一种2-(4-甲基苯基)-丙酸酯的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种2-(4-甲基苯基)-丙酸酯的合成方法。


背景技术：

2.洛索洛芬钠(loxoprofen sodium)是第一个丙酸类非甾体抗炎药，由日本三共株式会社研发，1986年7月首先在日本上市，国内商品名“乐松”，目前在国内外均有广泛的临床应用。
[0003][0004]
洛索洛芬钠的结构
[0005]
洛索洛芬钠的临床适应症：1)类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩周炎、颈肩臂综合征的消炎和镇痛：2)手术后的镇痛和消炎；3)急性上呼吸道感染(包括伴有急性支气管炎的急性上呼吸道感染)的解热和镇痛。相较于同类非甾体抗炎药，洛索洛芬钠在临床应用上的优势更加明显：更强(药效比吲哚美辛、酮洛芬、萘普生强10～20倍)、更快(血浆达到峰值只要30分钟)、更安全(副作用小，可长期服用)。
[0006]
洛索洛芬钠的合成主要通过如下路线：
[0007][0008]
此路线以2-(4-甲基苯基)丙酸1为原料，经过溴代、酯化、取代、水解和成盐得到洛索洛芬钠，其中2-(4-甲基苯基)丙酸1为关键原料，该原料的合成路线主要为：jp62161740报道，格氏试剂6与二氧化碳发生亲核加成，再经过水解制备化合物1：
[0009][0010]
该路线的缺点是制备原料格氏试剂6的卤代烃1-(1-氯甲基)-4-甲基苯不是简单易得的化工原料，商购价格昂贵，如果自行制备则需要以对甲基苯乙酮还原成醇，再进行氯化得到，或从对甲基苯乙烯起，再与氯化氢加成制得，但对甲基苯乙烯的价格亦较贵。


