作为治疗CNS障碍例如多发性硬化的GPR17调节剂的N-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物的制作方法

作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物
1.背景
2.g-蛋白偶联受体(gpcr)构成细胞中最大的膜受体家族。它们将细胞外信号转导至细胞内效应系统，并且涉及多种生理现象，因此代表了药学药物的最常见靶标，尽管目前的疗法仅靶向一小部分gpcr。
3.gpcr响应多种配体。由于人类基因组测序的进展，对于已经鉴定的超过400种gpcr(不包括嗅觉gpcr)中的约25％，仍然缺乏确定的生理学相关配体。这些受体被称为“孤儿gpcr”。预期“脱孤”及其体内作用的鉴定将阐明新的调节机制，并因此公开新的药物靶标。gpr17是否是这种孤儿受体仍然是一个争论的问题。在系统发育上，gpr17与核苷酸p2y受体和半胱氨酰白三烯(cyslt1，cyslt2)受体密切相关，氨基酸序列同一性分别为约30％至约35％。
4.多组织蛋白质印迹和rt-pcr分析表明gpr17在中枢神经系统(cns)中的优势表达(ciana等人，2006，embo j 25(19)：4615；blasius等人，1998，j neurochem 70(4)：1357)并且另外在心脏和肾脏即通常经历缺血性损伤的器官中的优势表达。已鉴定出两种人gpr17同种型，它们的n-末端长度不同。短gpr17同种型编码具有典型视紫红质7型跨膜基序的339个氨基酸-残基蛋白。长同种型编码具有28个氨基酸长的n-末端的受体(blasius等人，1998)。gpr17在脊椎动物物种中是高度保守的(与小鼠和大鼠直系同源物的氨基酸序列的约90％同一性)。
5.在最初的脱模报告中，gpr17被鉴定为尿嘧啶核苷酸和半胱氨酰白三烯(cyslt)ltc4和ltd4的双重受体，分别基于
35
sgtpγs结合和camp抑制试验以及单细胞钙成像(ciana等人，2006，同上)。gpr17功能的证据在不同的细胞背景中提供，例如1321n1，cos7，cho和hek293细胞(ciana等人，2006，同上)。随后，一项独立研究证实了gpr17通过尿嘧啶核苷酸激活，但未能通过cyslt概括激活(recapitulate activation)(benned-jensen和rosenkilde，2010，br j pharmacol，159(5)：1092)。然而，最近的独立报告(maekawa等人，2009，pnas 106(28)，11685；qi等人，2013，j pharmacol ther 347，1，38；hennen等人，2013，sci signal 6，298)提出在稳定表达gpr17(1321n1，cho，hek293细胞)的不同细胞背景中缺乏对尿嘧啶核苷酸和cyslt的gpr17响应性。还提出了gpr17的新型调节作用：gpr17—与cyslt1受体共表达时—使得cyslt1受体对其内源性脂质介质ltc4和ltd4无响应。需要额外的研究来更深入地探测gpr17的药理学和功能。
6.调节gpr17活性的药物可具有神经保护，抗炎和抗缺血作用，因此可用于治疗脑，心脏和肾缺血和中风(wo2006/045476)，和/或用于改善这些事件的恢复(bonfanti等人，cell death and disease，2017，8，e2871)。
7.gpr17调节剂也被认为参与食物摄取，胰岛素和瘦蛋白反应，因此声称其在肥胖症治疗中具有作用(wo2011/113032)。
8.此外，有强有力的证据表明gpr17参与髓鞘形成过程，并且负gpr17调节剂(拮抗剂或反向激动剂)可以作为治疗或缓解髓鞘形成障碍如多发性硬化或脊髓损伤的有价值的药
物(chen等人，nature neuroscience 2009，12(11)：1398-1406；ceruti等人，brain：a journal of neurology 2009 132(pt 8)：2206-18；hennen等人，sci signal，6，2013，298；simon et al j biolchem 291，2016，705；fumagalli等人，neuropharmacology 104，2016，82)。最近，两组研究表明，在lpc诱导脊髓脱髓鞘后，成年gpr17-/-敲除小鼠的髓鞘(lu等人，nature scientific reports，2018，8：4502)或胼胝体(ou等人，j.neurosci.，2016，36(41)：10560)中再生速度比同窝野生型小鼠更快。相反，gpr17的激活已被证明可抑制少突胶质细胞前体细胞(opc)的成熟，由此防止有效的髓鞘形成(simon等人，同上)。这再次证实了gpr17在髓鞘再生过程中的潜在关键作用，以及作为脱髓鞘障碍的有富有希望的药物靶点。因此，有效和选择性gpr17调节剂的鉴定在髓鞘形成障碍的治疗中具有重要意义。
9.已知几种严重的髓鞘形成疾病是由髓鞘形成的紊乱引起的，或者是由于髓磷脂的丧失(通常称为脱髓鞘)，和/或是由于身体不能正常形成髓磷脂(有时称为髓鞘形成障碍)。髓鞘形成疾病可能是特发性疾病或继发于某些触发事件，例如：创伤性脑损伤或病毒感染。髓鞘形成疾病可能主要影响中枢神经系统(cns)，但也可能与周围神经系统有关。髓鞘形成疾病特别包括多发性硬化，视神经脊髓炎(也称为德维克病(devic’s)病)，脑白质病，格林-巴利(guillain-barr
é
)综合征和许多其它疾病，如下文进一步详细描述的(还参见例如love，j clin pathol，59，2006，1151，fumagalli等人，同上)。神经退行性疾病如阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化(als)和多系统萎缩(msa)最近也与减少的髓鞘形成密切相关(参见例如ettle等人，molneurobiol 53，2016，3046；jellinger和welling，movement disorders，31，2016；1767；kang等人，nature neurosci 6，2013，571；bartzokis，neurochem res(2007)32：1655)。
10.多发性硬化(ms)是一种慢性进行性疾病。它是一种炎性自身免疫疾病，引起少突胶质细胞损伤，脱髓鞘和最终的轴突丧失，从而导致严重神经系统疾病的广谱体征和症状，例如，疲劳，头晕，移动和行走问题，言语和吞咽困难，疼痛和其它。ms有多种形式，新症状发生在孤立的发作(复发形式)或随着时间的推移逐渐形成(渐进形式)。虽然某些症状可能在孤立的发作之间完全消失，但严重的神经系统问题通常仍然存在，特别是当疾病前进到更加进行性的形式时。根据美国多发性硬化协会的统计，美国大约有400,000人被诊断为ms，全世界有多达250万人，估计每年在美国诊断出10,000例新病例。多发性硬化在女性中比男性多两到三倍。
11.对于多发性硬化或许多其它髓鞘形成疾病，没有已知的因果治疗或治愈方法。治疗通常是有症状的，并且通过解决疾病的炎症成分，试图在发作后改善功能并防止新的发作。这些免疫调节药物通常仅适度有效，特别是如果疾病进展，但可能具有副作用并且耐受性差。此外，大多数可用的药物，如β-干扰素，格拉默醋酸盐或治疗性抗体仅以注射形式提供和/或仅解决疾病的炎症成分而不是直接解决脱髓鞘。其它药物，如皮质类固醇，显示出相当不明显的抗炎和免疫抑制作用，因此可能导致慢性副作用，例如表现为库欣综合征。
12.因此，强烈需要一种安全有效的药物，用于治疗髓鞘形成疾病，如ms，优选用于适合口服给药的药物。理想地，这样的药物将通过减少脱髓鞘和/或通过促进受影响的神经元的髓鞘再生来逆转脱髓鞘过程。有效降低gpr17受体活性的化合物可满足这些要求。
13.然而，已知只有少数化合物可有效调节gpr17活性。
14.wo2005/103291提出内源性分子5氨基乙酰丙酸(5-ala)和胆色素原(pbg)作为
gpr17的活化配体，公开了gpr17激动剂的镇痛作用，并提出使用gpr17激动剂治疗神经性疼痛和作为gpr17筛选试验的工具。然而，报道的5-ala和pbg的亲和力非常低，并且在测定中所需的量是显著的，即在5-ala的三位数微摩尔范围内或甚至在pbg的mm范围内，这使得两种化合物都不适合用于常规筛选试验或甚至用于治疗。此外，pbg是一种化学不稳定的活性化合物，在暴露于空气和光线后迅速分解，使得常规处理变得不切实际。因此，这些化合物不能提供开发治疗有效的负gpr17调节剂的有希望的起点。
15.孟鲁司特和普仑司特最初是作为白三烯受体拮抗剂开发的，最近发现它们也作用于gpr17受体(ciana等人，embo j.2006，25，4615-4627)。然而，随后的功能测定结果对于孟鲁司特是矛盾的(hennen等人，2013，同上)，而用普仑司特对gpr17的药理学抑制促进了原代小鼠(hennen等人，2013，同上)和大鼠(ou等人，j.neurosci.36，2016，10560-10573)少突胶质细胞的分化。普仑司特甚至可以显示gpr17抑制在局灶性脱髓鞘的溶血卵磷脂模型中的作用，因为gpr17敲除和普仑司特处理的野生型小鼠显示出较早的髓鞘再生(ou，同上)。这些结果有力地支持了gpr17抑制剂为治疗人类脱髓鞘疾病提供潜力的假设。
16.然而，孟鲁司特和普仑司特对gpr17的亲和力仅在高微摩尔范围内(等人，acs med.chem.lett.2014，5，326-330)。鉴于两种化合物的高蛋白质结合及其脑渗透性差，它们不太可能达到足够高的游离浓度以适合人类治疗的量结合gpr17受体。此外，由于它们对cyslt1受体具有高度亲和力，因此难以解释用这些化合物在体内获得的结果。与其他受体的交叉反应使得使用它们靶向gpr17变得更加复杂。
17.us8,623,593公开了某些吲哚-2-oxolic acid作为gpr17激动剂及其在筛选试验中的用途。然而，这些衍生物全部为有效的激动剂，并且不适合在治疗髓鞘形成障碍如ms中所需的下调gpr17活性。此外，这类gpr17激活剂由于其易于电离的oxol基团而不能充分通过血脑屏障，因此没有合适的先导化合物来产生负gpr17调节剂。还参见baqi等人，med.chem.commun.，2014，5，86和等人，2014，同上。
18.wo2013/167177提出某些苯基三唑和苯二氮杂(benzodiazepine)化合物作为gpr17拮抗剂。然而，所公开的化合物仅基于计算机筛选结果选择，并且根本没有提供生物学数据。本技术的发明人无法证实迄今为止该在前专利申请的作者提出的任何所谓配体的gpr17拮抗剂调节活性。
19.wo2018/122232公开了(氮杂)吲哚-苯并噻吩-和苯并呋喃-3-磺酰胺作为有效的gpr17拮抗剂。然而，所有公开的化合物都具有带有未取代氮的吲哚部分，且由此不同于始终在吲哚基团上带有n-取代的本技术的化合物。因此，本技术提供了有效的gpr17调节剂，其通过允许吲哚环中的氮被具有或不具有极性基团的多种残基取代而令人惊讶地提供额外的结构选择。
20.本发明的描述
21.本发明涉及充当gpr17受体的负调节剂的化合物。在一个优选的实施方案中，所述化合物充当gpr17受体的负激动剂，从而抑制具有结构活性的gpr17。
22.本技术涉及具有式i的化合物
[0023][0024]
其中
[0025]
x1为n或＝c(r7)-，
[0026]
x2为n或＝c(r12)-，
[0027]
x3为n或＝c(r9)-，
[0028]
r1选自c
1-6
烷基、c
3-5
环烷基和c
3-5
杂环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氧代、叠氮基、氰基、羧基和c
1-3
烷氧基，其中所述(c
1-3
)烷氧基可以是未被取代的或被一个或两个基团取代，所述基团选自卤素、氧代、羟基和羧基，
[0029]
r2为氢或氟，优选氢，
[0030]
r4为氢或氟，优选氢，
[0031]
r5为氢或卤素，优选氢，
[0032]
r6选自卤素、氰基、环丙基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中任一环丙基、烷基或烷氧基可以任选地被一个或多个氟原子取代，
[0033]
r7选自氢、卤素、c
1-2
烷基、氟c
1-2
烷基、c
1-2
烷氧基、氟c
1-2
烷氧基、环丙基和环丙基氧基，
[0034]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0035]
r9为氢或氟，优选氢，
[0036]
r10选自卤素、氰基、氰基甲基、环丙基和c
1-3
烷氧基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、c
1-3
烷氧基和氟(c
1-3
)烷氧基，
[0037]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0038]
r12为氢或氟，优选氢，
[0039]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0040]
在一个优选的实施方案中，在式i的化合物中，x2和x3不是同时均为氮。在一个优选的实施方案中，x3为n且x2为c(r12)。
[0041]
优选地，在本公开的化合物中，r1为c
1-5
烷基或c
3-4
环烷基且甚至更优选c
1-4
烷基或c
1-3
烷基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氧代、叠氮
基、氰基、羧基和c
1-3
烷氧基，其中所述(c
1-3
)烷氧基可以是未被取代的或被1、2或3个基团取代，所述基团选自卤素(优选氟)、氧代、羧基和羟基。在一个优选的实施方案中，r1选自未取代的甲基取代的c
1-4
烷基和取代的c
1-3
烷基，其中所述烷基取代基优选为1、2、3或4个选自氟、氯、羟基、羧基、羟基(c
1-2
)烷氧基、氟(c
1-2
)烷氧基和氟羟基乙氧基的取代基。
[0042]
在另一个优选的实施方案中，r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自氟、羧基和羟基的取代基取代，其中烷氧基取代基优选为羟基。
[0043]
在另一个优选的实施方案中，r1为未取代的甲基或c
1-3
烷基，其后者未被取代或被一个或多个独立地选自氟、羟基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中c
1-2
烷氧基可以进一步被一个或多个选自氟和羟基的取代基取代。
[0044]
在另一个优选的实施方案中，r1为c
1-3
烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基选自氟、羟基、羧基、羟基甲氧基和羟基乙氧基。
[0045]
在另一个优选的实施方案中，r1选自羟基乙基、羟基丙基、羧基甲基、氟羟基丙基、氟乙基、甲基和羟基乙氧基乙基。
[0046]
在另一个优选的实施方案中，r1选自一羟基乙基、一羟基丙基、二羟基丙基、一羧基甲基、氟一羟基丙基、氟乙基、甲基和羟基乙氧基乙基。
[0047]
在一个优选的实施方案中，r2和r4均为氢。在另一个优选的实施方案中，r2、r4和r5均为氢。
[0048]
在一个优选的实施方案中，r6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基。在另一个优选的实施方案中，r6选自氟、氯、溴、氟甲基和氟甲氧基。在另一个优选的实施方案中，r6为卤素，优选氟、氯或溴。
[0049]
在一个优选的实施方案中，r7为氢。
[0050]
一个实施方案涉及式i的化合物，其中
[0051]
x1为n或＝c(r7)-，
[0052]
x2为n或＝c(r12)-，
[0053]
x3为n或＝c(r9)-，
[0054]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氧代、羟基、羧基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0055]
r2为氢或氟，优选氢，
[0056]
r4为氢或氟，优选氢，
[0057]
r5为氢或氟，优选氢，
[0058]
r6选自卤素、氰基、环丙基、甲基和甲氧基，其中任一甲基或甲氧基可以任选地被一个或多个氟原子取代，
[0059]
r7选自氢、卤素、甲基、氟c
1-2
烷基、c
1-2
甲氧基、氟c
1-2
烷氧基、环丙基和环丙基氧基，且优选为氢，
[0060]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0061]
r9为氢或氟，优选氢，
[0062]
r10选自卤素、氰基、氰基甲基、环丙基和c
1-3
烷氧基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、c
1-3
烷氧基和氟(c
1-3
)烷氧基，
[0063]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0064]
r12为氢或氟，优选氢，
[0065]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶，
[0066]
其中优选x2和x3不是同时均为氮。
[0067]
一个实施方案涉及式i的化合物，其中
[0068]
x1为n或＝c(r7)-，
[0069]
x2为n或＝c(r12)-，
[0070]
x3为n或＝c(r9)-，
[0071]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羟基、羧基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0072]
r2、r4和r5均为氢，
[0073]
r6选自氟、氯、甲基和甲氧基，其中任一甲基或甲氧基可以任选地被一个或多个氟原子取代，
[0074]
r7选自氢、氟和氯，且优选为氢，
[0075]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0076]
r9为氢或氟，优选氢，
[0077]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、c
1-2
烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0078]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0079]
r12为氢或氟，优选氢，
[0080]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶，
[0081]
其中优选x2和x3不是同时均为氮。
[0082]
一个实施方案涉及式i的化合物，其中
[0083]
x1为n或＝c(r7)-，
[0084]
x2为n或＝c(r12)-，
[0085]
x3为n或＝c(r9)-，
[0086]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羟基、羧基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0087]
r2、r4和r5均为氢，
[0088]
r6选自氟、氯和氟甲基，
[0089]
r7为氢，
[0090]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0091]
r9为氢或氟，优选氢，
[0092]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，
[0093]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0094]
r12为氢或氟，优选氢，
[0095]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶，
[0096]
其中优选x2和x3不是同时均为氮。
[0097]
本公开的一个实施方案涉及式i的化合物，其中x2为＝c(r12)-且x3为n，这类化合物具有式ia，
[0098][0099]
其中
[0100]
x1为n或-c(r7)-，
[0101]
r1为c
1-3
烷基或c
3-4
环烷基，优选c
1-3
烷基，其各自可以任选地被一个或多个、优选被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、氧代、羧基、叠氮基、氰基、氟(c
1-2
)烷氧基和羟基(c
1-3
)烷氧基，且优选选自氟、氯、羟基、氧代和羟基(c
1-2
)烷氧基，其中优选r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自氟、羧基和羟基，优选选自氟和羟基的取代基取代，
[0102]
r2、r4和r5均为氢，
[0103]
r6选自卤素、环丙基、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中任一烷基或烷氧基可以任选地被一个或多个氟原子取代，
[0104]
r7选自氢、氟、氯、氟甲基和氟甲氧基，且优选为氢，
[0105]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选氟或甲氧基，
[0106]
r10选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、c
1-2
烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0107]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0108]
r12为氢或氟，优选氢，
[0109]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0110]
一个实施方案涉及式ia的化合物，其中
[0111]
x1为n或-c(r7)-，
[0112]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羟基、羧基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0113]
r2、r4和r5均为氢，
[0114]
r6选自氟、氯和氟甲基，
[0115]
r7为氢或氟，优选氢，
[0116]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0117]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，
[0118]
r11选自氢、氟和甲氧基，且优选为氟，
[0119]
r12为氢或氟，优选氢，
[0120]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0121]
在一个优选的实施方案中，在式ia的化合物中，
[0122]
x1为n或＝c(r7)-，
[0123]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羟基、羧基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0124]
r2、r4和r4均为氢，
[0125]
r6为氯或二氟甲基，优选氯，
[0126]
r7为氢，
[0127]
r8为氟或甲氧基，优选甲氧基，
[0128]
r10选自氟、氯、溴、氟甲氧基、氟乙氧基、甲氧基乙氧基和氟甲氧基乙氧基，
[0129]
r11为氟，且
[0130]
r12为氟或氢，优选氢。
[0131]
一个实施方案涉及式i的化合物，其中x2为-c(r12)-且x3为＝c(r9)-，这类化合物具有式ib
[0132][0133]
其中
[0134]
x1为n或-c(r7)-，
[0135]
r1为c
1-3
烷基或环(c
3-4
)烷基，优选c
1-3
烷基，其各自可以任选地被一个或多个、优选被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、氧代、羧基、叠氮基、氰基和
羟基(c
1-3
)烷氧基，且优选选自氟、氯、羟基、羧基和羟基(c
1-2
)烷氧基，其中优选r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基和优选氟和羟基的取代基取代，
[0136]
r2、r4和r5均为氢，
[0137]
r6选自卤素、环丙基、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中任一烷基或烷氧基可以任选地被一个或多个氟原子取代，
[0138]
r7选自氢、氟、氯、氟甲基和氟甲氧基，且优选为氢，
[0139]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0140]
r9为氢或氟，优选氢，
[0141]
r10选自卤素和c
1-3
烷氧基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、c
1-2
烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0142]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0143]
r12为氢或氟，优选氢，
[0144]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0145]
一个实施方案涉及式ic的化合物，其中
[0146]
x1为n或＝c(r7)-，
[0147]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羟基、羧基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0148]
r2、r4和r5均为氢，
[0149]
r6选自氟、氯和氟甲基，
[0150]
r7为氢，
[0151]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0152]
r9为氢或氟，优选氢，
[0153]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，
[0154]
r11选自氢、氟和甲氧基，且优选为氟，
[0155]
r12为氢或氟，优选氢，
[0156]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0157]
一个实施方案涉及式ic的化合物，其中
[0158]
x1为n或＝c(r7)-，
[0159]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羟基、羧基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0160]
r2、r4和r5均为氢，
[0161]
r6选自氟、氯和氟甲基，且优选为氯，
[0162]
r7为氢，
[0163]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0164]
r9为氢或氟，优选氢，
[0165]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代
基取代，
[0166]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选氟，
[0167]
r12为氢或氟，优选氢，
[0168]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0169]
一个实施方案涉及式i的化合物，其中r2为n且x3为＝c(r9)-，这类化合物具有式ic
[0170][0171]
其中
[0172]
x1为n或-c(r7)-，
[0173]
r1为c
1-3
烷基或环(c
3-4
)烷基，优选c
1-3
烷基，其各自可以任选地被一个或多个、优选被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、甲氧基、氧代、羧基、叠氮基、氰基和羟基(c
1-3
)烷氧基，且优选选自氟、氯、羟基、氧代和羟基(c
1-2
)烷氧基，其中优选r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基和优选氟和羟基的取代基取代，
[0174]
r2、r4和r5均为氢，
[0175]
r6选自卤素、氰基、环丙基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中任一烷基或烷氧基可以任选地被一个或多个氟原子取代，
[0176]
r7选自氢、氟、氯、氟甲基和氟甲氧基，
[0177]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0178]
r9为氢或氟，优选氢，
[0179]
r10选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、c
1-2
烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，且
[0180]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0181]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0182]
一个实施方案涉及式ic的化合物，其中
[0183]
x1为n或＝c(r7)-，
[0184]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羧基、羟基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0185]
r2、r4和r5均为氢，
[0186]
r6选自氟、氯和氟甲基，
[0187]
r7为氢，
[0188]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0189]
r9为氢或氟，优选氢，
[0190]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，
[0191]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0192]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0193]
一个实施方案涉及如上所述的任一式i、ia、ib或ic的化合物，其中r1为c
1-3
烷基，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自羟基、羧基、氟、氟甲氧基、氟乙氧基、羟基甲氧基和羟基乙氧基。
