一种盐酸达克罗宁的合成方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体地涉及一种盐酸达克罗宁的合成方法。


背景技术：

2.盐酸达克罗宁(英文名dyclonine hydrochloride)；化学名称为4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐，结构式：
[0003][0004]
盐酸达克罗宁是一种具有局部麻醉作用，能阻断各种神经冲动或刺激的传导，抑制触觉和痛觉，对皮肤有止痛、止痒及杀菌作用。该产品最早于1932年美国sharp&dohme开发，直至21世纪以来很少有关于达克罗宁在国外的报道。
[0005]
1993年印度专利in172270a报道了一种合成盐酸达克罗宁的路线，其合成路线如下：
[0006][0007]
该路线中丁氧基苯乙酮的收率较低(最高75％)，从而影响了总收率；此外，该路线中在hcl的异丙醇溶液中，增加了工艺步骤，后处理中三废量较高，提高了原料药的生产成本。
[0008]
2009年扬子江药业集团专利cn200810087761.x公开报道了一种新的盐酸达克罗宁的合成方法，该方法在专利in172270a文献的基础上进行了改进，具体路线如下：
[0009][0010]
该工艺虽然对报道过合成工艺进行了提高改进，仍然存在酰化反应时间长，使用酸酐毒性大，苯丁醚和对丁氧基苯乙酮纯化时进行长时间高温蒸馏，收率低等技术问题。
[0011]
2017年贵州神奇药业专利cn201710475386.5公开了另外一种合成盐酸达克罗宁的方法，具体路线如下：
[0012][0013]
该方法在专利cn200810087761.x报道的路线中进一步进行了改进，主要用到3-氯丙酰氯，易燃，遇水会猛烈反应，储存条件苛刻，存在安全隐患。
[0014]
同在2017年常州市天华制药公开了一种盐酸达克罗宁的方法专利cn201710438702.1，具体合成路线如下：
[0015][0016]
该方法缩短了专利cn200810087761.x公开的路线，起始物料对羟基苯乙酮和溴丁烷较贵，且为两相反应，反应较困难，需要加相转移催化剂。


