制备取代的2-[2-(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物的方法与流程

制备取代的2
‑
[2
‑
(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物的方法
[0001]
本发明涉及一种以高产率和很高化学纯度制备取代的2
‑
[2
‑
(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物特别是2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺的方法。
[0002]
公开于wo 2008/151702中的取代的2
‑
[2
‑
(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物是钠和/或钙通道调节剂，且因此可用于预防、减轻及治愈该等机制于其中扮演病理角色的宽广范围的病症，诸如神经疾病、认知疾病、精神疾病、炎性疾病、泌尿生殖疾病及胃肠疾病。这些化合物还被描述为实质上没有单胺氧化酶(mao)抑制作用。
[0003]
wo 2013/000651中公开一种高度有效作为钠和/或钙通道调节剂的新类别的氟化芳基烷基氨基羧酰胺衍生物。
[0004]
wo 2008/151702于实施例中公开2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的合成，如以下流程1概述：
[0005][0006]
该公开的方法有许多使其无法以工业水平放大的缺点：
[0007]
˙
不可商购得到的起始原料诸如3
‑
甲氧基苯基乙基胺，其自市售试剂的制备涉及若干步骤；
[0008]
˙
因中间体是油状物，故其纯化困难；
[0009]
˙
使用大量过量的毒性试剂，诸如1
‑
溴丁烷及2
‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺，其可能具遗传毒性；
[0010]
˙
使用非标准设备(nah/dmf是潜在爆炸性化合物，因在反应中产生h2)；
[0011]
˙
由于使用容易在空气存在中形成过氧化物的醚溶剂，因此制备最终盐酸盐的条件不实际且可能非常危险；
[0012]
˙
低总产率(约13％)；
[0013]
˙
终产物的纯度未知。
[0014]
wo 2008/151702也提出用来制备2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺的替代方法，其中提出使醛与α
‑
氨基烷酰胺进行还原胺化(p.20，i.1
‑
10)。该文件并未给出反应的条件及产率且其并未公开如何制备起始的醛。
[0015]
本发明人发现3
‑
丁氧基苯基
‑
乙醛(其是用于与α
‑
氨基烷酰胺的还原胺化中以制备2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺的醛)是高度不稳定的，且这使其于大规模工业方法中的使用存在问题。
[0016]
现经发现一种用来制备2
‑
[2
‑
(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物特别是2
‑
[2
‑
(3
‑
丁
氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺的创新且实用的方法，其容许以高产率及纯度获得终产物。
[0017]
该方法使用可容易取得的起始原料及试剂且可以现有技术中已知的标准设备进行。此外，该方法可逐步地或作为依序伸缩式合成(sequential telescopic synthesis)进行，其容许节省时间及资源。
[0018]
所有这些特征使该方法可用于活性成分的工业制备。
[0019]
本发明涉及一种制备式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[0020][0021]
其中r是(c3‑
c
10
)烷基或ω
‑
三氟(c3‑
c
10
)烷基；
[0022]
r1和r2独立地是氢、羟基、(c1‑
c8)烷氧基、(c1‑
c8)烷硫基、卤代、三氟甲基或2,2,2
‑
三氟乙基；或r1和r2之一是在r
‑
o
‑
基团的邻位处，且与该同一r
‑
o
‑
一起代表基团，其中r0是(c2‑
c9)烷基；
[0023]
r3和r4独立地是氢、(c1‑
c4)烷基；或r4是氢且r5是选自
‑
ch2‑
oh、
‑
ch2‑
o
‑
(c1‑
c6)烷基、
‑
ch(ch3)
‑
oh、
‑
(ch2)2‑
s
‑
ch3、苄基及4
‑
羟苄基的基团；或r4和r5与相邻碳原子一起形成(c3‑
c6)环烷基残基；
[0024]
r5和r6独立地是氢或(c1‑
c6)烷基；或与相邻氮原子一起形成5
‑
6元单环饱和杂环，其任选含有一个选自
‑
o
‑
、
‑
s
‑
及
‑
nr7‑
的另外的杂原子，其中r7是氢或(c1‑
c6)烷基；
[0025]
且其中任选地，基团r、r1、r2、r3、r4、r5和r6优选r基团中的一或多个氢原子可被氘原子取代；
[0026]
该方法包括以下步骤：
[0027]
a)使式(ii)的化合物：
[0028][0029]
其中r、r1和r2是如上所定义，
[0030]
与式(iii)的化合物在强碱的存在下反应，
[0031]
[(r9)3p ch2or8]

x
‑
[0032]
(1ii)
[0033]
其中
[0034]
r9是芳基优选苯基、甲苯基，或(c1
‑
c6)烷基优选甲基、乙基或正丙基；
[0035]
x是cl、br或i，优选cl和br；
[0036]
r8是(c1‑
c6)烷基，优选甲基、乙基或正丙基；或芳基，优选苯基或甲苯基；
