch3cn(8ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基苯甲酸(127.93mg,932.90μmol,1eq)。然后将混合物在90℃搅拌3小时。lcms显示原料完全消耗并且形成了所需产物。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化：柱：nano-micro kromasil c18 80
×
25mmμm；流动相：[水(0.04％hcl)-acn]；b％:15％-45％,7min以得到为
磺酰氯(700mg,2.17mmol,1eq)在氯仿(0.5ml)和tea(658.78mg,6.51mmol,906.17μl,3eq)中的溶液中添加吗啉(378.12mg,4.34mmol,381.94μl,2eq)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时并在25℃下搅拌3小时。lcms显示反应完成。将悬浮液过滤以得到滤饼，真空干燥得到为灰白色固体的6-溴-3-吗啉代磺酰基-喹啉-4-醇(460mg,1.23mmol,56.79％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.54(s,1h),8.24(d,j＝2.2hz,1h),7.93(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),3.81-3.75(m,2h),3.62-3.56(m,2h),3.20-3.16(m,2h),3.14-3.10(m,2h).ms(m h) ＝372.9.
[0946][0947]
步骤3
–
4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉的合成:将6-溴-3-吗啉代磺酰基-喹啉-4-醇(330mg,884.19μmol,1eq)在pocl3(15ml)中的溶液在110℃搅拌6小时。lcms显示剩余约30％的反应物。将混合物在110℃下搅拌另外4小时。lcms显示反应完成。将溶液真空浓缩，用甲苯(2ml)稀释，真空浓缩并溶解在乙酸乙酯(5ml)中。将溶液滴加到冰水(5ml)中，分离并用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取。合并的有机层用盐水(2ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 10g二氧化硅,0～30％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为灰白色固体的4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(190mg,485.11μmol,54.86％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.24(s,1h),8.60(d,j＝1.8hz,1h),8.22-8.17(m,1h),8.16-8.12(m,1h),3.67-3.57(m,4h),3.31-3.25(m,4h).ms(m h) ＝390.9.
[0948][0949]
步骤4
–
2-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸的合成:将4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(180mg,459.57μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(75.63mg,551.49μmol,1.2eq)在acn(5ml)中的溶液在90℃搅拌14小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(nano-micro kromasil c18 80
×
25mmμm柱；35％-60％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为黄色固体的2-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(114.5mg,232.56μmol,50.60％收率,100％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.45(br s,1h),9.10(s,1h),8.12-7.97(m,3h),7.74(d,j＝2.0hz,1h),7.42-7.31(m,1h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),6.73(d,j＝8.2hz,1h),3.54-3.31(m,4h),3.14-2.97(m,4h).ms(m h)

＝491.9.
[0950]
实例36-化合物78a的制备
[0951][0952]
步骤1
–
6-溴-3-吗啉代磺酰基-喹啉-4-醇的合成:在0℃向6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰氯(2g,6.20mmol,1eq)在chcl3(20ml)中的溶液中添加吗啉(1.08g,12.40mmol,1.09ml,2eq)，滴加tea(1.88g,18.60mmol,2.59ml,3eq)。将混合物在20℃搅拌1小时。lcms显示反应完成。过滤悬浮液以得到滤饼并真空干燥。获得为灰白色固体的6-溴-3-吗啉代磺酰基-喹啉-4-醇(2.7g,粗品)。ms(m h)

＝372.9.
[0953][0954]
步骤2
–
4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉的合成:将6-溴-3-吗啉代磺酰基-喹啉-4-醇(2.5g,6.70mmol,1eq)在pocl3(25ml)中的溶液在110℃搅拌12小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩反应混合物以除去pocl3。向残余物中滴加乙酸乙酯(20ml)。将溶液滴加到上述溶液中，分离并用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 20g二氧化硅,0～20％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为黄色固体的4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(1.2g,3.06mmol,45.74％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),8.57(s,1h),8.25-8.09(m,2h),3.59(br s,4h),3.25(br s,4h).
[0955][0956]
步骤3
–
2-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸的合成:将4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(100mg,255.32μmol,1eq)和2-氨基-6-羟基苯甲酸(46.92mg,306.38μmol,1.2eq)在etoh(5ml)和chcl3(1ml)中的溶液在70℃搅拌0.5小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；27％-55％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为淡黄色固体的2-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸(9.4mg,17.38μmol,6.81％收率,94.00％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.48-10.05(m,1h),9.04(s,1h),8.03(s,2h),7.70(s,1h),7.21(t,j＝8.1hz,1h),6.74(d,j＝8.0hz,1h),6.38(d,j＝8.0hz,1h),3.60-3.46(m,4h),3.19-3.07(m,4h).ms(m h)

＝508.0.
[0957]
实例37
–
化合物78a-int和78a-br的制备
[0958][0959]
步骤1
–
2-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸的合成:将4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(100mg,255.32μmol,1eq)、hcl(5.17mg,51.06μmol,5.07μl,36％纯度,0.2eq)和2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(51.22mg,306.38μmol,1.2eq)在etoh(5ml)和chcl3(1ml)中的溶液在70℃搅拌0.5小时。lcms显示反应完成。将混合物真空浓缩并溶解在dmso(1ml)中。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；28％-55％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为黄色固体的2-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸(60mg,114.86μmol,44.99％收率,100％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(s,1h),8.02-7.98(m,1h),7.96-7.91(m,1h),7.73(s,1h),7.27(t,j＝8.3hz,1h),6.94(d,j＝8.2hz,1h),6.43(d,j＝8.2hz,1h),3.89(s,3h),3.54(br s,4h),3.14(br s,4h).ms(m h)

＝522.0.
[0960][0961]
步骤2
–
3-溴-6-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-2-羟基-苯甲酸的合成:在-78℃向2-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸(60mg,114.86μmol,1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中滴加bbr3(86.33mg,344.58μmol,33.20μl,3eq)。将反应混合物在n2下在20℃下搅拌3小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge prep obd c18 150
×
40mm
×
10μm柱；15％-45％乙腈in an 10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为红棕色固体的3-溴-6-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-2-羟基-苯甲酸(5.7mg,9.59μmol,8.35％收率,98.76％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.37(br s,1h),9.12(s,1h),8.06(d,j＝0.9hz,2h),7.89(s,1h),7.42(d,j＝8.9hz,1h),6.09(d,j＝8.8hz,1h),3.62-3.54(m,2h),3.53-3.46(m,2h),3.22-3.08(m,4h).ms(m h)

