1.本发明涉及医药生产技术，具体是一种舒必利制剂及其制备方法。
背景技术：
：：2.舒必利属苯甲酰胺类抗精神病药，作用特点是选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺(da2)受体，对其他递质受体影响较小，抗胆碱作用较轻，无明显镇静和抗兴奋躁动作用，本品还具有强止吐和抑制胃液分泌作用，属于一种新型抗精神病药品，具有强大的抗精神病作用，能迅速消除幻觉、妄想，并能促使慢性退缩病例增加活动，对情绪忧郁等精神症状有较好疗效。除此之外，舒必利还有较强的镇吐作用，对于无水吗啡所致的呕吐的抑制作用是氯丙嗪的160倍，为甲氧氯普胺的6倍，有较强的正性胃动力作用。3.舒必利在乙醇或丙酮中微溶、在三氯甲烷中极微溶解、在水中几乎不溶、在氢氧化钠溶液中极易溶解。目前舒必利片普遍存在溶出偏慢现象，从公布的专利信息，大多数采用固体分散体或原料微粉化工艺以提高溶出度。国外上市的舒必利片在ph1.2介质中存在批间及批内差异性大问题。4.授权公告号cn104523615b公开了“一种舒必利片及其制备方法”，采用pvpk30、peg4000作为载体制备舒必利固体分散体，加入乳糖、微晶纤维素等助剂，继而制备成固体分散体型片剂，所得舒必利片溶出度能到达标示量的90％以上。5.申请公布号cn113332276a公开了“一种舒必利制剂的生产方法”，采用先将崩解剂溶于纯化水制成结合液，再将舒必利、乳糖、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠搅拌混合后再与结合液混合，进行湿式混合造粒，湿粒经过干燥、粉碎再与滑石和硬脂酸镁混合后压片，再进行金属除去与检查即得到舒必利制剂，以获得更快地崩解，具有更快的溶出速度的制剂。6.现有上市的舒必利制剂存在以下不足：1)为提高制剂溶出度，需采用固体分散体体技术，工艺技术复杂，生产上不易实现；2)制备过程中用崩解剂人用纯化水制成结合液，配制过程中能耗较大；3)国外上市制剂在ph1.2介质中存在批间及批内溶出差异性大，存在影响疗效风险。技术实现要素：7.本发明的目的在于提供一种舒必利制剂及其制备方法，以解决上述
背景技术：
：中提出的问题。8.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：9.一种舒必利制剂，为薄膜包衣型药物，包含薄膜衣层和片芯，所述片芯包括舒必利、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和辅料，其中填充剂包括乳糖、糊精、微晶纤维素中的一种或几种混合物，粘合剂包括羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、水中的一种或几种混合物；所述薄膜包衣包括包衣成分、纯化水和乙醇，其中羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种混合物。10.其制备方法如下：11.1)取相应配比的片芯原料置湿法制粒机内混合10分钟；12.2)加入配制量的纯化水制粒2～5分钟；13.3)将湿颗粒置沸腾干燥机内，设置进风温度75℃干燥至水分在1.0～3.0％；14.4)干燥后颗粒转移至粉碎整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；15.5)将上述颗粒置混合机内，根据颗粒收率加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟；16.6)7.0mm浅弧圆形冲压片，控制硬度20～40n且重量差异±7.5％以内；17.7)取乙醇与纯化水混合配制成60～80％醇溶液，加入包衣成份制成浓度10％(w/w)的混悬液，调节进风温度与喷液流量以控制片床温度在30～45℃，进行包衣至增重2～4％。18.与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供了一种舒必利制剂及其制备方法，与现有技术相比具备以下有益效果：19.1)通过处方中辅料种类及用量的调整，在普通湿法制粒工艺基础上，改善药物溶出，获得了一种溶出速率快的制剂；20.2)使用纯化水作为粘合剂，有效降低生产成本低，及生产能耗；21.3)通过包衣成分中各成分比例的调整、包衣浓度及包衣增重的控制，获得一种在ph1.2介质中批间及批内溶出差异性小的制剂，提高产品疗效；22.4)通过包衣技术有效提高样品稳定性，避免制剂吸潮后溶出降低。具体实施方式23.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。24.在本发明的描述中，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。25.在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。