用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的稠合环嘧啶酮衍生物
技术领域：
：1.本发明涉及稠合的环嘧啶酮衍生物、用于其制备的方法、药物组合物、及其在治疗慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染中的用途。
背景技术：
：：2.慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。3.尽管有预防性hbv疫苗可供使用，但慢性hbv感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。4.目前的治疗不能治愈，并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。hbv的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而，持续抑制hbvdna减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前hbv感染患者的治疗目标是将血清hbvdna降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。5.hbv衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。hbv衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。6.衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。7.一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。8.一些稠合的嘧啶酮衍生物是可商购的(cas号：2320260‑88‑4、2109559‑03‑5、2108279‑21‑4、1793859‑09‑2、1793086‑51‑7、1792958‑09‑8、1381725‑74‑1、1381725‑57‑0、1381687‑98‑4、1381629‑21‑5、1381629‑07‑7、1381545‑19‑2、1381545‑12‑5、1381545‑03‑4、1381541‑85‑0、1381499‑39‑3、1381495‑33‑5、1381461‑41‑1、1381461‑33‑1、1381461‑19‑3、1381435‑78‑4、1381435‑63‑7、1381435‑59‑1、1381399‑57‑0、1381336‑67‑9、1381303‑45‑2、1381303‑34‑9、1381269‑62‑0、1381269‑55‑1、1381269‑47‑1、1381269‑40‑4、1381265‑30‑0、1381265‑10‑6、1381263‑64‑4、1381263‑57‑5、1381263‑41‑7、1381263‑34‑8、1380757‑03‑8、1360422‑55‑4、1360417‑08‑8、1360409‑93‑3、1360401‑93‑9、1360388‑01‑7、1360374‑83‑9、1360367‑17‑4、1360361‑31‑4、1360359‑43‑8、1360357‑02‑3、1360354‑25‑1、1360353‑60‑1、1360318‑16‑6、1360314‑35‑7、1360308‑53‑7、1360308‑10‑6、1360302‑54‑0、1360298‑85‑6、1360298‑49‑2、1360296‑18‑9、1360292‑31‑4、1360287‑16‑6、1360265‑66‑2、1360262‑15‑2、1360247‑61‑5、1360224‑96‑9、1360221‑74‑4、1360217‑36‑2、1360074‑93‑6、1351251‑16‑5、1351125‑54‑6、1351116‑83‑0、1351084‑08‑6、1351083‑58‑3、1351068‑72‑8、1351051‑15‑4、1351050‑03‑7、1351029‑40‑7、1351022‑92‑8、1351010‑57‑5、1351010‑32‑6、1351008‑30‑4、1350996‑64‑3、1350995‑80‑0、1334244‑38‑0、1214501‑68‑4、1214426‑23‑9、1177959‑41‑9、1177951‑84‑6、1177876‑75‑3、1177873‑76‑5、1177735‑52‑2、1177669‑85‑0、1177628‑48‑6、1177612‑26‑8、1177607‑23‑6、1177589‑03‑5、1177524‑50‑3、1177468‑49‑3、1177460‑83‑1、1177431‑65‑0、1177363‑71‑1、1177152‑98‑5、1029643‑54‑6、958608‑09‑8。9.wo2008/130581披露了具有gpr119调节活性的稠合的嘧啶酮衍生物；acsmedchemlett[acs药物化学快报]2017,8,1258‑1263披露了具有ulk1抑制活性的稠合的嘧啶酮衍生物；wo2010/111880披露了稠合的嘧啶酮衍生物作为gsk3的核输出抑制剂；ep2078719披露了具有mgat抑制活性的双环嘧啶衍生物；并且mini‑reviewsmedchem[药物化学短评],2013,13,749‑776提供了hbv的小分子抑制剂的综述。[0010]本领域需要可增加对病毒产生的抑制并可治疗、改善或预防hbv感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他hbv治疗或辅助治疗组合施用hbv感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。[0011]具体地，希望发现能够调节衣壳组装的化合物。技术实现要素：[0012]本发明涉及能够调节衣壳组装的化合物。本发明的化合物可以提供相对于现有技术的化合物的特性的有利平衡。特别地，它们可以显示有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物特性。因此，本文提供了具有式(i)的化合物[0013][0014]包括任何其立体异构体或其互变异构形式，其中：[0015]a是键或nh；[0016]r1是5至10元单环或双环系统、更特别是5至9元单环或双环，其中所述5至10元单环或双环系统、更特别地所述5至9元单环或双环系统任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s；[0017]其中所述5至10元单环或双环、更特别地所述5至9元单环或双环任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0018]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0019]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[0020]r3是氢；[0021]r4是x‑r’；[0022]其中x是nr”、s或o；[0023]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0055]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、cn、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，[0056]任选地被ch3取代的c5‑12‑螺环烷基，和[0057]c5‑6桥接的双环饱和环系统；[0058]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0059]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0060]其中环2选自由以下组成的组：[0061]c3‑6环烷基，[0062]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0063]被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0064]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0065]被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，任选地被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的立方烷基，[0066]异吲哚啉‑1‑酮，和[0067]吲哚啉‑2‑酮；[0068]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0069]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0070]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0071]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0072]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0073]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0074]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环和被ch3取代的c5‑6杂环；[0075]其中r25是氢或ch3；[0076]其中r26选自由以下组成的组：[0077]氢，[0078]c1‑6烷基，[0079]任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0080]c3‑6环烷基；[0081]含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0082]被co2h取代的c3‑6环烷基；以及[0083]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0084]其中r27选自由以下组成的组：[0085]c1‑6烷基，[0086]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[0087]c3‑6杂环烷基；[0088]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0089]其中环3选自由以下组成的组：[0090]c3‑6环烷基，[0091]c3‑6杂环烷基，[0092]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0093]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0094]其中r29是氢或c1‑6烷基；[0095]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0096]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0097]其中r’、r”和r5不全是氢；并且[0098]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h；[0099]或其药学上可接受的盐，[0100]用于在hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中使用。[0101]在另一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防hbv感染或hbv诱发的疾病方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物[0102][0103]包括任何其立体异构体或其互变异构形式，其中：[0104]a是键或nh；[0105]r1是5至10元单环或双环系统、更特别是5‑至9元单环或双环系统，其中所述5至10元单环或双环系统、更特别地所述5至9元单环或双环系统任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s；[0106]其中所述5至10元单环或双环系统、更特别地所述5至9元单环或双环系统任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0107]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0108]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[0109]r3是氢；[0110]r4是x‑r’；[0111]其中x是nr”、s或o；[0112]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；[0113]其中当x是s时，r’是c1‑6烷基；[0114]其中当x是o时，r’是c1‑6烷基；[0115]其中r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0116]氟、[0117]oh、[0118]co2r16、[0119]oconhr17、[0120]c3‑6环烷基、[0121]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0122]n‑乙酰基哌啶、[0123]立方烷基、[0124]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0125]芳基2；[0126]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0127]其中r17是c1‑6烷基；[0128]其中环1选自由以下组成的组：[0129]c3‑8环烷基，[0130]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0131]被一个或多个各自独立地选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[0132]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基：ch3、环丙基、和芳基2，所述杂原子为氧原子，[0133]5至9元稠合的双环不饱和或饱和环系统、特别是与芳族环稠合的饱和杂环，所述芳族环可以任选地被och3取代，[0134]任选地被1、2或3个ch3取代基取代的5至9元桥接的双环不饱和或饱和环系统，[0135]c5‑12螺环烷基，和[0136]立方烷基；[0137]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，所述芳基1任选地被ch3取代；[0138]其中芳基2选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基2任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、任选地被氟取代的苯基、和三唑基；[0139]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[0140]或者其中n、r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环或环系统：[0141]c3‑8环烷基环，[0142]含有杂原子并且任选地被ch3取代的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，[0143]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0144]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、cn、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，[0145]任选地被ch3取代的c5‑12‑螺环烷基，和[0146]c5‑6桥接的双环饱和环系统；[0147]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0148]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0149]其中环2选自由以下组成的组：[0150]c3‑6环烷基，[0151]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0152]被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0153]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0154]被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，[0155]任选地被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的立方烷基，[0156]异吲哚啉‑1‑酮，和[0157]吲哚啉‑2‑酮；[0158]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0159]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0160]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0161]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0162]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0163]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0164]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环，特别是c5‑6杂环烷基和c5‑6杂环，特别是被ch3取代的c5‑6杂环烷基；[0165]其中r25是氢或ch3；[0166]其中r26选自由以下组成的组：[0167]氢，[0168]c1‑6烷基，[0169]任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0170]c3‑6环烷基；[0171]含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0172]被co2h取代的c3‑6环烷基；以及[0173]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0174]其中r27选自由以下组成的组：[0175]c1‑6烷基，[0176]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[0177]c3‑6杂环烷基；[0178]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0179]其中环3选自由以下组成的组：[0180]c3‑6环烷基，[0181]c3‑6杂环烷基，[0182]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0183]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0184]其中r29是氢或c1‑6烷基；[0185]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0186]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0187]其中r’、r”和r5不全是氢；以及[0188]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h；[0189]或其药学上可接受的盐。[0190]本文还提供了具有式(i)的化合物[0191][0192]包括任何其立体异构体或其互变异构形式，其中：[0193]a是键或nh；[0194]r1是5至10元单环或双环系统、更特别是5‑至9元单环或双环系统，其中所述5至10元单环或双环系统、更特别地所述5至9元单环或双环系统任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s；[0195]其中所述5至10元单环或双环、更特别地所述5至9元单环或双环任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0196]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0197]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[0198]r3是氢；[0199]r4是x‑r’；[0200]其中x是nr”、s或o；[0201]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；[0202]其中当x是s时，r’是c1‑6烷基；[0203]其中当x是o时，r’是c1‑6烷基；[0204]其中r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0205]氟、[0206]oh、[0207]co2r16、[0208]oconhr17、[0209]c3‑6环烷基、[0210]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0211]n‑乙酰基哌啶、[0212]立方烷基、[0213]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0214]芳基2；[0215]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0216]其中r17是c1‑6烷基；[0217]其中环1选自由以下组成的组：[0218]c3‑8环烷基，[0219]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0220]被一个或多个各自独立地选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[0221]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基：ch3、环丙基、和芳基2，所述杂原子为氧原子，[0222]5至9元稠合的双环不饱和或饱和环、特别是与芳族环稠合的饱和杂环，所述芳族环可以任选地被och3取代，[0223]任选地被1、2或3个ch3取代基取代的5至9元桥接的双环不饱和或饱和环，[0224]c5‑12螺环烷基，和[0225]立方烷基；[0226]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，所述芳基1任选地被ch3取代；[0227]其中芳基2选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基2任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、任选地被氟取代的苯基、和三唑基；[0228]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[0229]或者其中r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环或环系统：[0230]c3‑8环烷基环，[0231]含有杂原子并且任选地被ch3取代的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，[0232]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0233]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、cn、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，[0234]任选地被ch3取代的c5‑12‑螺环烷基，和[0235]c5‑6桥接的双环饱和环系统；[0236]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0237]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0238]其中环2选自由以下组成的组：[0239]c3‑6环烷基，[0240]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0241]被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0242]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0243]被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