＝585.9.
[0962]
实例38-化合物79a-int和79a的制备
[0963]
[0964]
步骤1
–
6-氯-3-吗啉代磺酰基-喹啉-4-醇的合成:在0℃向6-氯-4-羟基-喹啉-3-磺酰氯(650mg,2.34mmol,1eq)在chcl3(7ml)中的溶液中添加吗啉(407.23mg,4.67mmol,411.35μl,2eq)和tea(709.50mg,7.01mmol,975.93μl,3eq)。将混合物在20℃搅拌1小时。lcms显示反应完成。将悬浮液过滤以得到滤饼，真空干燥以得到为灰白色固体的6-氯-3-吗啉代磺酰基-喹啉-4-醇(930mg,粗品)，将其直接用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.16-8.05(m,1h),7.86-7.76(m,2h),3.19(br s,4h),3.11-3.02(m,4h).
[0965][0966]
步骤2
–
4-[(4,6-二氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉的合成:将6-氯-3-吗啉代磺酰基-喹啉-4-醇(800mg,2.43mmol,1eq)在pocl3(8ml)中的溶液在110℃搅拌14小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩反应混合物以除去过量的pocl3。向残余物中滴加乙酸乙酯(10ml)。将溶液添加至冰水(10ml)中，分离并用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 10g二氧化硅,0～30％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为灰白色固体的4-[(4,6-二氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(380mg,1.09mmol,44.98％收率)。ms(m h)

＝347.0.
[0967][0968]
步骤3
–
2-[(6-氯-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸的合成:将4-[(4,6-二氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(120mg,345.61μmol,1eq)、hcl(7.00mg,69.12μmol,6.86μl,36％纯度,0.2eq)和2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(69.33mg,414.73μmol,1.2eq)在etoh(7.5ml)和chcl3(1.5ml)中的溶液在70℃搅拌0.5小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；30％-55％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为黄色固体的2-[(6-氯-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸(50.6mg,98.11μmol,28.39％收率,99.73％纯度,hcl)。运出5.6mg所需产物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16-8.89(m,2h),8.14-8.01(m,1h),7.85(br d,j＝8.6hz,1h),7.53(s,1h),7.24(t,j＝8.2hz,1h),6.89(br d,j＝8.6hz,1h),6.39(d,j＝8.1hz,1h),3.86(s,3h),3.59-3.42(m,4h),3.20-2.95(m,4h).ms(m h)

＝478.0.
[0969][0970]
步骤4
–
2-[(6-氯-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸的合成:在0℃向2-[(6-氯-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸(50mg,104.62μmol,1eq)在dcm(1ml)中的溶液中滴加bcl3(1m,418.48μl,4eq)。将反应混合物在n2下于25℃搅拌2小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；20％-44％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)。二次纯化：粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；10％-70％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为棕色固体的2-[(6-氯-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸(12.9mg,27.45μmol,26.24％收率,98.71％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.23-10.07(m,1h),9.03(s,1h),8.08(d,j＝9.0hz,1h),7.89(dd,j＝2.2,9.0hz,1h),7.58(d,j＝2.2hz,1h),7.17(t,j＝8.2hz,1h),6.64(d,j＝8.6hz,1h),6.22(d,j＝7.9hz,1h),3.62-3.50(m,2h),3.48-3.38(m,2h),3.18-2.99(m,4h).ms(m h)

＝464.1.
[0971]
实例39
–
化合物80a的制备
[0972][0973]
2-[(6-氯-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸的合成:将4-[(4,6-二氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(100mg,288.00μmol,1eq)和2-氨基苯甲酸(47.39mg,345.61μmol,1.2eq)在acn(1ml)中的溶液在90℃搅拌4小时。lcms显示反应完成。将tea(0.1ml)添加至上述混合物中，并过滤以得到滤液。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex gemini-nx c18 75
×
30mm
×
μm柱；10％-40％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,8min梯度)以得到为淡黄色固体的2-[(6-氯-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(38.3mg,84.67μmol,29.40％收率,99.01％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.55(br s,1h),9.11(s,1h),8.17(d,j＝9.0hz,1h),8.02(dd,j＝1.4,7.9hz,1h),7.94(dd,j＝2.3,9.1hz,1h),7.57(d,j＝2.3hz,1h),7.45-7.31(m,1h),7.14(t,j＝7.4hz,1h),6.81(d,j＝8.3hz,1h),3.54-3.47(m,2h),3.44-3.34(m,2h),3.15-3.01(m,4h).ms(m h)

＝448.1.
[0974]
实例40-化合物81a-int和81a的制备
[0975][0976]
步骤1
–
6-溴-4-羟基-喹啉-3-甲酸的合成:将6-溴-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(3g,
10.13mmol,1eq)在2n naoh(30ml)中的溶液在100℃搅拌3小时。lcms显示原料已完全消耗并且检测到所需的ms。混合物用1m hcl酸化至ph＝3，过滤并得到为白色固体的6-溴-4-羟基-喹啉-3-甲酸(2.7g,10.07mmol,99.42％收率)。ms(m h)

＝269.9.
[0977][0978]
步骤2
–
6-溴-4-氯-喹啉-3-羰酰氯的合成:将6-溴-4-羟基-喹啉-3-甲酸(2.7g,10.07mmol,1eq)在pocl3(30ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。lcms显示反应完成。lcms显示原料已完全消耗并且检测到所需的ms。将混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物溶于甲苯(10ml)，真空浓缩以得到为棕色胶的6-溴-4-氯-喹啉-3-羰酰氯(3g,粗品)。
[0979][0980]
步骤3
–
6-溴-4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)喹啉-3-甲酰胺的合成:在0℃向6-溴-4-氯-喹啉-3-羰酰氯(3g,9.84mmol,1eq)在dcm(25ml)中的溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(1.03g,9.84mmol,1.07ml,1eq)和tea(2.99g,29.51mmol,4.11ml,3eq)，将混合物在15℃搅拌10小时。lcms显示原料已完全消耗并且检测到所需的ms。向上述溶液中添加水(6ml)，分离，用dcm(10ml
×
2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速柱纯化(isco 40g二氧化硅,0～70％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为白色固体的6-溴-4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)喹啉-3-甲酰胺(2.6g,6.96mmol,70.74％收率)。ms(m h)

＝373.1.
[0981][0982]
步骤4
–
2-(6-溴-4-氯-3-喹啉基)噁唑的合成:将6-溴-4-氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)喹啉-3-甲酰胺(100mg,267.65μmol,1eq)在伊顿试剂(267.65μmol,1ml)中的溶液在80℃搅拌3h。lcms显示反应完成。将混合物滴加入冷水(5ml)中过滤以得到滤液。滤液用etoac(10ml
×
3)萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩以得到粗产物。残余物通过快速柱纯化(isco 25g二氧化硅,0-30％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为白色固体的2-(6-溴-4-氯-3-喹啉基)噁唑(56mg,32.31μmol,12.07％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.48(s,1h),8.61(d,j＝2.0hz,1h),8.04(d,j＝9.0hz,1h),7.94-7.88(m,2h),7.45(d,j＝0.7hz,1h).ms(m h)