技术实现要素：

[0017]
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种新的合成盐酸达克罗宁的方法。
[0018]
本发明的技术方案如下：
[0019]
一种盐酸达克罗宁的合成方法，合成路线如下：
[0020][0021]
其中，x为f、cl、br或i；n为3-100；
[0022]
所述的合成方法包括如下步骤：
[0023]
1)在有机溶剂存在下，将化合物ⅰ与哌啶盐酸盐、多聚甲醛经过mannich反应，得到化合物ⅱ；
[0024]
2)在氮气保护下，配位体存在下，催化剂的作用下，将化合物ⅱ与正丁醇经过c-o交联反应，得到化合物ⅲ，即盐酸达克罗宁。
[0025]
优选地，
[0026]
所述的步骤1)中，
[0027]
化合物ⅰ：哌啶盐酸盐：多聚甲醛的摩尔比为1：1.2～1.8：3.0～4.0，
[0028]
反应温度为50℃～95℃；反应时间为3h～7h；
[0029]
所用有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸中的任意一种。
[0030]
优选地，
[0031]
所述的步骤1)中，x为br；n为3。
[0032]
所述的步骤2)中，
[0033]
化合物ⅱ：正丁醇的摩尔比为1：5.0～10.0；
[0034]
反应温度为60～120℃；反应时间为5h～15h；
[0035]
所用配位体为菲罗啉及衍生物、乙酰丙酮、反-4-羟基-l-脯氨酸中的任意一种；
[0036]
所用催化剂为碘化亚铜、铜粉、金属钯中的任意一种。
[0037]
更优选地，
[0038]
所述的步骤1)中，
[0039]
化合物ⅰ为对溴苯乙酮；化合物ⅰ：哌啶盐酸盐：多聚甲醛的摩尔比为1：1.2：3.0；
[0040]
反应条件为60℃反应4h；
[0041]
所用有机溶剂优选乙醇。
[0042]
所述的步骤2)中，
[0043]
化合物ⅱ为4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐；化合物ⅱ：正丁醇的摩尔比为1：5；
[0044]
反应条件为80℃反应7h；
[0045]
所用配位体优选反-4-羟基-l-脯氨酸；
[0046]
所用催化剂优选碘化亚铜。
[0047]
所述的步骤1)中，化合物ⅰ由卤代苯与乙酰氯反应而得，所述卤代苯为氟代苯、氯代苯、溴代苯、碘代苯中的任意一种。卤代苯优选为溴代苯。
[0048]
本发明的优选技术路线是以对溴苯乙酮为起始物料，第一步：将对溴苯乙酮和哌啶盐酸、多聚甲醛，以乙醇为溶剂，反应生成4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐；第二步：将上述所得产物与正丁醇在cui的催化下反应，获得最终产物盐酸达克罗宁。
[0049]
本发明具有如下技术效果：
[0050]
1)本方法相对于现有技术具有起始物料易得，反应温度可控、纯度较高、时间缩短、收率提高等优势，同时避开了乙酰氯、3-氯丙酰氯等高毒性试剂的使用，工艺中所用溶试剂均为低毒性的，更有利于药品安全及工业化大生产。
[0051]
2)通过优选使用碘化亚铜作为催化剂、反-4-羟基-l-脯氨酸作为配位体，促进反应正向进行，提高反应收率。
[0052]
3)“三废”较少，更为绿色环保。
附图说明
[0053]
图1为实施例1所得产物的hplc图谱。
[0054]
图2为实施例1所得产物的ms图谱。
[0055]
图3为实施例1所得产物的h-nmr图谱。
具体实施方式
[0056]
下列实施例和对照例中所用多聚甲醛，均购自国药集团化学试剂有限公司，产品编号80096618，cas：30525-89-4。
[0057]
实施例1制备盐酸达克罗宁
[0058]
(1)4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备：向250ml三口烧瓶中加入19.9g对溴苯乙酮、100ml乙醇、14.6g哌啶盐酸盐(1.2eq)、8.9g多聚甲醛(3.0eq)及2ml盐酸，搅拌加热升温至60℃反应4h后，停止加热，于0℃冷却析晶4h，抽滤，用异丙醇淋洗滤饼，60℃下真空干燥，得到30.6kg白色固体，hplc纯度为97％，收率为92％。
[0059]
(2)盐酸达克罗宁的制备：氮气保护下，向500ml三口烧瓶中加入183ml二甲亚砜、16.6g 4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐、1.9g碘化亚铜(0.2eq)、2.6g反-4-羟基-l-脯氨酸(0.4eq)、13.8g碳酸钾(2.0eq)、3.1g四丁基溴化铵(0.19eq)、33ml乙腈，控制釜内温度50℃。迅速加入18.5g正丁醇(5.0eq)，然后控制釜内温度80℃，保温7h。反应完毕后，用冰水淬灭，加入二氯甲烷，过滤，分层，有机相水洗两次，有机相浓缩体积一半，加入乙酸乙酯析晶，抽滤。得到的滤饼用乙醇精制一次。50℃下真空干燥6h后，得到白色固体粉末13.2g，hplc纯度99.9％，收率81％，mp：173℃。
[0060]