[0037]
获得式(iv)的化合物：
[0038][0039]
其中r、r1、r2和r8是如上所定义，和
[0040]
b)任选水解所获得的式(iv)的化合物以获得式(v)的化合物：
[0041][0042]
其中r、r1和r2是如上所定义，和
[0043]
c)使所获得的式(v)的化合物与式(vi)的化合物或其盐反应以获得缩合化合物：
[0044][0045]
其中r3、r4、r5和r6是如上所定义且g是氢或氨基的保护基；
[0046]
d)还原所获得的缩合化合物以得到式(i)的化合物
[0047]
或者
[0048]
c’)直接使如上所定义的式(iv)的化合物与如上所定义的式(vi)的化合物反应，并还原所获得的缩合化合物以得到式(i)的化合物；和
[0049]
e)任选将所获得的式(i)的化合物转变为其药学上可接受的盐。
[0050]
于步骤c)中获得的缩合化合物可以是作为e或z非对映异构体或其混合物的下式(vii)的希夫碱(schiff base)，
[0051][0052]
或式(vii
a
)的结构相关的α
‑
羟基胺
[0053][0054]
或式(vii
b
)的不饱和胺
[0055][0056]
或者其盐或以上报告的缩合化合物的混合物。
[0057]
式(v)的产物与式(vi)的产物在hcl水溶液的存在下的缩合可依据以下流程在平衡反应条件下进行：
[0058][0059]
优选地，缩合化合物(即式(vii)的希夫碱及式(vii
a
)或(vii
b
)的结构相关缩合化合物)为了减少后续步骤而未从起始原料(v)及(vi)或自h2o分离。步骤a)的强碱优选选自烷基锂诸如丁基锂、六甲基二硅基氨基锂、异丙基氨基锂、叔丁醇钾。最优选地，强碱是可于原位自六甲基二硅氮烷获得的六甲基二硅基氨基锂。
[0060]
在步骤a)中，形成式(r9)3p(其中r9是如上所定义)的膦作为副产物。该膦可例如通过添加h2o2氧化为(r9)3po，并例如通过简单过滤而从反应混合物移除。
[0061]
于步骤a)中获得的产物(iv)优选通过色谱纯化。
[0062]
基团g优选为氢。
[0063]
氨基的保护基报告于protective groups in organic synthesis
‑
第3版，theodora w.greene和peter g.m.wuts,john wiley&sons,inc.1999,503
‑
550页中。
[0064]
优选地，氨基保护基是氨基甲酸酯n
‑
羧基烷基、n
‑
叔丁基氨基甲酸酯(boc)、n
‑
苄基氨基甲酸酯(cbz)、溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、9
‑
芴基甲基氨基甲酸酯(fmoc)。
[0065]
于步骤b)中获得的中间产物(v)及于步骤c)中获得的缩合产物可不分离而直接使用于下一阶段的合成中。
[0066]
该类型的方法称为伸缩式方法，即串接(concatenation)或直通方法(through
‑
process)，其中反应产物未经分离即带至下一步骤中。
[0067]
本发明的方法报告于以下流程2中：
[0068][0069]
本发明的一优选方法是用来获得式(i’)的化合物的上述方法：
[0070][0071]
其中r、r1、r2、r3、r4、r5和r6是如上所定义；且
[0072]
式(ii)的化合物具有以下式(ii’)：
[0073][0074]
其中r、r1和r2是如上所定义；
[0075]
式(iv)的化合物具有以下式(iv’)：
[0076][0077]
其中r、r1、r2和r8是如上所定义；且
[0078]
式(v)的化合物具有以下式(v’)：
[0079][0080]
其中r、r1和r2是如上所定义。
[0081]
在该方法中，于步骤c)中获得的缩合化合物是作为e或z非对映异构体的以下式(vii’)的希夫碱：
[0082][0083]
或式(vii’a
)或(vii’b
)的结构相关化合物：
[0084][0085]
或其盐或以上报告的缩合化合物的混合物。
[0086]
优选地，缩合化合物(即式(vii’)的希夫碱或式vii’a或vii’b的结构相关缩合化合物)于本方法中未被分离。
[0087]
本发明的一个优选方法是用来获得式(i)或(i’)化合物的上述方法，其中：
[0088]
r是(c4‑
c6)烷基或cd3‑
cd2‑
(c2‑
c4)烷基；
[0089]
r1和r2独立地是氢或卤代，优选氟；
[0090]
r3和r4都是氢；且
[0091]
r5和r6独立地是氢或(c1‑
c3)烷基。
[0092]
本发明的一个最优选方法是用来获得如上所定义的式(i)或(i’)的化合物的上述方法，其中r是正丁基或cd3‑
cd2‑
ch2‑
ch2‑
且r1、r2、r3、r4、r5和r6是氢。
[0093]
以上定义的方法的步骤a)是维蒂希(wittig)反应。该反应优选于诸如四氢呋喃或2
‑
甲基四氢呋喃的极性溶剂中在诸如烷基锂(例如丁基锂)、异丙基氨基锂、叔丁醇钾或六甲基二硅基氨基锂(lihmds)(其可于原位自六甲基二硅氮烷获得)的强碱的存在下进行。六甲基二硅基氨基锂(lihmds)是优选的强碱。反应温度可自
‑
20℃至 25℃变化。优选地，反应是在0℃下进行。维蒂希反应中所使用的反应条件描述于modern carbonylation olefination,takeshi takeda编辑,2004,wiley
‑
vch,第一章；march’s advanced organic chemistry第7版2013,john wiley and sons inc.1165
‑
1167页；synthesis 2003,no.3,317
‑
334页)。
[0094]