，[0244]任选地被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的立方烷基，[0245]异吲哚啉‑1‑酮，和[0246]吲哚啉‑2‑酮；[0247]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0248]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0249]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0250]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0251]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0252]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0253]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环，特别是c5‑6杂环烷基和c5‑6杂环，特别是被ch3取代的c5‑6杂环烷基；[0254]其中r25是氢或ch3；[0255]其中r26选自由以下组成的组：[0256]氢，[0257]c1‑6烷基，[0258]任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0259]c3‑6环烷基；[0260]含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0261]被co2h取代的c3‑6环烷基；以及[0262]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0263]其中r27选自由以下组成的组：[0264]c1‑6烷基，[0265]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[0266]c3‑6杂环烷基；[0267]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0268]其中环3选自由以下组成的组：[0269]c3‑6环烷基，[0270]c3‑6杂环烷基，[0271]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0272]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0273]其中r29是氢或c1‑6烷基；[0274]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0275]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0276]其中r’、r”和r5不全是氢；并且当r4是nh2时，r5不是ch(ph)2；并且[0277]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h；[0278]或其药学上可接受的盐，[0279]其条件是所述化合物不是[0280]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(2‑甲基咪唑并[1,2‑a]嘧啶‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0281]7‑[(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁英‑6‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0282]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(4,5,6,7‑四氢苯并[b]噻吩‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0283]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑(4‑噻唑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0284]7‑(2‑氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0285]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑(4‑噻唑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0286]7‑(3,4‑二甲氧基苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0287]5,6,7,8‑四氢‑7‑[(5‑甲基‑1‑丙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0288]7‑[(1‑乙基‑3‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0289]7‑(2‑呋喃基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0290]7‑(3,4‑二甲氧基苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0291]5,6,7,8‑四氢‑7‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0292]5,6,7,8‑四氢‑7‑[(5‑甲基‑1‑丙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑2‑(1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0293]7‑(3,4‑二甲氧基苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0294]5,6,7,8‑四氢‑7‑(2‑吡啶基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0295]2‑(2,6‑二甲基‑4‑吗啉基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(2‑噻吩基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0296]7‑(环己基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0297]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑[(5‑甲基‑1‑丙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0298]7‑(2‑呋喃基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(2‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0299]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑(2‑吡嗪基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0300]5,6,7,8‑四氢‑2‑(2‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑(2‑噻吩基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0301]2‑(2,6‑二甲基‑4‑吗啉基)‑7‑(2‑氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0302]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑7‑(5‑喹喔啉基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0303]7‑[(1,2‑二甲基‑1h‑苯并咪唑‑5‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0304]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑7‑[(4,5,6,7‑四氢苯并[b]噻吩‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0305]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑[(3‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0306]7‑(2h‑1‑苯并吡喃‑3‑基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0307]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑[(4,5,6,7‑四氢‑1h‑吲唑‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0308]2‑(2,6‑二甲基‑4‑吗啉基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(1h‑吡唑‑3‑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0309]5,6,7,8‑四氢‑7‑(1h‑吡唑‑3‑基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0310]7‑(2‑呋喃基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0311]7‑[(1,3‑二甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0312]7‑[(1‑乙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0313]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑[(4‑甲基‑5‑噻唑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0314]5,6,7,8‑四氢‑7‑[[5‑(2‑甲基丙基)‑3‑异噁唑基]羰基]‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0315]5,6,7,8‑四氢‑7‑(3‑吡啶基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0316]7‑(2‑氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0317]7‑(环己基羰基)‑2‑(2,6‑二甲基‑4‑吗啉基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0318]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(5‑喹喔啉基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0319]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(2‑丙基‑4‑噻唑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0320]7‑[(3‑氯‑2‑噻吩基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0321]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(1‑乙基‑3‑甲基‑3‑哌啶基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0322]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(四氢‑2‑呋喃基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0323]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(4h噻吩并[3,2‑b]吡咯‑5‑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0324]7‑[(2,6‑二甲氧基‑3‑吡啶基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0325]7‑[(4‑氯‑1h‑吡唑‑3‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0326]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(1‑乙基‑5‑甲基‑1h吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0327]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(2‑羟基苯甲酰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0328]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(3‑甲基苯并[b]噻吩‑2‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0329]7‑[(3‑环己基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0330]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(7‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0331]7‑[(6,7‑二氢‑2‑甲氧基‑5h‑环戊[b]吡啶‑3‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0332]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(2‑乙基‑4‑甲基‑5‑噁唑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0333]7‑(2‑氯‑3‑甲基苯甲酰基)‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0334]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[2‑(三氟甲基)苯甲酰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0335]7‑[(1,2‑二氢‑1,4,6‑三甲基‑2‑氧代‑3‑吡啶基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0336]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(6‑甲基咪唑并[2,1‑b]噻唑‑5‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0337]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(1,4,5,6‑四氢‑3‑环戊吡唑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0338]7‑[(2,3‑二氢噻吩并[3,4‑b]‑1,4‑二噁英‑5‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0339]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[[3‑(2‑甲基丙基)‑5‑异噁唑基]羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0340]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(4‑丙基苯甲酰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0341]7‑[(6‑氯咪唑并[1,2‑a]吡啶‑2‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0342]2‑(二甲基氨基)‑7‑[[1‑乙基‑3‑(1‑甲基乙基)‑1h‑吡唑‑5‑基]羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0343]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(1‑甲基‑1h‑吲哚‑2‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0344]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(2r)‑2‑吡咯烷基羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0345]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(5,7‑二甲基‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]嘧啶‑3‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0346]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(7‑甲基‑2‑苯并呋喃基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0347]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[[5‑(1‑甲基乙基)‑3‑异噁唑基]羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0348]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(5,7‑二甲基[1,2,4]三唑并[1,5‑a]嘧啶‑2‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0349]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[[4‑甲基‑2‑(1‑甲基乙基)‑5‑嘧啶基]羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0350]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(4,5,6,7‑四氢‑5‑甲基‑2h‑吲唑‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0351]7‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯甲酰基)‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0352]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(4,5,6,7‑四氢‑5‑甲基‑1h‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0353]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(1,2,3,4‑四氢‑8‑喹啉基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0354]2‑(二甲基氨基)‑7‑[[2‑(乙基氨基)‑4‑甲基‑5‑噻唑基]羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0355]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(2,7‑二甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0356]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑(1h吡唑‑3‑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0357]7‑[[3‑(1,1‑二甲基乙基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基]羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0358]7‑(2‑氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0359]7‑[(1‑乙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0360]7‑(环己基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0361]7‑[(1‑乙基‑5‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0362]7‑[(1,5‑二甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0363]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑(2‑吡嗪基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0364]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑[(1,4,5,6‑四氢‑3‑环戊吡唑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0365]7‑[(1‑乙基‑5‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0366]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑[(4,5,6,7‑四氢‑1h‑吲唑‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0367]7‑[(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁英‑6‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0368]7‑(3,5‑二氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0369]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑7‑(2‑噻吩基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0370]5,6,7,8‑四氢‑7‑(1‑异喹啉基羰基)‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0371]5,6,7,8‑四氢‑7‑(1‑异喹啉基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0372]7‑[(1‑乙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0373]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑(2‑噻吩基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0374]7‑[(1,5‑二甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0375]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑(1h‑吡唑‑3‑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、或[0376]7‑[(2‑环丙基‑4‑喹啉基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮。[0377]还提供了具有式(i)的化合物[0378][0379]包括任何其立体异构体或其互变异构形式、或其药学上可接受的盐，其中：[0380]a是键或nh；[0381]r1是5至10元单环或双环、更特别是5至9元单环或双环，其中所述5至10元单环或双环、更特别地所述5至9元单环或双环任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；[0382]其中所述5至10元单环或双环、更特别地所述5至9元单环或双环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基；[0383]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[0384]r3是氢；[0385]r4是x‑r’；[0386]其中x是nr”、s或o；[0387]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；[0388]其中当x是s时，r’是c1‑6烷基；[0389]其中当x是o时，r’是c1‑6烷基；[0390]其中r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0391]氟、[0392]oh、[0393]co2r16、[0394]oconhr17、[0395]c3‑6环烷基、和被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基，[0396]n‑乙酰基哌啶、[0397]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和[0398]芳基2；[0399]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0400]其中r17是c1‑6烷基；[0401]其中环1选自由以下组成的组：[0402]c3‑8环烷基[0403]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0404]被一个或多个选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[0405]含有杂原子并且被一个或多个选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0406]5‑9元稠合的双环不饱和或饱和环，[0407]5‑9元桥接的双环不饱和或饱和环，和[0408]c5‑12螺环烷基；[0409]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基1任选地被ch3取代；[0410]其中芳基2选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基2任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和so2ch3；[0411]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[0412]或者其中r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环：[0413]c3‑8环烷基环，[0414]含有杂原子的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，[0415]被一个或多个选自以下的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0416]含有杂原子并且被一个或多个选自以下的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，以及[0417]c5‑12‑螺环烷基；[0418]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0419]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0420]其中环2选自由以下组成的组：[0421]c3‑6环烷基，[0422]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0423]被co2r20a、conhc1‑6烷基或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0424]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhc1‑6烷基或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0425]被co2c1‑6烷基或conhc1‑6烷基取代的5元桥接的双环饱和环，[0426]异吲哚啉‑1‑酮，和[0427]吲哚啉‑2‑酮；[0428]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0429]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0430]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0431]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0432]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0433]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环和被ch3取代的c5‑6杂环；[0434]其中r25是氢或ch3；[0435]其中r26选自由以下组成的组：[0436]氢，[0437]c1‑6烷基，[0438]任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0439]c3‑4环烷基；[0440]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0441]被co2h取代的c3‑4环烷基；以及[0442]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0443]其中r27选自由以下组成的组：[0444]c1‑6烷基，[0445]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[0446]c3‑6杂环烷基；[0447]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0448]其中环3选自由以下组成的组：[0449]c3‑6杂环烷基，[0450]被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0451]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0452]其中r29是氢或c1‑6烷基；[0453]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0454]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0455]其中r’、r”和r5不全是氢；并且当r4是nh2时，r5不是ch(ph)2；以及[0456]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h。[0457]本技术涉及药物组合物，所述药物组合物包含如本文所定义的至少一种化合物或其药学上可接受的盐，并且所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。[0458]在又另一个方面，本技术涉及如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所定义的药物组合物，用作药物。[0459]在又另一个方面，本技术涉及如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中使用。[0460]在又另一个方面，本技术涉及如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，用于在慢性乙型肝炎的预防或治疗中使用。[0461]hbv诱发的疾病或病症包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、和肝细胞癌。此外，hbv是丁型肝炎病毒(hdv)的辅助病毒，并且据估计，全世界超过1500万人可能是hbv/hdv共同感染的，与仅患有hbv的患者相比，具有增加的快速发展为肝硬化的风险和增加的肝代偿失调(hughes,s.a.等人lancet[柳叶刀]2011,378,73‑85)。因此，hdv感染患有hbv感染的受试者。在特定的实施例中，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防hbv/hdv共感染、或与hbv/hdv共感染相关的疾病。因此，在特定的实施例中，hbv感染特别是hbv/hdv共感染，并且哺乳动物(特别是人)可以是hbv/hdv共感染的、或处于hbv/hdv共感染的风险中。[0462]在又另一个方面，本技术涉及如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，用于在肝纤维化、肝炎症、肝坏死、肝硬化、末期肝病或肝细胞癌的预防或治疗中使用。[0463]在又另一个方面，本技术涉及包含第一化合物和第二化合物的产品，该第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所定义的药物组合物，并且其中所述第二化合物是选自由以下组成的组的另外的hbv抑制剂：选自hbv复方药物的治疗剂、hbv疫苗、hbvdna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(tlr)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、hbv病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mrna、短干扰rna(sirna)和ddrnai内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、hbve抗原抑制剂、共价闭合环状dna(cccdna)抑制剂、类法尼醇x受体激动剂、hbv抗体、ccr2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、nod2刺激因子、磷脂酰肌醇3‑激酶(pi3k)抑制剂、吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(ido)途径抑制剂、pd‑1抑制剂、pd‑l1抑制剂、重组胸腺肽α‑1、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、kdm抑制剂、hbv复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他hbv药物。[0464]在又另一个方面，本技术涉及用于制备如本文所定义的化合物的方法，所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[0465][0465]或其互变异构体；其中[0466]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[0467]m6是h；并且[0468]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[0469]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[0470]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[0471]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[0472]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[0473]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[0474]c)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c2‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[0475]并且其中ha是卤素、更特别是br；[0476]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[0477]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[0478]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[0479]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[0480]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[0481]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括步骤a)和b)；[0482]其中当m5是氢时，所述方法包括步骤b)；[0483]其中当m7是巯基时，所述方法包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[0484]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括步骤f)和h)；[0485]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括步骤h)；[0486]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[0487]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；[0488]并且其中：[0489]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[0490]g选自由oh和cl组成的组；[0491]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；并且[0492]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[0493]在又另一个方面，本技术涉及用于制备如本文所定义的化合物的方法，其中r5不是氢，所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[0494][0494]或其互变异构体；其中[0495]m5是r1‑a‑c(o)‑；[0496]m6是氢；并且[0497]m7是r4；[0498]其中所述方法进一步包括步骤a)和b)中至多一个：[0499]a)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c2‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[0500]并且其中ha是卤素、更特别是br；[0501]b)使根据式(xii)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[0502]并且其中：[0503]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、环2、和芳基3是如本文所定义的，其条件是r5不是氢。[0504]在又另外的方面，本技术涉及用于制备如本文所定义的化合物的方法，其中r5不是氢，所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[0505][0505]或其互变异构体；其中[0506]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[0507]m6是r5，并且不是氢；并且[0508]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[0509]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑时，则m7不是r4；[0510]其中所述方法进一步包括步骤a)至f)中至少一个：[0511]a)使根据式(xiii)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[0512]b)使根据式(xiii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[0513]c)使根据式(xiii)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[0514]d)使根据式(xiii)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[0515]e)使根据式(xiii)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[0516]f)使根据式(xiii)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[0517]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括步骤a)和b)；[0518]其中当m5是氢时，所述方法包括步骤b)；[0519]其中当m7是巯基时，所述方法包括步骤c)、d)和f)；或者步骤e)和f)；[0520]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括步骤d)和f)；[0521]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括步骤f)；[0522]其中当所述方法包括步骤c)和/或d)时，所述方法不包括步骤e)；并且其中：[0523]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的，其条件是r5不是氢；[0524]g选自由oh和cl组成的组；[0525]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xiii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[0526]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[0527]在又另一个方面，本技术涉及用于制备如本文所定义的化合物的方法，所述方法包含以下步骤：[0528]a)使具有式(xii)的化合物与r5‑nh2接触，其中式(xii)是[0529][0529]以提供具有式(xiii)的化合物：[0530][0531]b)使具有式(xiii)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触以形成根据式(xiv)的化合物：[0532][0532][0533]c)使具有式(xiv)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触以形成具有式(xv)的化合物：[0534][0535]d)使具有式(xv)的化合物与r’r”n‑h接触，更特别地在非亲核碱的存在下，以形成具有式(xvi)的化合物：[0536][0537]e)使具有式(xvi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触以形成具有式(xvii)的化合物：[0538][0539]f)使具有式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；[0540]其中：[0541]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’和r”是如本文所定义的；[0542]r70是叔丁基氧基羰基；[0543]r80是c1‑4烷基，并且[0544]g选自由oh和cl组成的组；[0545]当g是oh时，步骤f)包括使根据式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，在偶联剂的存在下、更特别地在非亲核碱的存在下；并且[0546]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。具体实施方式[0547]本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防hbv感染或hbv相关的(或hbv诱导的)病症或疾病非常有用的化合物，例如具有式(i)的化合物或药学上可接受的盐。[0548]本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，并且据信表现出有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物谱，并据信适用于人类。披露的化合物可以调节(例如，加速、延迟、抑制、破坏或减少)正常病毒衣壳组装或拆卸，结合衣壳或改变细胞多蛋白和前体的代谢。当衣壳蛋白成熟时或在病毒感染期间可以进行调节。披露的化合物可以用于调节hbvcccdna的活性或特性、或hbvrna颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。[0549]本技术的化合物可以加速hbv衣壳装配的动力学，从而防止或竞争pol‑pgrna复合物的衣壳化，从而阻止pgrna的逆转录。[0550]在一个实施例中，本文所述的化合物可以适用于单一疗法，并针对自然或天然hbv株和对当前已知药物具有抗性的hbv株是有效的。在另一个实施例中，本文所述的化合物适用于组合疗法。[0551]定义[0552]下文列出了用于描述本发明的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另行限制，单独地或作为更大基团的一部分。[0553]除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。一般而言，本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。相似地，化学结构或化学式旨在根据化学领域的常识来确定；它们涵盖的基团或取代基的组合符合化学领域的常识。[0554]如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。[0555]如本文所用的，术语“包含(comprising)”同义于“包括(including)”或“含有(containing)”，它是开放性的且不排除额外的、未引用的一个或多个元素、成分或方法步骤，而术语“由……组成(consistingof)”是一个封闭性术语，它排除任何额外的元素、步骤或未明确引用的成分。[0556]如本文所用的，术语“基本上由……组成”是一个部分开放性术语，它不排除额外的、未引用的一个或多个元素、步骤或成分，只要这些额外的元素、步骤或成分不对本发明的基本特性和新颖特性产生实质性影响。[0557]如本文所用的，术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)因此包括术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)、以及术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。因此，本技术中的术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)意指更特别地涵盖术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)和术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。[0558]如本文所用，术语“约”将是本领域普通技术人员所理解的，并且将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如本文所用，当涉及如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意在包括相对于指定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适于执行披露的方法。[0559]如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常衣壳组装(例如，在成熟期间)或正常衣壳拆卸(例如，在感染期间)或扰动衣壳稳定性从而诱导异常的衣壳形态和功能的化合物。