[0194]
一个实施方案涉及如上所述的任一式i、ia、ib或ic的化合物，其中r1为c
1-3
烷基，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自羟基、羧基、氟、羟基甲氧基和羟基乙氧基。
[0195]
一个实施方案涉及如上所述的任一式i、ia、ib或ic的化合物，其中r1选自甲基、羧基甲基、羟基甲基、羧基乙基、羟基乙基、羟基丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟羟基乙基、氟羟基丙基和羟基(c
1-2
)烷氧基(c
1-2
)烷基。
[0196]
在一个实施方案中，r1优选选自一羟基乙基、二羟基丙基、氟乙基和一-、二-或三氟一羟基丙基。
[0197]
一个实施方案涉及如上所述的任一式i、ia、ib或ic的化合物，其中r6选自氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、氟甲基和氟甲氧基、环丙基和异丙基。在一个优选的实施方案中，r6为氯。在另一个优选的实施方案中，r6为氟甲基。
[0198]
一个实施方案涉及如上所述的任一式i、ia、ib或ic的化合物，其中r10选自氟、氯、溴、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基、氟乙氧基甲氧基和氟乙氧基乙氧基。优选r10选自溴、氯、二氟甲氧基和二氟乙氧基。
[0199]
一个实施方案涉及如上所述的任一式i、ia、ib或ic的化合物，其中r7为氢。
[0200]
一个优选的实施方案涉及如上所述的任一式i、ia、ib或ic的化合物，其中r2、r4、r5和r7均为氢。
[0201]
一个实施方案涉及式i的化合物，其中x为n，由此具有式ii
[0202][0203]
其中r1、r2、r4、r5、r6、r10、r11、x2和x3如上述对式i的化合物所述(包括子式ia、ib或ic的那些)，且其中优选x2和x3不是均为氮。
[0204]
在一个实施方案中，在式ii的化合物中，
[0205]
x2为n或＝c(r12)-，
[0206]
x3为n或＝c(r9)-，
[0207]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、羟基、羧基、c
1-2
烷氧基、羟基(c
1-2
)烷氧基和氟(c
1-2
)烷氧基，
[0208]
r2、r4和r5均为氢，
[0209]
r6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯和氟甲基，
[0210]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0211]
r9为氢或氟，优选氢，
[0212]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，
[0213]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0214]
r12为氢或氟，优选氢，
[0215]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶，
[0216]
其中优选x2和x3不是均为氮。
[0217]
在一个实施方案中，化合物分别具有式iia、iib或iic。
[0218][0219]
其中r1、r2、r4、r5、r6、r9、r10、r11和r12如上述对式i的化合物所述(包括子式的ia、ib或ic那些)。
[0220]
一个实施方案涉及式iia、iib或iic的化合物，其中
[0221]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基和优选氟和羟基的取代基取代，
[0222]
r2、r4和r5均为氢，
[0223]
r6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯、溴和氟甲基，
[0224]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0225]
r9为氢或氟，优选氢，
[0226]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，其中r10优选选自氟、氯、溴、氟甲氧基和氟乙氧基，
[0227]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0228]
r12为氢或氟，优选氢，
[0229]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0230]
一个实施方案涉及式iia、iib或iic的化合物，其中
[0231]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基和优选氟和羟基的取代基取代，
[0232]
r2、r4和r5均为氢，
[0233]
r6选自氟、氯和氟甲基，优选选自氯和氟甲基，
[0234]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0235]
r9为氢或氟，优选氢，
[0236]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，其中r10优选选自氟、氯、溴、氟甲氧基和氟乙氧基，
[0237]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0238]
r12为氢或氟，优选氢，
[0239]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0240]
一个实施方案涉及式i的化合物，其中x为-c(r7)-，这类化合物具有式iii
[0241][0242]
其中r1、r2、r4、r5、r6、r10、r11、x2和x3如对式i的化合物所述，其中优选x2和x3不是均为氮。
[0243]
一个实施方案涉及式iii的化合物，其中
[0244]
x2为n或＝c(r12)-，
[0245]
x3为n或＝c(r9)-，
[0246]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基和优选氟和羟基的取代基取代，
[0247]
r2、r4和r5均为氢，
[0248]
r6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯、溴和氟甲基，
[0249]
r7为氢、氟或氯，优选氢，
[0250]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0251]
r9为氢或氟，优选氢，
[0252]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，
[0253]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0254]
r12为氢或氟，优选氢，
[0255]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶，
[0256]
其中优选x2和x3不是同时均为氮。
[0257]
一个实施方案涉及式iii的化合物，其中
[0258]
x2为n或＝c(r12)-，
[0259]
x3为n或＝c(r9)-，
[0260]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基和优
选氟和羟基的取代基取代，
[0261]
r2、r4和r5均为氢，
[0262]
r6选自氟、氯和氟甲基，
[0263]
r7为氢、氟或氯，优选氢，
[0264]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0265]
r9为氢或氟，优选氢，
[0266]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，
[0267]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0268]
r12为氢或氟，优选氢，
[0269]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶，
[0270]
其中优选x2和x3不是同时均为氮。
[0271]
一个实施方案分别涉及具有式iiia、iiib或iiic的化合物。
[0272][0273]
r1、r2、r4、r5、r6、r10、r11、r9和r12如上所述。
[0274]
一个实施方案涉及具有式iiia、iiib或iiic的化合物，其中
[0275]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基和优选氟和羟基的取代基取代，
[0276]
r2、r4和r5均为氢，
[0277]
r6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯、溴和氟甲基，
[0278]
r7为氢、氟或氯，优选氢，
[0279]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0280]
r9为氢或氟，优选氢，
[0281]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，其中r10优选选自氟、氯、溴、氟甲氧基和氟乙氧基，
[0282]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0283]
r12为氢或氟，优选氢，
[0284]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0285]
一个实施方案涉及具有式iiia、iiib或iiic的化合物，其中
[0286]
r1为c
1-3
烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和c
1-2
烷氧基的取代基取代，其中所述c
1-2
烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基和优选氟和羟基的取代基取代，
[0287]
r2、r4和r5均为氢，
[0288]
r6选自氟、氯和氟甲基，
[0289]
r7为氢、氟或氯，优选氢，
[0290]
r8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0291]
r9为氢或氟，优选氢，
[0292]
r10选自卤素和c
1-2
烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，其中r10优选选自氟、氯、溴、氟甲氧基和氟乙氧基，
[0293]
r11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，
[0294]
r12为氢或氟，优选氢，
[0295]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0296]
一个优选的实施方案涉及本文公开的化合物，其中
[0297]
r1选自c
1-3
烷基和(c
1-2
)烷氧基(c
1-2
)烷基，其各自任选地被1至4个选自羟基和氟的取代基取代，
[0298]
r2、r4、r5、r7(如果r7存在)、r9和r12均为氢，
[0299]
r6选自氟、氯、溴、氟甲氧基和氟甲基，且优选为氯或溴，
[0300]
r8选自氟和甲氧基，
[0301]
r10选自卤素和氟(c
1-3
)烷氧基，
[0302]
r11为氟或甲氧基，
[0303]
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。
[0304]
一个优选的实施方案涉及选自如下的化合物：
[0305]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氟-3-羟基丙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺
[0306]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氟-3-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺
[0307]
6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺
[0308]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺
[0309]
6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)吲哚-3-磺酰胺
[0310]
6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺
[0311]
6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吲哚-3-磺酰胺
[0312]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(3-氟-2-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺
[0313]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(2,3-二羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺
[0314]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺
[0315]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺
[0316]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺
[0317]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺
[0318]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-羟基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺
[0319]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吲哚-3-磺酰胺
[0320]
6-氯-n-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1-(2-羟基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺
[0321]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(2-氟乙基)吲哚-3-磺酰胺n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2,3-二羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺
[0322]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-甲基吲哚-3-磺酰胺
[0323]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(2-羟基乙基)吲哚-3-磺酰胺
[0324]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-甲基吲哚-3-磺酰胺
[0325]
2-[3-[(4-溴-2,5-二氟苯基)氨磺酰基]-6-氯吲哚-1-基]乙酸，和
[0326]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-羟基乙基)吲哚-3-磺酰胺。
[0327]
另一个实施方案涉及如本文具体公开的任一“实施例化合物”i-1至i-36。
[0328]
另一个优选的实施方案涉及化合物具有式i、ia、ib、ic、ii、iia、iib、iic、iii、iiia、iiib或iiic的结构的化合物或本文具体公开的化合物并且包含至少一个
18
f同位素，优选位于本文公开的化合物之一中所示的氟原子位置上。作为非限制性实例，在本文公开的化合物6-氯-n-(6-氯-2,5-二氟吡啶-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺中，两个氟中的至少一个可以由
18
f同位素表示。这同样适用于其他包含氟的本文所述的化合物。这些包含
18
f的化合物可以优选用作pet示踪剂。
[0329]
另一个优选的实施方案涉及具有式i、ia、ib、ic、ii、iia、iib、iic、iii、iiia、iiib或iiic的结构的化合物或本文具体公开的化合物并且包含至少一个
11
c同位素、优选位于如本文所示的碳原子位置上。这些包含
11
c的化合物可以优选用作pet示踪剂。
[0330]
另一个优选的实施方案涉及具有式i、ia、ib、ic、ii、iia、iib、iic、iii、iiia、iiib或iiic的结构的化合物或本文具体公开的化合物并且包含至少一个
123
i、
125
i或
131
i同位素、优选位于如本文所示的碘原子位置上。作为非限制性实例，在化合物6-氯-n-(6-碘吡啶-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺，碘可以由
123
i、
125
i或
131
i同位素表示。包含
123
i、
125
i或
131
i的化合物可以优选用作spect示踪剂。
[0331]
治疗和诊断应用
[0332]
在一个方面，本发明涉及本文所述的任何一种化合物，其用于治疗或诊断，特别是用于治疗动物，特别是人。
[0333]
由于它们的gpr17调节特性，本发明的化合物可以用作药物，并且可以用于治疗和/或预防cns系统的各种疾病。
[0334]
因此，本公开的一个实施方案是如本文所述的化合物，其用作药物，特别是用作用于治疗和/或预防gpr17相关疾病的药物。
[0335]
gpr17相关疾病或病症是与gpr17信号传导系统功能障碍相关的疾病，例如gpr17受体的过表达和/或过度活动。不希望受任何理论的束缚，gpr17的活性可以在某些组织中例如在少突胶质祖细胞(opc)中或在少突胶质细胞成熟期间增加、延长或以其他方式改变，这可能归因于激活内源性刺激物，例如，炎症因子。gpr17的高活性可能会阻止少突胶质细胞的分化和有效的髓鞘形成，从而促进髓鞘形成疾病的出现或进一步发展(参见chen等人，同上)。因此，负gpr17调节剂可以通过降低或关闭gpr17活性和支持opc成熟为产生髓鞘的
少突胶质细胞来促进髓鞘形成(参见，例如simon等人，同上)。
[0336]
在一个优选的方面，本发明涉及本文所述的任何一种化合物，其用于诊断或用于预防或治疗选自髓鞘形成障碍和/或与之相关的障碍或综合征，特别是脱髓鞘障碍，例如中枢神经系统的障碍或综合征。在一个实施方案中，本发明的化合物用于在有需要的动物中促进、刺激和/或加速髓鞘再生。在一个实施方案中，与施用本发明化合物相关的髓鞘再生将预防或治疗脱髓鞘疾病，例如但不限于多发性硬化。
[0337]
本发明的化合物还可以用于治疗或预防与脑组织损伤相关的障碍或综合征、脑血管障碍和某些神经退行性疾病。
[0338]
最近神经退行性疾病与髓鞘形成的丧失密切相关。因此，据信保留的少突神经胶质细胞和髓磷脂功能是预防轴突和神经元变性的关键先决条件(参见例如ettle等人，同上)。因此，负gpr17调节剂可以代表任何与脱髓鞘和/或受影响的髓鞘形成相关的神经退行性疾病的极好治疗选择，例如als、msa、阿尔茨海默病、亨廷顿病或帕金森病。
[0339]
在一个特别优选的方面，本发明的化合物因此可用于预防和/或治疗外周或中枢髓鞘形成障碍，特别是中枢神经系统的髓鞘形成障碍。在一个方面，本发明的化合物用于通过口服给药治疗和/或预防和/或诊断髓鞘形成障碍。在一个优选的实施方案中，用本发明的化合物治疗的髓鞘形成障碍为脱髓鞘障碍。
[0340]
本发明公开的化合物治疗和/或预防的这种髓鞘形成障碍的实例特别是，
[0341]-多发性硬化(ms)，包括其各种亚型，
[0342]-视神经脊髓炎(也称为德维克病)，
[0343]-慢性复发性炎症性视神经炎，急性播散性脑脊髓炎，
[0344]-急性出血性脑白质炎(ahl)，
[0345]-脑室周围白质软化，
[0346]-由病毒感染例如由hiv引起的脱髓鞘，或进行性多灶性白质脑病，
[0347]-中央脑桥和脑桥外的髓鞘溶解，
[0348]-由于创伤性脑组织损伤引起的脱髓鞘，包括压迫诱导的脱髓鞘，例如，通过肿瘤，
[0349]-响应缺氧、中风或局部缺血或其它心血管疾病的脱髓鞘，
[0350]-因暴露于二氧化碳、氰化物或其它cns毒素导致的脱髓鞘，
[0351]-希尔德病(schilder disease)，
[0352]-巴洛(balo)同心性硬化，
[0353]-围产期脑病，和
[0354]-神经退行性疾病，特别包括
[0355]
○
肌萎缩侧索硬化(als)，
[0356]
○
阿尔茨海默病(ad)，
[0357]
○
多系统萎缩，
[0358]
○
帕金森病，
[0359]
○
脊髓小脑性共济失调(sca)，又称脊髓小脑萎缩，
[0360]
○
亨廷顿病，
[0361]-精神障碍如精神分裂症和双相障碍(参见例如fields，trends neurosci 31，2008，361；tkachev et al，lancet 362，2003，798)，
[0362]-外周髓鞘形成疾病，如脑白质营养不良，外周脱髓鞘神经病，德热里纳-索塔斯(dejerine-sottas)综合征或夏科-马里-图思三氏病(charcot-marie-tooth disease)。
[0363]
治疗或预防cns疾病例如脱髓鞘障碍，还包括治疗与这种疾病相关的体征和症状。
[0364]
例如，本发明的化合物用于治疗和/或预防ms的用途还包括治疗和/或预防与ms相关的体征和症状，如对以下的负面影响：视神经(视力丧失，复视)，背柱(感觉丧失)，皮质脊髓束(痉挛性无力)，小脑通路(不协调，构音障碍，眩晕，认知障碍)，内侧纵束(侧视凝视复视)，脊柱三叉神经束(面部麻木或疼痛)，肌肉无力(吞咽受损，膀胱或肠道控制，痉挛)，或与潜在疾病相关的心理影响，如抑郁，焦虑或其它情绪障碍，全身无力或失眠。
[0365]
因此，本发明的化合物用于治疗髓鞘形成疾病、特别是脱髓鞘疾病例如多发性硬化的体征和症状，ms的这些体征和症状包括但不限于视力丧失，视力障碍，复视，感觉丧失或损害，虚弱如痉挛性虚弱，运动不协调，眩晕，认知障碍，面部麻木，面部疼痛，吞咽受损，言语受损，膀胱和/或肠道控制受损，痉挛，抑郁，焦虑，情绪障碍，失眠和疲劳。
[0366]
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗多发性硬化。ms是异质性髓鞘形成疾病并且可以以各种不同的形式和阶段表现出来，包括但不限于复发-缓解型ms，次级进展型ms，原发性进展型ms，渐进性复发型ms，各自取决于活性和疾病进展。因此，在一个实施方案中，如本文所述，本发明的化合物用于治疗不同阶段和形式的多发性硬化。
[0367]
一方面，本发明的化合物用于治疗/预防视神经脊髓炎(也称为德维克病或德维克综合征)。视神经脊髓炎是一种复杂的疾病，其特征在于视神经和脊髓的炎症和脱髓鞘。许多相关症状与ms相似并且包括肌肉无力，特别是肢体，感觉减退和膀胱控制丧失。
[0368]
在一个方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗als。als最近与少突胶质细胞变性和脱髓鞘增加相关，表明als是负gpr17调节剂的靶疾病(kang等人，同上；fumagalli等人，neuropharmacology 104，2016，82)。
[0369]
在一个方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗亨廷顿病。亨廷顿被充分描述为与受影响的髓鞘形成相关(bartzokis等人，同上；huang人，neuron 85，2015，1212)。
[0370]
在一个方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗多系统萎缩。最近，msa与脱髓鞘密切相关(ettle，同上，jellinger，同上)，提示治疗或预防msa的髓鞘再生策略。
[0371]
在一个方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。最近观察到ad与少突胶质细胞的细胞死亡增加和局灶性脱髓鞘相关并代表ad中的病理过程(mitew等人，acta neuropathol 119，2010，67)。
[0372]
本发明的一个方面涉及一种治疗本文所述的任何疾病或病症，特别是髓鞘形成疾病，例如ms、视神经脊髓炎、als、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病或其他等的方法，通过在需要时给予受试者、包括人类患者治疗有效量的本发明化合物来进行。
[0373]
在另一个方面，本发明的化合物可用于预防和治疗脊髓损伤、围产期脑病、中风、缺血或脑血管疾病。
[0374]
在一个方面，本发明涉及一种用于预防和/或治疗与髓鞘形成障碍相关的综合征或障碍或与脑组织损伤相关的障碍或综合征的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物。需要这种治疗的患者可以是遭受脑组织损伤例如机械、化学、病毒或其他创伤的任何患者。
[0375]
在一个方面，本发明涉及一种用于预防和/或治疗与髓鞘形成障碍相关的综合征
或障碍或与中风或其他脑缺血相关的障碍或综合征的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物。有需要的患者可以是最近经历过脑缺血/中风的任何患者，所述脑缺血/中风可能是由例如栓子或局部血栓形成的脑动脉闭塞引起的。
[0376]
gpr17近期还与食物摄取、胰岛素控制和肥胖相关。根据各种报道，gpr17的负调节剂可能有助于控制食物摄取和治疗肥胖(参见例如ren等人，diabetes 64，2015；3670)。因此，本发明的一个实施方案涉及本文化合物用于预防和/或治疗肥胖症的用途和治疗肥胖症的方法。
[0377]
此外，本发明的化合物可用于治疗或预防表达gpr17的组织，例如心、肺或肾。在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防肾脏和/或心脏的缺血性障碍。
[0378]
gpr17还与如例如由屋尘螨引起的肺部炎症和哮喘相关(maekawa，j immunol 2010，185(3)，1846-1854)。因此，本发明的化合物可用于治疗哮喘或其他肺部炎症。
[0379]
根据本发明的治疗可包括给予本发明公开的化合物之一作为cns疾病，特别是髓鞘形成疾病或障碍如ms或als的“独立”治疗。或者，本文公开的化合物可以与其它有用的药物一起在联合疗法中给药。
[0380]
在一个非限制性实例中，本发明的化合物与另一种用于治疗髓鞘形成疾病如ms的药物组合，所述另一种治疗髓鞘形成疾病例如ms的药物具有不同的作用模式，例如一种抗炎药或免疫抑制药物。此类化合物包括但不限于：(i)皮质类固醇，如泼尼松、甲泼尼龙或地塞米松，(ii)β干扰素，如干扰素β-1a、干扰素β-1b或聚乙二醇干扰素β-1a，(iii)抗-cd20抗体，例如奥瑞组单抗、利妥昔单抗和奥法木单抗，(iv)格拉默盐，例如醋酸格拉默，(v)富马酸二甲酯，(vi)芬戈莫德和其他鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，例如ponesimod、西尼莫德、奥扎尼莫德或拉喹莫德，(vii)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如特立氟胺或来氟米特，(viii)抗整联蛋白α4抗体，例如那他珠单抗，(ix)抗cd52抗体，例如阿仑单抗，(x)米托蒽醌，(xi)抗lingo1抗体，例如opicinumab，或(xii)他免疫调节疗法，例如马赛替尼。
[0381]
同样，如果要治疗疼痛的髓鞘形成病症，本发明的化合物可与镇痛药组合。而且，本公开的化合物可以与抗抑郁药组合使用以共同治疗与待治疗的潜在的髓鞘形成疾病相关的心理作用。
[0382]
在联合疗法中，两种或多种活性成分可以通过相同的制剂或作为“试剂盒套件”提供，即在单独的盖伦单位中。此外，两种或更多种活性成分，包括本发明的化合物，可以同时或随后给予患者，例如。在间隔疗法中。另外的药物可以通过相同的给药方式或不同的给药方式给药。例如，本发明的gpr17调节剂可以口服给药，而第二药剂可以通过皮下注射给药。
[0383]
在一个方面，本发明的化合物可用于诊断和/或监测如本文进一步描述的gpr17相关疾病，特别是如本文所公开的脱髓鞘疾病，优选用于诊断和监测多发性硬化。
[0384]
在一个方面，本发明的化合物可用于在体内，例如直接在受试者中，例如使用分子成像技术，或在体外，例如通过检查任何样本如体液或取自受试者的组织，来诊断和/或监测gpr17受体的表达、分布和/或活化。gpr17活性、表达和/或分布的任何此类确定可用于预测，诊断和/或监测(a)如本文所述的gpr17相关疾病的状态和进展，特别是髓鞘形成疾病，包括但不限于例如，多发性硬化，和(b)与这种gpr17相关疾病相关的治疗的功效和/或适用性和/或适当剂量。
[0385]
在一个方面，本发明的化合物可以用作pet或spect示踪剂，如本文进一步公开的，
以进行体内诊断和/或疾病监测。通过这种方式，gpr17受体的表达、活化和/或分布可以直接在受试者中测量，例如，通过在施用本发明的gpr17 pet或spect示踪剂后对人类患者进行成像。这可以促进疾病的正确诊断，可以帮助确定适用的治疗选择和/或可以用于监测疾病进展和/或监测或预测医学干预的成功，包括选择和适当的施用和/或给药治疗药物。
[0386]
在一个实施方案中，本发明的pet或spect示踪剂可以与治疗药物联合使用，即作为伴随诊断剂，以监测和/或预测所述治疗药物在特定受试者中的功效和/或安全性，或估计药物的适当剂量。
[0387]
一个实施方案涉及本发明的pet或spect示踪剂，其与治疗药物一起用作伴随药物。与本发明的pet或spect示踪剂一起使用的治疗药物可以选自：(a)未标记的本发明的化合物，(b)不同于本发明的化合物的gpr17调节化合物，和(c)用于治疗髓鞘形成疾病的药物，包括但不限于用于多发性硬化治疗的药物，其不是gpr17调节剂，如本文进一步所述的。