26.本发明中，一种舒必利制剂，为薄膜包衣型药物，包含薄膜衣层和片芯，所述片芯包括舒必利、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和辅料，其中填充剂包括乳糖、糊精、微晶纤维素中的一种或几种混合物，粘合剂包括羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、水中的一种或几种混合物；所述薄膜包衣包括包衣成分、纯化水和乙醇，其中羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种混合物。27.实施例1：28.一种舒必利制剂的具体组成如下：[0029][0030][0031]其制备方法如下：[0032]1)取舒必利、乳糖、糊精、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠置湿法制粒机内混合10分钟；[0033]2)加入配制量的纯化水制粒2～5分钟；[0034]3)将湿颗粒置沸腾干燥机内，设置进风温度75℃干燥至水分在1.0～3.0％；[0035]4)干燥后颗粒转移至粉碎整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；[0036]5)将上述颗粒置混合机内，根据颗粒收率加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟；[0037]6)7.0mm浅弧圆形冲压片，控制硬度20～40n且重量差异±7.5％以内；[0038]7)取乙醇与纯化水混合配制成60～80％醇溶液，加入包衣成份制成浓度10％(w/w)的混悬液，调节进风温度与喷液流量以控制片床温度在30～45℃，进行包衣至增重2～4％。[0039]实施例2：[0040]一种舒必利制剂的具体组成如下：[0041][0042][0043]其制备方法如下：[0044]1)取舒必利、微晶纤维素、糊精、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素置湿法制粒机内混合10分钟；[0045]2)加入配制量的纯化水制粒2～5分钟；[0046]3)将湿颗粒置沸腾干燥机内，设置进风温度75℃干燥至水分在1.0～3.0％；[0047]4)干燥后颗粒转移至粉碎整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；[0048]5)将上述颗粒置混合机内，根据颗粒收率加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟；[0049]6)7.0mm浅弧圆形冲压片，控制硬度20～40n且重量差异±7.5％以内；[0050]7)取乙醇与纯化水混合配制成60～80％醇溶液，加入包衣成份制成浓度10％(w/w)的混悬液，调节进风温度与喷液流量以控制片床温度在30～45℃，进行包衣至增重2～4％。[0051]实施例3：[0052]一种舒必利制剂的具体组成如下：[0053][0054]其制备方法如下：[0055]1)取舒必利、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素置湿法制粒机内混合10分钟；[0056]2)加入配制量的纯化水制粒2～5分钟；[0057]3)将湿颗粒置沸腾干燥机内，设置进风温度75℃干燥至水分在1.0～3.0％；[0058]4)干燥后颗粒转移至粉碎整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；[0059]5)将上述颗粒置混合机内，根据颗粒收率加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟；[0060]6)7.0mm浅弧圆形冲压片，控制硬度20～40n且重量差异±7.5％以内；[0061]7)取乙醇与纯化水混合配制成60～80％醇溶液，加入包衣成份制成浓度10％(w/w)的混悬液，调节进风温度与喷液流量以控制片床温度在30～45℃，进行包衣至增重2～4％。[0062]对比例1：[0063]按照公开号为cn113332276a的专利中方法制得的一种舒必利片。[0064]对比例2：[0065]国家局公布的参比制剂，日本住友公司生产的tablets。[0066]对实施例1‑3和对比例1‑2得到的舒必利制剂进行溶出曲线检测，将各舒必利制剂各取6片，按照中国药典2020年版通则0931第二法在ph6.8介质检查溶出曲线，得到结果如下表所示：[0067]表1溶出曲线检测考察[0068]时间点5min10min15min20min30min实施例1溶出量(％)69.890.796.297.698.6实施例2溶出量(％)55.988.995.698.8100.4实施例3溶出量(％)61.389.795.698.6100.3对比例1溶出量(％)34.855.176.490.498.3对比例2溶出量(％)40.280.087.796.794.6[0069]由上表可以看出，实施例1‑3相较于对比例在等时间的溶出率均较快速，在15min时几乎已经全部溶出，具备很好的初始溶出速度与完全溶出速度。