一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法与流程

1.本发明属于有机合成，具体涉及一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法。


背景技术：

2.s
‑
异硫脲化合物结构存在于许多化学分子中，广泛应用于功能材料和药物领域，吸引了科学家们浓厚的兴趣。而且近年来，硫脲衍生物开始成为不对称有机催化的有力工具。对于s
‑
异硫脲化合物的合成，通常是在金属催化剂下使用卤代苯或苯硼酸对硫脲进行c
‑
s偶联，但该实验方法反应条件苛刻（空气敏感、强碱/高温），催化剂负载量大，金属试剂污染严重。此外，含硫物种能够迅速且不可逆地使各类金属催化剂失活，使得金属催化c
‑
s键形成的方案不能得到广大有机合成家的首选。
3.自进入21世纪以来，金属催化偶联反应迎来一股热潮，chan
‑
lam反应已成为构建c
‑
s键的一种有效、实用的替代方法。dong课题组对异硫脲的合成及其应用方面有着长期的研究兴趣，近些年报道了一系列通过金属催化剂将硫脲转化为s
‑
异硫脲化合物的简易方法。2018年，以cu(oac)2·
h2o为催化剂，联吡啶为配体，合成了理想的s
‑
异硫脲化合物，收率基本上都有90%[liu x, zhang s b, zhu h, et al. an efficient chan
‑
lam s
‑
arylation of arylthioureas with aryl boronic acids. eur. j. org. chem. 2018, 4483
‑
4489]。而后，他们继续用廉价的金属铜做催化剂，在无需配体参与下，将碘代苯与硫脲偶联生成s
‑
异硫脲化合物[zhu h, liu x, chang c z, et al. copper
‑
catalyzed c
‑
s crosscoupling reaction: s
‑
arylation of arylthioureas. synthesis. 2017, 49, 5211
‑
5216]，原料碘代苯的来源比苯硼酸更广泛。
[0004]
金属催化的方法虽然基本适用于各种异硫脲化合物的合成，但也存在一些缺点。如需要高温、反应时间长，催化剂负载量大，试剂价格昂贵，且容易造成金属废弃物污染。因此，开发无金属催化、原料廉价、非空气敏感的反应系统制备s
‑
异硫脲化合物是非常需要的。