[0388]
一个实施方案涉及试剂盒，其包含
[0389]
(a)作为第一组分的本发明的pet或spect示踪剂，特别是基于化合物的pet或pet示踪剂，所述化合物具有式i、ia、ib、ic、ii、iia、iib、iic、iii、iiia、iiib和iiic中任一个的结构，如本文进一步定义的，或具有本文公开的任何一种化合物的结构，但已掺入至少一种适用于pet或spect成像的放射性核素，优选选自
18
f，
11
c，
123
i，
125
i和
131
i的放射性核素，
[0390]
(a)作为第二组分的治疗药物，其选自
[0391]
i.本发明的化合物，包括但不限于具有式i、ia、ib、ic、ii、iia、iib、iic、iii、iiia、iiib和iiic中任一个的结构的化合物，如在本文中进一步定义的，或者具有本文公开的任何一种单独化合物的结构，并且没有掺入放射性核素，
[0392]
ii.gpr17调节化合物，其不同于(i)中定义的本发明的化合物，和
[0393]
iii.用于治疗髓鞘形成疾病的药物，包括但不限于用于多发性硬化治疗但不具有gpr17调节活性的药物；这类化合物为本领域技术人员公知的，包括上述进一步描述的那些实例。
[0394]
或者，本发明的化合物可用于体外诊断测定，例如用于检测受试者的合适体液，如用于任何水平的gpr17表达、活性和/或分布的血液，血浆，尿液，唾液或脑脊髓液。
[0395]
一个实施方案涉及治疗gpr17相关疾病，特别是髓鞘形成疾病，包括但不限于多发性硬化的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)测定受试者的gpr17受体的表达、活性和/或分布，(b)比较所述受试者中gpr17受体的表达、活性和/或分布与一个或多个健康受试者或群体中gpr17受体的表达、活性和/或分布，(c)基于所述受试者的gpr17的表达、活性和/或分布与健康受试者或群体的偏差来确定对所述受试者的医学治疗或预防的需要，和(d)治疗具有gpr17受体的表达、活性和/或分布偏差的受试者，通过向所述个体施用适于治疗gpr17相关疾病或障碍的治疗药物，特别是通过施用gpr17调节剂，优选通过施用一种或多种本发明的化合物来进行。在一个实施方案中，使用本发明的化合物之一，特别是用本发明的pet或spect示踪剂，或通过使用pet或spect示踪剂体外测定所述受试者的体液或组织，进行gpr17表达、活性和/或分布的测定(a)。
[0396]
在一个优选的方面，本发明涉及药物组合物，其包含如本文所述的化合物和药学上可接受的载体。
[0397]
对于作为药物的给药，化合物可以用于包含本公开化合物和药学上可接受的载体
的药物组合物中，如本文进一步定义的。这种药物组合物可以适用于例如口服，静脉内，肌肉内，皮下，鼻，直肠，颅内，眼科，口腔或透皮给药，并且可以包含药学上可接受的载体，助剂，稀释剂，稳定剂等。
[0398]
例如，本发明的化合物可以溶解在油，丙二醇或通常用于产生注射剂的其它溶剂中。载体的合适实例包括但不限于生理盐水，聚乙二醇，乙醇，植物油，肉豆蔻酸异丙酯等。本发明的化合物可通过溶解，悬浮或乳化在水溶性溶剂(如盐水和5％葡萄糖)或水不溶性溶剂(如植物油，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯和丙二醇)中配制成注射剂。本发明的制剂可包括任何常规添加剂，例如溶解剂，等渗剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂和防腐剂。
[0399]
在一个实施方案中，本发明的化合物可以通过口服施用，例如以片剂、胶囊、锭剂、粉末、颗粒的形式或液体或半固体的形式，作为非限制性实例，包括，例如糖浆剂、混悬液、乳剂或溶液。
[0400]
口服制剂可包含但不限于缓释剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、调味剂、分散剂、电解质、缓冲剂、染料或防腐剂。适合的赋形剂和制剂是本领域技术人员已知的并且公开在标准专著中，例如remington(“the science and practice of pharmacy”，lippincott，williams&wilkins，2000)或公开在本领域技术人员众所周知的其他来源中。
[0401]
例如，片剂可以通过将至少一种本发明的化合物与至少一种无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备，例如粘合剂、填充剂/稀释剂、崩解剂、增塑剂等，以及任选的溶剂(水性或非水性)，然后通过包括但不限于干压法、干法制粒、湿法制粒、喷雾干燥或熔融挤出的工艺将混合物加工成片剂。片剂可以不包衣，或通过已知技术包衣以掩盖令人不快的药物的不良味道，或延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收。
[0402]
片剂可提供本发明化合物的即刻释放或持续释放。
[0403]
典型的缓释剂是例如那些在与水接触时溶胀的物质，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、其他纤维素醚、淀粉、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、微晶纤维素、葡聚糖，以及它们的混合物。崩解剂的非限制性实例包括预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、氧代甲基纤维素钠(cmc-na)、交联cmc-na和低取代的羟基丙基纤维素，以及它们的混合物。适合的填充剂和粘合剂包括但不限于微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖(无水或一水合物)、可压缩糖、淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉、果糖、蔗糖、右旋糖、葡聚糖、其他糖例如甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、乳糖醇和蔗糖、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、二水合磷酸二钙、磷酸三钙、乳酸钙或其混合物。润滑剂、防粘剂和/或助流剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、二山嵛酸甘油酯、滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅等，包括混合物。
[0404]
本发明的化合物也可配制用于通过注射，例如通过推注或输注来肠胃外给药。用于注射的组合物可以随时提供，并且可以采用诸如油性或水性媒介物中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有赋形剂，例如悬浮剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前在与合适的媒介物例如无菌无热原水或生理盐水构建。
[0405]
对于鼻腔给药或通过吸入给药，本发明的化合物可以以气溶胶喷雾剂的形式方便地以加压包装或喷雾器的形式递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，氟三氯甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物。
[0406]
对于眼科给药，本发明中使用的化合物可以方便地配制成等渗的，ph调节的无菌盐的微粉化悬浮液，有或没有防腐剂如杀菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞，氯化苄基氯化铵或醋酸氯己定。或者，对于眼科给药，化合物可以配制成软膏如凡士林。
[0407]
对于直肠给药，用于本发明的化合物可以方便地配制成栓剂。这些可以通过将活性组分与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放活性组分。这些材料包括例如可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
[0408]
在一个实施方案中，化合物可以透皮给药。这种给药方式防止了所谓的口服给药的第一次通过效果，而且允许提供更恒定的血浆水平，这在某些情况下是特别有利的。透皮形式的设计，例如软膏或乳膏或其它透皮系统，例如，贴片或电泳装置通常是本领域已知的，参见例如venkatraman和gale，biomaterials 1998，第19卷，p1119；prausnitz和langer，nat biotechnology 2008，第26.11卷p1261；wo2001/47503；wo2009/000262；wo99/49852；wo07/094876。
[0409]
本发明的化合物的优选剂量水平取决于多种因素，包括患者的病症和体重，特定疾病的严重程度，剂型，给药途径和时期，但可以由本领域技术人员适当地选择。在各种实施方案中，化合物的施用量为每天0.001-10mg/kg体重，或每天0.03-1mg/kg体重。个体剂量可以为每天约0.1-1000mg活性成分，约0.2-750mg/天，约0.3-500mg/天，0.5-300mg/天，或1-100mg/天。剂量可以一天给药一次，或一天给药几次，每次分开给药。
[0410]
本发明的另一方面是试剂盒，其包含如本文所述的药物或药物组合物，及其使用说明。
[0411]
定义
[0412]
除非另有明确说明，否则对本发明的化合物的任何提及还包括这些化合物的药学上可接受的盐，溶剂合物，同位素和共晶。
[0413]
术语“药学上可接受的盐”涉及根据本发明化合物可以形成的任何盐，并且适合于对受试者，特别是人受试者给药。这些盐包括但不限于酸加成盐，其与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成，或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸和粘康酸等形成。其它盐包括2,2-二氯乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，2-乙酰氨基苯甲酸盐，己酸盐，癸酸盐，樟脑酸盐，环己基氨基磺酸盐，月桂基硫酸盐，乙二酸盐，乙磺酸盐，羟乙基磺酸盐，甲酸盐，龙胆酸盐，龙胆酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐，氧代戊二酸盐，马尿酸盐，乳糖酸盐，萘二磺酸盐，昔萘酸盐，烟酸盐，油酸盐，乳清酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，吡酮酸盐，对氨基水杨酸盐，癸二酸盐，丹宁酸盐，硫氰酸盐，十一碳烯酸盐等；或当母体化合物中存在的酸性质子被替代时形成的盐，如被氨，精氨酸，贝那胺，苄星，钙，胆碱，癸醇，二乙醇胺，二乙胺，乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，甘氨酸，氢化胺，咪唑，赖氨酸，镁，羟乙基吗啉，哌嗪，钾，环氧胺，钠，三乙醇胺，氨丁三醇或锌替代时形成的盐。
[0414]
本发明在其范围内包括本文定义的化合物的溶剂合物。“溶剂合物”是由活性化合物和第二组分(溶剂)形成的晶体，其以分离的形式在室温下为液体。这些溶剂合物可以用普通的有机溶剂形成，例如，烃类溶剂，如苯或甲苯；氯化溶剂，如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂，如甲醇，乙醇或异丙醇；醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；或酯类溶剂，如乙酸乙酯。或者，本文化合物的溶剂合物可以用水形成，在这种情况下它们是水合物。
[0415]
本发明还包括在其范围内的共晶。术语“共晶”用于描述中性分子组分以确定的化学计量比存在于结晶化合物中的情况。药物共晶的制备使得能够对活性药物成分的结晶形式进行修饰，这反过来可以改变其物理化学性质而不损害其预期的生物活性。可以与活性药物成分一起存在于共晶中的共晶形成剂的实例包括l-抗坏血酸，柠檬酸，戊二酸，肉桂酸，扁桃酸，尿素和烟酰胺。
[0416]
本发明还包括本发明的化合物的所有适合的同位素变体。将本发明的化合物的“同位素变体”或缩写“同位素”定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子取代的变体，其中最丰富的同位素是优选的。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例分别包括氢，碳，氮，氧，硫，氟和氯的同位素，例如2h，3h，
11
c，
13
c，
14
c，
15
n，
17
o，
18
o，
35
s，
18
f和
36
cl。本发明的某些同位素变体，例如其中掺入放射性同位素如3h或
14
c的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚(即3h)和碳-14(即
14
c)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘的同位素(即2h)取代可以提供某些治疗优势，从而形成更大的代谢稳定性，例如，体内半衰期延长，剂量需求减少，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过常规方法使用合适试剂的适当同位素变体来制备。
[0417]
本发明的另一部分是那些化合物，其中至少一个原子被相同或不同原子的放射性同位素(放射性核素)替代，其可用于体内成像技术，如单光子发射计算机断层扫描(spect)或正电子发射断层扫描(pet)。
[0418]
可用于spect研究的此类gpr17调节剂同位素变化形式的实例(本文中此类化合物称作“spect示踪剂”)是其中引入
99m
tc，
111
in，
82
rb，
137
cs，
123
i，
125
i，
131
i，
67
ga，
192
ir或
201
tl且优选
123
i、
99m
tc或
111
in的化合物。例如，为了将本发明的化合物用作spect示踪剂，可以将
123
i同位素引入如本文所公开的gpr17调节剂中。作为非限制性实例，为了将化合物用作spect示踪剂，可以将选自
123
i，
125
i和
131
i的放射性核素引入本发明的化合物中。在一个实施方案中，本发明的spect示踪剂可以基于本文公开的含卤素的gpr17调节剂的结构，其中放射性核素
123
i，
125
i和
131
i之一已被引入卤素、优选碘原子的位置。
[0419]
因此，术语“本发明的spect示踪剂”涉及如本技术中所述并且具有如本文进一步定义的式i、ia、ib、ic、ii、iia、iib、iic、iii、iiia、iiib和iiic的任意一个的结构或者为各自如本文另外部分公开的化合物，其中已经引入了至少一种适合于spect成像的放射性同位素。这包括但不限于
99m
tc，
111
in，
82
rb，
137
cs，
123
i，
125
i，
131
i，
67
ga，
192
ir或
201
tl。用于本发明spect示踪剂的优选的同位素为
123
i、
99m
tc或
111
in，特别是
123
i。
[0420]
可用于pet应用的gpr17调节剂衍生物(本文中称作“pet示踪剂”)的实例是其中引入了
11
c、
13
n、
15
o、
18
f、
76
br、
124
i、
82
rb或
68
ga的化合物。例如，为了将化合物用作pet示踪剂，可以将
18
f同位素引入本发明的化合物中。在一个实施方案中，pet示踪剂可以基于本文公开的含氟gpr17调节剂的结构，其中相应的放射性核素
18
f已被引入氟原子的位置。这同样适用于
分别引入至少一个
11
c，
13
n，
15
o，
76
br或
124
i，而不是“未标记的”碳，氮，氧，溴或碘原子(参见例如，pimlott和sutherland，chem soc rev 2011，40，149；van der born等人，chem soc rev 2017，46，4709)。
[0421]
因此，术语“本发明的pet示踪剂”涉及本专利申请中描述的化合物，并且具有如本文进一步定义的式i、ia、ib、ic、ii、iia、iib、iic、iii、iiia、iiib和iiic的任何一种化合物的结构，或者如本文中另外单独公开的，其中引入了至少一种适用于pet成像的放射性同位素。这包括但不限于
11
c，
13
n，
15
o，
18
f，
76
br或
124
i。用于本发明化合物的优选的pet同位素(nucleotide)为
11
c、
13
n、
15
o、
18
f，特别是
18
f。
[0422]
本发明在其范围内包括本发明的化合物的前药。通常，这种前药是本文所述化合物的功能性衍生物，其在体内，例如通过肠或血液中的内源酶，易于转化成本文所述的所需gpr17调节化合物。用于选择和制备适合的前药衍生物的常规方法描述于例如design of prodrugs，ed.h.bundgaard，elsevier，1985中。
[0423]
取决于其取代模式，本发明的化合物可以具有或不具有一个或多个光学立体中心，并且可以或不以不同的对映异构体或非对映异构体存在。任何这样的对映异构体，非对映异构体或其它光学异构体都包括在本发明的范围内。
[0424]
本发明的化合物也可以以不同的晶形存在，即作为多晶型物，所有这些都包括在本发明中。
[0425]
本发明的化合物可以包含在药物组合物中，该药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指稀释剂，助剂，赋形剂或载体，或与本发明的化合物一起施用的其它成分，并且本领域技术人员将理解为药学上可接受的。
[0426]
如本文所述，本发明的化合物可用于预防和/或治疗动物，特别是人类的某些疾病和病症。
[0427]“预防”(preventing)或“预防”(prevention)是指降低获得疾病或障碍的风险(即，导致疾病的至少一种临床症状不在可能暴露或倾向于疾病但尚未经历或表现出疾病的症状的受试者，特别是人类受试者中发展)。
[0428]
在一个实施方案中，“治疗”(treating)或“治疗”(treatment)任何疾病或障碍包括改善疾病或障碍(即，阻止或减少疾病的发展或至少减少疾病的临床症状之一)。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指改善至少一种物理参数，其可以是或可以不是受试者，特别是人受试者可辨别的，但是基于待治疗的疾病或障碍或与其相关。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指物理上(例如，在不可辨别的症状上可辨别的稳定性)，生理学上(例如，生理参数的稳定化)调节或缓解疾病或障碍或两者。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指延迟疾病或障碍的发作或进展。因此，“治疗”或“治疗”包括对潜在疾病或障碍的任何因果治疗(即疾病改变)，以及疾病或障碍的体征和症状的任何治疗(无论是否有疾病改变)，以及任何疾病或障碍或其体征和症状的减轻或改善。
[0429]
在一个实施方案中，疾病或障碍的“诊断”(diagnosis)，“诊断”(diagnoses)或“诊断”(diagnosing)包括鉴定和测量与所述疾病相关的体征和症状。“诊断”，“诊断”或“诊断”包括但不限于检测和/或测量作为gpr17相关疾病或障碍指示的gpr17受体与健康受试者相比的减少，增加或不正确(例如，时间或地点)的表达，激活或分布。在一个实例中，gpr17配体可以以pet或spect示踪剂的形式用于这种诊断，包括髓鞘形成疾病的诊断。
[0430]
术语“疾病”(disease(s))和“障碍”(disorder(s))在本文中基本上可互换使用。
[0431]“监测”是指在一段时间内观察疾病，病症或至少一种医学参数。“监测”还包括在“伴随药物”的帮助下观察治疗药物的作用。
[0432]
如本文所用的“伴随诊断”是指可以与治疗药物联合使用的化合物，目的是确定所述治疗药物对特定患者的适用性(例如，在安全性和功效方面)。“伴随诊断”的使用可包括诊断和监测步骤。
[0433]
术语“动物”和“受试者”包括人。术语“人”，“患者”和“人类受试者”在本文中通常可互换使用，除非明确指出。
[0434]
本发明还涉及治疗动物疾病或障碍的方法，如本文更详细描述的，特别是人类疾病或障碍，其包括以治疗有效量给予本发明的化合物。“治疗有效量”是指当给予受试者，特别是人受试者用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据化合物，疾病及其严重程度，以及待治疗的受试者，特别是人类受试者的状况，年龄，体重，性别等而变化。
[0435]
如本文所用的术语“多发性硬化”是指在2018美国版icd-10-cm诊断代码的第g35部分中分类的疾病。
[0436]
如本文所用的术语“gpr17调节剂”意在描述能够调节gpr17受体活性的化合物，特别是能够降低gpr17活性的化合物。这种“负gpr17调节剂”包括能够阻断gpr17激动剂作用的gpr17拮抗剂，以及也能够抑制组成型活性gpr17受体或受体变体的gpr17反向激动剂。本发明优选的gpr17调节剂是反向gpr17激动剂。
[0437]“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
[0438]“氰基”是指基团-c≡n。
[0439]“叠氮基”是指基团-n＝n＝n。
[0440]“氧代”是指基团-c(＝o)oh。
[0441]“氧代”是指基团-c(＝o)-。
[0442]
每当数字出现在“c”之后的下标时，这些数字(无论是否在括号中)是指紧跟在数字之后的相应基团所包含的碳原子范围。例如，“c
1-3”和“(c
1-3
)”均指一个基团，如本文进一步指定的，其包含1至3个c-原子。
[0443]“烷基”包括饱和脂族烃基。烃链可以是直链或支链的。“烷基”的实例包括具有1-5个碳原子(“c
1-5
烷基”)、1-4个碳原子(“c
1-4
烷基”)、1-3个碳原子(“c
1-3
烷基”)或1-2个碳原子(“c
1-2
烷基”)的那些。该术语的具体示例为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、叔戊基等这样的基团。烷基或其他基团中的任何数量的c原子在本文中可以用括号或不带括号表示。
[0444]
如在本文中可以互换使用的“烷基氧基”和“烷氧基”(一起为烷(基)氧基)包括基团-or，其中r为所定义的“烷基”且在本文中进一步示例。作为实例，具体的烷(基)氧基包括甲(基)氧基、乙(基)氧基、正丙(基)氧基、异丙(基)氧基、正丁(基)氧基、叔丁(基)氧基、仲丁(基)氧基、异丁(基)氧基等。
[0445]
如所用的术语“氟烷基”是指如本文所述的“烷基”，其被一个或多个氟原子取代。氟(c
1-3
)烷基的有代表性的实例包括、但不限于-cf3、-chf2、-chfchf2和-ch2cf3。特别优选的氟烷基为二氟甲基-chf2。
[0446]
如本文互换使用的“氟烷基氧基”或“氟烷氧基”是指如本文所述的“烷(基)氧基”，其被一个或多个氟原子取代。氟(c
1-3
)烷(基)氧基的有代表性的实例包括、但不限于-ocf3、-ochf2、-ochfch2f和-och2cf3。
[0447]
如本文所用，术语“氟甲氧基”是指被1至3个氟原子取代的甲氧基。术语“一氟甲氧基”是指被一个氟原子取代的甲氧基。如本文所用，术语“二氟甲氧基”是指被两个氟原子取代的甲氧基。术语“三氟甲氧基”是指被三个氟原子取代的甲氧基。
[0448]
如本文所用，术语“氟乙氧基”是指被1至3个氟原子取代的乙氧基。如本文所用，术语“一氟乙氧基”是指被一个氟原子取代的乙氧基。特别优选的一氟乙氧基为基团-och2ch2f。如本文所用，术语“二氟乙氧基”是指被两个氟原子取代的乙氧基。特别优选的二氟乙氧基为基团-och2chf2。术语“三氟乙氧基”是指被三个氟原子取代的乙氧基。优选的三氟乙氧基为基团-och2cf3。
[0449]
术语“氟甲氧基乙氧基”是指如本文进一步定义的连接至乙氧基的末端氟甲氧基。优选的“氟甲氧基乙氧基”为二氟甲氧基乙氧基，其表示为-och2ch2ochf2。
[0450]
如所用的术语“羟基烷基”是指如本文所述的“烷基”(例如甲基、乙基或丙基)，其被一个或多个羟基取代。羟基(c
1-3
)烷基的有代表性的实例包括、但不限于-ch2ch2oh(一羟基乙基)、-ch2ch2ch2oh(一羟基丙基)和-ch2ch(oh)ch2oh(二羟基丙基)。
[0451]
如所用的术语“羟基烷(基)氧基”是指如本文所述的“烷(基)氧基”被一个或多个羟基取代。羟基(c
1-3
)烷基的有代表性的实例包括、但不限于-och2ch2oh(一羟基乙氧基)和-och2ch2ch2oh(一羟基丙氧基)。
[0452]
如本文所用，术语“氟羟基烷基”或“氟羟基烷氧基”是指分别如本文所定义的烷基或烷氧基，其中指定量的c-原子被至少一个羟基和至少一个氟原子取代。优选的实例为被一个羟基和1至3个氟原子取代的基团，例如三氟一羟基丙基(例如ch2ch(oh)cf3)、一氟一羟基丙基(例如-ch2chfch2oh或-ch2ch(oh)ch2f)等。
[0453]
如本文所用，术语“环烷基”是指衍生自饱和烃的一价基团，其可以是未被取代的或被一个或多个如本文进一步所示的取代基取代。“环烷基”由至少3个至例如5个成环碳原子(“c
3-5
环烷基”)或4个成环原子“c
3-4
环烷基”)组成。适合的环烷基包括环丙基、环丁基和环戊基。
[0454]
本文所用的术语“杂环烷基”是指含有至少两个成环碳原子和至少一个优选选自氧、硫和氮的成环杂原子的饱和环，其中每个环可以是未取代的或进一步被一个或多个如本文所述的取代基取代。术语“c
3-5
杂环烷基”是指包含3至5个成环原子的杂环烷基。适合的杂环烷基包括环氧化物、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基和咪唑烷基。优选的杂环烷基是包含一个氧原子的那些，例如氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。
[0455]
实验章节
[0456]
实验部分：
[0457]
a.化学
[0458]
下面更详细地描述本发明的化合物及其合成路线。
[0459]
a-i制备化合物的通用方法
[0460]
本发明式i的化合物可以按照类似于合成有机化学领域的技术人员所理解的常规
方法来制备。
[0461]
对本文中式i的化合物的合成的任何涉及同样适用于子式ii、iii的适用化合物和本文公开的具体实施例化合物。
[0462]
根据一个实施方案，式i的一些化合物可以按照下列反应式，通过使式xii的磺酰氯与式x的苯胺反应来制备：
[0463][0464]
该反应可以在碱如用作溶剂的吡啶存在下，在室温下或在优选50-100℃的温度下加热进行。使用催化量的碱如dmap也可能是有益的。
[0465]
式xii的化合物可以按照下列反应式，通过使式xi的化合物磺酰氯化来制备：
[0466][0467]
该反应可以在氯化剂如氯磺酸的存在下，在极性溶剂如乙腈中在室温下进行。
[0468]
或者，反应可以在例如三氧化硫/dmf复合物的磺酰化剂的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中在室温下进行。未分离的磺酸中间体可以在室温下依次与氯化剂如亚硫酰氯反应。
[0469]
式xi的化合物可以通过在碱如氢化钠的存在下，在溶剂如dmf中在低温或室温下，通过用烷基化剂如碘或三氟甲磺酸酯衍生物进行亲核取代，使式ix的化合物烷基化来制备。
[0470][0471]
或者，该反应可以在活化的乙烯例如丙烯酸酯上在碱例如氢化钠的存在下，在溶
剂例如dmf中在室温下，通过化合物ix的michael加成来进行。
[0472]
根据一个实施方案，式i的一些化合物可以按照下列反应式，通过使式xiii-p1的化合物烷基化来制备，其中p1为保护基，例如甲氧基甲基：
[0473][0474]
该反应可以在碱如氢氧化钾存在下，在极性溶剂如dmso中进行，然后在50至120℃的温度范围内加热中添加烷基化剂如碘衍生物。随后可以在酸性条件例如在溶剂如甲醇中的浓盐酸下进行脱保护。
[0475]
可以按照下列反应式，通过式xiii-p2的化合物(其中p2为保护基，例如苯基磺酰基(phso2))的保护和脱保护顺序制备式xiii-p1的化合物，其中p1为保护基，例如甲氧基甲基：
[0476][0477]
该反应可以通过使化合物xiii-p2p2(其中p2为保护基，例如苯基磺酰基)与氯甲基醚或类似试剂在碱如dipea存在下，在溶剂如dcm中在室温下反应来进行。p2基团的以下脱保护可以在氟化四丁基铵存在下，在溶剂例如thf中在优选60-90℃的温度下加热来进行。
[0478]
可以通过使式xii-p2的磺酰氯与式x的苯胺反应来制备式xiii-p2的化合物，其中p2为保护基，例如苯基磺酰基。该反应可以在室温下，在碱例如作为溶剂的吡啶存在下进行。
[0479][0480]
可以按照下列反应式，通过使式xi-p2的化合物氯磺酰化来制备式xii-p2的化合物，其中p2为保护基，例如苯基磺酰基：
[0481][0482]
该反应可以在室温下，在极性溶剂例如乙腈中，在氯磺酸存在下进行。
[0483]
可以按照下列反应式，通过保护式ix的化合物制备式xi-p2的化合物，其中p2为保护基，例如苯基磺酰基：
[0484][0485]
该反应可以通过化合物ix与苯磺酰氯或类似试剂在碱如氢氧化钠或碘化钠的存在下，在溶剂如dcm或dmf中来进行或根据本领域技术人员已知的任何方法反应来进行。
[0486]
式x的苯胺为商购的或可以根据本领域技术人员公知的任意方法或使用文献中所述的方法制备。或者，式x的一些苯胺可以按照如下方式还原化合物viii来制备：
[0487][0488]
该反应可以在极性溶剂例如乙酸乙酯或甲醇中，使用任何还原剂例如在酸如乙酸存在下的铁或在催化量的披钯炭存在下的氢来进行，或根据本领域技术人员已知的任何方法来进行。
[0489]
式viii的化合物为商购的或可以根据文献方法或本领域技术人员已知的任意其他方法制备。
[0490]
式ix的化合物为商购的或可以通过本领域技术人员众所周知的适合的方法制备。
[0491]
a-ii.缩写/循环试剂
[0492]
ac：乙酰基
[0493]
acn：乙腈
[0494]
acoh：乙酸
[0495]
brine：饱和氯化钠水溶液
[0496]
boc：叔丁氧基羰基
[0497]
nbu：正丁基
[0498]
tbu：叔丁基
[0499]
conc.：浓的
[0500]
cy：环己基
[0501]
d：天
[0502]
dcm：二氯甲烷
[0503]
dipea：二异丙基乙胺
[0504]
dmap：4-二甲基氨基吡啶
[0505]
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
[0506]
dmso：二甲亚砜
[0507]
es