[0070]稳定性考察[0071]参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40±2℃，相对湿度rh75±5％条件下进行加速稳定性试验考察，实施例1‑3及对比例制备的舒必利片(分装在高密度口服聚乙烯瓶)进行加速6个月稳定性留样，并按照中国药典2020年版通则0931第二法在ph6.8介质检查溶出曲线检测，如表2所示：[0072]表2实施例及对比例的加速6月稳定性考察结果[0073]时间点5min10min15min20min30min实施例1溶出量(％)50.581.894.695.098.9实施例2溶出量(％)51.985.991.997.1100.2实施例3溶出量(％)58.387.493.597.9101.0对比例1溶出量(％)28.447.570.481.490.7对比例2溶出量(％)40.975.883.594.798.4[0074]由上表可以看出，实施例1‑3样品在包衣后，置温度为40±2℃，相对湿度rh75±5％加速条件下6个月后，15min溶出量仍在85％以上；对比例1加速留样后溶出下降明显，对比例2留样后溶出下降趋势大于实施例。[0075]批间及批内均一性考察[0076]按照普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则在ph1.2介质中进行实施例1‑3及对比例2的样品批间及批内差异性考察，如表3‑4所示：[0077]表3实施例1‑3批间均一性考察结果[0078][0079][0080]表4对比例2批内均一性考察结果[0081][0082]由上表可以看出，实施例1‑3样品在ph1.2介质中批间及批内均一性明显优于对比例2，工艺具有更高的重现性。[0083]对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。[0084]此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：2.舒必利属苯甲酰胺类抗精神病药，作用特点是选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺(da2)受体，对其他递质受体影响较小，抗胆碱作用较轻，无明显镇静和抗兴奋躁动作用，本品还具有强止吐和抑制胃液分泌作用，属于一种新型抗精神病药品，具有强大的抗精神病作用，能迅速消除幻觉、妄想，并能促使慢性退缩病例增加活动，对情绪忧郁等精神症状有较好疗效。除此之外，舒必利还有较强的镇吐作用，对于无水吗啡所致的呕吐的抑制作用是氯丙嗪的160倍，为甲氧氯普胺的6倍，有较强的正性胃动力作用。3.舒必利在乙醇或丙酮中微溶、在三氯甲烷中极微溶解、在水中几乎不溶、在氢氧化钠溶液中极易溶解。目前舒必利片普遍存在溶出偏慢现象，从公布的专利信息，大多数采用固体分散体或原料微粉化工艺以提高溶出度。国外上市的舒必利片在ph1.2介质中存在批间及批内差异性大问题。4.授权公告号cn104523615b公开了“一种舒必利片及其制备方法”，采用pvpk30、peg4000作为载体制备舒必利固体分散体，加入乳糖、微晶纤维素等助剂，继而制备成固体分散体型片剂，所得舒必利片溶出度能到达标示量的90％以上。5.申请公布号cn113332276a公开了“一种舒必利制剂的生产方法”，采用先将崩解剂溶于纯化水制成结合液，再将舒必利、乳糖、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠搅拌混合后再与结合液混合，进行湿式混合造粒，湿粒经过干燥、粉碎再与滑石和硬脂酸镁混合后压片，再进行金属除去与检查即得到舒必利制剂，以获得更快地崩解，具有更快的溶出速度的制剂。6.现有上市的舒必利制剂存在以下不足：1)为提高制剂溶出度，需采用固体分散体体技术，工艺技术复杂，生产上不易实现；2)制备过程中用崩解剂人用纯化水制成结合液，配制过程中能耗较大；3)国外上市制剂在ph1.2介质中存在批间及批内溶出差异性大，存在影响疗效风险。技术实现要素：7.本发明的目的在于提供一种舒必利制剂及其制备方法，以解决上述
背景技术：