＝309.2.
[0983][0984]
步骤5
–
2-[(6-溴-3-噁唑-2-基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸的合成:将2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(32.40mg,193.83μmol,1.2eq)、hcl(3.27mg,32.31μmol,3.21μl,36％纯度,0.2eq)和2-(6-溴-4-氯-3-喹啉基)噁唑(50mg,161.53μmol,1eq)在chcl3(0.3ml)和etoh(1.5ml)混合物中的溶液在70℃搅拌0.5小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；22％-48％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为淡黄色固体的2-[(6-溴-3-噁唑-2-基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸(24mg,50.22μmol,31.09％收率,99.76％纯度,hcl)。运出3.0mg所需产物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92-11.74(m,1h),9.42(s,1h),8.47(s,1h),8.19-7.99(m,2h),7.71(d,j＝1.8hz,1h),7.63(s,1h),7.49-7.36(m,1h),7.17(d,j＝8.3hz,1h),6.80(d,j＝7.9hz,1h),3.90(s,3h).ms(m h)

＝440.0.
[0985][0986]
步骤6
–
2-[(6-溴-3-噁唑-2-基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸的合成:在0℃向2-[(6-溴-3-噁唑-2-基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-苯甲酸(14mg,31.80μmol,1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中滴加bcl3(1m,127.20μl,4eq)。将反应混合物在n2下在25℃下搅拌2小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；15％-55％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为棕色固体的2-[(6-溴-3-噁唑-2-基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸(6.8mg,15.45μmol,48.58％收率,96.83％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(br s,1h),9.34(s,1h),8.39(s,1h),8.19-7.99(m,2h),7.84(d,j＝1.5hz,1h),7.57(s,1h),7.28(t,j＝8.1hz,1h),6.95(d,j＝8.4hz,1h),6.64(d,j＝7.9hz,1h).ms(m h)

＝425.9.
[0987]
实例41-化合物82a的制备
[0988][0989]
步骤1
–
6-氯-4-羟基-喹啉-3-甲酸的合成:将6-氯-4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯(950mg,3.77mmol,1eq)在naoh(3ml)中的悬浮液在100℃搅拌5小时。lcms显示反应完成。混合物用1n hcl酸化至ph＝3。通过过滤收集所得沉淀。获得为灰白色固体的6-氯-4-羟基-喹啉-3-甲酸(890mg,粗品)。ms(m h)

＝224.0.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.85(s,1h),8.18
(s,1h),7.91(s,2h).
[0990][0991]
步骤2
–
4,6-二氯喹啉-3-羰酰氯的合成:将6-氯-4-羟基-喹啉-3-甲酸(890mg,3.98mmol,1eq)在pocl3(10ml)中的溶液在100℃搅拌2小时。lcms显示反应完成。将反应混合物浓缩以得到为棕色胶的4,6-二氯喹啉-3-羰酰氯(1.2g,粗品)。
[0992][0993]
步骤3
–
4,6-二氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)喹啉-3-甲酰胺的合成:向4,6-二氯喹啉-3-羰酰氯(1g,3.84mmol,1eq)和tea(1.17g,11.52mmol,1.60ml,3eq)在dcm(12ml)中的溶液中滴加2,2-二甲氧基乙胺(403.58mg,3.84mmol,418.22μl,1eq)，然后在25℃搅拌3小时。lcms显示反应完成。向所得混合物中滴加水(20ml)，分离，用dcm(10ml
×
2)萃取。合并的有机相用水(5ml)洗涤，用无水na2so4干燥，真空浓缩至干。粗产物通过快速柱纯化(isco 20g二氧化硅,0～100％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为灰白色固体的4,6-二氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)喹啉-3-甲酰胺(780mg,2.37mmol,61.73％收率)。ms(m h)

＝329.0.
[0994][0995]
步骤4
–
2-(4,6-二氯-3-喹啉基)噁唑的合成:将4,6-二氯-n-(2,2-二甲氧基乙基)喹啉-3-甲酰胺(780mg,2.37mmol,1eq)和伊顿试剂(15.23g,63.98mmol,10.02ml,27eq)的溶液在120℃搅拌3小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,rf＝0.69)显示反应完成。将反应混合物滴加入冰水(10ml)中，然后添加乙酸酯(20ml)并分离。水层用乙酸酯(20ml
×
2)萃取。合并的有机层用水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱纯化(isco 20g二氧化硅,0～20％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为浅色固体的2-(4,6-二氯-3-喹啉基)噁唑(80mg,301.78μmol,12.74％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.42(s,1h),8.50(s,1h),8.40(d,j＝2.1hz,1h),8.19(d,j＝8.9hz,1h),7.99(dd,j＝2.2,8.9hz,1h),7.63(s,1h).
[0996][0997]
步骤5
–
2-[(6-氯-3-噁唑-2-基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸的合成:将2-氨基-6-羟基-苯甲酸(20.80mg,135.80μmol,1.2eq)、hcl(2.29mg,22.63μmol,2.25μl,36％纯
度,0.2eq)和2-(4,6-二氯-3-喹啉基)噁唑(30mg,113.17μmol,1eq)在chcl3(0.3ml)和etoh(1.5ml)混合物中的溶液在70℃搅拌0.5小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；22％-48％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为红棕色固体的2-[(6-氯-3-噁唑-2-基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸(6.4mg,16.07μmol,14.20％收率,95.83％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17-11.91(m,1h),9.35(s,1h),8.39(s,1h),8.16(d,j＝9.0hz,1h),7.96(dd,j＝1.8,8.9hz,1h),7.69(d,j＝1.8hz,1h),7.57(s,1h),7.25(t,j＝8.1hz,1h),6.90(d,j＝8.3hz,1h),6.58(d,j＝7.9hz,1h).ms(m h)