：电喷雾正电离
[0508]
es-：电喷雾负电离
[0509]
esi：电喷雾电离
[0510]
etoac：乙酸乙酯
[0511]
h：小时
[0512]
lcms：液相色谱法质谱法
[0513]
me：甲基
[0514]
meoh：甲醇
[0515]
min.：分钟
[0516]
mw：微波炉
[0517]
nmr：核磁共振
[0518]
rt：室温
[0519]
tbahsa：四丁基硫酸氢铵
[0520]
tbaf：四丁基氟化铵
[0521]
tfaa：三氟乙酸酐
[0522]
thf：四氢呋喃
[0523]
tlc：薄层色谱法
[0524]
a-iii.分析方法
[0525]
通常使用商业溶剂和试剂而无需进一步纯化，适当时包括无水溶剂(通常来自aldrich chemical company的sure-seal
tm
产品或来自acros organics的acrosealtm)。通常，反应进行薄层色谱或液相色谱质谱分析。
[0526]
lcms模式下的质谱测量使用如下不同的方法和仪器进行：
[0527]-碱性lcms方法1:
[0528]
质谱(ms)谱图在具有电喷雾电离(esi)的lcms-2010ev质谱仪(shimadzu)上记录，其与使用xbridge c18-2.1x30mm，2.5μm(waters)柱的hplc modular prominence(shimadzu)偶联。注射体积为3μl的样品溶液，其浓度为约1mg/ml。碱性条件的流动相是a)5mm甲酸铵 0.1％氨水溶液b)5％流动相a 0.1％氨的乙腈溶液的混合物。使用的梯度如下：在4min内5:95(b/a)至95:5(b/a)并且在接下来的1min内保持95:5(b/a)。
[0529]-中性lcms方法2:
[0530]
使用以下程序在lcms仪器(applied biosystems api 2000lc/ms/ms，hplc agilent 1100)上记录质谱(ms)谱图：将化合物以1.0mg ml-1
的浓度溶解在acn(溶剂a)或水(含有2mm乙酸铵)：meoh 90:10(溶剂b)中，并且如果需要超声处理直至完全溶解。然后，将10μl溶液注入phenomenex luna c18 hplc柱(50
×
2.00mm，粒径3μm)中，并用以下梯度进行洗脱：水:acn(梯度a)或水:meoh(梯度b)在10min内从90:10到0:100，1min后开始梯度，然后在纯有机溶剂中以300μl min-1
的流速洗脱10min。使用二极管阵列检测器(dad)从220至400nm检测uv吸收。
[0531]
粗物质可以通过正相色谱法或重结晶法纯化。
[0532]
使用硅胶柱(100:200目硅胶或用于快速色谱系统的柱，例如来自或teledyne isco的isolera
tm four)进行正相色谱。
[0533]
使用不同的仪器记录nmr光谱：
[0534]-具有采集时间(at)＝2.0秒，弛豫延迟(d1)＝2.0秒和线加宽(lb)＝0.5hz的varian 400mhz nmr光谱仪。
[0535]-bruker avance iii 600mhz nmr光谱仪。
[0536]
化学位移参考源自氘代溶剂(dmso-d6或cdcl3)的残余质子的信号。化学位移以百万分率(ppm)和偶合常数(j)给出，单位为赫兹(hz)。自旋多重性给出为宽峰(br)，单重峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)和多重峰(m)。
[0537]
产品通常在最终分析之前在真空下干燥并提交至生物测试。
[0538]
a-iv：实施例化合物和合成
[0539]
以下化合物的名称是由biovia draw版本16.1针对式x、xi、xii的中间体和由pipeline pilot 2018使用openeye oemetachem版本1.4.5针对式i的实施例化合物生成的iupac名称。
[0540]
中间体
[0541]
市售时，原料由其cas注册号标识。
[0542]
a.式x的中间体的合成
[0543]
a.1 6-氯-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺x-1的合成：
[0544][0545]
步骤-1：2,5-二氟-1-氧-吡啶-1-鎓x-1a的合成：
[0546]
向2,5-二氟吡啶(3.00g，26.1mmol)在dcm(120ml)中的溶液中加入脲氢过氧化物(7.36g，78.2mmol)，将该反应混合物在室温搅拌10min。在0℃冷却该反应混合物，然后滴加三氟乙酐(12ml)。将该反应混合物在室温搅拌4h。通过tlc监测反应进程。完成后，用nahco3水溶液(120ml)稀释该反应混合物，用dcm(3
×
80ml)萃取。分离有机层，用na2so4无水干燥，真空浓缩，得到2,5-二氟-1-氧-吡啶-1-鎓x-1a(1.00g)，为黄白色固体。
[0547]
该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0548]
收率：29％。
[0549]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.39-7.47(m，1h)，7.50(m，1h)，8.48-8.57(m，1h)。
[0550]
步骤-2：2-氯-3,6-二氟-吡啶x-1b的合成：
[0551]
在0℃向2,5-二氟-1-氧-吡啶-1-鎓x-1a(0.95g，7.25mmol)在dcm(30ml)中的溶液中滴加pocl3(1.33ml，14.5mmol)。将该反应混合物在相同温度下搅拌5min，然后添加dmf(0.60ml)。将该反应混合物在室温搅拌6h。通过tlc监测反应进程。完成后，用饱和nahco3(50ml)溶液使该反应混合物淬灭，用etoac(2
×
50ml)萃取。分离有机层，用na2so4无水干燥，真空浓缩，得到2-氯-3,6-二氟-吡啶x-1b(0.65g)，为淡棕黄色液体。该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0552]
收率：60％。
[0553]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.35-7.39(m，1h)，8.15-8.23(m，1h)。
[0554]
步骤-3：2-氯-3,6-二氟-5-硝基-吡啶x-1c的合成：
[0555]
向2-氯-3,6-二氟-吡啶x-1b(0.60g，4.01mmol)在发烟hno3(4.19ml，100mmol)中的溶液中滴加浓h2so4(3.21ml，60.2mmol)，维持温度低于40℃。然后将该反应混合物在60℃加热30min。通过tlc监测反应进程。完成后，冷却该反应混合物，倾入碎冰，用dcm(2
×
50ml)萃取。分离有机层，用无水na2so4干燥，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗产物(硅胶，100-200目，10％在己烷中的etoac)，得到2-氯-3,6-二氟-5-硝基-吡啶x-1c(0.185g)，为淡黄色液体。
[0556]
收率：24％。
[0557]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.10-9.14(m，1h)。
[0558]
步骤-4：2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶x-1d的合成：
[0559]
在-40℃向2-氯-3,6-二氟-5-硝基-吡啶x-1c(0.67g，3.44mmol)在meoh(10ml)中的溶液中滴加naome(0.82ml，3.79mmol)，将该反应混合物在相同温度下搅拌20min。通过tlc监测反应进程。完成后，将该反应混合物倾入冰冷1n hcl(10ml)，用己烷萃取(2
×
15ml)。分离有机层，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶x-1d(0.40g)，为黄色固体。
[0560]
该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0561]
收率：56％。
[0562]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ4.03(s，3h)，8.82(d，j＝7.83hz，1h)。
[0563]
步骤-5：6-氯-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺x-1的合成：
[0564]
在0℃向搅拌的2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶x-1d(0.20g，0.97mmol)在乙酸(4ml)中的溶液中添加铁(0.22g，3.87mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将该反应混合物倾入冰冷饱和的nahco3(25ml)。通过c盐垫过滤该反应混合物，用etoac(2
×
15ml)洗涤，用etoac(2
×
15ml)萃取水层。分离有机层，用无水na2so4干燥，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗产物(硅胶，100-200目，4％在己烷中的etoac)，得到6-氯-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺x-1(0.11g，63％)，为黄白色固体。
[0565]
收率：63％。
[0566]
碱性lcms方法1(es