在一个实施例中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装或拆卸，从而诱导异常的衣壳形态。在另一个实施例中，衣壳组装调节剂与主要的衣壳组装蛋白(ca)相互作用(例如在活性位点与其结合，在变构位点与其结合，修改或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆卸。在又另一个实施例中，衣壳组装调节剂引起ca的结构或功能(例如，ca组装、拆卸、与底物结合、折叠成合适构象等的能力)的扰动，这减弱了病毒感染性或对病毒是致命的。[0560]如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”被定义为向患者施用或施用治疗剂，即披露的化合物(单独地或与另一种药剂组合)，或向来自患者的分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，该患者患有hbv感染、hbv感染的症状或患上hbv感染的可能性，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响hbv感染、hbv感染的症状或患上hbv感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，此类治疗可以具体定制或修改。[0561]如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果没有发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了该障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。[0562]如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜以及宠物，如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。[0563]如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足够提供期望的生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少和/或减轻，或任何其他期望的生物系统变化。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。[0564]如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或特性且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即该材料可以向个体施用而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含所述材料的组合物的任何组分相互作用。[0565]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指披露的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第17版,mackpublishingcompany[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页和journalofpharmaceuticalscience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过引用以其全文并入本文。[0566]如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指可用于本发明的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物向患者或受试者施用。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。[0567]如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将可用于本发明的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括可用于本发明的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。[0568]如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与可用于本发明的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。可以包括在用于实践本发明的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并例如描述于remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学](genaro编辑,mackpublishingco.[马克出版公司],1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州)，将其通过引用并入本文。[0569]如本文所用的，除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，c1‑c3烷基或c1‑3烷基意指具有一至三个碳原子的烷基，c1‑c4烷基或c1‑4烷基意指具有一至四个碳的烷基)，并且包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。烷基的实施例通常包括但不限于c1‑c10烷基，如c1‑c6烷基，如c1‑c4烷基。[0570]如本文所用的，除非另有说明，术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的、包含至少一个碳碳双键的直链或支链烃(即c2‑c4烯基或c2‑4烯基意指具有二至四个碳原子的烯基，c4‑c8烯基或c4‑8烯基意指具有四至八个碳原子的烯基，c1烯基或c1烯基意指包含一个碳的直链或支链烃)，其中所述一个碳与c1烯基或c1烯基所附接的主链的碳形成双键。特别地，与申请有关的烯基基团是c1‑c4烯基或c1‑c3烯基，更特别是c2‑c4烯基，更特别是c2‑c3烯基，更特别是c2烯基、c3烯基、或c4烯基。[0571]如本文所用的，除非另有说明，术语“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的、包含至少一个碳碳三键的直链或支链烃(即c2‑c4炔基或c2‑4炔基意指具有二至四个碳原子的炔基，c4‑c8炔基或c4‑8炔基意指具有四至八个碳原子的炔基)。特别地，相对于本技术，炔基基团是c2‑c6炔基，更特别是c2‑c4炔基，更特别是c2炔基、c3炔基、或c4炔基。[0572]如本文所用的，除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。[0573]如本文所用的，“氧代”代表＝o。[0574]如本文所用的，术语“环烷基”是指单环非芳族饱和基团，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)是碳原子，除非此环含有一个或多个杂原子，如果这样进一步定义的话。c3‑8环烷基包括具有3至8个环原子的基团。此类3‑8元饱和环包括但不限于、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。由碳原子和氢原子组成的环烷基基团也可以称为碳环烷基。[0575]如本文所用的，c3‑8环烷基任选地是杂环基团(其也可以表示为杂环烷基基团)包含一个或多个杂原子，更特别地一个、二个或三个，甚至更特别地一个或两个，并且最特别地一个。所述环杂原子各自选自o、s、和n。在一个实施例中，每个杂环基团在其环系统中具有从3至8个原子，其条件是所述基团的环不含两个相邻的o或s原子。除非另有说明，杂环基团可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至分子的其余部分。如果指示，杂环可以是部分饱和的。杂环基团的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、和氧氮杂环庚烷基。[0576]3元杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丙烷。4元杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷和β内酰胺。5元杂环基团的实例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6元杂环烷基基团的实例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。7元杂环烷基基团的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、和氧氮杂环庚烷基，例如1,4‑氧氮杂环庚烷基。[0577]杂环基基团的其他非限制性实例包括单环基团，如氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、四氢呋喃、噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉。[0578]如本文所用的，术语“单环或双环”是指单环或双环基团，其中形成环的原子(即骨架原子)是一个或多个碳原子以及任选地是零个、一个或多个杂原子(例如s、o、n、b、p，更特别是s、o、n)。形成环的原子和杂原子的组合旨在根据化学领域中的常识。[0579]除非(化学)上下文另外说明，否则单环可以是饱和的、不饱和的、芳族的、或非芳族的。[0580]相似地，除非(化学)上下文另外说明，否则双环可以是饱和的、不饱和的、芳族的、非芳族的或其组合，例如芳族或非芳族并且饱和、或非芳族和不饱和。[0581]术语“不饱和”或“不饱和”[环]是指在形成环的原子之间存在双键或三键。不饱和环可以是芳族或非芳族。术语“饱和”是指形成环的原子之间存在单键(而不是多个键)。[0582]术语“芳族”[环]是指包含一个或多个环的环或环系统，其中一个或多个环中的每个是多不饱和的并且具有芳族特性，即具有(4n 2)个离域π(pi)电子，其中n是整数。所述环可以例如是碳环或杂环(其中该一个或多个杂原子例如选自s、o、n、b和p，更特别地选自s、o和n)。[0583]术语“非芳族”[环]是指一种环，所述环不包含任何将是多不饱和的并且具有芳族特性的环。[0584]本披露，尤其是关于r1的披露，更特别地涵盖：[0585]‑单环，其是5或6元(单环)芳族环，或[0586]‑多环，更特别地双环，更特别地9元双环，其中每个环独立地是芳族或非芳族、以及饱和或不饱和，例如芳族并且不饱和的、或非芳族并且饱和的、或非芳族并且不饱和的。[0587]例如，多环是9元双环，其中所述第一个环是芳族(并且不饱和的)，并且第二个环是非芳族并且不饱和的。[0588]如本文所用的，除非另有说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”意指含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中此类环可以按悬垂方式附接在一起(如联苯基)，或者可以稠合(如萘)。芳基基团的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选实例是苯基(例如，c6‑芳基)和联苯基(例如，c12‑芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六至十六个碳原子。在一些实施例中，芳基基团具有六至十二个碳原子(例如，c6‑c12‑芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六个碳原子(例如，c6‑芳基)。[0589]如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。通过提及芳族特征，技术人员知道环原子数的常规限制。一般而言，杂芳基取代基可以由碳原子数定义，例如c1‑12杂芳基(例如c3‑9)指示杂芳基基团中所含的碳原子数而不包括杂原子数。例如，c1‑c9‑杂芳基将包括另外的一至四个杂原子。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如，2‑和4‑嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2‑吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如，3‑和5‑吡唑基)、异噻唑基、1,2,3‑三唑基、1,2,4‑三唑基、1,3,4‑三唑基、四唑基、1,2,3‑噻二唑基、1,2,3‑噁二唑基、1,3,4‑噻二唑基和1,3,4‑噁二唑基。[0590]多环(例如双环)、杂环和杂芳基的非限制性实例包括吲哚基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如，1‑和5‑异喹啉基)、1,2,3,4‑四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如，2‑和5‑喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8‑萘啶基、1,4‑苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5‑萘啶基、苯并呋喃基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑苯并呋喃基)、2,3‑二氢苯并呋喃基、1,2‑苯并异噁唑基、苯并噻吩基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如，2‑苯并噻唑基和5‑苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2‑苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯双烷基和喹嗪基。[0591]可替代地，芳基、杂环、杂芳基和杂芳族基团可以通过环或环系统中的原子总数指环尺寸，例如如果是单环，则为5‑元、6元，如果是双环，则为9元、10元等等。[0592]在本发明的上下文中，双环饱和碳环或杂环基团包括稠合的、螺或桥接的饱和杂环。[0593]如本文所用的，“螺环烷基”是指包含两个或三个环(特别是至多两个环)的扭曲结构的基团，所述结构通过一个公共原子(特别是碳原子)连接在一起。因此，如本文所用的，‘螺双环’系统是其中两个环在单个原子处连接的环系统[0594]特别地，相对于本技术，螺环烷基是c5‑12螺环烷基、更特别是c6‑10螺环烷基、更特别是c7‑9螺环烷基、更特别是c7螺环烷基、更特别是螺[3.3]庚基。如本文所用的，螺环烷基也可以含有至少一个、特别是至多一个杂原子(特别是n)，更特别是2‑氮杂螺[3.3]庚基。因此，螺环烷基基团可以特别是螺碳双环或螺杂双环。[0595]如本文所用的，“桥接的双环饱和环”是指具有两个饱和环并且含有桥(即连接两个“桥头”原子的单个原子或原子的不分支的链或价键)的基团，即共享两个以上原子的两个环。桥头原子定义为不是氢、并且它是分子骨架的一部分的任何原子。特别地，相对于本技术，桥接的双环饱和环是5‑元桥接的双环饱和环、特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基、更特别是双环[1.1.1]戊基。另外的桥接的双环饱和环包括双环[2.2.1]庚基(冰片基)，并且桥接的双环饱和杂环基基团包括2‑氮杂双环[2.1.1]己基。桥接的多环饱和环的特别的实例是十五烷环[4.2.0.0.0.0]辛烷基(立方烷基)。[0596]稠合的双环基团是共享两个原子和在这些原子之间的键的两个环。特定的稠合的双环系统包括但不限于例如，稠合的饱和碳环或杂环，例如与6元饱和杂环稠合的5元饱和杂环、或与6元饱和杂环稠合的6元饱和杂环、或稠合的饱和芳族或部分饱和环，例如，与6‑元饱和碳环或杂环稠合的5元杂芳基等。[0597]每当取代基由化学结构代表时，“‑‑‑”代表附接到分子的剩余部分的键。[0598]绘制在环系统的特别的环中的线(例如“‑‑‑”)指示该键可以附接到任何适合的环原子上。[0599]如本文所用的，半最大有效浓度(ec50)是根据其在本领域中的一般含义而设计的。它可以更特别地指通常在指定的暴露时间之后引起基线和最大值之间的一半响应的化合物的浓度。ec50值通常用作化合物效力的量度，其中较低值通常指示较高效力。[0600]披露的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以独立地以r或s构型存在。尽管所述化合物本身已被分离为单一立体异构体且为对映异构体/非对映异构体纯的，但是当绝对立体化学尚未确定时，可以将在指定中心的立体化学构型指定为(*r)、(*s)、(r*)或(s*)。本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗上有用的特性的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。当不能确定化合物的绝对r或s立体化学时，可以通过如由色谱柱、洗脱液等确定的具体色谱条件下的色谱法之后的保留时间来确定。另外，在一种或多种限制构形异构物已经分离但尚未确定取向的情况下，*s和*r在本文中已用于表示不同的限制构形异构物。此类限制构形异构物的实例是c36bb。[0601]化合物的立体异构形式是指由相同键序列键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物。[0602]光学活性形式的制备以任何合适的方式实现，包括作为非限制性实例，通过用重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。一种或多种异构体的混合物可以被用作本文所述的披露的化合物。本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心。这些化合物可以通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映体选择性合成或对映异构体或非对映异构体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分可以通过任何方式实现，包括作为非限制性实例，化学方法、酶促方法、分步结晶、蒸馏以及色谱法。[0603]披露的化合物可以作为互变异构体存在。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子到相同分子的另一个原子的迁移。所有互变异构体均包括在本文提出的化合物的范围内，尽管在上式(i)中未明确指出。例如，当r5是氢、式(i)也涵盖其他互变异构形式[0604][0605]本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替换。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2h、3h、11c、13c、14c、36cl、18f、123i、125i、13n、15n、15o、17o、18o、32p和35s。同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。用较重的同位素(如氘)取代提供了较高的代谢稳定性(例如，其可以导致增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。[0606]用正电子发射同位素如11c、18f、15o和13n取代可用于检查底物受体占据的正电子发射断层成像(pet)研究。同位素标记的化合物可以通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的方法来制备。[0607]本文所述的化合物可以通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。[0608]使用本文所述的技术和材料以及本领域普通技术人员已知的技术可以合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物。用于制备本文所述的化合物的通用方法可以通过使用适当的试剂和条件来修改，以便引入如本文提供的式中所示的各个部分。[0609]由可从商业来源获得或者使用本文所述的程序制备的化合物开始，可以使用任何合适的程序合成本文所述的化合物。[0610]本技术涉及以上
发明内容中描述的主题，更特别地涉及以下实施例。[0611]化合物[0612]如上所述，本发明提供了具有式(i)的化合物。在特定的实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0613]r1选自由以下组成的组：[0614]苯基，该苯基任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、ch2f、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0615]5至6元杂芳基基团，该5至6元杂芳基基团含有各自独立地选自由n和o组成的组的1至3个杂原子，并且任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1至2个取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、ch2f、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0616]8至10双环杂芳族环系统，该8至10双环杂芳族环系统含有各自独立地选自由n、s和o组成的组的1至3个杂原子，并且任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、ch2f、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0617]9至10环系统，该9至10环系统中芳族环与饱和环稠合，该9至10环系统含有各自独立地选自由n和o组成的组的1至3个杂原子，并且任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、c1‑6烷基、和oc1‑6烷基；[0618]立方烷基，该立方烷基任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：卤代和c1‑6烷基，[0619]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0620]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0621]在又另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0622]r1选自由以下组成的组：[0623]苯基，该苯基任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、ch2f、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0624]5至6元杂芳基基团，该5至6元杂芳基基团选自吡啶基、噻吩基、吡咯基和吡唑基，这些基团的每个任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1至2个取代基取代：卤代、cn、cf3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、和c3‑4环烷基，更特别地被选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cn、cf3、和c1‑6烷基；[0625]8至10双环杂芳族环系统，该8至10双环杂芳族环系统选自由以下组成的组：[0626]1h‑吲哚基、2,3‑二氢‑1h‑吡咯并[3,2‑b]吡啶基、1h‑苯并[d]咪唑基、苯并[b]苯硫基、噻吩并[2,3‑c]吡啶基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、咪唑并[1,5‑a]吡啶基、吡唑并[1,5‑a]吡啶基、1h‑吲唑基、1h‑苯并[d][1,2,3]三唑基、1,1‑二氧代‑苯并[b]苯硫基、[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶基、苯并呋喃基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、4h‑噻吩并[3,2‑b]吡咯基、异喹啉基，[0627]其每个任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、cn、cf3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、和ocf3；[0628]9至10环系统，该9至10环系统选自由以下组成的组：色满基、二氢吲哚基、2,3‑二氢苯并呋喃基，这些基团每个任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个，特别地1或2个取代基取代：卤代、c1‑6烷基、和oc1‑6烷基；[0629]立方烷基，该立方烷基任选地被卤代取代基取代；[0630]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0631]并且其余的变量是如在此定义的。