优选地，作为副产物形成的式(r9)3p(其中r9是如上所定义)的膦例如通过添加h2o2被氧化为(r9)3po，并例如通过过滤来移除。
[0095]
以上定义的方法的步骤b)是水解反应，其可于诸如乙腈、四氢呋喃或2
‑
甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、1
‑
丁醇、甲基四丁基醚(mtbe)或乙酸乙酯或其混合物的极性溶剂中在无水或含水酸性条件下进行。优选地，步骤b)是在含水酸性条件下在诸如盐酸、氢溴酸、甲酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、甲磺酸的酸的水溶液的存在下于0℃至5℃范围内的温度下进行。优选地，步骤b)是于乙腈及盐酸水溶液中进行。芳基乙醛(v)已于待于随后步骤c)中生产性使用的含水酸性条件中意出乎意料地展现充分稳定性。优选地，将于步骤b)中获得的含于乙腈及盐酸水溶液中的芳基乙醛(v)直接使用于步骤c)。
[0096]
步骤c)是缩合反应，其可于诸如乙腈、四氢呋喃或2
‑
甲基四氢呋喃或其混合物的极性溶剂中在诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸的酸的水溶液的存在下于0
°
至40℃的温度下进行。与涉及共沸移除水或使用诸如分子筛的干燥剂的用从醛及伯胺制备希夫碱的最常用方法相反，步骤c)的缩合反应是在水的存在下成功地进行。优选地，步骤c)是于乙腈及盐酸水溶液中进行。优选地，将于步骤b)中获得的缩合产物直接使用于步骤c)中。
[0097]
以上定义的方法的步骤d)是还原反应，其可使用诸如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠(stab
‑
h)、pd/h2、nabh3cn，优选三乙酰氧基硼氢化钠(stab
‑
h)的还原剂，于诸如1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃或2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈及n,n
‑
二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇n,n
‑
二甲基乙酰胺或其混合物的溶剂中在
‑
25℃至 25℃下进行，如例如描述于organic process research&development 2006,10,971
‑
1031中。
[0098]
优选地，还原是使用三乙酰氧基硼氢化钠(stab
‑
h)作为还原剂，于诸如乙腈及盐酸水溶液的含水酸性条件中进行。
[0099]
步骤b)、步骤c)及步骤d)可不分离反应产物而进行。
[0100]
步骤e)是任选的式(i)的化合物与诸如盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸及草酸的药学上可接受的酸的成盐。成盐步骤优选在诸如甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮或其混合物的极性溶剂中在0℃至25℃范围内的温度下进行。所得盐于所使用溶剂中具有低溶解度且可通过过滤而分离成为纯产物。
[0101]
优选地，式(i)的化合物的盐酸盐是通过将浓hcl水溶液(诸如37％hcl水溶液)添加至溶解于甲基异丁基酮中的式(i)的化合物及随后共沸蒸馏来获得。
[0102]
步骤c’)可通过在
‑
10℃至50℃的温度下将酸水溶液添加至式(vi)的胺、或其盐诸如盐酸盐或氢溴酸盐、及式(iv)的化合物的溶液中，随后在
‑
25至 25℃的温度下添加还原剂来进行。适宜的溶剂是极性质子性溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇)或非质子极性溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、甲基异丙基醚)或其混合物。还原剂是选自三乙酰氧基硼氢化钠(stab
‑
h)、pd/h2及nabh3cn。优选地，步骤c’)是在thf中使用乙酸作为酸水溶液，三乙酰氧基硼氢化钠(stab
‑
h)作为还原剂来进行。
[0103]
式(ii)的化合物(其中r是如上所定义)可通过利用式ry的化合物烷基化式(ii)的化合物(其中r＝h)来获得，在式ry中，r是如上所定义且y是良好的离去基团诸如氯化物、溴化物、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯基及磷酸酯基。优选地，y是氯化物。
[0104]
以上报告的烷基化反应可在诸如n,n
‑
二甲基甲酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、
2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚(mtbe)、乙酸异丙酯、乙腈、二甲亚砜、丙酮的极性有机溶剂中在诸如koh、naoh、k2co3、et3n的适宜碱的存在下或在具有有机溶剂(甲苯)及水的双相系统中在诸如四丁基氯化铵的相转移催化剂(ptc)的存在下进行低于一小时至数小时范围内的时间。
[0105]
优选地，烷基化反应是在n,n
‑
二甲基甲酰胺中在k2co3的存在下进行。
[0106]
如上所定义的式(ii)的化合物可商购得到或可通过现有技术中已知的反应制备。
[0107]
步骤a)中所使用的式(iii)的化合物可使式(ix)的化合物：
[0108]
xch2or8[0109]
(ix)
[0110]
其中x是如上所定义，
[0111]
与式(x)的化合物：
[0112]
(r9)3p
[0113]
(x)
[0114]