＝382.0.
[0998]
实例42
–
化合物83a-ome的制备
[0999][1000]
步骤1
–
n-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)乙酰胺的合成:在0℃向6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-胺(900mg,6.51mmol,900.00μl,1eq)和tea(1.98g,19.54mmol,2.72ml,3eq)在dcm(10ml)中的溶液中添加乙酸乙酯(997.49mg,9.77mmol,915.12μl,1.5eq)，然后在20℃搅拌1小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,rf＝0.17)显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过快速柱纯化(isco 20g二氧化硅,0～60％乙酸乙酯/石油醚,梯度30min)以得到为灰白色固体的n-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)乙酰胺(1g,5.55mmol,85.19％收率)。
[1001][1002]
步骤2
–
3-乙酰胺基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸的合成:在100℃向n-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)乙酰胺(1g,5.55mmol,1eq)在h2o(10ml)中的悬浮液中添加kmno4(3.51g,22.20mmol,4eq)，然后在100℃搅拌12小时。lcms显示反应完成。将悬浮液过滤以得到滤液，然后用1m hcl酸化至ph＝3并过滤以得到为白色固体的3-乙酰胺基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(290mg,1.38mmol,24.86％收率)。ms(m h)

＝211.1
[1003][1004]
步骤3
–
3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸的合成:将3-乙酰胺基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(270mg,1.28mmol,1eq)在naoh(2m,2ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(kromasil c18 250
×
50mm
×
10μm柱；1％-20％乙腈/10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)以得到为粉色固体的3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(120mg,713.65μmol,55.56％收率)。ms(m h)

＝169.1.
[1005]
[1006]
步骤4
–
2 3-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸的合成:将3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(20mg,118.94μmol,1eq)和lihmds(1m,237.88μl,2eq)在thf(1ml)中的溶液在-60℃在n2下搅拌0.5小时，然后添加4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(46.59mg,118.94μmol,1eq)，然后在20℃下搅拌另外5小时。lcms显示检测到所需的ms，反应完成。将混合物添加入冰水(5ml)中，并真空浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；35％-51％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为黄色固体的3-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2.6mg,4.62μmol,3.89％收率,99.52％纯度,hcl)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.48-10.05(m,1h),9.04(s,1h),8.03(s,2h),7.70(s,1h),7.21(t,j＝8.1hz,1h),6.74(d,j＝8.0hz,1h),3.35(s,3h),3.60-3.46(m,4h),3.19-3.07(m,4h).ms(m h)

＝523.0.
[1007]
实例43-化合物85a和85a-bp的制备
[1008][1009]
步骤1
–
2-乙酰胺基-6-氨基-苯甲酸的合成:将2-乙酰胺基-6-硝基-苯甲酸(320mg,1.43mmol,1eq)和10％pd/c(30mg)在meoh(5ml)中的悬浮液在20℃在15psi h2下搅拌12小时。lcms显示检测到所需的毫秒并且没有反应物1剩余。将悬浮液过滤以得到滤液，真空浓缩以得到为淡棕色固体的2-乙酰胺基-6-氨基-苯甲酸(260mg,粗品)。ms(m h)

＝195.1.
[1010][1011]
步骤2
–
2-乙酰胺基-6-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(85a)和2-氨基-6-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(85a-bp)的合成:将4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]吗啉(100mg,255.32μmol,1eq)、hcl(5.17mg,51.06μmol,5.07μl,36％纯度,0.2eq)和2-乙酰胺基-6-氨基-苯甲酸(49.58mg,255.32μmol,1eq)在etoh(10ml)和chcl3(2ml)中的溶液在70℃搅拌0.5小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(welch xtimate c18 150
×
25mm
×
5μm柱；30％-45％乙腈/0.04％hcl solution and meoh水溶液,8min梯度)以得到为棕色固体的2-乙酰胺基-6-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(18.9mg,31.24μmol,12.23％收率,96.83％纯度,hcl)和为棕色固体的2-氨基-6-[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]苯甲酸(7.3mg,13.31μmol,5.21％收率,99.15％纯度,hcl)。85a:1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.26(br s,1h),9.00(s,1h),8.11-8.03(m,1h),8.03-7.97(m,1h),7.60(br d,j＝8.1hz,1h),7.51(d,j＝1.8hz,1h),7.31(br t,j＝8.1hz,1h),6.84-6.75(m,1h),3.65-3.44(m,4h),3.22-3.03(m,
[(6-溴-3-吗啉代磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-氰基-苯甲酸(33.6mg,61.80μmol,34.58％收率,98.47％纯度,nh4)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(br s,1h),9.05(s,1h),8.08-7.87(m,2h),7.72(d,j＝1.6hz,1h),7.28(br d,j＝7.4hz,5h),7.20-7.06(m,1h),6.73(br d,j＝8.1hz,1h),3.48-3.34(m,4h),3.17-2.97(m,4h).1h nmr(400mhz,dmso-d6 1 drop d2o)δ9.03(s,1h),8.03-7.92(m,2h),7.70(d,j＝2.0hz,1h),7.29(d,j＝7.4hz,1h),7.16(t,j＝7.9hz,1h),6.73(d,j＝8.1hz,1h),3.42(br d,j＝2.9hz,2h),3.37-3.25(m,2h),3.19-3.07(m,2h),3.07-2.98(m,2h).1h nmr(400mhz,dmso-d6 t＝273 80k)δ9.05(s,1h),8.03-7.96(m,1h),7.94-7.90(m,1h),7.76(s,1h),7.25(d,j＝7.5hz,1h),7.13(t,j＝7.8hz,1h),6.66(d,j＝8.2hz,1h),3.52-3.34(m,4h),3.12(br d,j＝12.1hz,4h).ms(m h)

＝517.0.
[1019]
实例45-化合物93a和93a-int的制备
[1020][1021]
步骤1
–
4-[(6-溴-4-羟基-3-喹啉基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯的合成:将6-溴-4-羟基-喹啉-3-磺酰氯(570mg,1.77mmol,1eq)、哌嗪-1-甲酸苄酯778.47mg,3.53mmol,682.87μl,2eq)和tea(536.43mg,5.30mmol,737.87μl,3eq)在chcl3(5ml)中的溶液在20℃搅拌小时。lcms显示反应完成。过滤悬浮液以得到为灰白色固体的4-[(6-溴-4-羟基-3-喹啉基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(440mg,868.93μmol,49.17％收率)。ms(m h)

＝506.1.
[1022][1023]
步骤2
–
4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯的合成:将4-[(6-溴-4-羟基-3-喹啉基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(440mg,868.93μmol,1eq)在pocl3(5ml)中的溶液在110℃搅拌4小时。lcms显示检测到所需的ms。真空浓缩混合物以除去过量溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(2ml)，滴加到冰水(1ml)中。分离两相混合物，用乙酸乙酯(2ml)萃取并经na2so4干燥。真空浓缩合并的有机层。粗产物通过快速柱纯化(isco 10g二氧化硅,0～20％乙酸乙酯/石油醚,梯度10min)以得到为白色固体的4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(140mg,266.76μmol,30.70％收率)。ms(m h)