：中提出的问题。8.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：9.一种舒必利制剂，为薄膜包衣型药物，包含薄膜衣层和片芯，所述片芯包括舒必利、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和辅料，其中填充剂包括乳糖、糊精、微晶纤维素中的一种或几种混合物，粘合剂包括羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、水中的一种或几种混合物；所述薄膜包衣包括包衣成分、纯化水和乙醇，其中羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种混合物。10.其制备方法如下：11.1)取相应配比的片芯原料置湿法制粒机内混合10分钟；12.2)加入配制量的纯化水制粒2～5分钟；13.3)将湿颗粒置沸腾干燥机内，设置进风温度75℃干燥至水分在1.0～3.0％；14.4)干燥后颗粒转移至粉碎整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；15.5)将上述颗粒置混合机内，根据颗粒收率加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟；16.6)7.0mm浅弧圆形冲压片，控制硬度20～40n且重量差异±7.5％以内；17.7)取乙醇与纯化水混合配制成60～80％醇溶液，加入包衣成份制成浓度10％(w/w)的混悬液，调节进风温度与喷液流量以控制片床温度在30～45℃，进行包衣至增重2～4％。18.与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供了一种舒必利制剂及其制备方法，与现有技术相比具备以下有益效果：19.1)通过处方中辅料种类及用量的调整，在普通湿法制粒工艺基础上，改善药物溶出，获得了一种溶出速率快的制剂；20.2)使用纯化水作为粘合剂，有效降低生产成本低，及生产能耗；21.3)通过包衣成分中各成分比例的调整、包衣浓度及包衣增重的控制，获得一种在ph1.2介质中批间及批内溶出差异性小的制剂，提高产品疗效；22.4)通过包衣技术有效提高样品稳定性，避免制剂吸潮后溶出降低。具体实施方式23.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。24.在本发明的描述中，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。25.在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。26.本发明中，一种舒必利制剂，为薄膜包衣型药物，包含薄膜衣层和片芯，所述片芯包括舒必利、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和辅料，其中填充剂包括乳糖、糊精、微晶纤维素中的一种或几种混合物，粘合剂包括羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、水中的一种或几种混合物；所述薄膜包衣包括包衣成分、纯化水和乙醇，其中羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种混合物。27.实施例1：28.一种舒必利制剂的具体组成如下：[0029][0030][0031]其制备方法如下：[0032]1)取舒必利、乳糖、糊精、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠置湿法制粒机内混合10分钟；[0033]2)加入配制量的纯化水制粒2～5分钟；[0034]3)将湿颗粒置沸腾干燥机内，设置进风温度75℃干燥至水分在1.0～3.0％；[0035]4)干燥后颗粒转移至粉碎整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；[0036]5)将上述颗粒置混合机内，根据颗粒收率加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟；[0037]6)7.0mm浅弧圆形冲压片，控制硬度20～40n且重量差异±7.5％以内；[0038]7)取乙醇与纯化水混合配制成60～80％醇溶液，加入包衣成份制成浓度10％(w/w)的混悬液，调节进风温度与喷液流量以控制片床温度在30～45℃，进行包衣至增重2～4％。[0039]实施例2：[0040]一种舒必利制剂的具体组成如下：[0041][0042][0043]其制备方法如下：[0044]1)取舒必利、微晶纤维素、糊精、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素置湿法制粒机内混合10分钟；[0045]2)加入配制量的纯化水制粒2～5分钟；[0046]3)将湿颗粒置沸腾干燥机内，设置进风温度75℃干燥至水分在1.0～3.0％；[0047]4)干燥后颗粒转移至粉碎整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；[0048]5)将上述颗粒置混合机内，根据颗粒收率加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟；[0049]6)7.0mm浅弧圆形冲压片，控制硬度20～40n且重量差异±7.5％以内；[0050]7)取乙醇与纯化水混合配制成60～80％醇溶液，加入包衣成份制成浓度10％(w/w)的混悬液，调节进风温度与喷液流量以控制片床温度在30～45℃，进行包衣至增重2～4％。