[0632]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r2是c1‑6烷基、特别是甲基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0633]在另外的实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r2是c1‑6烷基、特别是具有r立体构型的甲基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0634]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4选自由以下组成的组：‑oc1‑6烷基、‑sc1‑6烷基和nr’r”，其中[0635]r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；并且[0636]r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0637]氟、[0638]oh、[0639]co2r16、[0640]oconhr17、[0641]c3‑6环烷基、[0642]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0643]n‑乙酰基哌啶、[0644]立方烷基、[0645]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0646]芳基2；[0647]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0648]其中r17是c1‑6烷基；[0649]其中环1选自由以下组成的组：[0650]c3‑8环烷基[0651]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0652]被一个或多个各自独立地选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[0653]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基：ch3、环丙基、和苯基，所述杂原子为氧原子，[0654]5至9元稠合的双环不饱和或饱和环、特别是与芳族环稠合的饱和杂环，所述芳族环可以任选地被och3取代，[0655]任选地被1、2或3个ch3取代基取代的5至9元桥接的双环不饱和或饱和环，[0656]c7‑9螺环烷基，和[0657]立方烷基；[0658]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，所述芳基1任选地被ch3取代；[0659]其中芳基2选自由以下组成的组：[0660]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0661]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[0662]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基含有各自独立地选自n、o和s的1、2或3个杂原子，并且任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0663]9至10元双环杂芳基，该9至10元双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，该9至10元双环杂芳基含有各自独立地选自n、s和o的1、2或3个杂原子，并且任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑4烷基、oc1‑4烷基、和c3‑6环烷基；[0664]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0665]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0666]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0667]c5‑12‑螺环烷基，特别是c6‑8螺环烷基，任选地被ch3取代，以及[0668]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0669]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4选自由以下组成的组：‑oc1‑6烷基、‑sc1‑6烷基和nr’r”，其中[0670]r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；并且[0671]r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0672]氟、[0673]oh、[0674]co2r16、[0675]oconhr17、[0676]c3‑6环烷基、[0677]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0678]n‑乙酰基哌啶、[0679]立方烷基、[0680]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0681]芳基2；[0682]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0683]其中r17是c1‑6烷基；[0684]其中环1选自由以下组成的组：[0685]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，[0686]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0687]5至9元稠合的双环系统，其中饱和杂环与芳族环稠合，所述芳族环可以任选地被och3取代，所述芳族环选自取代，所述芳族环选自[0688]5至9元桥接的双环不饱和或饱和环，该5至9元桥接的双环不饱和或饱和环选自由以下组成的组：双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.1.1]庚烷，其每个可以任选地被1、2或3个ch3取代基取代；[0689]c7‑9螺环烷基，该c7‑9螺环烷基选自螺[3.3]庚烷基，以及[0690]立方烷基；[0691]其中芳基1选自由以下组成的组：[0692]苯基，以及[0693]5至6元单环杂芳基，特别地选自由以下组成的组：吡唑基、噁唑基、异噁唑基和三唑基，其每个任选地被ch3取代，[0694]其中芳基2选自由以下组成的组：[0695]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0696]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0697]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基选自由以下组成的组：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0698]9至10元双环杂芳基，该9至10元双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，该9至10元双环杂芳基选自由以下组成的组：异喹啉基、吲哚基、1h‑吲唑基、1h‑苯并[d]咪唑基、和咪唑并[1,2‑a]吡啶基，其每个任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑4烷基、oc1‑4烷基、和c3‑6环烷基；[0699]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0700]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0701]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0702]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0703]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0704]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4选自由以下组成的组：‑oc1‑6烷基、‑sc1‑6烷基和nr’r”，其中[0705]r’是氢、c1‑4烷基、或被oh取代的c1‑6烷基；并且[0706]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0707]氟、[0708]oh、[0709]c3‑6环烷基、[0710]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0711]n‑乙酰基哌啶、[0712]立方烷基、[0713]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0714]芳基2；[0715]其中环1选自由以下组成的组：[0716]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，[0717]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0718]5至9元稠合的双环系统，其中饱和杂环与芳族环稠合，所述芳族环可以任选地被och3取代，所述芳族环选自取代，所述芳族环选自[0719]5至9元桥接的双环不饱和或饱和环，该5至9元桥接的双环不饱和或饱和环选自由以下组成的组：双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.1.1]庚烷，其每个可以任选地被1、2或3个ch3取代基取代；[0720]c7‑9螺环烷基，该c7‑9螺环烷基选自螺[3.3]庚烷基，以及[0721]立方烷基；[0722]其中芳基2选自由以下组成的组：[0723]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0724]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0725]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基选自由以下组成的组：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0726]9至10元双环杂芳基，该9至10元双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，该9至10元双环杂芳基选自由以下组成的组：异喹啉基、吲哚基、1h‑吲唑基、1h‑苯并[d]咪唑基、和咪唑并[1,2‑a]吡啶基，其每个任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑4烷基、oc1‑4烷基、和c3‑6环烷基；[0727]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0728]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0729]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0730]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0731]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0732]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4是nr’r”，其中[0733]r’是氢、c1‑4烷基、或被oh取代的c1‑6烷基；并且[0734]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0735]氟、[0736]oh、[0737]c3‑6环烷基、[0738]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0739]立方烷基、[0740]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0741]芳基2；[0742]其中环1选自由以下组成的组：[0743]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，以及[0744]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0745]以及[0746]立方烷基；[0747]其中芳基2选自由以下组成的组：[0748]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0749]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0750]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基选自由以下组成的组：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0751]9至10元双环杂芳基，该9至10元双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，该9至10元双环杂芳基选自由以下组成的组：异喹啉基、吲哚基、1h‑吲唑基、1h‑苯并[d]咪唑基、和咪唑并[1,2‑a]吡啶基，其每个任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑4烷基、oc1‑4烷基、和c3‑6环烷基；[0752]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0753]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0754]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0755]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0756]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0757]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4是nr’r”，其中[0758]r’是氢；并且[0759]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0760]氟、[0761]c3‑6环烷基、[0762]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0763]立方烷基、[0764]以及[0765]芳基2；[0766]其中环1选自由以下组成的组：[0767]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，以及[0768]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0769]其中芳基2选自由以下组成的组：[0770]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0771]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0772]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基选自由以下组成的组：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0773]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0774]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0775]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0776]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0777]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；[0778]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0779]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4是nr’r”，其中[0780]r’是氢；并且[0781]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0782]氟、[0783]c3‑6环烷基、[0784]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0785]立方烷基、[0786]以及[0787]芳基2；[0788]其中环1选自由以下组成的组：[0789]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，以及[0790]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0791]其中芳基2是苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和so2ch3；[0792]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0793]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0794]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0795]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0796]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0797]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；[0798]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0799]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4是nr’r”，其中[0800]r’是氢；并且[0801]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0802]氟、[0803]c3‑6环烷基、[0804]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0805]立方烷基、[0806]以及[0807]芳基2；[0808]其中环1选自由以下组成的组：[0809]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，以及[0810]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0811]其中芳基2是选自由以下组成的组的单环5至6元杂芳基：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0812]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0813]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0814]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0815]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0816]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；[0817]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0818]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0819]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0820]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和c3‑6环烷基；[0821]其中环2选自由以下组成的组：[0822]c3‑6环烷基，[0823]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0824]被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0825]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0826]被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，[0827]任选地被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的立方烷基，[0828]异吲哚啉‑1‑酮，和[0829]吲哚啉‑2‑酮；[0830]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0831]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0832]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0833]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0834]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0835]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0836]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环和被ch3取代的c5‑6杂环；[0837]其中r25是氢或ch3；[0838]其中r26选自由以下组成的组：[0839]氢，[0840]c1‑6烷基，[0841]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0842]c3‑4环烷基；[0843]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0844]被co2h取代的c3‑4环烷基；以及[0845]其中r27是c1‑6烷基；[0846]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0847]其中环3选自由以下组成的组：[0848]c3‑6环烷基，[0849]c3‑6杂环烷基，[0850]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0851]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0852]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0853]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0854]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0855]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0856]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0857]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、环2和芳基3；[0858]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和c3‑6环烷基；[0859]其中环2选自由以下组成的组：[0860]c3‑6环烷基，[0861]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0862]被conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0863]含有so2或杂原子并且被conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0864]被conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基，以及[0865]任选地被conhr20b取代的立方烷基；[0866]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0867]其中芳基3选自由以下组成的组：[0868]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0869]5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：[0870]吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、so2r21、conr25r26、和nhr27；以及[0871]双环杂芳基，该双环杂芳基选自由以下组成的组：1h‑吲哚基、1h‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、和苯并[d]异噁唑基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[0872]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0873]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0874]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代；[0875]其中r25是氢或ch3；[0876]其中r26选自由以下组成的组：[0877]氢，[0878]c1‑6烷基，[0879]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0880]c3‑4环烷基；以及[0881]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0882]其中r27是c1‑6烷基；[0883]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0884]其中环3选自由以下组成的组：[0885]环丙基，[0886]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0887]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0888]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0889]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0890]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0891]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0892]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0893]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[0894]其中环2选自由以下组成的组：[0895]c3‑6环烷基，[0896]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0897]被conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0898]含有so2或杂原子并且被conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0899]被conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基，以及[0900]任选地被conhr20b取代的立方烷基；[0901]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0902]其中芳基3选自由以下组成的组：[0903]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0904]5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：[0905]吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、so2r21、conr25r26、和nhr27；以及[0906]双环杂芳基，该双环杂芳基选自由以下组成的组：1h‑吲哚基、1h‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、和苯并[d]异噁唑基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[0907]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0908]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0909]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代；[0910]其中r25是氢或ch3；[0911]其中r26选自由以下组成的组：[0912]氢，[0913]c1‑6烷基，[0914]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0915]c3‑4环烷基；以及[0916]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0917]其中r27是c1‑6烷基；[0918]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0919]其中环3选自由以下组成的组：[0920]环丙基，[0921]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0922]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0923]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0924]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0925]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0926]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0927]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0928]r5是芳基3；[0929]其中芳基3选自由以下组成的组：[0930]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0931]5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：[0932]吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、so2r21、conr25r26、和nhr27；以及[0933]双环杂芳基，该双环杂芳基选自由以下组成的组：1h‑吲哚基、1h‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、和苯并[d]异噁唑基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[0934]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0935]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0936]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代；[0937]其中r25是氢或ch3；[0938]其中r26选自由以下组成的组：[0939]氢，[0940]c1‑6烷基，[0941]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0942]c3‑4环烷基；以及[0943]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0944]其中r27是c1‑6烷基；[0945]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0946]其中环3选自由以下组成的组：[0947]环丙基，[0948]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0949]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0950]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0951]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0952]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0953]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0954]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0955]r5是芳基3；[0956]其中芳基3选自由以下组成的组：[0957]苯基和5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、so2r21、conr25r26、和nhr27；[0958]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0959]其中r25是氢或ch3；[0960]其中r26选自由以下组成的组：[0961]氢，[0962]c1‑6烷基，[0963]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0964]c3‑4环烷基；以及[0965]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0966]其中r27是c1‑6烷基；[0967]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0968]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0969]r5是芳基3；[0970]其中芳基3选自由以下组成的组：[0971]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0972]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0973]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0974]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代；[0975]其中r25是氢或ch3；[0976]其中r26选自由以下组成的组：[0977]氢，[0978]c1‑6烷基，[0979]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0980]c3‑4环烷基；以及[0981]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0982]其中r27是c1‑6烷基；[0983]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0984]其中环3选自由以下组成的组：[0985]环丙基，[0986]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0987]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0988]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0989]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0990]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0991]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0992]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0993]r5是芳基3；[0994]其中芳基3选自由以下组成的组：[0995]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：环3和芳基4；[0996]其中环3选自由以下组成的组：[0997]环丙基，[0998]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0999]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[1000]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[1001]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[1002]其中r30是氢或c1‑6烷基；[1003]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1004]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1005]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1006]其中环2选自由以下组成的组：[1007]被conhr20b取代的c3‑6环烷基，[1008]含有so2或杂原子并且被conhr20b取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[1009]被conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基，以及[1010]任选地被conhr20b取代的立方烷基；[1011]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1012]其中芳基3选自由以下组成的组：[1013]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[1014]5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：[1015]吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；以及[1016]双环杂芳基，该双环杂芳基选自由以下组成的组：1h‑吲哚基、1h‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、和苯并[d]异噁唑基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[1017]其中r25是氢或ch3；[1018]其中r26选自由以下组成的组：[1019]氢，[1020]c1‑6烷基，[1021]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[1022]c3‑4环烷基；以及[1023]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[1024]其中r27是c1‑6烷基；[1025]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1026]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1027]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1028]其中环2选自由以下组成的组：[1029]被conhr20b取代的c3‑6环烷基，[1030]含有so2或杂原子并且被conhr20b取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[1031]被conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基，以及[1032]任选地被conhr20b取代的立方烷基；[1033]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1034]其中芳基3选自由以下组成的组：[1035]苯基或5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；并且[1036]其中r25是氢或ch3；[1037]其中r26选自由以下组成的组：[1038]氢，[1039]c1‑6烷基，[1040]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[1041]c3‑4环烷基；以及[1042]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；并且[1043]其中r27是c1‑6烷基；[1044]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1045]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1046]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1047]其中环2选自由以下组成的组：[1048]含有so2或选自由氧和氮组成的组的杂原子的c3‑6环烷基和c3‑6环烷基，其每个被conhr20b取代，其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1049]其中芳基3选自由以下组成的组：[1050]苯基或5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；并且[1051]其中r25是氢或ch3；[1052]其中r26选自由以下组成的组：[1053]c1‑6烷基，[1054]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[1055]c3‑4环烷基；以及[1056]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；并且其中r27是c1‑6烷基；[1057]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1058]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1059]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1060]其中环2选自由以下组成的组：[1061]含有so2或选自由氧和氮组成的组的杂原子的c3‑6环烷基和c3‑6环烷基，其每个被conhr20b取代，其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1062]其中芳基3选自由以下组成的组：[1063]苯基或5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；并且[1064]其中r25是氢或ch3；[1065]其中r26选自由以下组成的组：[1066]c1‑6烷基，[1067]c3‑4环烷基，以及[1068]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；并且其中r27是c1‑6烷基；[1069]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1070]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1071]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1072]其中环2选自由以下组成的组：[1073]含有so2或选自由氧和氮组成的组的杂原子的c3‑6环烷基和c3‑6环烷基，其每个被conhr20b取代，其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1074]其中芳基3选自由以下组成的组：[1075]苯基或5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基和conr25r26；并且[1076]其中r25是氢或ch3；[1077]其中r26选自由以下组成的组：[1078]c1‑6烷基，[1079]c3‑4环烷基，以及[1080]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子[1081]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1082]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物,其条件是当r4选自由以下组成的组时：n(ch3)2、吡咯烷‑1‑基、哌啶‑1‑基、2‑甲基‑哌啶‑1‑基、4‑甲基‑哌啶‑1‑基、吗啉‑1‑基、或2,6‑二甲基‑哌啶‑4‑基，则r5不是氢。[1083]化合物(其中r4是oh和a，r1‑r3和r5‑r6是如本文所定义的)可用作合成中间体和/或在具有式(i)的化合物的合成中分离。因此，在另外的方面，本发明涉及具有式(i‑t)的化合物[1084]其中[1085]a、r1‑r3和r5‑r6是如本文对于具有式(i)的化合物所定义的。[1086]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；其中环2和芳基3是如本文所定义的。[1087]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r6是氢或ch3；并且所有其他变量是如本文所定义的。