其中r9是如上所定义，
[0115]
在诸如异丙基甲基醚、四氢呋喃或2
‑
甲基四氢呋喃的极性溶剂中反应来原位制备，然后优选地于原位与式(ii)的化合物在碱的存在下反应。
[0116]
式(vi)的化合物是市售产品或可通过现有技术中已知的方法制备。
[0117]
式(viii)的化合物可通过现有技术中已知的反应制备。
[0118]
以上报告的方法是极具弹性的，因为步骤b)、c)及d)可逐步地进行或于一锅中(替代步骤c’)或以伸缩式进行，即其中不分离中间产物而进行步骤b)、步骤c)及步骤d)的方法。
[0119]“伸缩式”意指不分离中间体而执行多个转化(步骤b、步骤c及步骤d)(包括淬灭及其他后处理操作)。中间体的溶液可被萃取、过滤(只要产物保留于滤液中即可)及进行溶剂交换，但中间体最终保留于溶液中且进行至后续转化。
[0120]
应用于本发明的三个步骤b)、c)及d)的伸缩式方法是相当独特的，因为直至步骤d)结束时(其中进行产物分离)，避免任何萃取或后处理，将试剂添加至反应混合物且反应可于相同反应器中进行。
[0121]
无任何后处理、任何萃取及任何结晶使得此伸缩式方法在工业角度下非常便利。
[0122]
在该创新的伸缩式方法中，醛(v)优选是在酸性含水条件下产生。将式(vi)的化合物添加至反应混合物中来进行缩合步骤。然后通过将选定的还原剂添加至先前的缩合含水反应混合物中来进行还原步骤。就三步骤方法而言，只在完成第三步骤后进行一个反应后处理来分离最终固体产物(i)。
[0123]
实验部分
[0124]
实施例1
[0125]3‑
丁氧基苯甲醛的合成
[0126][0127]
将含有在n,n
‑
二甲基甲酰胺120kg中的3
‑
羟基苯甲醛25kg(204.7mol)、碳酸钾39.5kg(285.8mol)、及1
‑
氯丁烷28.5kg(307.8mol)的溶液加热至115℃并维持于此温度下直至反应完成(3
‑
羟基苯甲醛低于1％)。使混合物冷却，用水325kg稀释，然后于真空中浓缩至约325l。将批料用水126kg稀释并于约20℃下添加甲基叔丁基醚150kg。将水层弃置并将批料依序先用稀氯化钠溶液并接着再用水洗涤。将批料于真空中浓缩并利用四氢呋喃通过一系列的稀释及于真空中浓缩来置换残留的甲基叔丁基醚。将所产生的含有33.5kg(188.0mol)(91％摩尔产率，纯度99.7％)的3
‑
丁氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液用于下一步骤中。
[0128]
ms(m 1：179.1)；1h nmr与给定结构一致。
[0129]
实施例2
[0130]3‑
丁氧基苯甲醛的合成
[0131][0132]
将含有在n,n
‑
二甲基甲酰胺19.75l中的3
‑
羟基苯甲醛3.95kg(32.34mol)、1
‑
氯丁烷4.49kg(48.52mol)、及碳酸钾6.26kg(45.28mol)的混合物加热至115
‑
118℃并维持于此温度下直至反应完成(3
‑
羟基苯甲醛约0.1％面积％)。使反应混合物冷却至约20℃。向浆液添加叔丁基甲基醚32.4l及水52.9l的混合物并搅拌15分钟。使两相混合物分离。用氯化钠水溶液洗涤有机溶液。将批料于减压下在<50℃下浓缩，而以96.6％摩尔产率得到油状产物3
‑
丁氧基苯甲醛5.57kg。
[0133]
实施例3
[0134]1‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯的合成
[0135][0136]
将于
‑
25℃至0℃下的六甲基二硅基氨基锂溶液(由六甲基二硅氮烷53.4kg(331mol)、正丁基锂(2.5m)的正己烷溶液91kg(328mol)于四氢呋喃83kg中制备)添加至在约
‑
25℃下的氯化(甲氧甲基)三苯基鏻95.6kg(279mol)和四氢呋喃290kg的溶液。添加于先前步骤中制备的3
‑
丁氧基苯甲醛33.5kg(188mol)于thf溶液中的经预冷却的四氢呋喃溶
液，并将批料维持于约0℃下直至反应完成。将反应混合物用水166kg(经预冷却至约0℃)淬灭。将两相混合物于真空中浓缩至约266l。将批料用正庚烷77kg稀释并利用正庚烷冲洗通过硅藻土过滤。使合并的滤液沉降，将水层分离并用正庚烷115kg萃取。将合并的有机层用水以每次166kg洗涤三次。将含有于水33kg中的过氧化氢6.05kg的溶液添加至批料并于约20℃下搅拌约6小时。将批料用水66kg稀释然后利用正庚烷冲洗通过硅藻土过滤。使合并的滤液沉降并将水层弃置。将有机溶液用水以每次100kg洗涤三次。将溶液浓缩至约66l并于硅胶160kg(200
‑
300网目)上使用正庚烷作为洗脱剂纯化。将含有产物的部分合并，并于真空中浓缩至约66l。将e及z1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯25kg(121.2mol)(64％摩尔产率)的浓缩溶液直接使用于下一步骤中。ms(m 1：207.2)及1h nmr(dmso
‑
d6)显示其是e
‑
及z
‑
异构体的混合物。基于nmr积分，e：z异构体的比率是43:57。
[0137][0138]1h nmr(400mhz)归属列表如下：
[0139][0140]
实施例4
[0141]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺的合成
[0142][0143]
