一类含二硫醚结构的6-氟喹唑啉类衍生物的制备方法及其应用与流程

一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物的制备方法及其应用
技术领域
1.本发明涉及农药学技术领域，是一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物的制备方法及其应用。


背景技术：

2.植物致病菌严重影响了全世界农产品的产量和质量，越来越多的致病菌种类也在逐年被人们发现，但是致使主要农作物产量和质量下降的病原菌是我们需要优先进行考量的，例如茄青枯雷尔氏菌(ralstonia solanacearum,rs)，它的寄主涉及200多种植物，其中包括土豆、烟草、番茄、茄子、花生等重要农作物。黄单胞菌也是一类庞大的致病菌属，包含27种植物致病菌，寄主约400种植物(涉及单子叶和双子叶植物)，菌落形态呈现黄色，菌体通过分泌黄色素来保护自身免受光的损害。黄单胞菌在离开寄主后，一段时间内仍能存活，因此落叶和土壤都能作为感染源，种子、落叶、昆虫、风、雨、人、耕作机器等都能作为病菌向外扩散的媒介，例如水稻白叶枯病菌(xanthomonas oryzaepv.oryzae，xoo)、柑橘溃疡病菌(xanthomonas axonopodispv.citri，xac)、水稻细菌性条斑病菌(xanthomonas oryzaepv.oryzicola，xoc)等。
3.化学农药作为一种经济、有效的防治手段，长期应用于各种植物病害的防治，但是随着药物长时间的反复刺激，植物病原菌也逐渐形成了各种耐药机制，这就使得很多现存农药的药效降低，因此急需寻找新的用于植物病原细菌的高活性、低抗性化合物，并在此基础上创制自主知识产权的绿色新农药，为农作物细菌性病害防控提供候选药物。
4.近年来，以喹唑啉为母体结构进行衍生发现了很多具有较好生物活性的化合物，如抗疟疾、抗菌，其中6
‑
氟喹唑啉类化合物的抗菌活性较为显著；此外，二硫醚类衍生物具有广泛的生物活性，例如抗菌、抗肿瘤，其中二硫醚类抗菌化合物—大蒜素(allicin)，其独特的杀菌作用方式引起了广泛的关注和研究。
5.为寻找高效、抵抗性的杀菌活性化合物，本发明以6
‑
氟喹唑啉为母体结构，将具有生物活性的二硫键引入到此体系中，合成了一系列6
‑
氟
‑
喹唑啉
‑4‑
二硫醚类衍生物，考察了其杀菌生物活性，为新农药的研发和创制提供一定的科学基础。
6.喹唑啉类衍生物的生物活性研究进展如下：
7.2011年，pierre[pierre verhaeghe,aur
é
lien dum
è
tre,caroline castera
‑
ducros,et al.4
‑
thiophenoxy
‑2‑
trichloromethyquinazolines display in vitro selectiveantiplasmodial activity against the human malaria parasiteplasmodium falciparum[j].bioorganic&medicinal chemistry letters.2011,21:6003
‑
6006.]等在喹唑啉4位引入苯硫醚结构，得到20个喹唑啉单硫醚类化合物，体外活性表明：与对照药氯喹(ic
50
＝0.5μm)和盐酸多西霉素(ic
50
＝5.0μm)相比，系列化合物中大多化合物对疟原虫具有较好的抑制作用，其ic
50
为0.9
‑
15μm，初步构效关系表明，当苯硫酚对位为吸电子基团取代时活性更优。
[0008]
2014年，kurt[kurt s.van horn,whittney n.burda,renee fleeman,et al.antibacterial activity of a series of n2,n4
‑
disubstituted quinazoline
‑
2,4
‑
diamines[j].journal of medicinal chemistry.2014,57:3075
‑
3093.]等合成了73个2,4二取代二胺类喹唑啉衍生物，测定了系列化合物对耐甲氧西林型金黄色葡萄球菌的体外抑制作用，同时以小鼠动物模型研究了其体内抗菌活性，其中高活性化合物对感染金黄色葡萄球菌致死剂量小鼠的保护作用优于对照药万古霉素。构效关系表明：2,4位的氨基为取代氨基是抗金黄色葡萄球菌所必需的，此外，当苯环的6/7/8位被氯取代后，其抗菌活性低于无取代化合物。
[0009]
2020年，shao[wu
‑
bin shao,yu
‑
tao zheng,jia
‑
min liu,et al.antibacterial activities against ralstonia solanacearum and xanthomonasoryzaepv.oryzae of 6
‑
chloro
‑4‑
(4
‑
substituted piperazinyl)quinazolinederivatives[j].bioorganic&medicinal chemistry letters.2020,30:126912.]等在喹唑啉母环4位引入哌嗪基团，得到一系列哌嗪类喹唑啉衍生物，体外初步活性测定表明，系列化合物对茄青枯雷尔氏菌及水稻白叶枯病菌具有较好的抑制活性，其中对rs抑制作用最佳化合物的ec
50
值为2.72μg/ml，对xoo抑制作用最佳化合物的ec
50
值为8.46μg/ml。
[0010]
二硫醚类化合物的生物活性研究进展如下：
[0011]
2008年，turos[turos e,revell k d,ramaraju p,et al.unsymmetric aryl
–
alkyl disulfide growth inhibitors of methicillin
‑
resistant staphylococcus aureus and bacillus anthracis[j].bioorganic&medicinal chemistry.2008,16(13):6501
‑
6508.]等人合成了一系列不对称的二硫醚类衍生物，研究发现系列化合物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、炭疽杆菌及大肠杆菌均有不同程度的抑制作用，就前三株致病菌的构效关系研究发现：当芳环上有吸电子取代基时活性较好，其中，间位和对位取代的活性优于邻位取代；若取代苯环与硫原子间插入了碳原子，则活性下降；此外，若芳环上有亲水性取代基时，活性降低；直链烷基的链长增加，活性增加，且支链取代的活性优于直链取代。而对于大肠杆菌而言，烷基为甲基或乙基时活性较好。这些结果表明：有利于降低二硫键中硫的电荷密度，即增加亲核取代反应活性的取代基有利于抗菌活性的增加，同时，为保证化合物的活性，分子结构中需引入亲脂性基团，便于化合物透过细胞膜。
[0012]
2018年，sheppard[sheppard j g,mcaleer j p,saralkar p,et al.allicin
‑