＝524.0.
[1024][1025]
步骤3
–
2-[[3-(4-苄基氧基羰基哌嗪-1-基)磺酰基-6-溴-4-喹啉基]氨基]-6-甲氧基-苯甲酸的合成:将2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸(45.87mg,274.38μmol,1.2eq)、hcl(4.63mg,45.73μmol,4.54μl,36％纯度,0.2eq)和4-[(6-溴-4-氯-3-喹啉基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(120mg,228.65μmol,1eq)在etoh(0.2ml)和chcl3(0.05ml)中的溶液在70℃搅拌0.5小时。lcms显示反应完成。真空浓缩混合物。粗产物通过制备型hplc纯化(phenomenex luna c18 80
×
40mm
×
3μm柱；38％-65％乙腈/0.04％hcl水溶液,7min梯度)以得到为淡黄色固体的2-[[3-(4-苄基氧基羰基哌嗪-1-基)磺酰基-6-溴-4-喹啉基]氨基]-6-甲氧基-苯甲酸(60.3mg,83.46μmol,36.50％收率,95.77％纯度,hcl)。运出4.5mg所需产物，并且其余用于下一步。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.30-9.06(m,1h),9.03-8.90(m,1h),7.96(s,2h),7.65(s,1h),7.40-7.15(m,6h),6.91(d,j＝8.6hz,1h),6.44(d,j＝8.1hz,1h),5.01(d,j＝1.3hz,2h),3.86(s,3h),3.51-3.26(m,4h),3.20-3.02(m,4h).ms(m h)

＝655.0.
[1026][1027]
步骤4
–
2-[(6-溴-3-哌嗪-1-基磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸的合成:在0℃向2-[[3-(4-苄基氧基羰基哌嗪-1-基)磺酰基-6-溴-4-喹啉基]氨基]-6-甲氧基-苯甲酸(45mg,68.65μmol,1eq)在dcm(1ml)中的溶液中滴加bcl3(1m,274.59μl,4eq)。将反应混合物在n2下在25℃下搅拌3小时。将混合物滴加入0.5ml 10％nahco3并真空浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化(waters xbridge beh c18 100
×
25mm
×
5μm柱；20％-44％乙腈/0.04％氨溶液和10mm nh4hco3水溶液,10min梯度)以得到为淡黄色固体的2-[(6-溴-3-哌嗪-1-基磺酰基-4-喹啉基)氨基]-6-羟基-苯甲酸(14.4mg,28.10μmol,40.94％收率,99.02％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.34(s,1h),9.04(s,1h),8.01-7.89(m,2h),7.86(d,j＝1.5hz,1h),6.85(t,j＝8.1hz,1h),6.27(d,j＝8.1hz,1h),5.74(d,j＝8.0hz,1h),3.31-3.26(m,4h),3.19-3.05(m,2h),3.02-2.92(m,2h).1h nmr(400mhz,dmso-d
6 273 80k)δ12.50-12.20(m,1h),9.06(s,1h),7.99-7.81(m,3h),6.83(t,j＝8.2hz,1h),6.28(d,j＝8.2hz,1h),5.72(d,j＝8.2hz,1h),3.38(t,j＝5.1hz,4h),3.01(br s,4h).ms(m h)