)：177(m h)

，98％纯度。
[0567]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ3.84(s，3h)，5.49(brs，2h)，6.90(d，j＝9.78hz，1h)。
[0568]
a.2.6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺x-2的合成：
[0569][0570]
步骤-1：3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇x-2a的合成：
[0571]
向2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶x-1d(0.90g，4.36mmol)在h2o(6ml)中的溶液中滴加koh(0.61g，10.9mmol)，将该反应混合物在80℃加热16h。通过tlc监测反应进程。完成后，用稀释该反应混合物h2o(100ml)，用etoac萃取(3
×
80ml)。分离有机层，用无水干
燥na2so4，真空浓缩，得到3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇x-2a(0.30g粗品)，为淡黄色固体。
[0572]
该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0573]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ3.99(s，3h)，8.42(d，j＝9.60hz，1h)，12.12(s，1h)。
[0574]
步骤-2：2-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶x-2b的合成：
[0575]
在40℃向3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇x-2a(0.29g，1.54mmol)在ch3cn(4ml)中的溶液中加入koh(0.87g，15.4mmol)h2o(1ml)溶液和二乙基膦酸溴二氟甲酯(2.74ml，15.4mmol)，将该反应混合物在相同温度下搅拌4h。通过tlc监测反应进程。完成后，用h2o(50ml)稀释该反应混合物，用etoac(3
×
40ml)萃取。分离有机层，用无水na2so4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的粗产物(2-5％在己烷中的etoac)，得到2-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶x-2b(0.24g)，为淡黄色液体。
[0576]
该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0577]
收率：65％。
[0578]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ4.04(s，3h)，7.90(t，j＝70.8hz，1h)，8.80(d，j＝9.60hz，1h)。
[0579]
步骤-3：6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺x-2的合成：
[0580]
在0℃向2-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶x-2b(0.23g，0.97mmol)在ch3cooh(8ml)中的溶液中缓慢地加入fe(0.27g，4.83mmol)，将该反应混合物在室温搅拌4h。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，通过c盐垫过滤该反应混合物，用etoac(80ml)洗涤，真空浓缩滤液。将残余物倾入饱和nahco3水溶液(80ml)，用etoac(2
×
70ml)萃取。分离有机层，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺x-2(0.18g)，为棕色液体。
[0581]
该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0582]
收率：77％。
[0583]
碱性lcms方法1(es-)：207(m-h)-，85％纯度。
[0584]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ3.84(s，3h)，5.18(brs，2h)，6.95(d，j＝10.8hz，1h)，7.39(t，j＝74hz，1h)。
[0585]
a.3.5-氯-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺x-3的合成：
[0586][0587]
步骤-1：5-氯-3,6-二氟-吡啶-2-胺x-3a的合成：
[0588]
向3-氯-2,5,6-三氟-吡啶(0.50g，2.98mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入25％nh3水(4ml)，将该反应混合物在100℃在钢bumb中加热12h。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，用h2o(200ml)稀释该反应混合物，用etoac(400ml)萃取。分离有机层，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到5-氯-3,6-二氟-吡啶-2-胺x-3a(0.41g粗品)，为黄色固体。
[0589]
该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0590]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ6.85(s，2h)，7.80-7.85(m，1h)。
[0591]
步骤-2：5-氯-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺x-3的合成：
[0592]
向5-氯-3,6-二氟-吡啶-2-胺x-14(0.50g，2.97mmol)在meoh(25ml)中的溶液中加入naome(0.48g，8.92mmol)，将该反应混合物在100℃加热24h。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，真空浓缩该反应混合物。用h2o(100ml)稀释残余物，用dcm(200ml)萃取。分离有机层，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到5-氯-3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-胺x-3(0.40g)，为黄白色固体。
[0593]
该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0594]
收率：72％
[0595]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ3.80(s，3h)6.35(s，2h)7.58(d，j＝9.78hz，1h)。
[0596]
b.式xi的中间体的合成
[0597]
b.1.6-氯-1-甲基-1h-吲哚xi-1的合成：
[0598][0599]
在0℃向6-氯吲哚(0.80g，5.29mmol)在dmf(15ml)中的溶液中加入nah(0.25g，10.5mmol)，将该反应混合物在相同温度下搅拌30min。在0℃加入碘甲烷(2.40ml，6.34mmol)，将该反应混合物在相同温度下搅拌2h。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，用冰冷h2o(15ml)使该反应混合物淬灭，用etoac(2
×
30ml)萃取。分离有机层，用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗产物(硅胶，100-200目，30％在己烷中的etoac)，得到6-氯-1-甲基-1h-吲哚xi-1(0.60g)，为白色固体。
[0600]
收率：68％。
[0601]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ3.78(s，3h)6.48(d，j＝2.93hz，1h)7.06(d，j＝3.42hz，1h)7.09(d，j＝8.56hz，1h)7.34(s，1h)7.54(d，j＝8.31hz，1h)。
[0602]
b.2.6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶xi-2的合成：
[0603][0604]
用氢化钠(66％的石蜡溶液，500mg，13.8mmol)处理6-氯-7-氮杂吲哚(300mg，1.97mmol)在10ml dmf中的溶液，在室温搅拌1h。随后在室温加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯
(0.4ml，3.0mmol)。搅拌16h后，加入水(100ml)，减压过滤得到的沉淀，用水洗涤，在50℃干燥。随后通过使用硅胶60的柱色谱法纯化粗产物(洗脱液：纯二氯甲烷)，得到6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶xi-2，为无色结晶。
[0605]
收率：91％。
[0606]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ7.84(d，j＝8.1hz，1h)，7.21(d，j＝3.6hz，1h)，7.09(d，j＝8.2hz，1h)，6.49(d，j＝3.6hz，1h)，6.07(tt，2jh,f＝55.5，j＝4.2hz，1h)，4.59(td，3jh,f＝14.0，j＝4.3hz，2h)。
[0607]
b.3.3-(6-氯-1h-吲哚-1-基)-2-氟丙酸甲酯xi-3的合成：
[0608][0609]
向6-氯吲哚(1.06g，6.99mmol)和cs2co3(2.73g，8.39mmol)在dmf(10ml)中的溶液中滴加2-氟丙烯酸甲酯(0.8g，7.69mmol)。随后将该混合物在室温搅拌过夜。用h2o(50ml)使反应停止，用et2o(50ml)萃取。用盐水洗涤有机相，用mgso4干燥。减压除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-(6-氯-1h-吲哚-1-基)-2-氟丙酸甲酯xi-3(910mg)。
[0610]
收率：51％。
[0611]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ7.52(d，j＝8.4hz，1h)，7.37-7.31(m，1h)，7.12-7.07(m，2h)，6.51(dd，j＝3.2，0.9hz，1h)，5.20(ddd，j＝48.3，6.3，3.0hz，1h)，4.66-4.47(m，2h)，3.76(s，3h)。
[0612]
b.4.3-(6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯xi-4的合成：
[0613][0614]
向6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.07g，6.99mmol)和cs2co3(2.73g，8.39mmol)在dmf(10ml)中的溶液中滴加2-氟丙烯酸甲酯(0.8g，7.69mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，用h2o(50ml)淬灭，用et2o(50ml)萃取。用盐水洗涤有机相，用mgso4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-(6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯xi-4(1.36g)。
[0615]
收率：76％。
[0616]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ7.84(d，j＝8.1hz，1h)，7.24(dd，j＝3.6，1.4hz，1h)，7.09
(d，j＝8.1hz，1h)，6.49(d，j＝3.6hz，1h)，5.28(ddd，j＝48.4，6.6，3.4hz，1h)，4.91-4.54(m，2h)，3.78(s，3h)。
[0617]
c.式xii的中间体的合成
[0618]
c.1.6-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-磺酰氯xii-1的合成：
[0619][0620]
在0℃向6-氯-1-甲基-1h-吲哚xi-1(0.50g，2.85mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液中滴加clso3h(1ml)，将该反应混合物在室温搅拌2h。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将该反应混合物倾入碎冰h2o(60ml)，用etoac(2
×
40ml)萃取。分离有机层，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到6-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-磺酰氯xii-1(0.705g)，为棕色固体。
[0621]
该化合物照此未经进一步纯化用于下一步反应。
[0622]
收率：78％
[0623]
碱性lcms方法1(es-)：244(m-h)-相应的磺酸，83％纯度。
[0624]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.72(d，j＝8.80hz，1h)7.52(d，j＝1.96hz，1h)7.43(m，1h)7.05-7.09(m，1h)3.73(s，3h)
[0625]
c.2.6-氯-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-2的合成：
[0626][0627]
用氢化钠(66％的石蜡溶液，500mg，13.8mmol)处理6-氯-7-氮杂吲哚(300mg，1.97mmol)在10ml dmf中的溶液，在室温搅拌1h。随后在室温加入碘甲烷(0.2ml，3.2mmol)。搅拌16h后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取该混悬液(3x30ml)。用mgso4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。仅通过tlc表征得到的物质，直接用于下一步。将粗物质(约1.9mmol)溶于二氯甲烷(15ml)并用三氧化硫/dmf复合物(500mg，3.27mmol)处理。将该混合物中室温搅拌0.5h。随后加入亚硫酰氯(0.6ml，8.34mmol)，将形成的混悬液在室温搅拌14d。通过tlc控制得到的澄清溶液。用饱和nahco3水溶液(75ml)水解该混合物，用二氯甲烷(3x30ml)萃取。用mgso4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。使残余物从二氯甲烷/石油醚中结晶，得到320mg的6-氯-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-2，为无色结晶。
[0628]
收率：61％
[0629]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ8.24(d，j＝8.4hz，1h)，7.96(s，1h)，7.37(d，j＝8.3hz，1h)，3.97(s，3h)。
[0630]
c.3.6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-3的合成：
[0631][0632]
用三氧化硫/dmf复合物(500mg，3.27mmol)处理6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶xi-2(367mg，1.7mmol)在二氯甲烷中的溶液。将该混合物在室温搅拌0.5h(tlc控制显示不再有原料存在，而完全转化成预期的磺酸，洗脱液：纯二氯甲烷)。随后加入亚硫酰氯(0.6ml，8.34mmol)，将该混合物在室温搅拌16h。通过tlc控制反应(观察到预期产物的一个斑点，洗脱液：纯二氯甲烷)。用饱和nahco3水溶液(75ml)水解该混合物，用二氯甲烷(3x30ml)萃取。用mgso4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。使残余物从石油醚中结晶，得到325mg的6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-3，为无色结晶。
[0633]
收率：67％
[0634]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ8.29(d，j＝8.4hz，1h)，8.03(s，1h)，7.42(d，j＝8.3hz，1h)，6.17(tt，j＝54.9hz，j＝3.9hz，1h)，4.71(td，j＝14.0hz，j＝3.9hz，2h)。
[0635]
c.4.3-(6-氯-3-(氯磺酰基)-1h-吲哚-1-基)-2-氟丙酸甲酯xii-4的合成：
[0636][0637]
向3-(6-氯-1h-吲哚-1-基)-2-氟丙酸甲酯xi-3(330mg，1.29mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中加入so3·
dmf(593mg，3.87mmol)。在室温搅拌48h后，加入socl2(0.56ml，7.7mmol)，将该混合物再搅拌24h。随后用h2o(20ml)使该混合物淬灭，用etoac(50ml)萃取。用盐水洗涤有机相，用mgso4干燥，减压浓缩，得到3-(6-氯-3-(氯磺酰基)-1h-吲哚-1-基)-2-氟丙酸甲酯xii-4(288mg)，将其未经进一步纯化或表征直接用于下一步。
[0638]
收率：63％
[0639]
c.5.3-(6-氯-3-(氯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯xii-5的合成：
[0640][0641]
向3-(6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯xi-4(300mg，1.17mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中加入so3·
dmf(537mg，3.51mmol)。在室温搅拌48h后，加入socl2(0.5ml，7.02mmol)，将该混合物再搅拌24h。随后用h2o(20ml)使该混合物淬灭，用etoac(50ml)萃取。用盐水洗涤有机相，用mgso4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(6-氯-3-(氯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯xii-5(215mg)，将其未经进一步纯化或表征直接用于下一步。
[0642]
收率：52％
[0643]
c.6.1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯xii-6的合成
[0644]
步骤-1：1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚xii-6a的合成
[0645]
将细粉状氢氧化钠(24.5g，613mmol)的二氯甲烷(300ml)悬浮液在冰浴中搅拌，并一次性加入6-氯吲哚(30g，197mmol)，然后加入四丁基硫酸氢铵(1.75g，5.15mmol)。然后在20min内逐滴加入苯磺酰氯(2.2ml，218mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后除去冰浴，将混合物在室温下再搅拌1h。当lcms显示反应完成时，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将后者用dcm洗涤，将合并的滤液和洗涤液蒸发至干。将产物在乙醚中研磨，过滤，用少量乙醚然后用己烷洗涤并干燥，浓缩滤液，得到第二批产物，总共50.54g 1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚xii-6a，为浅棕色固体。
[0646]
收率：88％。
[0647]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.04(dd，j＝1.8，0.9hz，1h)，7.91(t，j＝1.4hz，1h)，7.89(t，j＝1.8hz，1h)，7.67-7.54(m，2h)，7.53-7.48(m，2h)，7.48-7.42(m，1h)，7.23(dd，j＝8.4，1.9hz，1h)，6.65(dd，j＝3.7，0.9hz，1h)。
[0648]
步骤-2：1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯xii-6的合成
[0649]
将1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚xii-6a(50g，171.4mmol)的乙腈(500ml)溶液在冰浴中搅拌，并在20min内滴加氯磺酸(100.8g，856.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5天。然后在搅拌下将其缓慢倒入冰水(2.2l)中持续20min，过滤，用水洗涤数次并抽吸干燥，得到63.77g 1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯xii-6，为浅棕色固体。
[0650]
收率：95％。
[0651]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(s，1h)，8.07(d，j＝1.8hz，1h)，8.04(t，j＝1.3hz，1h)，8.02(d，j＝1.5hz，1h)，7.91(d，j＝8.6hz，1h)，7.79-7.70(m，1h)，7.68-7.59(m，2h)，7.47(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)。
[0652]
c.7.1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-7的合成
[0653][0654]
步骤-1：1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶xii-7a的合成
[0655]
向6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.37g，8.97mmol)的dmf(100ml)溶液中加入氢化钠(60％石蜡溶液，1g，41mmol)。将溶液搅拌30min，使其从0℃升温至室温。随后，逐滴加入苯磺酰氯(1.5ml，11.8mmol)。将悬浮液在室温下搅拌3h并用冰水水解。在减压下滤出所得固体，用水(75ml)彻底洗涤，最后用石油醚(15ml)洗涤。将所得物质在60℃下干燥，并通过柱色谱法(洗脱液：纯二氯甲烷)纯化，得到856mg 1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶xii-7a，为褐色固体。
[0656]
收率：32％
[0657]
步骤-2：1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-7的合成
[0658]
将得到的1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶xii-7a(150mg，0.51mmol)溶解于乙腈(5ml)中，并逐滴用氯磺酸(2ml，2.91mmol)处理。将混合物回流3h，冷却至室温，用冰水(50ml)水解并用饱和碳酸氢钠溶液中和。用二氯甲烷(3次，每次50ml)萃取粗产物。将合并的有机萃取物用mgso4干燥，过滤并浓缩。所得物质通过柱色谱(洗脱液：纯二氯甲烷)纯化，得到163mg 1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-7，为淡黄色固体。
[0659]
收率：81％
[0660]1h nmr(600mhz，cdcl3)δ：8.48(s，1h)，8.32(d，j＝7.8hz，2h)，8.18(d，j＝8.3hz，1h)，7.71(t，j＝7.5hz，1h)，7.60(t，j＝7.9hz，2h)，7.41(d，j＝8.4hz，1h)。
[0661]
d.式xiii的中间体的合成
[0662]
d.1.n-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1的合成：
[0663][0664]
步骤-1：n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1a的合成
[0665]
将1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯xii-6(1.56g，4mmol)和4-溴-2,5-二氟苯胺(998mg，4.8mmol)在吡啶(8ml)中的混合物在室温搅拌2h。随后，通过添加1m hcl(30ml)使反应停止，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(85:15)作为溶剂，得到2.2g的n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1a，为黄白色固体。
[0666]
收率：80％。
[0667]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.87(s，1h)，8.51(s，1h)，8.15-8.09(m，2h)，7.99(d，j＝1.8hz，1h)，7.84(d，j＝8.5hz，1h)，7.77(t，j＝7.5hz，1h)，7.63-7.59(m，2h)，7.56(dd，j＝9.6，6.3hz，1h)，7.50(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.34(dd，j＝9.5，6.8hz，1h)。
[0668]
步骤-2：n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1b的合成
[0669]
将n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1a(1.12g，2mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(0.4ml，2.4mmol)溶于干二氯甲烷(25ml)。将该溶液在室温在氩气气氛中搅拌30min，然后加入氯甲基甲基醚(0.2ml，2.4mmol)。在室温搅拌16h后，减压浓缩该混合物。用1m hcl(30ml)处理由此得到的残余物，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过柱色谱法纯
化粗产物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为洗脱液，得到1.2g n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1b，为淡黄色固体。
[0670]
收率：80％。
[0671]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.51(s，1h)，8.20(dd，j＝8.6，1.3hz，2h)，8.03(d，j＝1.8hz，1h)，7.83-7.79(m，1h)，7.77(dd，j＝9.2，6.3hz，1h)，7.70-7.64(m，2h)，7.52(d，j＝8.6hz，1h)，7.44(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.32(dd，j＝8.8，6.4hz，1h)，4.99(s，2h)，3.24(s，3h)。
[0672]
步骤-3：n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1的合成
[0673]
将n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1b(910mg，1.5mmol)溶于thf(25ml)，用四正丁基氟化铵(tbaf，1.0m的thf溶液，7.5ml，7.5mmol)处理，回流搅拌2h。然后用1m hcl(10ml)使该反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，蒸发至干。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为溶剂，得到0.69g的n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-1，为无色固体。
[0674]
收率：79％。
[0675]
中性lcms方法2(es