技术实现要素：

[0005]
本发明公开了一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法，能在温和、经济且简便的条件下将取代碘苯与硫脲发生亲核反应生成s
‑
异硫脲化合物，无需过渡金属催化，且取代碘苯作为前体，原料来源简单。
[0006]
本发明采用如下技术方案：一种基于取代碘苯制备异硫脲化合物的方法，以硫脲与取代碘苯为底物，在金属氢化物存在下、溶剂中反应，得到异硫脲化合物。
[0007]
本发明中，所述取代碘苯的化学结构式如下：、所述硫脲的化学结构式如下：
所述异硫脲化合物的化学结构式如下：、r选自卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基中的一种或几种；r1选自氢、卤素或者烷基，优选为氯。取代基对有机合成有明显影响，尤其是反应时间、底物用量与取代基有明显关联，从而产物收率收到取代基的影响。本发明公开的硫脲与取代碘苯的反应在金属氢化物存在下、溶剂中进行，无需其他物质，室温下反应8～50小时，得到产物异硫脲化合物为单一产物。
[0008]
本发明中，金属氢化物为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢化锂等；金属氢化物的用量为硫脲摩尔量的3～5倍。进一步的，取代碘苯的用量为硫脲摩尔量的1～2倍。优选的，金属氢化物的用量为硫脲摩尔量的4倍；取代碘苯的用量为硫脲摩尔量的1.5倍。
[0009]
本发明中，溶剂为二甲基乙酰胺dma、四氢呋喃thf、乙腈ch3cn、乙二醇二甲醚dme、甲苯toluene中的一种或几种，优选为thf和dma，两者体积比优选为（4～8）∶1。
[0010]
金属催化可用于异硫脲化合物的合成，但也存在一些缺点，如需要高温、反应时间长，催化剂负载量大，试剂价格昂贵，且容易造成金属废弃物污染。因此，开发无金属催化、原料廉价、非空气敏感的反应系统制备s
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异硫脲化合物是非常需要的。近几年，化学家们开始尝试直接使用n位取代的咪唑与二硫化物发生亲核取代反应，无需金属催化剂方便的生成s
‑
芳基化咪唑，但需要使用n
‑
buli进行脱质子化，反应需无水、无氧氛围，安全性差。本发明在nah作用下使用取代碘苯与硫脲化合物进行亲核加成反应，实现了首次利用取代碘苯直接与硫脲进行c
‑
s偶联生成s
‑
（取代碘芳基）异硫脲，且邻位取代的二碘苯与硫脲反应具有很好的区域选择性。该方案操作十分简便，无需金属催化，原料廉价易得，官能团耐受性好。为s
‑
异硫脲化合物砌块的药物合成提供了一种优秀方案，对未来的药物合成发展具有重大意义。
附图说明
[0011]
图1为化合物10al的核磁谱图。
具体实施方式
[0012]
本发明以硫脲与取代碘苯为底物，在金属氢化物以及溶剂存在下，即可完成反应，高收率得到产物异硫脲化合物，无需其他物质，解决了现有技术需要金属催化剂、格式试剂等问题。
[0013]
本发明涉及的原料都是现有产品，可市购，也可根据现有方法制备。化合物核磁h谱由agilent 400 mhz与bruker 400 mhz仪器检测，c谱由bruker 400 mhz仪器检测，样品溶剂为氘代试剂（cdcl3或d6‑
dmso），均含有tms内标，核磁数据报告包括：化学位移，峰面积积分，偶合常数，峰型等。单晶检测使用x
‑
射线单晶衍射仪(d8 quest)。tlc薄层色谱板为烟台黄海化工厂生产，在254nm或365nm波长下可视化监测，显色剂有kmno4、碘、磷钼酸和二硝
8.41 (s, 2h), 7.67 (dd, j = 6.1, 3.2 hz, 2h), 7.49 (dd, j = 6.2, 3.2 hz, 2h)。
[0019]
在室温条件下，n2保护，在两口瓶中加入k2co3（14 mmol, 1.4 equiv），bunbr（1.5 mmol, 0.15 equiv），cui（0.5 mmol, 0.05 equiv），然后将1
‑
苯基
‑2‑
丙炔
‑1‑
醇（10 mmol, 1.0 equiv）溶解于无水dmf（15 ml）添加进行磁力搅拌。搅拌15 min后，再加入3
‑
氯
‑2‑
甲基丙烯（15 mmol, 1.5 equiv），继续在室温下搅拌24 h。反应完成后，过滤除去不溶物，加入适量水，乙酸乙酯萃取4次，再少量水洗2次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离（pe:ea=10:1），最终得到油状的丙烯基炔醇产品，产率70%。在室温条件下，向上一步的丙烯基炔醇产品（6.9 mmol, 1.0 equiv）溶解于ch3no3（70 ml），然后加入i2（12.4 mmol, 1.8 equiv）进行磁力搅拌，tlc监测反应，1h后反应完成。用适量nahso3水溶液处理，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸干，得到粗品。向粗品溶解于二氯甲烷（140 ml），加入ddq（13.8 mmol, 2.0 equiv）在室温下磁力搅拌，tlc监测反应，2 h后反应完成。向反应液中加入适量稀na2so3溶液，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸干，得到白色固体产品11at，产率35%，1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.74 (s, 1h), 7.44
ꢀ–ꢀ
7.35 (m, 3h), 7.26
ꢀ–ꢀ
7.21 (m, 2h), 7.03 (s, 1h), 2.26 (s, 3h)。
[0020]
实施例一将nah（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水thf（0.8 ml）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 ml dma），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11ak（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 ml thf），继续在室温下搅拌，tlc监测反应完成。8小时反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到硫脲化合物产品10ak。
[0021]