将1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯20.7kg(25.8kg x 80.2％分析，100.3mol；1当量)、2n盐酸水溶液(7.3kg)及乙腈278kg的溶液维持于约0℃下直至反应完成(1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯<3％)。将其添加至于约10℃下含有2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐15.5kg(16.6kg x 93.3％分析)(111.7mol)、水6.2kg及乙腈93kg的混合物中，升温至并维持于40℃直至反应完成。将批料的温度调整至约0℃，和于约5℃的三乙酰氧基硼氢化钠44.3kg(99％分析，207mol)于乙腈93kg中的溶液。反应完成后(<2％残余量的3
‑
正丁氧基
‑
苯乙醛)，将批料用水207kg淬灭并将双相混合物于真空中在约40℃下浓缩至约90l。将批料用甲基叔丁基醚104kg稀释并将层分离。将有机层用水洗涤两次(每次约133kg)。将合并的水层用甲基叔丁基醚104kg萃取并将分离的有机层用水62kg洗涤。使用30％氢氧化钠水溶液将合并水层的ph调整至约9及用甲基叔丁基醚萃取两次(每次104kg)。使用一系列利用甲基叔丁基醚的稀释(每次20kg)及浓缩，将合并的有机层于真空中浓缩至约20l的终体积。通过一系列利用甲基异丁基酮25kg的稀释及于真空中浓缩将批料进一步共沸干燥至40l的终体积，得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱20.1kg(72.1mol，72％摩尔产率)，为在甲基异丁基酮中的浓溶液。2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺(游离碱)与ms(m 1＝279.0)、400mhz 1
h nmr及元素分析一致。
[0144]
实施例5
[0145]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺的合成
[0146]
将3
‑
丁氧基苯基乙醛1.95g(1当量)及2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺5.18g(5当量)溶解于无水thf 340ml中。向此反应混合物逐滴添加乙酸3.47ml(6当量)并将所得溶液搅拌5分钟。向此溶液逐份添加stab
‑
h 8.6g(4当量)并搅拌2.5小时。于反应完成后，添加na2co3水溶液并将有机层分离。将水层用dcm200ml萃取两次。将有机层合并、干燥并浓缩。对粗物质进行快速柱色谱(8％乙酸乙酯于庚烷中)，得到1.66g(59％摩尔产率的2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱)。
[0147]
实施例6
[0148]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐
[0149][0150]
在约25℃下，将含有在甲基叔丁基醚(约36kg)中的气体氯化氢(约4kg)的溶液添加至2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱13.5kg(48.5mol)于甲基异丁基酮中的溶液。将所得悬浮液于约0
‑
5℃下过滤，并用冷甲基异丁基酮洗涤滤饼。将所收集固体在35
‑
40℃下悬浮于甲基异丁基酮68kg中数小时，然后于约20℃下过滤。将滤饼用甲基异丁基酮14kg洗涤。将所收集固体溶解于水1.4kg及甲基异丁基酮54kg的混合物中并抛光过滤。利用一系列利用甲基异丁基酮的稀释及浓缩将滤液共沸干燥至约81l的终体积。将沉淀固体于30
‑
35℃下过滤。将所收集固体用甲基异丁基酮14kg洗涤，然后于约40℃下于真空中干燥。将干燥固体过筛而以69.7％摩尔产率得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐10.64kg(33.8mol)。通过元素分析确认2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐(理论值相对实测值：c 61.04％相对于61.3
±
0.2wt％；h 8.64％相对于8.7
±
0.1wt％；n 8.90％相对于8.9
±
0.1wt％；o 10.16％相对于10.17
±
0.1wt％；cl 11.26％相对于10.2
±
0.5wt％)(ms(m 1：279.0)，及300mhz 1
h nmr谱，于dmso bruker avance 300中于20℃下：
[0151][0152][0153]
bruker avance 300 13
c
‑
nmr谱，于dmso中于20℃下
[0154]
[0155][0156]
实施例7
[0157]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的合成
[0158]
将2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱8.10g(29mmol；1当量)克溶解于乙醚15ml中。向此溶液中添加于醚溶剂46ml中的hcl(2mmol)并剧烈搅拌。于0℃下刮擦形成的残留物，产生粗制2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的白色沉淀物。通过于乙酸乙酯盐酸盐40ml中研磨将此沉淀物进一步纯化6.66g(21.1mmol；72％产率)。
[0159]
实施例8
[0160]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的合成
[0161]