)：482/484(m 18) ，95％纯度。
[0676]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ12.28(s，1h)，7.99(s，1h)，7.81(dd，j＝9.2，6.3hz，1h)，7.56(d，j＝1.8hz，1h)，7.46(d，j＝8.5hz，1h)，7.24-7.17(m，2h)，4.95(s，2h)，3.26(s，3h)。
[0677]
d.2.n-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟-苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-2的合成：
[0678][0679]
步骤-1：6-氯-n-(4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-2a的合成
[0680]
将1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯xii-6(1.17g，3mmol)和4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(703mg，3.6mmol)在吡啶(8ml)中的混合物在室温搅拌2h。然后通过添加30ml 1m hcl使反应停止，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取3次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(85:15)作为溶剂，得到1.5g的6-氯-n-(4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-2a，为黄白色固体。该化合物未经进一步表征直接用于下一步。
[0681]
收率：91％。
[0682]
步骤-2：6-氯-n-(4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基)-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-2b的合成
[0683]
在ar气氛中将6-氯-n-(4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-2a(1.38g，2.5mmol)和dipea(0.5ml，3mmol)混悬于25ml干二氯甲烷中。在室温搅拌30min后，加入氯甲基甲基醚(0.25ml，3mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。随后减压除去全部挥发性物质。用1m hcl(30ml)处理残余物，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗产物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为洗脱液，得到1.18g的6-氯-n-(4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基)-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-2b，为黄白色固体。
磺酰胺xiii-3a的合成
[0694]
将1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯xii-6(886mg，2.2mmol)和6-氯-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺x-1(400mg，2.2mmol)在吡啶(5ml)中的混合物在室温搅拌1.5h。通过添加1m hcl(30ml)使该混合物淬灭，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为洗脱液，得到0.7g的6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-3a，为黄白色固体。
[0695]
收率：60％。
[0696]
该化合物未经进一步表征直接用于下一步。
[0697]
步骤-2：6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-3b的合成
[0698]
将6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-3a(700mg，1.3mmol)和dipea(0.27ml，1.6mmol)溶于干二氯甲烷(25ml)中。在室温搅拌30min后，加入氯甲基甲基醚(0.13ml，1.6mmol，1.2当量)。将该混合物在室温搅拌16h。随后减压除去挥发性成分。用1m hcl(30ml)处理残余物，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗产物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为洗脱液，得到0.59g的6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-3b，为黄白色固体。
[0699]
收率：80％。
[0700]
该化合物未经进一步表征直接用于下一步。
[0701]
步骤-3：6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-3的合成
[0702]
将6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-3b(574mg，1mmol)溶于thf(25ml)，用tbaf(1.0m，在thf中，7.5ml，7.5mmol)处理，回流搅拌2h。然后用1m hcl(10ml)使该反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗产物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)，得到0.33g的6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-3，为无色固体。
[0703]
收率：76％。
[0704]
中性lcms方法2(es

)：434(m h)

，94％纯度。
[0705]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ12.19(s，1h)，7.94(s，1h)，7.88(d，j＝8.1hz，1h)，7.55(d，j＝1.9hz，1h)，7.44(d，j＝8.6hz，1h)，7.19(dd，j＝8.6，1.9hz，1h)，4.93(s，2h)，3.28(s，3h)，3.24(s，3h)。
[0706]
d.4.6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4的合成：
[0707][0708]
步骤-1：6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4a的合成
[0709]
将1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-7(438mg，1.1mmol)和6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺x-2(272mg，1.3mmol)在吡啶(5ml)中的混合物在室温搅拌3h。然后通过添加1m hcl(30ml)使该反应混合物淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(3x50ml)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(85:15)作为溶剂，得到0.37g的6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4a，为黄白色粉末。
[0710]
收率：61％。
[0711]
中性lcms方法2(es

)：563(m h)

，76％纯度。
[0712]
步骤-2：6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4b的合成
[0713]
在氩气气氛中将6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4a(365mg，0.65mmol)和dipea(0.13ml，0.78mmol)溶于干二氯甲烷(25ml)。将该溶液在室温搅拌30min，然后加入氯甲基甲基醚(0.06ml，0.78mmol)。在室温搅拌18h后，减压除去挥发性成分。用1m hcl(30ml)处理残余物，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。
通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为洗脱液，得到0.30g的6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4b，为黄色粉末。
[0714]
收率：76％。
[0715]
该化合物未经进一步表征直接用于下一步。
[0716]
步骤-3：6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4的合成
[0717]
将6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4b(273mg，0.45mmol)溶于thf(25ml)，用tbaf 1.0m的thf溶液(2.25ml，2.25mmol)处理，回流搅拌4h。添加1m hcl(10ml)后，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取该混合物。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为溶剂，得到0.98g的6-氯-n-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-n-(甲氧基甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-4，为白色粉末。
[0718]
收率：47％。
[0719]
d.5.n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-5的合成：
[0720][0721]
步骤-1：n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰
胺xiii-5a的合成
[0722]
将1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯xii-6(390mg，1mmol)和5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(244mg，1.2mmol)在吡啶(5ml)中的混合物在室温搅拌1h。随后用1m hcl(30ml)使该混合物淬灭，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为溶剂，得到0.39g的n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺，为xiii-5a，为黄白色固体。
[0723]
收率：70％。
[0724]
中性lcms方法2(es

)：556/558(m h)

，91％纯度。
[0725]
步骤-2：n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-5b的合成
[0726]
在ar气氛中将为xiii-5a的n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺(380mg，0.68mmol)和dipea(0.1ml，0.8mmol)溶于25ml干二氯甲烷中。将该溶液在室温搅拌30min，然后加入氯甲基甲基醚(0.06ml，0.8mmol，1.2当量)。在室温再搅拌18h后，减压除去挥发性成分。用1m hcl(30ml)处理由此得到的残余物，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(85:15)作为洗脱液，得到0.28g的n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-5b，为黄白色固体。
[0727]
收率：69％。
[0728]
中性lcms方法2(es

)：600/602(m h)

，90％纯度。
[0729]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.63(s，1h)，8.17(dd，j＝8.5，1.0hz，2h)，8.04(d，j＝8.1hz，1h)，8.00(d，j＝1.8hz，1h)，7.78(t，j＝7.5hz，1h)，7.67-7.61(m，2h)，7.44-7.35(m，2h)，7.05(d，j＝8.1hz，1h)，5.28(s，2h)，3.27(s，3h)，3.14(s，3h)。
[0730]
步骤-3：n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-5的合成
[0731]
将n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-5b(280mg，0.46mmol)溶于thf(25ml)，用tbaf(1.0m，在thf中，2.3ml，2.3mmol)处理，回流搅拌2h。然后用10ml 1m hcl使该反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)作为溶剂，得到0.16g的n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-5，为白色固体。
[0732]
收率：76％。
[0733]
该化合物未经进一步表征直接用于下一步。
[0734]
d.6.n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6的合成：
[0735][0736]
步骤-1：n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6a的合成
[0737]
将1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯xii-7(390mg，1mmol)和4-溴-2,5-二氟苯胺(248mg，1.2mmol)在吡啶(5ml)中的混合物在室温搅拌2h，随后通过添加1m hcl(30ml)淬灭，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(85:15)作为溶剂，得到0.54g的n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6a，为黄白色固体。
[0738]
收率：80％。
[0739]
中性lcms方法2(es

)：562/564(m h)

，95％纯度。
[0740]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.84(s，1h)，8.42(d，j＝1.2hz，1h)，8.20(dd，j＝8.4，1.2hz，1h)，8.15-8.09(m，2h)，7.80(td，j＝7.5，1.2hz，1h)，7.72-7.54(m，4h)，7.37(dd，j＝9.4，6.8hz，1h)。
[0741]
步骤-2：n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6b的合成
[0742]
在氩气气氛中将n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6a(400mg，0.7mmol)和dipea(0.14ml，0.84mmol)溶于25ml干二氯甲烷中。将该溶液在室温搅拌30min，然后加入氯甲基甲基醚(0.06ml，0.84mmol)。在室温再
搅拌18h后，减压除去挥发性成分。用1m hcl(30ml)处理由此得到的残余物，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，使用石油醚:乙酸乙酯(85:15)作为洗脱液，得到0.27g的n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6b，为黄白色固体。
[0743]
收率：65％。
[0744]
该化合物未经进一步表征直接用于下一步。
[0745]
步骤-3：n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6的合成
[0746]
将n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6b(250mg，0.41mmol)溶于thf(25ml)，用tbaf 1.0m的thf溶液(2.05ml，2.05mmol)处理，回流搅拌2h。然后用10ml 1m hcl使该反应混合物淬灭，用乙酸乙酯萃取2次(100ml)，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过柱色谱法纯化粗产物，使用石油醚:乙酸乙酯(80:20)，得到0.12g的n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺xiii-6，为无色固体。
[0747]
收率：63％。
[0748]
中性lcms方法2(es