＝507.0.
[1028]
编号段落
[1029]
本公开的一些实施例以以下编号段落的形式描述：
[1030]
段落1.式(i)的化合物：
[1031][1032]
或其药学上可接受的盐，其中：
[1033]
x1选自n和cr1；
[1034]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1035]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1036]
r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1rd1
和苯基，其中所述苯基任选被r
cy
、卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1rd1
取代；
[1037]
r8选自4-7元杂环烷基、c
3-10
环烷基和5-10元杂芳基，其被w取代，并且任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1038]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[1039]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[1040]
或者r5和r8与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
；
[1041]
或者r4和r8与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-10元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
；
[1042]rcy1
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[1043]
或者任两个r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
；
[1044]
或者r7和r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
；
[1045]rcy2
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
；
[1046]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
、r
d2
、r
a3
、r
b3
、r
c3
、r
d3
、r
a4
、r
b4
、r
c4
和r
d4
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1047]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1048]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1049]
或者任意r
c3
和r
d3
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[1050]
或者任意r
c4
和r
d4
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[1051]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[1052]
段落2.段落1的化合物，其中：
[1053]
x1选自n和cr1；
[1054]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1055]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2
或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1056]
r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1rd1
和苯基，其中所述苯基任选被卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1rd1
取代；
[1057]
r8选自4-7元杂环烷基和5-10元杂芳基，其被w取代，并且任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1058]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[1059]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[1060]
或者r5和r8与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
；
[1061]rcy1
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)or
a3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、s(o)2r
b3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[1062]
或者任两个r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
；
[1063]
或者r7和r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
；
[1064]rcy2
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a4
、c(o)r
b4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
、nr
c4rd4
、nr
c4
c(o)r
b4
、nr
c4
c(o)or
a4
、nr
c4
s(o)2r
b4
、s(o)2r
b4
和s(o)2nr
c4rd4
；
[1065]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
、r
d2
、r
a3
、r
b3
、r
c3
、r
d3
、r
a4
、r
b4
、r
c4
和r
d4
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1066]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1067]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1068]
或者任意r
c3
和r
d3
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或
3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[1069]
或者任意r
c4
和r
d4
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[1070]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[1071]
段落3.段落1或2的化合物，其中：
[1072]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；并且
[1073]
r7选自h和c
1-3
烷基。
[1074]
段落4.段落1-3中任一项的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1075]
段落5.段落4的化合物，其中：
[1076]
r1、r2、r4和r6各自是h，并且
[1077]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1078]
段落6.段落4的化合物，其中：
[1079]
r1、r2、r4和r6各自是h，
[1080]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，并且
[1081]
r5选自cy1、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cn。
[1082]
段落7.段落4的化合物，其中：
[1083]
r1、r4和r6各自是h，
[1084]
r2选自h、cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，
[1085]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，并且
[1086]
r5选自cy1、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cn。
[1087]
段落8.段落7的化合物，其中：
[1088]
r2选自h和or
a1
；
[1089]
r3选自c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；并且
[1090]
r5是c(o)or
a1
。
[1091]
段落9.段落6-8中任一项的化合物，其中：
[1092]
r3是c
1-6
卤代烷氧基，并且
[1093]
r5是c(o)or
a1
。
[1094]
段落10.段落1-9中任一项的化合物，其中cy1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
。
[1095]
段落11.段落1-9中任一项的化合物，其中cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。
[1096]
段落12.段落11的化合物，其中cy1选自吲哚基和异噁唑基，其各自任选被r
cy
取代。
[1097]
段落13.段落1-12中任一项的化合物，其中r
a1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基。
[1098]
段落14.段落1-13中任一项的化合物，其中r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。
[1099]
段落15.段落1-14中任一项的化合物，其中r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。
[1100]
段落16.段落1-15中任一项的化合物，其中r7是h.
[1101]
段落17.段落1-16中任一项的化合物，其中r8是任选被r
cy
取代的4-7元杂环烷基。
[1102]
段落18.段落1-17中任一项的化合物，其中r8是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。
[1103]
段落19.段落18的化合物，其中r8选自吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基和吡唑基，其各自任选被r
cy
取代。
[1104]
段落20.段落1的化合物，其中：
[1105]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1106]
cy1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1107]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；
[1108]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[1109]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被rg取代；
[1110]
r7是h；并且
[1111]
r8是4-7元杂环烷基或5-10元杂芳基，其各自任选被r
cy
取代。
[1112]
段落21.段落1的化合物，其中：
[1113]
r1、r2、r4和r6各自是h；
[1114]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1115]
cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基；
[1116]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；
[1117]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[1118]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被rg取代；
[1119]
r7是h；并且
[1120]
r8是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。
[1121]
段落22.段落1的化合物，其中：
[1122]
r1、r2、r4和r6各自是h，
[1123]
r3是c
1-6
卤代烷氧基，
[1124]
r5是c(o)or
a1
，
[1125]ra1
选自h和c
1-6
烷基；
[1126]
r7是h；并且
[1127]
r8选自吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基和吡唑基，其各自任选被r
cy
取代。
[1128]
段落23.段落5-15中任一项的化合物，其中式(i)的化合物选自下式中的任一个：
[1129][1130]
或其药学上可接受的盐。
[1131]
段落24.段落23的化合物，其中：
[1132]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1133]
cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基；
[1134]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；并且
[1135]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[1136]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。
[1137]
段落25.段落23的化合物，其中：
[1138]
r3是c
1-6
卤代烷氧基，
[1139]
r5是c(o)or
a1
，并且
[1140]ra1
选自h和c
1-6
烷基。
[1141]
段落26.段落1-25中任一项的化合物，其中w是c(o)oh。
[1142]
段落27.段落1-25中任一项的化合物，其中：
[1143]
w是c(o)or
a1
，并且
[1144]ra1
是c
1-6
烷基。
[1145]
段落28.段落1-25中任一项的化合物，其中w是羧酸生物电子等排体。
[1146]
段落29.段落28的化合物，其中所述羧酸生物电子等排体选自下式中任一个的部分：
[1147][1148]
段落30.段落1的化合物，其中式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1149][1150]
或其药学上可接受的盐。
[1151]
段落31.段落1的化合物，其中式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1152]
[1153][1154]
或其药学上可接受的盐。
[1155]
段落32.段落1的化合物，其中式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1156][1157]
或其药学上可接受的盐。
[1158]