inspired pyridyl disulfides as antimicrobial agents for multidrug
‑
resistant staphylococcus aureus[j].european journal of medicinal chemistry.2018,143:1185
‑
1195.]等人设计合成了一系列含吡啶基的二硫醚类衍生物，测定了目标化合物对多种耐药性金黄色葡萄球菌的抑制活性，在菌体的生理条件下，系列化合物中的吡啶基会形成季铵盐，从而降低了硫的电子云密度，利于二硫键与游离巯基的交换反应，这成为活性改善的结构前提。研究发现部分目标化合物不仅具有较好的抑菌活性，与万古霉素联用时还实现了协同抗菌作用，增加了化合物的抑菌效果，同时对人体正常细胞表现为低毒。初步作用机制研究发现，这些化合物不仅造成了菌体膜的破坏，同时降低了细菌的代谢水平、抑制了菌体的生长。
[0013]
2016年，sheppard[sheppard j g,long t e.allicin
‑
inspired thiolated fluoroquinolones as antibacterials against eskape pathogens[j].bioorganic&
medicinal chemistry letters.2016,26(22):5545
‑
5549.]等人将硫醚引入环丙沙星(cip)的母体结构中，制备了一系列n
‑
烷基氟喹诺酮硫醚类衍生物，就目标化合物对eskape(enterococcus spp.,staphylococcus aureus,klebsiella pneumoniae,acinetobacter baumannii,pseudomonas aeruginosa,and enterobacter spp)的抗菌活性及初步机制进行了研究，活性测定结果与预期一致，活性化合物丙基硫代氟喹诺酮对mssa(甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌，methicillin
‑
susceptible s.aureus)及mrsa两种菌株的抑制活性均优于cip，该活性化合物与谷胱甘肽(gsh)复合物的质谱结果中存在活性化合物、gs
‑
s
‑
pr(丙基)、cip及gsh的离子碎片峰，这初步印证了活性化合物的作用机制可能是s
‑
烷基与谷胱甘肽的结合。此外，在发生取代交换反应的同时释放出环丙沙星，进一步增强了目标化合物的抑菌活性。


技术实现要素：

[0014]
本发明的目的之一提供了一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物。
[0015]
本发明的另一目的在提供了制备上述化合物及其制备方法。
[0016]
本发明还有一目的是提供了上述化合物或所述组合物的用途。
[0017]
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或所述组合物防治农业病虫害的方法。
[0018]
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
[0019]
一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物，该化合物具有如通式(ⅰ)所示的结构：
[0020][0021]
其中，
[0022]
r选自任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基。
[0023]
进一步优选地，r选自烷基、环烷基、取代或未取代的芳基；
[0024]
优选地，r选自c2‑
c
10
烷基、c5‑
c6环烷基、取代或未取代的c6‑
c7芳基，其中，所述取代指的是被c1‑
c
10
烷基、c1‑
c
10
烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或一个以上取代；
[0025]
更优选地，r选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、环己基、己基、庚基、辛基、壬基、葵基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，其中，所述取代指的是被c1‑
c
10
烷基、c1‑
c
10
烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或一个以上取代；
[0026]
最优选地，r选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、环己基、己基、庚基、辛基、壬基、葵基、苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
甲氧基苯基、2
‑
溴苯基、3
‑
溴苯基、4
‑
溴苯基、2
‑
氯苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、2
‑
氟苯基、3
‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、苄基、2
‑
甲氧基苄基、3
‑
甲氧基苄基、4
‑
甲氧基苄基、2
‑
甲基苄基、3
‑
甲基苄基、4
‑
甲基苄基。
[0027]
所述的一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物，包含下述化合物：
[0028][0029]
本发明还提供了所述的一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物的制备方法，包括下述步骤：
[0030][0031]
所述的化合物或所述的组合物可用于防治农业病虫害，优选地，所述农业病虫害为植物细菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病、植物溃疡病和植物细菌性青枯病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、细菌性青枯病、柑橘溃疡病、猕猴桃溃疡病。
[0032]
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“c2‑
10
烷基”(或亚烷基)目的是c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷基。另外，例如“c2‑
10
烷基”表示具有2到10个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于乙基(et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。并且，当提到己基、庚基、辛基时，除包括正己基、正庚基、正辛基之外，还包括其所有同分异构体。
[0033]