技术实现要素：

[0011]
有鉴于此，本发明目的在于提供一种2-(4-甲基苯基)-丙酸酯的合成方法。本发明方法起始原料来源广泛，成本低廉。
[0012]
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0013]
本发明提供了一种2-(4-甲基苯基)-丙酸酯的合成方法，包括以下步骤：
[0014]
在钴-有机膦配合物的催化作用下，具有式1所示结构的甲基苯基格氏试剂与具有式2所示结构的2-取代丙酸酯进行偶联反应，得到2-(4-甲基苯基)-丙酸酯；
[0015][0016]
式1中，x为cl、br或i；
[0017]
式2中，r1为cl、br、i、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；
[0018]
r2为c1～c5烷基、c3～c6环烷基中的一种；
[0019]
所述钴-有机膦配合物为钴和有机膦配体形成的配合物，所述有机膦配体具有式3所示结构：
[0020][0021]
式3中，r3为h、cl、br、i、c1～c4烷基、c3～c6环烷基、硝基和氰基中的一种。
[0022]
优选的，所述对甲基苯基格氏试剂与2-取代丙酸酯的摩尔比为1:1～2.5。
[0023]
优选的，所述钴-有机膦配合物的质量为对甲基苯基格氏试剂质量的0.5～2％。
[0024]
优选的，所述钴-有机膦配合物中，钴与有机膦配体的摩尔比为1:1～1.3。
[0025]
优选的，所述偶联反应的温度为-30～0℃。
[0026]
优选的，所述甲基苯基格氏试剂通过对卤甲苯与镁反应制备得到。
[0027]
优选的，所述偶联反应完成后，还包括对所得偶联反应液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：
[0028]
对所述偶联反应液依次进行浓缩和蒸馏，得到2-(4-甲基苯基)-丙酸酯纯品。
[0029]
本发明提供了一种2-(4-甲基苯基)-丙酸酯的合成方法，包括以下步骤：在钴-有机膦配合物催化剂作用下，对甲基苯基格氏试剂与2-取代丙酸酯进行偶联反应，得到2-(4-甲基苯基)-丙酸酯。本发明以甲基苯基格氏试剂、2-取代丙酸酯作为起始原料，其中甲基苯基格氏试剂通过常用的廉价的对卤甲苯与镁屑反应即可现制现用，2-取代丙酸酯亦是常见的价格低廉的化工原料，因此，本发明具有起始原料来源广泛，成本低廉的优势，所得2-(4-甲基苯基)-丙酸酯可以通过简单的水解反应得到2-(4-甲基苯基)丙酸，或通过简单的溴代
反应得到2-(对溴甲基苯基)丙酸酯，2-(4-甲基苯基)丙酸和2-(对溴甲基苯基)丙酸酯均可作为反应原料制备洛索洛芬钠。
[0030]
同时，本发明合成路线短，所得2-(4-甲基苯基)-丙酸酯具有较高的收率。实施例结果表明，本发明提供的合成方法所得2-(4-甲基苯基)-丙酸酯的收率为86.1～90.7％。
具体实施方式
[0031]
本发明提供了一种2-(4-甲基苯基)-丙酸酯的合成方法，包括以下步骤：
[0032]
在钴-有机膦配合物催化剂作用下，对甲基苯基格氏试剂与2-取代丙酸酯进行偶联反应，得到2-(4-甲基苯基)-丙酸酯。
[0033]
在本发明中，所述对甲基苯基格氏试剂具有式1所示结构：
[0034][0035]
式1中，x为cl、br或i；在本发明中，所述甲基苯基格氏试剂优选通过对卤甲苯与镁反应制备得到。
[0036]
在本发明中，所述2-取代丙酸酯具有式2所示结构：
[0037][0038]
式2中，r1为cl、br、i、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；
[0039]
r2为c1～c5烷基、c3～c6环烷基中的一种，优选为甲基或乙基。
[0040]
在本发明中，所述钴-有机膦配合物催化剂中，有机膦配体具有式3所示结构：
[0041][0042]
式3中，r3为h、cl、br、i、c1～c4烷基、c3～c6环烷基、硝基或氰基。
[0043]
在本发明中，所述有机膦配体的具体结构式如表1所示。
[0044]
表1有机膦配体的具体结构式
[0045]
[0046][0047]
在本发明中，所述钴-有机膦配合物催化剂优选为对甲基苯基格氏试剂质量的0.5～2％，更优选为1～1.5％。在本发明中，虽然钴-有机膦配合物催化剂的价格高于反应原料，但是其用量极低，仅使用0.5～2wt％对甲基苯基格氏试剂的用量即可获得较高的收率，因而其在总成本中的比例很小。
[0048]
在本发明中，所述钴-有机膦配合物催化剂的制备方法，优选包括以下步骤：
[0049]
将可溶性二价钴源、具有式3所示结构的有机膦配体和溶剂混合，得到钴-有机膦配合物催化剂。
[0050]
在本发明中，所述可溶性二价钴源优选为cocl2、cobr2、co(no3)2、coso4和co(oac)2中的一种或几种。
[0051]
在本发明中，所述溶剂优选为有机溶剂，进一步优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和环己基甲醚中的一种或几种。
[0052]
在本发明中，所述可溶性二价钴源与有机膦配体的摩尔比优选为1:1～1.3，更优选为1:1.1～1.2。
[0053]
在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，所述混合的时间优选为1～3h。
[0054]
本发明在钴-有机膦配合物催化剂作用下，对甲基苯基格氏试剂与2-取代丙酸酯进行偶联反应，得到2-(4-甲基苯基)-丙酸酯。
[0055]
在本发明中，所述2-(4-甲基苯基)-丙酸酯具有式4所示结构：
[0056][0057]
式4中，r2为c1～c5烷基、c3～c6环烷基中的一种。
[0058]
在本发明中，所述对甲基苯基格氏试剂与2-取代丙酸酯的摩尔比优选为1：1～2.5，更优选为1:1.5～2，进一步优选为1:1.8。
[0059]
在本发明中，所述偶联反应优选在搅拌的条件下进行，所述偶联反应的温度优选为-30～0℃，更优选为-20～-10℃；时间以格氏试剂消耗完毕为准，具体为取样以水淬灭，检测生成的甲苯，当甲苯在反应液中的含量(扣除溶剂)小于0.1％时认为消耗完毕。
[0060]
在本发明中，所述偶联反应优选在极性有机溶剂中进行，所述极性有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。
[0061]
在本发明中，所述偶联反应反应终点的监控优选包括以下步骤：
[0062]
取样偶联反应液，加入到过量无水丙酮中淬灭，检测淬灭液中的2-对甲苯基-2-丙醇(高效液相色谱法，用标准品进行对照)，当检测不到2-对甲苯基-2-丙醇时表明反应已结束。
[0063]
所述偶联反应完成后，本发明优选对所得偶联反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
[0064]
对所述偶联反应液依次进行浓缩和蒸馏，得到2-(4-甲基苯基)-丙酸酯纯品。
[0065]
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。在本发明中，所述蒸馏优选为减压蒸馏，所述减压蒸馏的压力优选为5～50pa。
[0066]
在本发明中，所述偶联反应的合成路线如式a所示。
[0067][0068]
本发明提供了一种2-(对甲苯基)丙酸的合成方法，包括以下步骤：
[0069]
采用上述合成方法合成2-(4-甲基苯基)-丙酸酯；
[0070]
所述2-(4-甲基苯基)-丙酸酯进行水解反应，得到2-(对甲苯基)丙酸。
[0071]
在本发明中，所述水解反应在酸性条件或碱性条件下进行。
[0072]
本发明提供了一种2-(对溴甲基苯基)丙酸酯的合成方法，包括以下步骤：
[0073]
采用上述合成方法合成2-(4-甲基苯基)-丙酸酯；
[0074]
所述2-(4-甲基苯基)-丙酸酯与溴进行溴代反应，得到2-(对溴甲基苯基)丙酸酯。
[0075]
在本发明中，所述溴优选为液溴。在本发明中，所述2-(4-甲基苯基)-丙酸酯与溴的摩尔比优选为1:1.05。在本发明中，所述溴代反应的温度优选为40～50℃，更优选为45℃；时间为3～6h。
[0076]
在本发明中，所述2-(对甲苯基)丙酸、2-(对溴甲基苯基)丙酸酯的合成路线如式b所示：
[0077][0078]
下面结合实施例对本发明提供的2-(4-甲基苯基)-丙酸酯的合成方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0079]
实施例1
[0080]
2-(对甲苯基)丙酸甲酯的制备：
[0081]
n2保护下，向1l三口瓶中加入无水cocl2(1mmol)、配体a(1mmol)、无水四氢呋喃(200ml)，搅拌2h后，cocl2逐渐溶解，体系逐渐澄清，表明cocl2与配体已经形成配合物，向其中加入1m对甲基苯基氯化镁的四氢呋喃溶液(100ml)，搅拌下冷却至-30℃，缓慢滴加入2-氯丙酸甲酯(0.1mol)，加毕保温-30℃，反应终点的监控采用取样加入到过量无水丙酮中淬灭，检测淬灭液中的2-对甲苯基-2-丙醇(高效液相色谱法，用标准品进行对照)，当检测不到2-对甲苯基-2-丙醇时表明反应已结束。反应完成后，减压浓缩回收无水四氢呋喃，残余物为偶联产物粗品。通过减压蒸馏得到纯品，收率87.4％。
[0082]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ1.48(d,j＝7.2hz,3h),2.33(s,3h),3.65-3.72(m,4h),7.12-7.20(m,4h)；
13
c nmr(100mhz；cdcl3)δ18.6(ch3),21.0(ch3),45.0(ch),52.0(ch3),127.3(ch),129.3(ch),136.8(c),137.6(c),175.2(c)；esi-ms:m/z 178[m h