从上述结果可以看出：本实施例步骤2)的反应体系中，使用催化剂碘化亚铜，同时使用配位体反-4-羟基-l-脯氨酸，反应收率高。
[0061]
实施例2制备盐酸达克罗宁
[0062]
(1)4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备：向250ml三口烧瓶中加入19.9g对溴苯乙酮、100ml异丙醇、14.6g哌啶盐酸盐(1.2eq)、8.9g多聚甲醛(3.0eq)及2ml盐酸，搅拌加热升温至60℃反应4h后，停止加热，于0℃冷却析晶4h，抽滤，用异丙醇淋洗滤饼，60℃下真空干燥，得到27.9kg白色固体，hplc纯度为90％，收率为84％。
[0063]
(2)盐酸达克罗宁的制备：反应条件跟实施例1保持一致，得到白色固体粉末12.5g，纯度99.2％，收率77％。
[0064]
从上述结果可以看出：本实施例步骤2)的反应体系中，使用催化剂碘化亚铜，同时使用配位体反-4-羟基-l-脯氨酸，反应收率高。
[0065]
对照例1制备盐酸达克罗宁
[0066]
(1)4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备：反应条件跟实施例1保持一致。
[0067]
(2)盐酸达克罗宁的制备：氮气保护下，向500ml三口烧瓶中加入183ml二甲亚砜、16.6g 4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐、2.6g反-4-羟基-l-脯氨酸(0.4eq)、13.8g碳酸钾(2.0eq)、3.1g四丁基溴化铵(0.19eq)、33ml乙腈，控制釜内温度50℃。迅速加入18.5g正丁醇(5.0eq)，然后控制釜内温度80℃，保温7h。检测无产品生成。
[0068]
从上述结果可以看出：本对照例步骤2)的反应体系中，没有使用催化剂，仅仅使用配位体反-4-羟基-l-脯氨酸，没有成功制得盐酸达克罗宁产物。
[0069]
对照例2制备盐酸达克罗宁
[0070]
(1)4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐的制备：反应条件跟实施例1保持一致。
[0071]
(2)盐酸达克罗宁的制备：氮气保护下，向500ml三口烧瓶中加入183ml二甲亚砜、16.6g 4-溴-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐、3.6g 1,10-菲罗啉(0.4eq)、13.8g碳酸钾(2.0eq)、3.1g四丁基溴化铵(0.19eq)、33ml乙腈，控制釜内温度50℃。迅速加入18.5g正丁醇
(5.0eq)，然后控制釜内温度80℃，保温7h。反应完毕后，用冰水淬灭，加入二氯甲烷，过滤，分层，有机相水洗两次，有机相浓缩体积一半，加入乙酸乙酯析晶，抽滤。得到的滤饼用乙醇精制一次。50℃下真空干燥6h后，得到白色固体粉末11.1g，纯度99.5％，收率68％。
[0072]
从上述结果可以看出：本对照例步骤2)的反应体系中，没有使用催化剂，仅仅使用配位体1,10-菲罗啉，虽然可以制得盐酸达克罗宁产物，但是收率明显低于同时使用了催化剂及配位体的反应体系。
[0073]
实施例3结构确证(采用实施例1制得的样品)
[0074]
(1)核磁共振氢谱(1h-nmr)
[0075]
仪器型号：bruker av-400型核磁共振仪氘代氯仿为溶剂。
[0076]
1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ12.3(s，1h，h-cl)，8.0(d，2h，ar-h)，6.9(d，2h，ar-h)，4.0(t，2h，ch2)，3.7(t，2h，ch2)，3.5(m，2h，ch2)，3.4(m，2h，ch2)，2.7(s，2h，ch2)，2.2(m，2h，ch2)，1.9-1.0(m，8h，4
×
ch2)，1.0(m，3h，ch3)
[0077]
(2)质谱(esi，型号：agilent 1260-6230 tof lc-ms)
[0078]
盐酸达克罗宁分子量为325.9，其中游离碱的分子量为289.4，基准为m，质谱图中出现分子离子峰(m 1)

为290.8，与盐酸达克罗宁游离碱相应的分子量相一致。
[0079]
(3)hplc纯度99.9％，使用hplc面积归一法测定，即：色谱柱c18柱(4.6mm
×
250mm,5μm)；检测波长282nm；柱温40℃；流速：1.0ul/min，流动相a:10mmol/l乙酸铵水溶液，流动相b：100％乙腈。
[0080]
梯度洗脱70min：
[0081][0082]
通过点板对照确证，实施例2和对照例2的产物与实施例1一样。
[0083]
虽然本技术所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本技术而采用的实施方式，并非用以限定本技术。任何本技术所属领域内的技术人员，在不脱离本技术所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本技术的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。