段落33.段落1的化合物，其中r5和r8与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
。
[1159]
段落34.段落1的化合物，其中r5和r8与和它们连接的原子一起形成4-7元杂环烷基环，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy1
。
[1160]
段落35.段落33或34的化合物，其中任意两个r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元杂芳基环，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
。
[1161]
段落36.段落33或34的化合物，其中任意两个r
cy1
与和它们连接的原子一起形成4-7元杂环烷基环，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
。
[1162]
段落37.段落33或34的化合物，其中r7和r
cy1
与和它们连接的原子一起形成5-10元
杂芳基环，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
。
[1163]
段落38.段落33或34的化合物，其中r7和r
cy1
与和它们连接的原子一起形成4-7元杂环烷基环，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy2
。
[1164]
段落39.段落35-38中任一项的化合物，其中r
cy2
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
和nr
c4rd4
，其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
和nr
c4rd4
。
[1165]
段落40.段落39的化合物，其中r
cy2
是c(o)or
a4
。
[1166]
段落41.段落33-40中任一项的化合物，其中r
a4
选自h、c
1-6
烷基和c
1-4
卤代烷基。
[1167]
段落42.段落33-41中任一项的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1168]
段落43.段落33-41中任一项的化合物，其中：
[1169]
r1、r2、r4和r6各自是h；
[1170]
r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1171]
段落44.段落43的化合物，其中r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素。
[1172]
段落45.段落43的化合物，其中r3是c
1-6
卤代烷氧基。
[1173]
段落46.段落33-45中任一项的化合物，其中式(i)的化合物选自下式中的任一个：
[1174][1175][1176]
或其药学上可接受的盐。
[1177]
段落47.段落33-45中任一项的化合物，其中式(i)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1178][1179]
或其药学上可接受的盐。
[1180]
段落48.段落46或47的化合物，其中：
[1181]
r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1182]rcy2
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、or
a4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
和nr
c4rd4
，其中所述c
1-6
烷基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a4
、c(o)nr
c4rd4
、c(o)or
a4
和nr
c4rd4
；并且
[1183]ra4
选自h和c
1-6
烷基。
[1184]
段落49.段落48的化合物，其中：
[1185]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素；
[1186]rcy2
是c(o)or
a4
；并且
[1187]ra4
选自h和c
1-6
烷基。
[1188]
段落50.段落48的化合物，其中：
[1189]
r3是c
1-6
卤代烷氧基；
[1190]rcy2
是c(o)or
a4
；并且
[1191]ra4
选自h和c
1-6
烷基。
[1192]
段落51.段落1的化合物，其中所述化合物选自以下化合物中的任一个：
[1193][1194]
或其药学上可接受的盐。
[1195]
段落52.段落1的化合物，其中所述化合物选自以下化合物中的任一个：
[1196][1197]
或其药学上可接受的盐。
[1198]
段落53.式(ii)的化合物：
[1199]
[1200]
或其药学上可接受的盐，其中：
[1201]
x1选自n和cr1；
[1202]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1203]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1204]
r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1rd1
和苯基，其中所述苯基任选被卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1rd1
取代；
[1205]
w是羧酸生物电子等排体；
[1206]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[1207]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1208]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1209]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1210]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[1211]
段落54.段落53的化合物，其中：
[1212]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)
2rb1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；并且
[1213]
r7选自h和c
1-3
烷基。
[1214]
段落55.段落53或54的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1215]
段落56.段落53的化合物，其中：
[1216]
r1、r2、r4和r6各自是h，并且
[1217]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1218]
段落57.段落53的化合物，其中：
[1219]
r1、r4和r6各自是h，
[1220]
r2选自h、cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，
[1221]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，并且
[1222]
r5选自cy1、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cn。
[1223]
段落58.段落53的化合物，其中：
[1224]
r1、r2、r4和r6各自是h，
[1225]
r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素，并且
[1226]
r5选自cy1、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cn。
[1227]
段落59.段落53的化合物，其中：
[1228]
r2选自h和or
a1
；
[1229]
r3选自c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；并且
[1230]
r5是c(o)or
a1
。
[1231]
段落60.段落53的化合物，其中：
[1232]
r3是c
1-6
卤代烷氧基，并且
[1233]
r5是c(o)or
a1
。
[1234]
段落61.段落53-58中任一项的化合物，其中cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。
[1235]
段落62.段落53-59中任一项的化合物，其中r
a1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基。
[1236]
段落63.段落53-62中任一项的化合物，其中r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。
[1237]
段落64.段落53-62中任一项的化合物，其中r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。
[1238]
段落65.段落53-64中任一项的化合物，其中r7是h。
[1239]
段落66.段落53的化合物，其中：
[1240]
r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1241]
cy1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，其各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1242]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；
[1243]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[1244]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基；并且
[1245]
r7是h。
[1246]
段落67.段落53的化合物，其中：
[1247]
r1、r2、r4和r6各自是h；
[1248]
r3和r5各自独立地选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1249]
cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基；
[1250]ra1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；
[1251]rc1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基；或者
[1252]rc1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基；并且
[1253]
r7是h。
[1254]
段落68.段落53的化合物，其中：
[1255]
r1、r2、r4和r6各自是h，
[1256]
r3是c
1-6
卤代烷氧基，
[1257]
r5是c(o)or
a1
，
[1258]ra1
选自h和c
1-6
烷基；并且
[1259]
r7是h。
[1260]
段落69.段落53-68中任一项的化合物，其中w选自以下部分中的任一个：
[1261][1262][1263]
段落70.段落53的化合物，其中式(ii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1264][1265]
或其药学上可接受的盐。
[1266]
段落71.段落53的化合物，其中式(ii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1267][1268]
或其药学上可接受的盐。
[1269]
段落72.式(iii)的化合物：
[1270][1271]
或其药学上可接受的盐，其中：
[1272]
x1选自n和cr1；
[1273]
r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)
nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1274]
r5选自c(o)nr
c1rd1
、s(o)2nr
c1rd1
和cy1；
[1275]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1276]
r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1rd1
和苯基，其中所述苯基任选被卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1rd1
取代；
[1277]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[1278]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-6元杂环烷基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)nr
c1
s(o)2r
b2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、oc(o)r
b1
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[1279]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1280]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1281]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[1282]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
6-10
芳基-c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[1283]
段落73.段落72的化合物，其中：
[1284]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1285]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)
or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[1286]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；以及
[1287]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[1288]
段落74.段落72或73的化合物，其中：
[1289]
r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；并且
[1290]
r7选自h和c
1-3
烷基。
[1291]
段落75.段落74的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1292]
段落76.段落75的化合物，其中：
[1293]
r1、r4和r6各自是h，
[1294]
r2选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
，并且