[0051]实施例3：[0052]一种舒必利制剂的具体组成如下：[0053][0054]其制备方法如下：[0055]1)取舒必利、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素置湿法制粒机内混合10分钟；[0056]2)加入配制量的纯化水制粒2～5分钟；[0057]3)将湿颗粒置沸腾干燥机内，设置进风温度75℃干燥至水分在1.0～3.0％；[0058]4)干燥后颗粒转移至粉碎整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；[0059]5)将上述颗粒置混合机内，根据颗粒收率加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟；[0060]6)7.0mm浅弧圆形冲压片，控制硬度20～40n且重量差异±7.5％以内；[0061]7)取乙醇与纯化水混合配制成60～80％醇溶液，加入包衣成份制成浓度10％(w/w)的混悬液，调节进风温度与喷液流量以控制片床温度在30～45℃，进行包衣至增重2～4％。[0062]对比例1：[0063]按照公开号为cn113332276a的专利中方法制得的一种舒必利片。[0064]对比例2：[0065]国家局公布的参比制剂，日本住友公司生产的tablets。[0066]对实施例1‑3和对比例1‑2得到的舒必利制剂进行溶出曲线检测，将各舒必利制剂各取6片，按照中国药典2020年版通则0931第二法在ph6.8介质检查溶出曲线，得到结果如下表所示：[0067]表1溶出曲线检测考察[0068]时间点5min10min15min20min30min实施例1溶出量(％)69.890.796.297.698.6实施例2溶出量(％)55.988.995.698.8100.4实施例3溶出量(％)61.389.795.698.6100.3对比例1溶出量(％)34.855.176.490.498.3对比例2溶出量(％)40.280.087.796.794.6[0069]由上表可以看出，实施例1‑3相较于对比例在等时间的溶出率均较快速，在15min时几乎已经全部溶出，具备很好的初始溶出速度与完全溶出速度。[0070]稳定性考察[0071]参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40±2℃，相对湿度rh75±5％条件下进行加速稳定性试验考察，实施例1‑3及对比例制备的舒必利片(分装在高密度口服聚乙烯瓶)进行加速6个月稳定性留样，并按照中国药典2020年版通则0931第二法在ph6.8介质检查溶出曲线检测，如表2所示：[0072]表2实施例及对比例的加速6月稳定性考察结果[0073]时间点5min10min15min20min30min实施例1溶出量(％)50.581.894.695.098.9实施例2溶出量(％)51.985.991.997.1100.2实施例3溶出量(％)58.387.493.597.9101.0对比例1溶出量(％)28.447.570.481.490.7对比例2溶出量(％)40.975.883.594.798.4[0074]由上表可以看出，实施例1‑3样品在包衣后，置温度为40±2℃，相对湿度rh75±5％加速条件下6个月后，15min溶出量仍在85％以上；对比例1加速留样后溶出下降明显，对比例2留样后溶出下降趋势大于实施例。[0075]批间及批内均一性考察[0076]按照普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则在ph1.2介质中进行实施例1‑3及对比例2的样品批间及批内差异性考察，如表3‑4所示：[0077]表3实施例1‑3批间均一性考察结果[0078][0079][0080]表4对比例2批内均一性考察结果[0081][0082]由上表可以看出，实施例1‑3样品在ph1.2介质中批间及批内均一性明显优于对比例2，工艺具有更高的重现性。[0083]对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。[0084]此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。当前第1页12当前第1页12
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