将2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱5.4kg(19.40mol)于甲基异丁基酮溶液35l中的溶液添加至37％盐酸2.03kg。通过重复利用甲基异丁基酮稀释及接着于真空中在<45℃下浓缩的循环将混合物共沸干燥至约27l残留体积。过滤沉淀固体，并用甲基异丁基酮10.95kg及庚烷18.70kg依序洗涤。将湿产物于40℃下干燥，以80.3％产率得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐4.91kg(15.59mol)，为白色固体。固体的波谱数据(1h nmr)与2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的指定结构一致。
[0162]
实施例9
[0163]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基
‑
3,3,4,4,4
‑
d5‑
苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺的合成
[0164][0165]
于经烘箱干燥的圆球烧瓶(round ball flask)中，将苯乙醛
‑3‑
丁氧基
‑
3,3,4,4,
4
‑
d
5 2g(10.1mmol；1当量)及2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺5.18g(5当量)溶解在无水四氢呋喃340ml中。向此反应混合物逐滴添加乙酸3.47ml(6当量)并将所得溶液搅拌5分钟。向此溶液逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(stab
‑
h)8.6g(4当量)并搅拌2.5小时。反应完成后，添加碳酸钠水溶液并将有机层分离。将水层用二氯甲烷(200ml)萃取两次。将有机层合并、干燥并浓缩。对粗物质进行快速柱色谱(8％乙酸乙酯于庚烷中)，得到1.7g(6.0mmol)的2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基
‑
3,3,4,4,4
‑
d5‑
苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺(59.4％产率)。1h
‑
nmr记录于图1中。
[0166]
于以上合成中用作起始原料的苯乙醛
‑3‑
丁氧基
‑
3,3,4,4,4
‑
d5是根据实施例1或2中报告的方法自3
‑
羟基苯甲醛开始，通过使用1
‑
氯丁烷
‑
3,3,4,4,4
‑
d5替代1
‑
氯丁烷及接着维蒂希反应来制备。
[0167]
实施例10
[0168]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基
‑
4，4，4，3，3
‑
d5‑
苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n，n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的合成
[0169][0170]
将2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基
‑
4，4，4，3，3
‑
d5‑
苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n，n
‑
二甲基乙酰胺游离碱8.25g(29.1mmol；1当量)溶解于乙醚15ml中。向此溶液中添加于乙醚中的2m hcl溶液(46ml)并剧烈搅拌。于0℃刮下形成的粘性残留物，产生2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基
‑
3，3，4，4，4
‑
d5‑
苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n，n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐粗品的白色沉淀物。通过于乙酸乙酯(40ml)中研磨将此沉淀物进一步纯化。将所得沉淀物过滤并于氮气中干燥，得到纯的2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基
‑
3，3，4，4，4
‑
d5‑
苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n，n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐6.77g(21.17mmol，73％产率)。
[0171]1h nmr
‑
波谱记录于图1中；
[0172]
lc
‑
ms：
[0173]
m/z丰度283.304.5284.30100.0285.3012.7286.301.8305.800.5306.257.1307.250.8
[0174]
实施例11
[0175]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n，n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的合成
[0176]
将1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯20.7kg(25.8kg x 80.2％分析，100.3mol＝1当量)、2n盐酸水溶液(7.3kg)及乙腈278kg的混合物维持于约0℃下直至反应完成(1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯<3％)。将其添加至于约10℃下含有2