实施例二将nah（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水thf（0.8 ml）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 ml dma），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11al（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 ml thf），继续在室温下搅拌，tlc监测反应完成。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得到硫脲化合物产品10al。
[0022]
实施例三将nah（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水thf（0.8 ml）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 ml dma），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11am（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 ml thf），继续在室温下搅拌，tlc监测反应完成。反应完成后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合
–ꢀ
6.50 (m, 3h), 3.82 (s, 3h), 3.72 (s, 3h), 3.19 (s, 6h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 153.35, 149.42, 149.34, 148.93, 128.16, 127.84, 126.88, 123.17, 121.85, 116.48, 92.94, 56.44, 55.81, 40.13。
[0026]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 6.79 (d, j = 8.5 hz, 2h), 6.34 (d, j = 8.5 hz, 2h), 3.18 (s, 6h), 2.44 (s, 3h), 2.31 (s, 3h), 2.22 (s, 3h), 2.05 (s, 3h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 153.04, 148.04, 138.58, 138.45, 136.27, 135.83, 132.93, 127.35, 125.97, 121.97, 113.69, 39.98, 28.76, 21.85, 18.70, 17.19。
[0027]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.26 (s, 1h), 7.67
ꢀ–ꢀ
7.56 (m, 3h), 7.47 (pd, j = 6.9, 3.4 hz, 2h), 6.87
ꢀ–ꢀ
6.79 (m, 2h), 6.62
ꢀ–ꢀ
6.51 (m, 2h), 3.20 (s, 6h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 152.75, 148.74, 139.04, 133.61, 133.37, 133.02, 131.84, 128.16, 127.39, 127.34, 127.18, 126.47, 123.18, 98.60, 40.09。
[0028]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.13 (t, j = 8.0 hz, 1h), 7.08
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 2h), 6.80 (dd, j = 7.9, 1.2 hz, 1h), 6.67
ꢀ–ꢀ
6.59 (m, 2h), 6.56 (dd, j = 8.2, 1.1 hz, 1h), 3.83 (s, 3h), 3.11 (s, 6h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 158.88, 152.43, 148.96, 140.08, 129.41, 128.33, 127.35, 123.42, 123.28, 108.63, 92.71, 56.80, 39.85。
[0029]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.42
ꢀ–ꢀ
7.36 (m, 3h), 7.19 (dd, j = 7.6, 1.7 hz, 2h), 7.03
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 2h), 6.94 (d, j = 1.9 hz, 1h), 6.80 (d, j = 1.9 hz, 1h), 6.64
ꢀ–ꢀ
6.57 (m, 2h), 3.24 (s, 6h), 2.21 (s, 3h). 13
c nmr (101 mhz, cdcl3) δ 153.39, 148.81, 148.51, 145.27, 138.12, 137.99, 132.41, 129.16, 128.18, 128.00, 127.72, 126.84, 123.31, 103.04, 40.08, 20.72。
[0030]
实施例六将kh（1.2 mmol, 4.0 equiv）称量于反应瓶中，悬于无水thf（0.8 ml thf）中搅拌，在搅拌过程中滴加硫脲9c（0.3 mmol, 1.0 equiv，溶于0.2 ml dma），加完后在室温下搅拌2min，然后加入取代二碘苯11al（0.45 mmol, 1.5 equiv，溶于0.2 ml thf），继续在室温下搅拌，8小时后，加入冰水和四氢呋喃淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，加入适量硅胶粉拌样，快速柱层析分离，得不到硫脲化合物产品。
[0031]
本发明使用取代碘苯，在nah作用下与硫脲化合物进行亲核加成反应，实现了首次利用取代碘苯直接与硫脲进行c
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s偶联生成s
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（取代碘芳基）异硫脲化合物，进一步的，本发明的产物带有碘苯，可采用常规方法与炔基、巯基、哌嗪等基团反应，得到更多药物分子；另一方面，本发明给出的产物含有卤素与苯环，使其可以作为工程材料的阻燃改性剂。本发明的方案操作十分简便，无需金属催化，原料廉价易得，官能团耐受性好，为s
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异硫脲化合物砌块的物质合成提供了一种优秀方案，对未来的药物合成发展或者小分子功能化合物的结构设计具有重大意义。