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苯基指的是1,2
‑
二氯苯基、1,3
‑
二氯苯基和1,4
‑
二氯苯基。
[0034]
取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。
[0035]
术语“芳基”指的是在环部分具有6个碳原子的单环芳香烃基，如苯基。
[0036]
术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟。
[0037]
优选地，c2‑
c
10
烷基指的是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；
[0038]
当提到取代基时，如烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
[0039]
通过采用上述技术方案，本发明以6
‑
氟喹唑啉结构为基础，合成一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物，且发现该化合物对部分植物致病病原细菌具有良好的抑制作用，如水稻白叶枯病菌(xanthomonas oryzaepv.oryzae,xoo)、茄青枯雷尔氏菌(ralstonia solanacearum,rs)、柑橘溃疡病菌(xanthomonas axonopodispv.citri，xac)、猕猴桃溃疡
病菌(pseudomonas syringaepv.actinidiae,psa)等均表现出良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供了一定的科学基础。
具体实施方式
[0040]
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
[0041]
实施例1：4
‑
(乙基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0042]
(1)6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备
[0043]
向150ml的圆底烧瓶中依次加入30g2
‑
氨基5
‑
氟苯甲酸、60ml甲酰胺，搅拌下升温至120℃、回流反应约5h，tlc追踪，反应结束后，降至室温，倒入适量冰水、用碳酸氢钠水溶液调节ph至弱碱性，过滤，得到5
‑
氟喹唑啉酮粗品。取3.8g(23.15mmol)上述粗品于100ml圆底烧瓶中，搅拌下加入氯化亚砜(16.79ml，231.51mmol)，升温至84℃回流反应，升温过程中滴加催化量的dmf，反应约4h后，停止加热，旋除大部分溶剂，分批加水淬灭，析出白色固体，过滤得到4
‑
氯
‑6‑
氟喹唑啉。以四氢呋喃为溶剂，取4g(21.91mmol)4
‑
氯
‑6‑
氟喹唑啉于100ml圆底烧瓶中，加入2.67g(35.05mmol)硫脲，常温搅拌，tlc追踪反应，约2h反应完成，旋除溶剂，加氢氧化钠水溶液至碱性，过滤，滤液用硫酸调节至酸性、析出淡黄色固体，过滤、干燥，得到6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基，产率为70.79％。
[0044]
(2)乙基硫氯的制备
[0045]
圆底瓶中加入8ml二氯甲烷和0.23g(3.7mmol)乙基硫醇，冰浴下滴加0.6g(4.44mmol)磺酰氯，冰浴条件下反应1h，旋蒸除去溶剂，用乙醚溶解后直接用于下一步反应。
[0046]
(3)4
‑
(乙基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备
[0047]
100ml圆底烧瓶中加入40ml乙醚、0.5g(2.77mmol)6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基，将(2)反应产物滴加进该反应体系，常温搅拌过夜，加入约50ml石油醚搅拌、抽滤，乙酸乙酯/石油醚过柱，得到白色固体，产率56.99％。
[0048]
实施例2：4
‑
(丙基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0049]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；丙基硫氯的制备及4
‑
(丙基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、丙基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0050]
实施例3：4
‑
(丁基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0051]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；丁基硫氯的制备及4
‑
(丁基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、丁基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0052]
实施例4：4
‑
(异丁基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0053]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；异丁基硫氯的制备及4
‑
(异丁基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、异丁基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0054]
实施例5：4
‑
(3
‑
甲基
‑2‑
丁基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0055]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；3
‑
甲基
‑2‑
丁基硫氯的制备及4
‑
(3
‑
甲基
‑2‑
丁基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、3
‑
甲基
‑2‑
丁基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0056]
实施例6：4
‑
(戊基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0057]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；戊基硫氯的制备及4
‑