[1088]本发明特别地涉及具有式(i)的化合物[1089][1090]包括任何其立体异构体或其互变异构形式、或其药学上可接受的盐，其中：[1091]a是键或nh；[1092]r1是5至10元单环或双环，任选地含有1至3个杂原子，该杂原子独立地选自n、o和s；[1093]其中该5至10元单环或双环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基；[1094]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[1095]r3是氢；[1096]r4是x‑r’；[1097]其中x是nr”、s或o；[1098]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；[1099]其中当x是s时，r’是c1‑6烷基；[1100]其中当x是o时，r’是c1‑6烷基；[1101]其中r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[1102]氟、[1103]oh、[1104]co2r16、[1105]oconhr17、[1106]c3‑6环烷基、和被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基，[1107]n‑乙酰基哌啶、[1108]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和[1109]芳基2；[1110]其中r16是氢或c1‑6烷基；[1111]其中r17是c1‑6烷基；[1112]其中环1选自由以下组成的组：[1113]c3‑8环烷基[1114]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[1115]被一个或多个选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[1116]含有杂原子并且被一个或多个选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[1117]5‑9元稠合的双环不饱和或饱和环，[1118]5‑9元桥接的双环不饱和或饱和环，和[1119]c5‑12螺环烷基；[1120]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基1任选地被ch3取代；[1121]其中芳基2选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基2任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和so2ch3；[1122]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[1123]或者其中r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环：[1124]c3‑8环烷基环，[1125]含有杂原子的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，[1126]被一个或多个选自以下的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[1127]含有杂原子并且被一个或多个选自以下的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，以及[1128]c5‑12‑螺环烷基；[1129]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[1130]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[1131]其中环2选自由以下组成的组：[1132]c3‑6环烷基，[1133]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[1134]被co2r20a、conhc1‑6烷基或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[1135]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhc1‑6烷基或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[1136]被co2c1‑6烷基或conhc1‑6烷基取代的5元桥接的双环饱和环，[1137]异吲哚啉‑1‑酮，和[1138]吲哚啉‑2‑酮；[1139]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[1140]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[1141]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1142]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[1143]其中r23是氢或c1‑6烷基；[1144]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环和被ch3取代的c5‑6杂环；[1145]其中r25是氢或ch3；[1146]其中r26选自由以下组成的组：[1147]氢，[1148]c1‑6烷基，[1149]任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[1150]c3‑4环烷基；[1151]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[1152]被co2h取代的c3‑4环烷基；以及[1153]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[1154]其中r27选自由以下组成的组：[1155]c1‑6烷基，[1156]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[1157]c3‑6杂环烷基；[1158]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1159]其中环3选自由以下组成的组：[1160]c3‑6杂环烷基，[1161]被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[1162]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[1163]其中r29是氢或c1‑6烷基；[1164]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[1165]其中r30是氢或c1‑6烷基；[1166]其中r’、r”和r5不全是氢；并且当r4是nh2时，r5不是ch(ph)2；并且[1167]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h。[1168]在一个实施例中，r1是5或6元(芳族)单环或9元双环，任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；[1169]其中该5、6或9元环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1170]在一个实施例中，r1是5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；[1171]其中该5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地被选自以下的至少两个、至少三个、或至少四个取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1172]在一个实施例中，r1是5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；[1173]其中该5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地被选自以下的至多两个、至多三个、或至多四个取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1174]在一个实施例中，r1是5至10元单环或双环，更特别是5至9元单环或双环，任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子选自n、o和s；[1175]其中该5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地被选自以下的一个、两个、三个、或四个取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1176]在一个实施例中，r1是被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1177]在一个实施例中，r1是含有氮原子的并且被一个或多个选自以下的取代基取代的6元杂芳基：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1178]在一个实施例中，r1是具有式(ii)的环或具有(iii)的环：[1179][1180]其中：[1181]n是整数0或1；[1182]当n是0时，t是s；[1183]当n是1时t是cr14或氮；[1184]r7是氢、卤素、cn、cf3、chf2、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1185]r8是氢、卤素、cf3、chf2、cn、环丙基、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1186]r9是c1‑4烷基或基团的附接点；[1187]r10是氢或基团的附接点；[1188]r14是氢或氟，条件是r7、r8和r14不全是卤素；[1189]w是ch或n；[1190]q是c或n；[1191]y是ch、n、nh、o或s；[1192]z是n、o、ch2或cr15；[1193]指示饱和或不饱和键，其中选择q、y、和z使得至少一个键是不饱和的；[1194]r11是氢、氟或氯；[1195]r12是氢、氟或基团的附接；[1196]r13是氢或基团的附接点；并且[1197]r15是氢、氯或甲基。[1198]在一个实施例中，r1是具有式(ii)的环，并且r9是基团的附接点，并且r10是氢。[1199]在一个实施例中，r1是具有式(iv)的环：[1200][1201]其中：[1202]n是整数0或1；[1203]当n是0时，t是s；[1204]当n是1时t是cr14或氮；[1205]r7是卤素、cn、cf3、chf2、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1206]r8是氢、卤素、cf3、chf2、cn、环丙基、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1207]r9是基团的附接点；并且[1208]r14是氢或氟，条件是r7、r8和r14不全是卤素。[1209]在一个实施例中，n是1，并且t是cr14或氮。[1210]在一个实施例中，r1是具有式(v)的环：[1211][1212]其中：[1213]t是cr14或氮；[1214]r7是卤素、cn、cf3、chf2、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1215]r8是氢、卤素、cf3、chf2、cn、环丙基、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1216]r9是基团的附接点；并且[1217]r14是氢或氟，条件是r7、r8和r14不全是卤素；[1218]在一个实施例中，t是cr14。[1219]在一个实施例中，r1是具有式(vi)的环：[1220][1221]其中：[1222]r7是卤素、cn、cf3、chf2、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1223]r8是氢、卤素、cf3、chf2、cn、环丙基、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1224]r9是基团的附接点；并且[1225]r14是氢或氟，条件是r7、r8和r14不全是卤素。[1226]在又另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r1是[1227][1228]其中：[1229]r7是卤素，特别是氯；以及[1230]r8选自由以下组成的组：卤素、cf3、chf2、和c1‑6烷基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[1231]本技术更特别地涉及如本文所定义的那些化合物，这些化合物显示的小于0.50μm的ec50抑制hbvdna(例如在hepg2.117细胞系中)，更特别地小于0.50μm的ec50抑制hbvdna(当将化合物放入hepg2.117细胞培养基3天后测量)。典型地，为了测量如本文所定义的化合物的ec50值，可以在存在dmso或测试化合物的情况下或在不存在多西环素的情况下培养hepg2.117细胞(从在编号hb‑8065下可获得hepg2细胞系；如在sun和nassal,journalofhepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636‑645“stablehepg2‑andhuh7‑basedhumanhepatomacelllinesforefficientregulatedexpressionofinfectioushepatitisbvirus[稳定的基于hepg2和基于huh7的人肝癌细胞系可有效调节感染性乙型肝炎病毒的表达]”中描述转染hepg2细胞系)。[1232]在一个实施例中，r1是具有式(iii)的环，w是ch，并且q是c。[1233]在一个实施例中，r1是具有式(vii)的环：[1234][1235]其中：[1236]y是ch、n、nh、o或s；[1237]z是n、o、ch2或cr15；[1238]指示饱和或不饱和键，其中选择y和z使得至少一个键是不饱和的或两个键是饱和的；[1239]r11是氢、氟或氯；[1240]r12是氢、氟或基团的附接；[1241]r13是氢或基团的附接点；以及[1242]r15是氢、氯或甲基。[1243]在一个实施例中，y是nh，o或s，并且z是n、ch2或cr15。[1244]在一个实施例中，r1是具有式(viii)的环：[1245][1246]其中：[1247]y是nh、o或s；[1248]z是n、ch2或cr15；[1249]指示饱和或不饱和键；[1250]r11是氢、氟或氯；[1251]r12是氢、氟或基团的附接；[1252]r13是氢或基团的附接点；并且[1253]r15是氢、氯或甲基；[1254]在一个实施例中，z是n或cr15。[1255]在一个实施例中，r1是具有式(ix)的环：[1256][1257]其中：[1258]y是nh、o或s；[1259]z是n、或cr15；[1260]r11是氢、氟或氯；[1261]r12是氢、氟或基团的附接；[1262]r13是氢或基团的附接点；并且[1263]r15是氢、氯或甲基。[1264]在一个实施例中，z是cr15，r12是氢或氟，并且r13是基团的附接点。[1265]在一个实施例中，r1是具有式(x)的环：[1266][1267]其中：[1268]r11是氢、氟或氯；[1269]r12是氢、或氟；[1270]r13是基团的附接点；并且[1271]r15是氢、氯或甲基。[1272]在一个实施例中，r’是氢。[1273]在一个实施例中，r4是nr’r”；[1274]其中r’是氢；[1275]其中r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被芳基2取代的c1‑6烷基；[1276]其中环1是被一个或多个取代基各自独立地选自ch3和芳基2取代的c3‑8环烷基；含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子；并且[1277]其中芳基2是任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和so2ch3；[1278]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[1279]或者其中r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环：[1280]c3‑8环烷基环，[1281]含有杂原子的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，以及[1282]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基。[1283]在一个实施例中，r7和r8各自独立地是卤素，特别是氯。[1284]在一个实施例中，x是nr”和r’是h。[1285]在一个实施例中，r”是被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：氟、oh、co2r16、oconhr17、c3‑6环烷基、和被来自c1‑6烷基、n‑乙酰基、哌啶、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和芳基2当中的一个或多个取代c3‑6环烷基。[1286]在一个实施例中，芳基2是苯基或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基和so2ch3。[1287]在一个实施例中，r”是c1‑6烷基。[1288]在一个实施例中，r5是环2或芳基3；[1289]其中环2选自由以下组成的组：[1290]c3‑6环烷基或含有so2或杂原子并且被conhc1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组；[1291]其中芳基3选自由苯基和单环杂芳基组成的组，所述芳基3被conr25r26取代[1292]其中r25是氢或ch3；[1293]其中r26选自由以下组成的组：[1294]c1‑6烷基，[1295]任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[1296]c3‑4环烷基；以及[1297]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子。[1298]在一个实施例中，r5是芳基3。[1299]在一个实施例中，芳基3是苯基或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4。[1300]在一个实施例中，a是键。[1301]在一个实施例中，r3和r6均是氢。[1302]如本文所定义的化合物的实例列于以下部分3中。[1303]医疗应用[1304]本技术的化合物可用于同时、分开或顺序用于治疗慢性乙型肝炎或hbv‑诱发的疾病。[1305]hbv‑诱发的疾病可以选自由以下组成的组：肝纤维化、肝炎症、肝坏死、肝硬化、末期肝病、和肝细胞癌。[1306]在一方面，本技术涉及治疗或预防有需要的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物。[1307]在又另一个方面，本技术涉及治疗或预防哺乳动物hbv感染hbv诱发的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物。[1308]在又另一个方面，本技术涉及治疗或预防有需要的受试者中慢性乙型肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物。[1309]在又另一个方面，本技术涉及治疗或预防受试者中hbv诱发的疾病乙型肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所定义的化合物或药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，其中所述hbv诱发的疾病选自由以下组成的组：肝纤维化、肝炎症、肝坏死、肝硬化、末期肝病、和肝细胞癌。[1310]本技术涉及这样一种化合物或其药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于hbv诱发的疾病或病症的预防、预防恶化、改善或治疗。[1311]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于上述用途的任一者，更具体地用于以下项的一种或多种的预防、预防恶化、改善或治疗：[1312]‑预防慢性肝炎感染，更具体地慢性乙型肝炎感染(即，预防(乙型)肝炎感染变为慢性)；[1313]‑改善或治疗肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症，更具体地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症；[1314]‑预防肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化，更具体地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化；[1315]‑由(慢性)肝炎感染，更具体地由(慢性)乙型肝炎感染诱发的肝纤维化阶段或肝损害程度的改善(消退或无进展)；[1316]‑改善(减少)(慢性)肝炎感染的纤维化进展率，更具体地在患有(慢性)肝炎感染(更具体地(慢性)乙型肝炎感染)的受试者中预防肝硬化(例如，预防受试者达到纤维化的肝硬化阶段)。[1317]本发明的化合物还可以按非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。[1318]术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以多于一种的形式或晶体结构存在。[1319]在又另一个方面，本技术涉及治疗或预防哺乳动物中hbv感染或hbv诱发的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用作为组合制剂用于同时、分开或顺序使用的包含第一化合物和第二化合物的产物，其中所述第一化合物与所述第二化合物不同，其中所述第一化合物是如本文所定义的化合物或药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，并且其中所述第二化合物是选自由以下组成的组的另一种hbv抑制剂：选自hbv复方药物的治疗剂、hbv疫苗、hbvdna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(tlr)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、hbv病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mrna、短干扰rna(sirna)和ddrnai内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、hbve抗原抑制剂、共价闭合环状dna(cccdna)抑制剂、类法尼醇x受体激动剂、hbv抗体、ccr2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、nod2刺激因子、磷脂酰肌醇3‑激酶(pi3k)抑制剂、吲哚胺2,3‑双加氧酶(ido)途径抑制剂、pd‑1抑制剂、pd‑l1抑制剂、重组胸腺肽α‑1、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、kdm抑制剂、hbv复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他抗hbv药物。[1320]施用/剂量/配制品[1321]在另一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。[1322]可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品施用。它们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独施用或与一种或多种本发明的其他化合物组合施用或与一种或多种其他药物组合施用。一般而言，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品施用。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择主要取决于诸如以下等要素：具体施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。[1323]出于施用目的，本发明化合物或其任一亚组可配制成多种药物形式。可引用通常用于全身性施用药物的所有组合物作为适当的组合物。为制备本发明的药物组合物，将有效量的任选地呈加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合于紧密混合物中，该载体可采用众多种形式，这取决于施用所希望的制剂形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其容易施用而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用了固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适的添加剂组合，这些添加剂不会在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤施用并且/或者可以有助于制备所希望的组合物。可以按各种方式施用这些组合物，例如作为透皮贴剂、作为点涂剂(spot‑on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。[1324]本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对于具体患者、组合物和施用方式有效实现所希望的治疗应答而对该患者无毒的活性成分的量。[1325]特别地，选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所利用的具体组合物的活性、施用时间，该化合物的排泄速率，治疗持续时间，与该化合物组合使用的其他药物、化合物或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和以前病史以及医学领域熟知的类似因素。[1326]具有本领域普通技能的医生(例如，医师或兽医)可以容易地确定并且开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医能以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始施用药物组合物以施用披露的化合物，并且逐渐增加剂量直到实现期望的效果。[1327]此外，显而易见的是可根据所治疗受试者的反应和/或根据用本发明的化合物开处方的医师的评估来降低或增加有效量。因此，本文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。[1328]在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个分剂量施用。[1329]在具体实施例中，以便于施用和剂量均一性的剂量单位形式来配制化合物是特别有利的。如本文所用剂量单位形式是指作为针对待治疗的患者的单一剂量适合的物理上离散的单位；每一单位含有经计算以产生期望的治疗效果的预定量的披露的化合物与所需药物载体的结合。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregatedmultiple)。