‑
氨基
‑
n，n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐(vi)(15.5kg(16.6kg x 93.3％分析)(111.7mol)、水6.2kg及乙腈93kg的混合物中，
升温至并维持于40℃直至反应完成。将批料的温度调整至约0℃，并添加在约5℃下的三乙酰氧基硼氢化钠46.0kg(99％分析，215mol)于乙腈93kg中的溶液。完成反应后(＜2％残余量的3
‑
正丁氧基
‑
苯乙醛)，将批料用水207kg淬灭并将双相混合物于真空中在约40℃下浓缩至约90l。将批料用甲基叔丁基醚(104kg)萃取。将有机层用水洗涤两次(每次约133kg)。将合并的水层用甲基叔丁基醚104kg萃取并将分离的有机层用水62kg洗涤。使用30％氢氧化钠水溶液将合并水层的ph调整至约9并用甲基叔丁基醚萃取两次(每次104kg)。使用一系列利用甲基叔丁基醚的稀释(每次20kg)并浓缩，将合并的有机层于真空中浓缩至约20l的终体积。利用一系列利用甲基异丁基酮25kg的稀释及于真空中浓缩将批料进一步共沸干燥至40l的终体积，得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱20.1kg(72.1mol，72％摩尔产率)。
[0177]
利用甲基异丁基酮(130l)将溶液稀释。将溶液添加至36％盐酸(7.6kg)。通过重复利用甲基异丁基酮稀释及接着于真空中在<45℃下浓缩的循环将混合物共沸干燥至约100l残留体积。过滤沉淀固体，并用甲基异丁基酮40kg及庚烷70kg依序洗涤。将湿产物于40℃下干燥，自2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱以82％产率得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐18.7kg(59.4mol)，为白色固体。
[0178]
实施例12
[0179]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的合成
[0180]
于约10℃下将2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐15.5kg(16.6kg x 93.3％分析)(111.7mol)、水6.2kg及乙腈93kg添加至维持于约0℃的1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯20.7kg(25.8kg x 80.2％分析，100.3mol＝1当量)、2n盐酸水溶液(7.3kg)及乙腈278kg的混合物直至反应完成(1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯<3％)。将如此获得的混合物升温至40℃并维持于40℃直至反应完成。将经搅拌批料的温度调整至约0℃。将乙腈93kg及三乙酰氧基硼氢化钠44.3kg(99％分析，207mol)添加至维持于5℃的经搅拌混合物。反应完成后(<2％残余量的3
‑
正丁氧基
‑
苯乙醛)，将批料用水207kg淬灭并将混合物于真空中在搅拌下在约40℃下浓缩至约90l。将批料用甲基叔丁基醚(104kg)萃取。将有机层用水洗涤两次(每次约133kg)。将合并的水层用甲基叔丁基醚104kg萃取，并将分离的有机层用水62kg洗涤。使用30％氢氧化钠水溶液将合并水层的ph调整至约9并用甲基叔丁基醚萃取两次(每次104kg)。使用一系列利用甲基叔丁基醚的稀释(每次20kg)并浓缩，将合并的有机层于真空中浓缩至约20l的终体积。利用一系列利用甲基异丁基酮25kg的稀释及于真空中浓缩将批料进一步共沸干燥得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱20.1kg(72.1mol，72％摩尔产率)的最终溶液(40l)，利用甲基异丁基酮将其稀释至约130l并添加37％盐酸(7.6kg)。通过重复利用甲基异丁基酮稀释及接着于真空中在<45℃下浓缩的循环将混合物共沸干燥至约100l残留体积。过滤沉淀固体，并用甲基异丁基酮40kg及庚烷70kg依序洗涤。将湿产物于40℃下干燥，自2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱以84％产率得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐19.0kg(60.3mol)，为白色固体。
[0181]
实施例13
[0182]2‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的合成
[0183]
将1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯20.7kg(25.8kg x 80.2％分析，100.3mol＝1
当量)、2n盐酸水溶液(7.3kg)及乙腈278kg的溶液维持于约0℃下直至反应完成(1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯<3％)。将其添加至于约10
°
下含有2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐(vi)(111.7mol)(于原位自n
‑
boc
‑2‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺及盐酸容易地制备得)水6.2kg及乙腈93kg的混合物中。
[0184]
