PAPD5抑制剂及其使用方法与流程

技术特征：
1.一种式(iii)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x1选自n和cr1；r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1
r
d1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1
r
d1
；r5选自c(o)nr
c1
r
d1
、s(o)2nr
c1
r
d1
和cy1；每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；r7选自h、c
1-3
烷基、c(o)c
1-6
烷基、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1
r
d1
和苯基，其中所述苯基任选被卤素、cn、or
a1
、sr
a1
或nr
c1
r
d1
取代；w选自c(o)or
a2
和羧酸生物电子等排体；r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-6元杂环烷基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2
r
d2
、c(o)nr
c1
s(o)2r
b2
、nr
c2
r
d2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、oc(o)r
b1
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2
r
d2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基和4-6元杂环烷基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2
r
d2
、c(o)or
a2
、nr
c2
r
d2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2
r
d2
；r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自r
g
；或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-10元杂环烷基或5-10元杂芳基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
g
；或者任意r
c2
和r
d2
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
g
；以及
每个r
g
独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
6-10
芳基-c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
cy
；r
cy
选自卤素、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2
r
d2
、nr
c2
r
d2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2
r
d2
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、cn、no2、or
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2
r
d2
、c(o)or
a2
、nr
c2
r
d2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2
r
d2
；或者任意r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自r
g
；以及每个r
g
独立地选自oh、no2、cn、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基-c
1-3
亚烷基、ho-c
1-3
亚烷基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基氧基、c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基、c
3-10
环烷基-c
1-4
亚烷基、(5-10元杂芳基)-c
1-4
亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基、氨基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、巯基、c
1-6
烷基硫基、c
1-6
烷基亚磺酰基、c
1-6
烷基磺酰基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基氨基甲酰基、二(c
1-6
烷基)氨基甲酰基、羧基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、c
1-6
烷基氨基磺酰基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c
1-6
烷基氨基磺酰基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、c
1-6
烷基氨基羰基氨基和二(c
1-6
烷基)氨基羰基氨基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
卤代烷基、cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1
r
d1
；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自cy1、卤素、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1
r
d1
；并且r7选自h和c
1-3
烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r6各自独立地选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1
r
d1
。5.根据权利要求4所述的化合物，其中：r1、r4和r6各自是h，
r2选自h、cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1
r
d1
，并且r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1
r
d1
。6.根据权利要求5所述的化合物，其中：r1、r4和r6各自是h；r2选自h和or
a1
；并且r3选自cy1、or
a1
和卤素。7.根据权利要求5所述的化合物，其中：r1、r2、r4和r6各自是h，并且r3选自cy1、卤素、cn、or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
和s(o)2nr
c1
r
d1
。8.根据权利要求7所述的化合物，其中：r3选自cy1、or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和卤素。9.根据权利要求5所述的化合物，其中：r2选自h和or
a1
；并且r3选自c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中r5选自c(o)nr
c1
r
d1
、s(o)2nr
c1
r
d1
和cy1。11.根据权利要求10所述的化合物，其中cy1选自c
3-10
环烷基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基，其各自任选被r
cy
取代。12.根据权利要求10所述的化合物，其中r
c1
和r
d1
各自独立地选自h和c
1-6
烷基。13.根据权利要求10所述的化合物，其中r
c1
和r
d1
与和它们连接的n原子一起形成任选被r
g
取代的4-7元杂环烷基。14.根据权利要求1所述的化合物，其中r7选自h和c
1-3
烷基。15.根据权利要求1所述的化合物，其中r
cy
选自卤素、cn、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、5-10元杂芳基、4-6元杂环烷基、or
a2
、c(o)or
a2
、c(o)nr
c2
r
d2
、c(o)nr
c1
s(o)2r
b2
、nr
c2
r
d2
、nr
c2
c(o)r
b2
、oc(o)r
b1
和s(o)2r
b2
；其中所述c
1-6
烷基任选被or
a2
或nr
c2
r
d2
取代。16.根据权利要求1所述的化合物，其中w是c(o)or
a2
，其中r
a2
选自h和c
1-6
烷基。17.根据权利要求1所述的化合物，其中w是选自以下部分中的任一个的羧酸生物电子等排体：
18.根据权利要求1所述的化合物，其中式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求1所述的化合物，其中式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求1所述的化合物，其中式(iii)的化合物选自以下化合物中的任一个：
或其药学上可接受的盐。21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。22.一种治疗或预防选自以下的疾病或病况的方法：与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症、与老化相关的病症、白血病前期或癌前期病况、hbv感染、神经发育病症和与rna改变相关的获得性或遗传性疾病或病况，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症是先天性角化不良、再生障碍性贫血、肺纤维化、骨髓增生异常综合征、特发性肺纤维化、血液病症或肝纤维化。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述与老化相关的病症是黄斑变性、糖尿病、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉减少症、心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、
缺血/再灌注损伤、癌症、过早死亡或年龄相关的认知功能、心肺功能、肌肉力量、视力或听力下降。25.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经发育障碍是脑桥小脑发育不全。26.一种扩增细胞的方法，所述方法包括在有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的存在下培养细胞。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述细胞选自由以下组成的群组：干细胞、多能干细胞、造血干细胞和胚胎干细胞。28.根据权利要求26所述的方法，其中所述细胞收集自患有选自由以下组成的群组的疾病或病况的受试者：与端粒或端粒酶功能障碍相关的病症、与老化相关的病症、白血病前期或癌前期病症和神经发育病症。29.根据权利要求26所述的方法，其中所述细胞是嵌合抗原受体(car)t-细胞。30.根据权利要求26所述的方法，其中所述细胞是t细胞、工程化t细胞或自然杀伤细胞(nk)。

技术总结
本申请提供了作为PAPD5抑制剂并且可用于治疗多种病况如癌症、端粒疾病和老化相关的病症以及其他退行性病症的化合物。症以及其他退行性病症的化合物。


技术研发人员：N.纳格帕尔 S.阿加瓦尔 J.J.皮温斯基 P.C.韦伯
受保护的技术使用者：儿童医学中心公司
技术研发日：2020.04.23
技术公布日：2022/1/28