(戊基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、戊基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0058]
实施例7：4
‑
(异戊基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0059]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；异戊基硫氯的制备及4
‑
(异戊基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、异戊基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0060]
实施例8：4
‑
(环己基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0061]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；环己基硫氯的制备及4
‑
(环己基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、环己基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0062]
实施例9：4
‑
(己基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0063]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；己基硫氯的制备及4
‑
(己基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、己基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。、
[0064]
实施例10：4
‑
(庚基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0065]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；庚基硫氯的制备及4
‑
(庚基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、庚基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0066]
实施例11：4
‑
(辛基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0067]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；辛基硫氯的制备及4
‑
(辛基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、辛基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0068]
实施例12：4
‑
(壬基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0069]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；壬基硫氯的制备及4
‑
(壬基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、壬基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0070]
实施例13：4
‑
(葵基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0071]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；葵基硫氯的制备及4
‑
(葵基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、葵基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0072]
实施例14：4
‑
(苄基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0073]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；苄基硫氯的制备及4
‑
(苄基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、苄基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为
4：2：1。
[0074]
实施例15：4
‑
(4
‑
甲氧基苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0075]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；4
‑
甲氧基苯基硫氯的制备及4
‑
(4
‑
甲氧基苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、4
‑
甲氧基苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0076]
实施例16：4
‑
(4
‑
甲基苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0077]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；4
‑
甲基苯基硫氯的制备及4
‑
(4
‑
甲基苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、4
‑
甲基苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0078]
实施例17：4
‑
(2
‑
溴苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0079]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；2
‑
溴苯基硫氯的制备及4
‑
(2
‑
溴苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、2
‑
溴苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0080]
实施例18：4
‑
(3
‑
溴苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0081]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；3