]；gc-ms(ei)m/z(相对丰度)178(19)[m]

,119(100),91(18),77(5).
[0083]
改变配体的种类，按照上述方法合成2-(对甲苯基)丙酸甲酯，不同配体催化该偶联反应的结果见表3。
[0084]
表3不同配体催化该偶联反应的结果
[0085]
序号配体种类收率1配体a87.4％2配体b85.3％3配体c86.2％4配体d86.4％5配体e90.2％6配体f90.7％7配体g87.9％8配体f86.1％9配体g88.3％10配体h88.6％
[0086]
由表3可以看出，钴-有机膦配合物催化剂对该偶联反应均有着良好的催化效果，个别配体催化该反应的收率可达90％以上。
[0087]
实施例2
[0088]
2-(对甲苯基)丙酸的制备
[0089]
采用实施例1的方法，首先制得偶联产物粗品，向粗品中加入95％乙醇300ml、30％naoh溶液20ml，加热回流3h，tlc显示酯已完全水解，减压浓缩回收乙醇，残余物加水100ml、乙酸乙酯100ml分配，分液后水层在冰浴冷却下以稀硫酸调节ph至4，析出白色固体，过滤，自然晾干，该白色固体为2-(4-甲基苯基)丙酸，即化合物1，收率97.7％。
[0090]
结构表征：esi-ms:m/z 163[m-h