)：466/468(m h)

，94％纯度。
[0749]
该化合物未经进一步表征用于接下来的烷基化。
[0750]
实施例化合物
[0751]
e.式i的化合物的合成
[0752]
本文具体公开的本发明的所有化合物被指定为“i-x”，其中任何“x”是指识别各个化合物的编号。因此，实施例化合物被指定为i-1、i-2、i-3等。这与是否任何化合物也可以由本文的任何子通式描述无关，例如通过式ii、iii或iv等。
[0753]
e.1.方法a.6-氯-n-(4-氰基-2-氟苯基)-1-甲基吲哚-3-磺酰胺i-1的合成
[0754][0755]
向6-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-磺酰氯xii-1(0.40g，1.52mmol)在吡啶(15ml)中的溶液中加入4-氨基-3-氟-苄腈(0.23g，1.67mmol)，将该反应混合物在80℃加热3h。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，真空浓缩该反应混合物。用稀释残余物h2o(15ml)，用etoac(2
×
30ml)萃取。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的粗产物(硅胶，100-200目，3％在己烷中的etoac)，得到6-氯-n-(4-氰基-2-氟苯基)-1-甲基吲哚-3-磺酰胺i-1(0.05g)，为黄白色固体。
[0756]
收率：9％。
[0757]
碱性lcms方法1(es-)：362(m-h)-，98％纯度。
[0758]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ3.82(s，3h)7.28(d，j＝7.34hz，1h)7.55-7.60(m，2h)7.72-7.79(m，2h)7.83(d，j＝8.31hz，1h)8.20(s，1h)10.87(s，1h)。
[0759]
下列表1中的化合物可以根据与方法a类似的方法合成。
[0760]
表1:
[0761][0762]
6-氯-n-(5-氯-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基吲哚-3-磺酰胺i-2
[0763][0764]
碱性lcms方法1(es-)：402(m-h)-，100％纯度。
[0765]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ3.65(s，3h)3.85(s，3h)7.25-7.28(m，1h)7.73(d，j＝1.47hz，1h)7.83-7.87(m，1h)7.92-7.95(m，1h)8.23-8.24(m，1h)11.15(s，1h)。
[0766]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-3
[0767][0768]
中性lcms方法2(es

)：436(m h)

，95％纯度。
[0769]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.55(s，1h)，8.28(s，1h)，8.19(d，j＝8.3hz，1h)，7.62(dd，j＝9.6，6.3hz，1h)，7.40(d，j＝8.3hz，1h)，7.33(dd，j＝9.8，6.8hz，1h)，3.80(s，3h)。
[0770]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-4
[0771][0772]
中性lcms方法2(es

)：424(m h)

，98％纯度。
[0773]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.41(s，1h)，8.24(s，1h)，8.12(d，j＝8.3hz，1h)，7.38(d，j＝8.1hz，1h)，7.36-7.29(m，2h)，7.16(t，j＝72.7hz，1h)，3.80(s，3h)。
[0774]
6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-5
[0775][0776]
中性lcms方法2(es

)：474(m h)

，96％纯度。
[0777]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.47(s，1h)，8.17(s，1h)，8.15(d，j＝8.3hz，1h)，7.44(d，j＝8.3hz，1h)，7.31-7.29(m，2h)，7.15(t，j＝72.8hz，1h)，6.39(tt，j＝54.6hz，j＝3.3hz，1h)，4.74(td，j＝15.7hz，3.3hz，2h)。
[0778]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-6
[0779][0780]
中性lcms方法2(es

)：486(m h)

，98％纯度。
[0781]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.61(s，1h)，8.22(d，j＝8.2hz，1h)，8.22(s，1h)，7.61(dd，j＝9.7，6.4hz，1h)，7.46(d，j＝8.3hz，1h)，7.28(dd，j＝9.7，6.7hz，1h)，6.40(t，j＝54.5hz，1h)，4.74(t，j＝15.3hz，2h)。
[0782]
e.2.n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氟-3-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-7的合成
[0783][0784]
步骤-1：3-[3-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)氨磺酰基]-6-氯-吲哚-1-基]-2-氟-丙酸甲酯i-7a的合成
[0785]
将3-(6-氯-3-(氯磺酰基)-1h-吲哚-1-基)-2-氟丙酸甲酯xii-4(240mg，0.68mmol)、吡啶(3.0ml)、dmap(8.3mg，0.068mmol)和4-溴-2,5-二氟苯胺(170mg，0.82mmol)的混合物在70℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，用etoac(50ml)萃取产物，用盐水洗涤。用mgso4干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到3-[3-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)氨磺酰基]-6-氯-吲哚-1-基]-2-氟-丙酸甲酯i-7a(143mg)，将其未经进一步纯化或表征直接用于下一步。
[0786]
收率：40％。
[0787]
步骤-2：n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氟-3-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-7的合成
[0788]
在0℃向3-[3-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)氨磺酰基]-6-氯-吲哚-1-基]-2-氟-丙酸甲酯i-7a(26mg，0.05mmol)在thf中的溶液中加入lialh4(3.0mg，0.6mmol)。将该混合物在0℃搅拌过夜，用h2o(5.0ml)淬灭，用etoac(20ml)萃取。用盐水洗涤有机相，用mgso4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氟-3-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-7，为无色结晶(18mg)。
[0789]
收率：72％。
[0790]
中性lcms方法2(es

)：497(m h)

，96％纯度。
[0791]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.53(s，1h)，8.08(s，1h)，7.85-7.72(m，2h)，7.61(dd，j＝9.6，6.4hz，1h)，7.33-7.23(m，2h)，5.15(s，1h)，4.85-4.67(m，1h)，4.64-4.42(m，2h)，3.54(dddd，j＝55.9，24.4，12.4，4.4hz，2h)。
[0792]
e.3.n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氟-3-羟基丙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-8的合成
[0793][0794]
步骤-1：3-(3-(n-(4-溴-2,5-二氟苯基)氨磺酰基)-6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯i-8a的合成
[0795]
将3-(6-氯-3-(氯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯xii-4(225mg，0.64mmol)、吡啶(3.0ml)、dmap(7.8mg，0.064mmol)和4-溴-2,5-二氟苯胺(158mg，0.77mmol)的混合物在70℃搅拌过夜。减压除去溶剂后，用etoac(50ml)萃取产物。用盐水洗涤有机相，用mgso4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(3-(n-(4-溴-2,5-二氟苯基)氨磺酰基)-6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯i-8a(189mg)。将粗中间体未经进一步纯化或表征直接用于下一步。
[0796]
收率：56％。
[0797]
步骤-2：n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氟-3-羟基丙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-8的合成
[0798]
在0℃向3-(3-(n-(4-溴-2,5-二氟苯基)氨磺酰基)-6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟丙酸甲酯i-8a(43mg，0.08mmol)在thf中的溶液中加入lialh4(4mg，0.9mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌过夜，随后用h2o(5.0ml)淬灭，用etoac(20ml)萃取。用盐水洗涤有机相，用mgso4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氟-3-羟基丙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-8，为无色结晶(25mg)。
[0799]
收率：62％。
[0800]
中性lcms方法2(es

)：498(m h)

，92％纯度。
[0801]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.08(d，j＝8.3hz，1h)，7.80(d，j＝1.1hz，1h)，7.46(dd，j＝9.1，6.9hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，1h)，7.15(dd，j＝9.2，6.0hz，1h)，6.84(d，j＝2.8hz，1h)，4.98-4.77(m，1h)，4.69-4.50(m，2h)，3.71-3.54(m，2h)，2.68(s，1h)。
[0802]
e.4.方法b.n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-1-(2-羟基乙基)吲哚-3-磺酰胺i-9的合成
[0803][0804]
在0℃向n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺xiii-5(0.16g，0.35mmol)在干二甲亚砜(5ml)中的溶液中加入氢氧化钾粉末(90mg，1.57mmol)。将该混合物在0℃搅拌15min，通过滴加2-碘乙醇(90mg，0.52mmol，1.5当量)处理。在60℃加热16h后，将得到的混合物倾入冰水，用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。随后将残余物溶于甲醇(15ml)，用浓hcl(5当量)处理，搅拌16h。减压除去溶剂，用乙酸乙酯(50ml)和碳酸氢钠饱和溶液(50ml)处理残余物。分离有机层，用乙酸乙酯将水相萃取2次(2x50ml)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法进行纯化，使用石油醚:乙酸乙酯的混合物作为洗脱液(梯度，80:20-50:50)，得到33mg的n-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯-1-(2-羟基乙基)吲哚-3-磺酰胺i-9，为白色固体。
[0805]
收率：21％。
[0806]
中性lcms方法2(es

)：462(m h)

，100％纯度。
[0807]
可以按照与方法b类似的方法合成表2中的下列化合物。
[0808]
表2:
[0809][0810][0811]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-羟基乙基)吲哚-3-磺酰胺i-10
[0812][0813]
中性lcms方法2(es

)：465/467(m h)

，97％纯度。
[0814]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.49(s，1h)，8.06(s，1h)，7.78(d，j＝8.6hz，2h)，7.60(dd，j＝9.7，6.3hz，1h)，7.28(dd，j＝9.9，6.8hz，1h)，7.24(dd，j＝8.5，1.9hz，1h)，4.87(t，j＝5.2hz，1h)，4.26(t，j＝5.2hz，2h)，3.66(q，j＝5.2hz，2h)。
[0815]
2-[3-[(4-溴-2,5-二氟苯基)氨磺酰基]-6-氯吲哚-1-基]乙酸i-11
[0816][0817]
中性lcms方法2(es

)：479(m h)

，96％纯度。
[0818]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.54(s，1h)，8.09(s，1h)，7.79(d，j＝8.6hz，1h)，7.73(s，1h)，7.60(dd，j＝9.6，6.4hz，1h)，7.30-7.21(m，2h)，5.10(s，2h)。
[0819]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-甲基吲哚-3-磺酰胺i-12
[0820][0821]
中性lcms方法2(es

)：435(m h)

，96％纯度。
[0822]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.48(d，j＝10.3hz，1h)，8.09(s，1h)，7.78(d，j＝8.6hz，1h)，7.70(d，j＝1.8hz，1h)，7.59(dd，j＝9.7，6.4hz，1h)，7.31(dd，j＝9.9，6.9hz，
1h)，7.26(dd，j＝8.6，1.9hz，1h)，3.80(s，3h)。
[0823]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氯乙基)吲哚-3-磺酰胺i-13
[0824][0825]
中性lcms方法2(es

)：483/485(m h)

，96％纯度。
[0826]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.51(s，1h)，8.13(s，1h)，7.87-7.84(m，1h)，7.82(d，j＝8.6hz，1h)，7.57(dd，j＝9.6，6.4hz，1h)，7.30-7.23(m，2h)，4.59(t，j＝5.6hz，2h)，3.95(t，j＝5.6hz，2h)。
[0827]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(3-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-14
[0828][0829]
中性lcms方法2(es

)：479/481(m h)

，98％纯度。
[0830]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.45(s，1h)，8.08(s，1h)，7.80-7.73(m，2h)，7.58(dd，j＝9.6，6.4hz，1h)，7.30-7.21(m，2h)，4.60(t，j＝5.1hz，1h)，4.26(t，j＝6.8hz，2h)，3.25(q，j＝5.7hz，2h)，1.82(p，j＝6.5hz，2h)。
[0831]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚-3-磺酰胺i-15
[0832][0833]
中性lcms方法2(es

)：492/494(m h)

，95％纯度。
[0834]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ8.05(s，1h)，7.81-7.77(m，2h)，7.55(dd，j＝9.7，6.4hz，1h)，7.28-7.22(m，2h)，4.29(t，j＝6.0hz，2h)，2.58(t，j＝6.0hz，2h)，2.12(s，3h)，1.39(s，3h)，未观察到nh。
[0835]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吲哚-3-磺酰胺i-16
[0836][0837]
中性lcms方法2(es

)：509/511(m h)

，95％纯度。
[0838]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.50(s，1h)，8.08(s，1h)，7.82-7.77(m，2h)，7.59(dd，j＝9.6，6.4hz，1h)，7.31-7.23(m，2h)，4.54(t，j＝5.4hz，1h)，4.37(t，j＝5.1hz，2h)，3.68(t，j＝5.1hz，2h)，3.37(t，j＝5.4hz，2h)，3.31(d，j＝4.7hz，2h)。
[0839]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氧代丙基)吲哚-3-磺酰胺i-17
[0840][0841]
中性lcms方法2(es

)：477/479(m h)

，95％纯度。
[0842]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.53(s，1h)，7.94(s，1h)，7.78(d，j＝8.6hz，1h)，7.69(d，j＝1.8hz，1h)，7.61(dd，j＝9.6，6.3hz，1h)，7.28-7.22(m，2h)，5.26(s，2h)，2.17(s，3h)。
[0843]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-18
[0844][0845]
中性lcms方法2(es

)：479/481(m h)

，95％纯度。
[0846]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.49(s，1h)，8.02(s，1h)，7.77(d，j＝8.7hz，2h)，7.58(dd，j＝9.7，6.3hz，1h)，7.27(dd，j＝9.9，6.8hz，1h)，7.23(dd，j＝8.5，1.9hz，1h)，4.88(d，j＝4.9hz，1h)，4.19(dd，j＝14.1，4.0hz，2h)，4.05(dd，j＝14.2，7.1hz，1h)，0.97(d，j＝6.2hz，3h)。
[0847]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(3-氟-2-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-19
[0848][0849]
中性lcms方法2(es

)：497/499(m h)

，96％纯度。
[0850]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.51(s，1h)，8.03(s，1h)，7.78(d，j＝8.8hz，2h)，7.59(dd，j＝9.6，6.3hz，1h)，7.31-7.22(m，2h)，5.44(d，j＝5.6hz，1h)，4.39-4.32(m，2h)，4.32-4.27(m，1h)，4.20(ddd，j＝22.5，12.0，6.6hz，2h)。
[0851]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-20
[0852][0853]
中性lcms方法2(es

)：533(m h)

，94％纯度。
[0854]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.54(s，1h)，8.12(s，1h)，7.82-7.75(m，2h)，7.59(dd，j＝9.6，6.4hz，1h)，7.28(d，j＝2.0hz，2h)，6.60(d，j＝6.3hz，1h)，4.54(d，j＝10.9hz，1h)，4.43-4.35(m，2h)。
[0855]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(2-羟基乙基)吲哚-3-磺酰胺i-21
[0856][0857]
中性lcms方法2(es

)：453(m h)

，97％纯度。
[0858]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.33(s，1h)，8.01(s，1h)，7.76(d，j＝1.8hz，1h)，7.71(d，j＝8.6hz，1h)，7.31-7.26(m，2h)，7.22(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.08(d，j＝72.9hz，1h)，4.88(t，j＝5.2hz，1h)，4.26(t，j＝5.2hz，2h)，3.66(q，j＝5.2hz，2h)。
[0859]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-甲基吲哚-3-磺酰胺i-22
[0860][0861]
中性lcms方法2(es

)：423(m h)

，95％纯度。
[0862]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.35(s，1h)，8.05(s，1h)，7.74-7.69(m，2h)，7.33-7.28(m，2h)，7.24(dd，j＝8.5，1.9hz，1h)，7.09(d，j＝73.0hz，1h)，3.80(s，3h)。
[0863]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-乙基吲哚-3-磺酰胺i-23
[0864][0865]
中性lcms方法2(es

)：437(m h)

，95％纯度。
[0866]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.29(s，1h)，8.08(s，1h)，7.78(d，j＝1.8hz，1h)，7.72(d，j＝8.7hz，1h)，7.31-7.24(m，2h)，7.23(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.08(d，j＝72.8hz，1h)，4.24(q，j＝7.2hz，2h)，1.29(d，j＝7.2hz，3h)。
[0867]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(2-氟乙基)吲哚-3-磺酰胺i-24
[0868][0869]
中性lcms方法2(es

)：455(m h)

，97％纯度。
[0870]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.34(s，1h)，8.05(s，1h)，7.81(d，j＝1.8hz，1h)，7.73(d，j＝8.6hz，1h)，7.29-7.23(m，3h)，7.07(d，j＝72.9hz，1h)，4.62-4.73(m，2h)，4.53-4.62(m，2h)。
[0871]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-丙基吲哚-3-磺酰胺i-25
[0872][0873]
中性lcms方法2(es

)：451(m h)

，99％纯度。
[0874]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.30(s，1h)，8.05(s，1h)，7.78(d，j＝1.8hz，1h)，7.73(d，j＝8.7hz，1h)，7.27(ddd，j＝10.5，7.3，3.2hz，2h)，7.23(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，7.07(d，j＝72.8hz，1h)，4.17(t，j＝6.8hz，2h)，1.68(h，j＝7.2hz，2h)，0.66(t，j＝7.3hz，3h)。
[0875]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-3-磺酰胺i-26
[0876][0877]
中性lcms方法2(es

)：467(m h)

，97％纯度。
[0878]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.35(s，1h)，7.99(s，1h)，7.79(s，1h)，7.74(d，j＝8.6hz，1h)，7.31-7.22(m，3h)，7.08(d，j＝72.9hz，1h)，4.38(t，j＝5.1hz，2h)，3.58(t，j＝5.0hz，2h)，3.12(s，3h)。
[0879]
6-氯-n-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(2,3-二羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-27
[0880][0881]
中性lcms方法2(es

)：483(m h)

，98％纯度。
[0882]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.33(s，1h)，7.94(s，1h)，7.75-7.69(m，2h)，7.32-7.25(m，2h)，7.22(d，j＝8.5hz，1h)，7.08(d，j＝72.9hz，1h)，5.01(d，j＝5.3hz，1h)，4.79(t，j＝5.6hz，1h)，4.31-4.09(m，2h)，3.72(s，1h)，3.18(dt，j＝10.6，6.2hz，2h)。
[0883]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2,3-二羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-28
[0884][0885]
中性lcms方法2(es