‑
溴苯基硫氯的制备及4
‑
(3
‑
溴苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、3
‑
溴苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0082]
实施例19：4
‑
(4
‑
溴苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0083]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；4
‑
溴苯基硫氯的制备及4
‑
(4
‑
溴苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、4
‑
溴苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0084]
实施例20：4
‑
(2
‑
氟苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0085]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；2
‑
氟苯基硫氯的制备及4
‑
(2
‑
氟苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、2
‑
氟苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0086]
实施例21：4
‑
(2
‑
氯苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0087]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；2
‑
氯苯基硫氯的制备及4
‑
(2
‑
氯苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、2
‑
氯苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0088]
实施例22：4
‑
(3
‑
氟苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0089]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；3
‑
氟苯基硫氯的制备及4
‑
(3
‑
氟苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、3
‑
氟苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0090]
实施例23：4
‑
(4
‑
氯苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0091]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；4
‑
氯苯基硫氯的制备及4
‑
(4
‑
氯苯基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、4
‑
氯苯硫酚及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0092]
实施例24：4
‑
(苯乙基二硫醚)
‑6‑
氟喹唑啉的合成
[0093]6‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的制备见实施例1；苯乙基硫氯的制备及4
‑
(苯乙基二硫醚)
‑
6
‑
氟喹唑啉的制备参照实施例1，其中磺酰氯、苯乙基硫醇及6
‑
氟喹唑啉
‑4‑
巯基的投料摩尔比为4：2：1。
[0094]
表1部分化合物的核磁共振氢谱及高分辨质谱数据
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100][0101]
表2部分目标化合物的理化性质
[0102]
[0103][0104]
药理实施例1：
[0105]
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的抑制率，试验对象为水稻白叶枯病菌(xoo)、猕猴桃溃疡病菌(psa)、茄青枯雷尔氏菌(rs)、柑橘溃疡病菌(xac)，培养基中加入等体积dmso作为空白对照，以叶枯唑(bismerthiazol，90％)和申嗪霉素(shenqinmycin，99.3％)为阳性对照药。挑取适量na固体培养基上的水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌放入nb培养基中，于28℃、250rpm恒温摇床中振荡培养至对数生长期备用；用灭菌试管配置4ml不同浓度(例：100,50μg/ml)的含毒(化合物或药剂)nb液体培养基，分别向这些试管中加入40μl已培养好的病原细菌，在28℃、250rpm恒温摇床中振荡，培养时间约为12
‑
24h。分别从各试管中移取200μl的菌液用于测定od
595
值，同时测定对应浓度的含毒无菌nb液体培养基的od
595
值。
[0106]
校正od值＝含菌培养基od值
‑
无菌培养基od值；
[0107]
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液od值
‑
校正含毒培养基od值)/校正后对照培养基菌液od值]
×
100
[0108]
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如下表所示。
[0109]
表3一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物对水稻白叶枯病菌的抑制活性
[0110][0111]
——:lowactivity
[0112]
表4一类含二硫醚结构的6
‑
氟喹唑啉类衍生物对烟草青枯病菌的抑制活性
[0113]
[0114][0115]
——:lowactivity
[0116]
上述离体实验结果表明：与对照药叶枯唑及申嗪霉素相比，该系列化合物在测试浓度下对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌都具有较好的抑制活性；以系列化合物抗水稻白叶枯病菌的实验数据为例，其中化合物1
‑
6、8
‑
10、13、17在较低浓度25ppm下仍能实现大于90％的抑制效果，与申嗪霉素的抑制效果相当，化合物12、23、24实现了大于80％的抑制效果，而相同浓度下叶枯唑的抑制率仅为30％左右。初步离体活性数据为进一步的研究提供了较好支撑，该系列化合物可进一步进行活体实验、结构优化和初步作用机制研究，以期为新农药创制提供一定基础。