[1295]
r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1296]
段落77.段落76的化合物，其中：
[1297]
r1、r4和r6各自是h；
[1298]
r2选自h和or
a1
；并且
[1299]
r3选自cy1、or
a1
和卤素。
[1300]
段落78.段落76的化合物，其中：
[1301]
r1、r2、r4和r6各自是h，并且
[1302]
r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1303]
段落79.段落78的化合物，其中r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和卤素。
[1304]
段落80.段落76的化合物，其中：
[1305]
r2选自h和or
a1
；并且
[1306]
r3选自c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基。
[1307]
段落81.段落72的化合物，其中r3是c
1-6
卤代烷氧基。
[1308]
段落82.段落72-81中任一项的化合物，其中r5是c(o)nr
c1rd1
。
[1309]
段落83.段落72-81中任一项的化合物，其中r5是s(o)2nr
c1rd1
。
[1310]
段落84.段落72-81中任一项的化合物，其中r5是cy1。
[1311]
段落85.段落72-84中任一项的化合物，其中cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。
[1312]
段落86.段落72-85中任一项的化合物，其中r
a1
选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基。
[1313]
段落87.段落72-86中任一项的化合物，其中r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。
[1314]
段落88.段落87的化合物，其中r
c1
和r
d1
都是c
1-6
烷基。
[1315]
段落89.段落72-88中任一项的化合物，其中r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。
[1316]
段落90.段落72-89中任一项的化合物，其中r7是h。
[1317]
段落91.段落72-90中任一项的化合物，其中w是c(o)or
a2
。
[1318]
段落92.段落91的化合物，其中r
a2
选自h和c
1-6
烷基。
[1319]
段落93.段落72-90中任一项的化合物，其中w选自以下部分中的任一个：
[1320][1321][1322]
段落94.段落72的化合物，其中式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1323]
[1324]
[1325][1326]
或其药学上可接受的盐。
[1327]
段落95.段落72的化合物，其中式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1328][1329]
或其药学上可接受的盐。
[1330]
段落96.段落72的化合物，其中式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1331]
[1332]
[1333][1334]
或其药学上可接受的盐。
[1335]
段落97.式(iv)的化合物：
[1336][1337]
或其药学上可接受的盐，其中：
[1338]
x1选自n和cr1；
[1339]
r1、r2、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1340]
r3选自c(o)cy1、ocy1和cy1；
[1341]
每个cy1独立地选自5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1342]
r7选自h和c
1-3
烷基；
[1343]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[1344]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c
(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[1345]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1346]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1347]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1348]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[1349]
段落98.段落97的化合物，其中r1、r2、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1350]
段落99.段落97的化合物，其中r1、r2、r4和r6各自是h。
[1351]
段落100.段落97-99中任一项的化合物，其中r3是c(o)cy1。
[1352]
段落101.段落97-99中任一项的化合物，其中r3是ocy1。
[1353]
段落102.段落97-99中任一项的化合物，其中r3是cy1。
[1354]
段落103.段落97-102中任一项的化合物，其中cy1是任选被r
cy
取代的5-10元杂芳基。
[1355]
段落104.段落103的化合物，其中cy1是任选被r
cy
取代的吲哚基。
[1356]
段落105.段落97-102中任一项的化合物，其中cy1是任选被r
cy
取代的4-7元杂环烷基。
[1357]
段落106.段落105的化合物，其中cy1选自哌啶和哌嗪，其各自任选被r
cy
取代。
[1358]
段落107.段落97-106中任一项的化合物，其中r
a1
选自h和c
1-6
烷基。
[1359]
段落108.段落97-106中任一项的化合物，其中r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。
[1360]
段落109.段落97-106中任一项的化合物，其中r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起
形成任选被rg取代的4-7元杂环烷基。
[1361]
段落110.段落97-109中任一项的化合物，其中r7是h。
[1362]
段落111.段落97-110中任一项的化合物，其中w是c(o)or
a2
。
[1363]
段落112.段落111的化合物，其中r
a2
选自h和c
1-6
烷基。
[1364]
段落113.段落97-110中任一项的化合物，其中w选自以下部分中的任一个：
[1365][1366][1367]
段落114.段落97的化合物，其中所述化合物选自以下化合物中的任一个：
[1368][1369]
或其药学上可接受的盐。
[1370]
段落115.化合物，其选自以下化合物中的任一个：
[1371][1372][1373]
或其药学上可接受的盐。
[1374]
段落116.式(v)的化合物：
[1375][1376]
或其药学上可接受的盐，其中：
[1377]
x1选自n和cr1；
[1378]
r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c(o)cy1、ocy1、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
、s(o)2nr
c1rd1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[1379]
每个cy1独立地选自5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；
[1380]
r7选自h和c
1-3
烷基；
[1381]
或者r7和所述苯基与和它们连接的n原子一起形成5-10元杂芳基环或4-7元杂环烷基环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自w和r
cy
；
[1382]
w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；
[1383]rcy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[1384]ra1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1385]
或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1386]
或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自rg；
[1387]
每个rg独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环
烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。
[1388]
段落117.段落116的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[1389]
段落118.段落116的化合物，其中：
[1390]
r1、r4和r6各自是h；
[1391]
r2选自h和or
a1
；并且
[1392]
r3选自cy1和or
a1
。
[1393]
段落119.段落116-118中任一项的化合物，其中r
a1
选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[1394]
段落120.段落116-119中任一项的化合物，其中r7是h。
[1395]
段落121.段落116-120中任一项的化合物，其中w是c(o)or
a2
。
[1396]
段落122.段落121的化合物，其中r
a2
选自h和c
1-6
烷基。
[1397]
段落123.段落116-122中任一项的化合物，其中w是选自以下部分中的任一个的羧酸生物电子等排体：
[1398][1399]
或其药学上可接受的盐。
[1400]
段落124.段落116的化合物，其中所述式(v)的化合物选自以下化合物中的任一个：
[1401][1402][1403]
或其药学上可接受的盐。
[1404]
段落125.一种药物组合物，其包含段落1-124中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[1405]
段落126.一种治疗或预防选自以下的疾病或病况的方法：与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症、与老化相关的病症、白血病前期或癌前期病况、hbv感染、神经发育病症和与rna改变相关的获得性或遗传性疾病或病况，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的段落1-124中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或段落125的药物组合物。
[1406]
段落127.段落126的方法，其中所述与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症是先天性角化不良、再生障碍性贫血、肺纤维化、骨髓增生异常综合征、特发性肺纤维化、血液病症或肝纤维化。
[1407]
段落128.段落126的方法，其中所述与老化相关的病症是黄斑变性、糖尿病、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉减少症、心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、缺血/再灌注损伤、癌症、过早死亡或年龄相关的认知功能、心肺功能、肌肉力量、视力或听力下降。
[1408]
段落129.段落126的方法，其中所述神经发育障碍是脑桥小脑发育不全。
[1409]
段落130.一种扩增细胞的方法，所述方法包括在有效量的段落1-124中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的存在下培养细胞。
[1410]
段落131.段落130的方法，其中所述细胞选自由以下组成的群组：干细胞、多能干细胞、造血干细胞和胚胎干细胞。
[1411]
段落132.段落131的方法，其中所述细胞是多能干细胞。
[1412]
段落133.段落131的方法，其中所述细胞是造血干细胞。
[1413]
段落134.段落131的方法，其中所述细胞是胚胎干细胞。
[1414]
段落135.段落131-135中任一项的方法，其中所述细胞收集自患有选自由以下组成的群组的疾病或病况的受试者：与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症、与老化相关的病症、白血病前期或癌前期病症和神经发育病症。
[1415]
段落136.段落131-135中任一项的方法，其进一步包括在培养基中用饲养层培养细胞。
[1416]
段落137.段落131-136中任一项的方法，其中所述细胞具有至少一种选自由以下组成的群组的干细胞标记物：flk-1、ac133、cd34、c-kit、cxcr-4、oct-4、rex-1、cd9、cd13、cd29、cd34、cd44、cd166、cd90、cd105、sh-3、sh-4、tra-1-60、tra-1-81、ssea-4和sox-2。
[1417]
段落138.段落137的方法，其中所述干细胞标记物是cd34。
[1418]
段落139.段落138的方法，其进一步包括通过分离cd34 细胞来富集干细胞。
[1419]
段落140.段落135的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[1420]
段落141.段落140的方法，其中所述受试者是人。
[1421]
段落142.段落130-141中任一项的方法，其包括在选自由以下组成的群组的培养基中培养细胞：iscove的改良dulbecco培养基(imdm)培养基、dulbecco改良eagle培养基(dmem)、roswell park memorial institute(rpmi)培养基、最少必需培养基α培养基(α-mem)、basal media eagle(bme)培养基、glasgow最低必需培养基(gmem)、改良eagle培养基(mem)、opti-mem i减血清培养基、神经原形质培养基、co2非依赖性培养基和leibovitz's l-15培养基。
[1422]
段落143.段落130的方法，其中所述细胞是嵌合抗原受体(car)t细胞。
[1423]
段落144.段落130的方法，其中所述细胞是淋巴细胞。
[1424]
段落145.段落130的方法，其中所述细胞是t细胞、工程化t细胞或自然杀伤细胞(nk)。
[1425]
参考文献
[1426]
1.neha nagpal等人，小分子papd5抑制剂恢复患者干细胞中的端粒酶活性，《干细胞(cell stem cell)》，26(2020),1-14.
[1427]
2.wilson chun fok等人，papd5抑制对terc的翻译后调节拯救了先天性角化不良的造血发育，《血液(blood)》，144,12(2019),1308-1312.
[1428]
其他实施例
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应理解，尽管本发明已经结合其详述进行了描述，但是以上描述旨在进行说明并非旨在对本发明的范围进行限制，本技术的范围由所附权利要求书的范围定义。其他方面、优点和修改在下列权利要求书的范围内。