将如此获得的混合物升温至40℃并维持于40℃直至反应完成。将经搅拌的批料的温度调整至约0℃。将乙腈93kg及三乙酰氧基硼氢化钠44.3kg(99％分析，207mol.)添加至维持在5℃下的经搅拌混合物。于反应完成后(<2％残余量的3
‑
正丁氧基
‑
苯乙醛)，将批料用水207kg淬灭并将混合物于真空中在搅拌下在约40℃下浓缩至约90l。将批料用甲基叔丁基醚(104kg)萃取。将有机层用水洗涤两次(每次约133kg)。将合并的水层用甲基叔丁基醚104kg萃取并将分离的有机层用水62kg洗涤。使用30％氢氧化钠水溶液将合并水层的ph调整至约9并用甲基叔丁基醚萃取两次(每次104kg)。使用一系列利用甲基叔丁基醚的稀释(每次20kg)并浓缩，将合并的有机层于真空中浓缩至约20l的终体积。利用一系列利用甲基异丁基酮25kg的稀释及于真空中浓缩将批料进一步共沸干燥得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱19.1kg(68.5mol，68.4％摩尔产率)的最终溶液(40l)，利用甲基异丁基酮将其稀释至约130l并添加37％盐酸(7.6kg)。通过重复利用甲基异丁基酮稀释及接着于真空中在<45℃下浓缩的循环将混合物共沸干燥至约100l残留体积。过滤沉淀固体，并用甲基异丁基酮40kg及庚烷70kg依序洗涤。将湿产物于40℃下干燥，自2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺游离碱以80％产率得到2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐18.2kg(57.8mol)，为白色固体。
[0185]
实施例14
[0186]1‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的合成
[0187]
将由1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯(200mg,0.001mol)、在thf(0.4ml)中的hcl气体(0.001mol)及乙腈(10v)组成的溶液于25℃下搅拌30分钟，得到1
‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的ch3cn溶液。将所得溶液添加至依据实施例4的含有2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的混合物。
[0188]
实施例15
[0189]1‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的合成
[0190]
将由1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯(200mg,0.001mol)、于ea(1ml)中的hcl气体(0.001mol，1当量)及ch3cn(10v)组成的溶液于0℃下搅拌30分钟，得到1
‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的ch3cn溶液。将所得溶液添加至依据实施例4的含有2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的混合物。
[0191]
实施例16
[0192]1‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的合成
[0193]
将由1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯(206.29g,1mol，1当量)、于mtbe(100ml)中的hcl气体(7.3g，0.2当量)、h2o(18.0g,1mol.)及ch3cn(10v)组成的溶液于0
‑
5℃下搅拌2小时，得到1
‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的溶液。将如此获得的溶液添加至依据实施例4的含有2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的混合物。
[0194]
实施例17
[0195]1‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的合成
[0196]
将由1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯(206.29g,1mol.，1当量)、3n hcl水溶液(67ml，0.2当量)及ch3cn(10v)组成的溶液于0
‑
5℃下搅拌30分钟，得到1
‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的溶液。将所得溶液添加至依据实施例4的含有2
‑
氨基
‑
n,n
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的混合物。
[0197]
实施例18
[0198]1‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)的合成及分离
[0199]
将1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯20.7g、2n盐酸水溶液(7.3g)及乙腈(278g)的溶液维持于约0℃，直至反应完成(1
‑
丁氧基
‑3‑
(2
‑
甲氧基乙烯基)苯<3％)。通过添加稀释的氢氧化钠使反应介质成为中性。将批料用甲基叔丁基醚萃取并用水洗涤溶液。于减压下蒸馏溶剂得到为残留物的1
‑
丁氧基
‑3‑
苯乙醛(v)。