)：495/497(m h)

，98％纯度。
[0886]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.48(s，1h)，8.00(s，1h)，7.77(d，j＝8.6hz，1h)，7.72(d，j＝1.8hz，1h)，7.59(dd，j＝9.6，6.4hz，1h)，7.31-7.21(m，2h)，5.00(d，j＝5.2hz，1h)，4.32(dd，j＝14.3，3.5hz，1h)，4.11(dd，j＝14.4，7.3hz，1h)，3.38-3.35(m，2h)，3.26-3.15(m，2h)。
[0887]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2,3-二羟基丙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-29
[0888][0889]
中性lcms方法2(es

)：496/498(m h)

，99％纯度。
[0890]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.55(s，1h)，8.22-8.12(m，2h)，7.63-7.56(m，1h)，7.39(dd，j＝8.3，1.1hz，1h)，7.29(ddd，j＝9.8，6.8，1.1hz，1h)，5.01-4.95(m，1h)，4.76(t，j＝5.5hz，1h)，4.40(dd，j＝13.9，3.8hz，1h)，4.16-3.77(m，2h)，3.34(d，j＝1.2hz，2h)。
[0891]
n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-羟基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-30
[0892][0893]
中性lcms方法2(es

)：466/468(m h)

，98％纯度。
[0894]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.67-10.33(m，1h)，8.22(s，1h)，8.19(d，j＝8.3hz，1h)，7.62(dd，j＝9.6，6.4hz，1h)，7.40(d，j＝8.3hz，1h)，7.30(dd，j＝9.7，6.8hz，1h)，4.92-4.86(m，1h)，4.31-4.25(m，2h)，3.74-3.69(m，2h)。
[0895]
6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吲哚-3-磺酰胺i-31
[0896][0897]
中性lcms方法2(es

)：404(m h)

，96％纯度。
[0898]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.14(s，1h)，8.11(s，1h)，7.82(d，j＝8.6hz，1h)，7.72-7.68(m，2h)，7.26(dd，j＝8.6，1.9hz，1h)，3.80(s，3h)，3.54(s，3h)。
[0899]
6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)吲哚-3-磺酰胺i-32
[0900][0901]
中性lcms方法2(es

)：454(m h)

，99％纯度。
[0902]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.17(s，1h)，8.05(s，1h)，7.87-7.78(m，2h)，7.68(d，j＝9.0hz，1h)，7.29(dd，j＝8.6，1.8hz，1h)，6.37(tt，j＝54.6，3.2hz，1h)，4.78(td，j＝15.8，3.2hz，2h)，3.46(d，j＝0.6hz，3h)。
[0903]
6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-33
[0904][0905]
中性lcms方法2(es

)：466(m h)

，95％纯度。
[0906]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.14(s，1h)，8.04(s，1h)，7.79(dd，j＝15.4，5.1hz，2h)，7.66(d，j＝9.3hz，1h)，7.25(dd，j＝8.5，1.7hz，1h)，5.42(d，j＝5.6hz，1h)，4.41-4.29(m，2h)，4.29-4.14(m，2h)，3.55(s，3h)，3.35(s，1h)。
[0907]
6-氯-n-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羟基丙基)吲哚-3-磺酰胺i-34
[0908][0909]
中性lcms方法2(es

)：464(m h)

，99％纯度。
[0910]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.11(s，1h)，8.02(s，1h)，7.82-7.78(m，1h)，7.72(d，j＝1.6hz，1h)，7.67(d，j＝9.1hz，1h)，7.24(dd，j＝8.5，1.9hz，1h)，4.98(d，j＝5.3hz，1h)，4.78(dd，j＝6.0，5.1hz，1h)，4.35-4.07(m，2h)，3.55(s，3h)，3.38-3.31(m，2h)，3.23-3.16(m，1h)。
[0911]
6-氯-n-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1-(2-羟基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺i-35
[0912][0913]
中性lcms方法2(es

)：467(m h)

，96％纯度。
[0914]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ9.94(s，1h)，8.16-8.14(m，1h)，8.09(s，1h)，7.75-7.72(m，1h)，7.51(d，j＝72.1hz，1h)，7.38(d，j＝8.3hz，1h)，4.90(t，j＝5.3hz，1h)，4.27(t，j＝5.5hz，2h)，3.71(q，j＝5.5hz，2h)，3.37(s，3h)。
[0915]
e.5.1-(2-叠氮基乙基)-n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯吲哚-3-磺酰胺i-36的合成
[0916][0917]
用碘化钾(75mg，0.45mmol)和叠氮化钠(30mg，0.45mmol)处理n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-氯乙基)-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺i-13a(200mg，0.38mmol)在5ml干二甲亚砜中的溶液，在80℃加热16h。将该混合物倾入冰-水，减压过滤沉淀，得到1-(2-叠氮基乙基)-n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯-n-(甲氧基甲基)-1h-吲哚-3-磺酰胺，仅通过tlc表征(产物的一个清晰斑点)，直接用于下一步。将由此得到的中间体溶于甲醇(15ml)，用浓hcl(5当量)处理，搅拌16h。减压除去溶剂，用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)处理残余物。分离有机层，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用mgso4干燥，过滤，真空浓缩，得到140mg的1-(2-叠氮基乙基)-n-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氯吲哚-3-磺酰胺i-36，为无色固体。
[0918]
收率：75％，2步。
[0919]
中性lcms方法2(es

)：490/492(m h)

，96％纯度。
[0920]1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.52(s，1h)，8.13(s，1h)，7.85(d，j＝1.9hz，1h)，7.81(d，j＝8.6hz，1h)，7.57(dd，j＝9.7，6.4hz，1h)，7.30-7.24(m，2h)，4.42(t，j＝5.6hz，2h)，3.74-3.66(m，2h)。
[0921]
另外的实施例
[0922]
可以按照本文所述的路线制备另外的化合物。通过这些方法，可以使用各种吲哚或氮杂吲哚作为原料来制备实施例。例如，替代6-氯吲哚和6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]用于上述具体实施例的合成，可以使用在r6位上带有其它残基的相应起始化合物。此类原料的非限制性实例是6-(二氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、6-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、6-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶、6-(二氟甲氧基)-1h-吲哚、6-溴-1h-吲哚、6-环丙基-1h-吲哚或1h-吲哚-6-甲腈，它们进一步描述在wo2018/122232和wo2019/243303中。
[0923]
在一个实施方案中，可以如通用方法中所述合成另外的实施例，通过下列步骤进行：
[0924]
(i)首先根据如下通用方案并且如本文进一步所示例的将保护基p1引入至式xiii-p2的化合物，且然后除去基团p2，得到结构xiii-p1的化合物：
[0925][0926]
随后(ii.根据如下路线用羟基乙基卤(例如羟基乙基碘)使式xiii-p1的化合物烷基化，其中p1为保护基，例如甲氧基甲基(如对i-9、i-21、i-30、i-35所示例的)：
[0927][0928]
其中r2、r4、r5、r6、r8、r10、r11、x1、x2和x3如本文所述。
[0929]
用于该方法的适合的替代化合物xiii-p2及其前体和制造路线在例如在wo2018-122232和wo2019/243303中描述。
[0930]
本发明的发明人预期得到的化合物具有良好的gpr17调节活性，如对本文中的其他化合物所述。
[0931]
测试实施例，并且在下面的表3中报告了ca
2
和camp测定中的活性。
[0932]
b.生物学/药理学：
[0933]
b-i.细胞培养
[0934]
gpr17重组细胞系：
[0935]
将来自evi kostenis实验室(波恩大学，德国)的稳定表达人gpr17受体的flp-in t-rex cho细胞(cho hgpr17)在37℃下在5％co2的潮湿气氛中进行培养。细胞在含有补充有潮霉素b(500μg/ml)和杀稻瘟素(30μg/ml)的营养混合物f-12的dmem中生长。通过在测定前用多西环素(1μg/ml)处理16-20小时来诱导flp-in基因座的表达。
[0936]
原代少突胶质细胞：
[0937]
在出生后第0天至第2天从wistar大鼠幼仔的前脑分离原代少突胶质细胞祖细胞(opc)。用注射器和两个不同的空心针(先是1.2
×
40然后0.60
×
30)机械解离脑。将无团块的细胞悬浮液通过70-μm细胞过滤器过滤，并接种到dmem中的聚-d-赖氨酸包被的75-cm2培养瓶中，所述dmem补充有10％(v/v)热灭活的胎牛血清，青霉素(100单位/ml)和链霉素(0.1mg/ml)，每隔一天更换一次培养基。在37℃，5％co2的潮湿气氛中8至11天后，将混合的培养物在240rpm下摇动14-24小时，以从星形胶质细胞和小胶质细胞中分离opc。为了进一
步富集opc，将悬浮液接种在未涂布的培养皿上45分钟。然后，将opc接种到聚l-鸟氨酸包被的平板中，并在增殖的neurobasal培养基中在5％co2的潮湿气氛中维持在37℃，所述neurobasal培养基补充有2％(v/v)b27，2mm glutamax，100单位/ml青霉素，0.1mg/ml链霉素，10ng/ml pdgf-aa和10ng/ml碱性fgf，每隔一天更换一次培养基。
[0938]
b-ii：功能性体外gpr17测定
[0939]
b-ii-1：钙动员功能测定
[0940]
gpr17是g蛋白偶联受体。gpr17激活触发gq型g蛋白信号传导，导致内质网钙(ca
2
)储存在胞质溶胶中，其可以使用钙5染料(细胞溶质ca
2
水平的荧光指示染料)测量。本发明的化合物在ca
2
测定或gpr17 camp测定中评估，下文进一步描述。如下表3所示，在两种活性测试中都测量了一些代表性实例。
[0941]
ca
2
测定的描述：
[0942]
将cho hgpr17解冻并以每孔20,000个细胞的密度接种到具有透明底部的黑色384孔板中。将细胞在37℃，5％co2的潮湿气氛中培养过夜。接种后16至20小时，根据制造商的说明，用钙5染料(细胞溶质ca
2
指示剂荧光染料)加载cho hgpr17 60分钟。在室温下在flipr tetra读数器中随时间记录相对于细胞溶质ca
2
浓度的荧光信号。首先将细胞在室温下在含有递增浓度的测试化合物(通常10-11
m至10-6
m)的hbss hepes缓冲液ph 7.4中温育30分钟。然后，将50nm mdl29,951(一种gpr17激动剂)加入到细胞中。测量不同浓度的测试化合物的抑制作用并测定所得的pic
50
。所有孵育均一式两份进行，并将结果与gpr17激动剂和拮抗剂参照化合物的浓度响应曲线进行比较。使用xlfit 4-参数逻辑方程y＝a ((b-a)/(1 ((c/x)^d)))在activitybase xe中进行分析和曲线拟合，其中a，b，c和d代表最小值y，最大值y，ic
50
和斜率。
[0943]
ca
2
测定的结果：
[0944]
当在ca
2
动员测定中测试时，实施例的化合物典型地表现出pic
50
值大于或等于6.5；更优选大于或等于7.5，甚至更优选大于或等于8.5。测试的实施例化合物的活性描述于下面的b-iib部分的表3中。活性范围a、b和c是指如下的ca
2
测定中的pic
50
值：“a”：pic
50 6.5≤x《7.5，“b”：pic
50 7.5≤x《8.5，“c”：8.5≤pic
50
。
[0945]
b-iib.camp累积功能测定
[0946]
gpr17活化还可以募集gi型g蛋白信号传导，导致细胞内环磷酸腺苷(camp)的减少。可以使用来自cisbio(codolet，法国)的htrf camp动态测定试剂盒测量细胞内camp变化。使用同源时间分辨荧光技术(htrf)，该测定基于细胞产生的天然camp和用染料d2标记的camp之间的竞争。示踪剂结合由用密码子标记的抗camp抗体确定。
[0947]
camp测定的描述
[0948]
用含有edta的pbs分离cho hgpr17，并以每孔5,000个细胞在黑色384孔板中分配。首先将细胞在室温下在含有媒介物或不同浓度的测试gpr17拮抗剂/反向激动剂化合物的hbss hepes(ph7.4)中温育30分钟。然后，将mdl29,951gpr17激动剂(通常为10-5
m至10-10
m)的剂量响应曲线加入媒介物和每种测试gpr17拮抗剂/反向激动剂化合物浓度，最终体积为20μl hbss hepes缓冲液(ph 7.4)，含有1％dmso，5μm福司可林(forskolin)和0.1mm ibmx。在室温下孵育60分钟后，终止反应并根据制造商的说明通过将d2检测试剂和穴状化合物试剂各自加入10μl裂解缓冲液中来裂解细胞。孵育60分钟后，根据制造商的说明使用具有激
光激发的envision读板器测量camp浓度的变化。所有孵育均一式两份进行。使用graphpad prism软件使用4-参数逻辑方程分析数据，以在不存在和存在gpr17拮抗剂/反向激动剂测试化合物的情况下测量mdl29,951pec
50
。将剂量比(dr)对抗拮抗剂浓度作图，并且schild分析提供gpr17拮抗剂/反向激动剂测试化合物的估计的亲和力pa2。
[0949]
camp测定结果：
[0950]
当在camp测定中测试时，实施例的化合物典型地表现出pa2值大于或等于6.5；优选大于或等于7.5；更优选大于或等于8.5。测试的实施例化合物的活性描述于下表中。活性范围a、b和c是指如下的camp测定中的pa2值：“a”：pa
2 6.5≤x《7.5，“b”：pa
2 7.5≤x《8.5，“c”：8.5≤pa2。
[0951]
下表3显示了在ca
2
和camp测定中测试的实施例化合物的pic
50
和pa2值。pa2或ca
2
测定列中的空白表示相应的化合物尚未在相应测定中测试，或者结果尚未获得。
[0952]
表3:
[0953][0954][0955]
b-iic：少突胶质细胞成熟/髓鞘形成测定
[0956]
gpr17的负调节剂对原代少突胶质细胞成熟/髓鞘形成的作用可以通过使用针对髓磷脂碱性蛋白(mbp)的抗体的免疫测定在体外评估，作为成熟少突胶质细胞的标记。
[0957]
mbp蛋白质印迹/少突胶质细胞/髓鞘形成测定的描述
[0958]
在增殖培养基中3-4天后，将大鼠原代opc以25,000个细胞/cm2接种于12孔组织培养板中，并转换为无生长因子的neurobasal培养基以诱导自发体外分化和gpr17蛋白表达。对于蛋白质表达的终末分化和定量分析，24-48小时后，无生长因子培养基补充0.20ng/ml
三碘甲状腺原氨酸(t3)和10ng/ml睫状神经营养因子以及1μm gpr17拮抗剂/反向激动剂测试化合物或媒介物额外3天。化合物处理后，用冰冷的pbs洗涤细胞两次，并在冰冷的补充有蛋白酶抑制剂混合物的裂解缓冲液(25mm tris，ph 7.4，150mm nacl，1mm edta，1％triton x-100，1％igepal)中裂解。将裂解物在4℃下旋转20分钟，并在4℃下以15,000
×
g离心10分钟。根据制造商的说明，使用pierce bca蛋白质测定法测定蛋白质浓度。通过10％sds-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离7.5-15μg蛋白质，并通过电印迹转移到硝酸纤维素膜上。洗涤后，在室温下用roti-block封闭膜1小时，并在4℃下在roti-block中用mbp抗体(1:5000，lifespan biosciences)孵育过夜。用含有0.1％tween的pbs洗涤膜3次，然后在室温下用roti-block中的辣根过氧化物酶缀合的山羊抗小鼠igg抗体孵育1小时。使用amersham biosciences ecl prime蛋白质印迹检测试剂通过化学发光使免疫反应性蛋白质可视化，并使用gelscan软件通过光密度测定法定量。为了标准化相同的加载和蛋白质转移，用抗-β-肌动蛋白的抗体(1:2500，biolegend；二抗山羊抗兔igg抗体hrp(abin))重新探测膜。将测试化合物存在下mbp表达水平的变化与对照条件下的mbp表达进行比较。
[0959]
mbp纤维板/少突胶质细胞成熟/髓鞘形成测定的描述
[0960]
在mimetix aligned 96孔纤维板(electrospining公司)中以16,000-22,000个细胞/cm2接种opc。在增殖培养基中2天和在无生长因子的neurobasal培养基中培养2天以诱导自发体外分化和gpr17蛋白表达之后，将媒介物或1μm拮抗剂/反向激动剂测试化合物加入补充有0.20ng/ml三碘甲状腺原氨酸和10ng/ml睫状神经营养因子的终末分化培养基中6天，3天后更换培养基。然后将细胞在4％多聚甲醛中固定，然后用pbs洗涤，在pbs中的0.1％tritonx-100中透化，并用磷酸盐缓冲盐水中的10％山羊血清和1％牛血清白蛋白封闭。将mbp抗体在封闭缓冲液(1:2000)中稀释，并在37℃下孵育1小时。将细胞再次在pbs中洗涤，并与针对小鼠igg的cy2-缀合的第二抗体(millipore，1:500)温育1小时。pbs洗涤后，将细胞用0.2μg/ml dapi染色，再次洗涤并用mowiol固定。使用具有apotome成像系统和plan-apochromat 20x/0.8物镜的zeiss axioobserver.z1显微镜拍摄荧光图像，其具有egfp滤光片(激发470/40nm；发射525/50nm)和dapi滤光片(激发365nm；发射445/50纳米)。使用用zeiss zen2.3软件处理的相同设置对至少15个用于对照(具有0.1％dmso的末端分化培养基)和用于测试化合物的随机区域进行成像。在不存在或存在gpr17负调节剂的情况下，通过纤维长度组(0至40μm，41至60μm，61至80，81至100，101至120和》120μm)报告髓鞘形成纤维数量的变化。