]；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.14(d,j＝8.2hz,2h),3.70(q,j＝7.2hz,1h),2.33(s,3h),1.50(d,j＝7.2hz,3h)ppm；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ180.86,137.22,136.94,129.50,127.59,45.05,21.20,18.25ppm.
[0091]
实施例3
[0092]
采用实施例1的方法，改变对甲基苯基格氏试剂的种类和/或对甲基苯基格氏试剂与2-氯丙酸甲酯的摩尔比，其它条件不变，结果见表4。
[0093]
表4改变对甲基苯基格氏试剂种类和用量后的反应结果
[0094]
序号格氏试剂种类格氏试剂：2-氯丙酸甲酯的摩尔比收率1对甲基苯基氯化镁1:187.4％2对甲基苯基氯化镁1:1.589.3％3对甲基苯基氯化镁1:290.7％4对甲基苯基氯化镁1:2.590.6％5对甲基苯基溴化镁1:187.9％6对甲基苯基溴化镁1:1.589.8％7对甲基苯基溴化镁1:290.1％8对甲基苯基溴化镁1:2.590.0％9对甲基苯基碘化镁1:187.6％10对甲基苯基碘化镁1:1.589.1％11对甲基苯基碘化镁1:290.1％12对甲基苯基碘化镁1:2.590.2％
[0095]
表4的结果表明：在该反应中，使用不同的格氏试剂对结果几乎没有影响，细微差别在实验操作误差范围内。随着丙酸酯用量的增加，收率有所提高，但当增加到1:2的时候，继续增加，收率几乎不变。
[0096]
实施例4
[0097]
采用实施例1的方法，改变溶剂种类，其它条件不变，结果见表5。
[0098]
表5不同溶剂反应结果
[0099]
序号溶剂收率1四氢呋喃87.4％22-甲基四氢呋喃89.5％3乙二醇二甲醚89.4％4甲基叔丁基醚82.9％5四氢呋喃：2-甲基四氢呋喃＝1:1(体积比)88.7％
6四氢呋喃:乙二醇二甲醚＝1:1(体积比)90.1％7甲基叔丁基醚:2-甲基四氢呋喃＝1:1(体积比)86.5％8甲基叔丁基醚:四氢呋喃＝1:1(体积比)86.3％
[0100]
实施例5
[0101]
采用实施例1的方法，改变偶联反应的温度，其它条件不变，结果见表6。
[0102]
表6不同偶联反应温度反应结果
[0103]
序号反应温度收率1-40℃75.9％2-30℃87.4％3-20℃86.0％4-10℃84.1％50℃80.2％610℃70.1％
[0104]
表5的结果表明：最佳反应温度在-30℃附近，在-30～0℃的区间内，收率保持在80％以上。
[0105]
实施例6
[0106]
采用实施例1的方法，以配体c为配体，其它条件不变，考察不同的丙酸酯底物，并参照实施例2的方法对偶联产物进行水解，得到具体结果见表7。
[0107]
表7不同的丙酸酯底物反应结果
[0108]
序号r1r2两步总收率1cl甲基82.2％2cl正丁基81.7％3cl环己基79.6％4br环丙基79.3％5br正戊基78.9％6br环己基78.2％7i乙基83.1％8i异丙基82.7％9i正戊基82.2％10甲磺酰基甲基78.9％11甲磺酰基正丁基79.2％12甲磺酰基环己基80.4％13对甲苯磺酰基环丙基80.8％14对甲苯磺酰基正戊基78.1％15对甲苯磺酰基环己基79.9％16苯磺酰基甲基77.1％17苯磺酰基正丁基79.2％18苯磺酰基环己基76.9％
[0109]
实施例7
[0110]
采用实施例1的方法，改变催化剂用量，其它条件不变，结果见表8。
[0111]
表8催化剂用量对反应收率的影响
[0112][0113][0114]
表8的结果表明：随着钴催化剂用量的增加，收率呈上升趋势，当用量超过2％后，收率趋于稳定。
[0115]
实施例8
[0116]
2-(对溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备：
[0117]
n2保护下，向1l三口瓶中加入2-(对甲苯基)丙酸甲酯(0.1mol)、氯苯300ml、过氧化苯甲酰(0.1g)，40～50℃条件下滴加液溴(0.105mol)，加毕保温反应3h，tlc显示反应完全，体系冷却至室温，依次以10％亚硫酸氢钠溶液(100ml)、水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，回收氯苯，残余物减压蒸馏得2-(对溴甲基苯基)丙酸甲酯，即化合物3，收率81.3％。
[0118]
结构表征：esi-ms:m/z 257,259[m h

]；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.35(d,j＝8.3hz,2h),7.30(d,j＝8.3hz,2h),4.56(s,2h),3.77-3.71(q,j＝7.2hz,1h),3.65(s,3h),1.5(d,j＝7.2hz,3h,).
[0119]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ174.69,140.82,136.38,128.92,127.90,52.07,45.90,45.11,18.54.
[0120]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。