[1330]本发明的剂量单位形式由以下因素决定并直接取决于以下因素：(a)披露的化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果、和(b)混配/配制用于治疗患者的hbv感染的这种披露的化合物的领域中固有的限制。[1331]在一个实施例中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制本发明的组合物。在一个实施例中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的披露的化合物以及药学上可接受的载体。[1332]在一些实施例中，披露的化合物的剂量是从约1mg至约2,500mg。在一些实施例中，用于本文所述的组合物中的披露的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施例中，如本文所述的第二化合物(即，用于hbv治疗的另一种药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg及其任何和所有全部或部分增量。[1333]在一个实施例中，本发明涉及包装的药物组合物，该药物组合物包含容纳治疗有效量的披露的化合物的容器，该化合物是单独的或与第二药剂组合；以及使用该化合物治疗、预防或减少患者的hbv感染的一种或多种症状的说明书。[1334]本发明任何组合物的施用途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、口腔、舌下或局部。用于本发明的化合物可以配制用于通过任何合适的途径施用，如用于口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)口腔、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。[1335]合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、胶丸、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、经皮贴剂、凝胶剂、散剂、丸粒、乳浆剂、糖锭、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、圆片、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化配制品、用于膀胱内施用的组合物和配制品等。应该理解，可用于本发明的配制品和组合物不限于本文所述的具体配制品和组合物。[1336]对于口服施用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和胶丸。旨在用于口服的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并此类组合物可以含有一种或多种选自下组的药剂，该组由以下组成：适合于制造片剂的惰性、无毒的药学赋形剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；以及润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知的技术包衣以精致或延迟活性成分的释放。用于口服的配制品也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。[1337]对于肠胃外施用，可以将披露的化合物配制成用于注射或输注，例如静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或用于以推注剂量或连续输注施用。可以使用任选地含有其他配制剂(如悬浮剂、稳定剂或分散剂)的油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液。[1338]如本文所用的，在向受试者施用两种或更多种治疗或组分的上下文中，术语和短语“同时使用”、“分开使用”或“顺序使用”是指施用两种或更多种治疗或组分，例如根据式(i)的化合物和至少一种其他化合物。[1339]如本文所用的，“同时使用”可以是在基本上相同的时间施用两种或更多种组分。特别地，在同时使用期间，可以以一种组合物或以多种(特别是分开的)组合物形式施用两种或更多种组分。更特别地，在模拟使用期间，当两种或多种组分以多种组合物施用时，所述组合物可以经由相同或不同的途径施用。[1340]如本文所用的，“分开使用”可以指示两种或更多种组分是分开提供的，特别是以两种或更多种组合物。[1341]如本文所用的，当两种或更多种组分用于“顺序使用”时，它们可以在短时间内(例如在24、20、16、12、8或4小时内，在1小时内，在45、30、20、15、10、5、4、3、或2分钟内，或在1分钟内)以多种(特别是分开)组合物形式顺序施用。[1342]术语“与……组合”使用并不限制其中给予受试者疗法的顺序。例如，可以在施用第二疗法或组分(例如根据式(i)的第二化合物)之前(例如5分钟至一小时之前)、伴随或同时、或之后(例如5分钟至一小时之后)施用第一疗法或组分(例如根据式(i)的第一化合物)。在一些实施例中，第一疗法或组分(例如根据式(i)的第一化合物)与第二疗法或组分(例如根据式(i)的第二化合物)以相同的组合物施用。在其他实施例中，第一疗法或组分(例如根据式(i)的第一化合物)与第二疗法或组分(例如根据式(i)的第二化合物)以单独的组合物施用。[1343]方法[1344]本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1345][1345]或其互变异构体；[1346]其中[1347]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1348]m6是h；并且[1349]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1350]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1351]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1352]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[1353]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1354]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1355]c)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1356]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1357]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1358]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1359]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1360]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1361]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1362]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1363]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1364]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤e)、f)和h)；或至少步骤g)和h)；[1365]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤f)和h)；[1366]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤h)；[1367]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1368]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；[1369]并且其中：[1370]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1371]g选自由oh和cl组成的组；[1372]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；并且[1373]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1374]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法，并且其中r5不是氢。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1375][1375]或其互变异构体；[1376]其中[1377]m5是r1‑a‑c(o)‑；[1378]m6是氢；并且[1379]m7是r4；[1380]其中所述方法进一步包括步骤a)和b)中至多一个：[1381]a)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1382]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1383]b)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1384]并且其中：[1385]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、环2、和芳基3是如本文所定义的，其条件是r5不是氢。[1386]在另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法，其中r5不是氢。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1387][1387]或其互变异构体；其中[1388]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1389]m6是r5，不是氢；以及[1390]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1391]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑时，则m7不是r4；[1392]其中所述方法进一步包括步骤a)至f)中至少一个：[1393]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1394]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1395]c)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1396]d)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1397]e)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1398]f)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1399]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1400]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1401]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤c)、d)和f)；或至少步骤e)和f)；[1402]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤d)和f)；[1403]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤f)；[1404]其中当所述方法包括步骤c)和/或d)时，所述方法不包括步骤e)；并且其中：[1405]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的，并且其条件是r5不是氢；[1406]g选自由oh和cl组成的组；[1407]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1408]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1409]在又另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括以下步骤：[1410]a)使具有式(xii)的化合物与r5‑nh2接触，其中式(xii)是[1411][1411]以提供具有式(xiii)的化合物：[1412][1413]b)使具有式(xiii)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触以形成根据式(xiv)的化合物：[1414][1415]c)使具有式(xiv)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触以形成具有式(xv)的化合物：[1416][1417]d)使具有式(xv)的化合物与r’r”n‑h接触，更特别地在非亲核碱的存在下，以形成具有式(xvi)的化合物：[1418][1419]e)使具有式(xvi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触以形成具有式(xvii)的化合物：[1420][1421]f)使具有式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；[1422]其中：[1423]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、和r’是如本文所定义的；[1424]r70是叔丁基氧基羰基；[1425]r80是c1‑4烷基；以及[1426]g选自由oh和cl组成的组，[1427]当g是oh时，步骤f)包括使根据式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，在偶联剂的存在下、更特别地在非亲核碱的存在下；以及[1428]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1429]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1430][1430]或其互变异构体；其中[1431]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1432]m6选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、和h；并且[1433]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1434]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1435]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1436]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[1437]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1438]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1439]c)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1440]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1441]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1442]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1443]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1444]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1445]h)使根据式(xi)的化合物与h‑x‑r’接触，更特别地不存在或存在非亲核碱的情况下；[1446]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1447]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1448]其中当m6是氢时，所述方法任选地包括至少步骤c)或至少步骤d)；[1449]其中当m6是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和c)或至少步骤a)和d)；[1450]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤e)、f)和h)；或至少步骤g)和h)；[1451]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤f)和h)；[1452]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤h)；[1453]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1454]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；[1455]并且其中：[1456]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1457]g选自由oh和cl组成的组；[1458]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1459]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1460]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1461][1461]或其互变异构体；[1462]其中[1463]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1464]m6是h；并且[1465]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1466]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1467]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1468]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[1469]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1470]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1471]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1472]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1473]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1474]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1475]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1476]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1477]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r”nh2组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1478]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1479]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1480]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤e)、f)和h)；或至少步骤g)和h)；[1481]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤f)和h)；[1482]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤h)；[1483]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1484]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；并且其中：[1485]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1486]g选自由oh和cl组成的组；[1487]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1488]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1489]在另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法，其中r5不是氢。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1490][1490]或其互变异构体；其中[1491]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1492]m6是r5，不是氢；并且[1493]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1494]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑时，则m7不是r4；[1495]其中所述方法进一步包括步骤a)至f)中至少一个：[1496]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1497]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1498]c)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1499]d)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1500]e)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1501]f)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r”nh2组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1502]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1503]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1504]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤c)、d)和f)；或至少步骤e)和f)；[1505]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤d)和f)；[1506]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤f)；[1507]其中当所述方法包括步骤c)和/或d)时，所述方法不包括步骤e)；并且其中：[1508]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的，并且其条件是r5不是氢；[1509]g选自由oh和cl组成的组；[1510]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1511]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1512]在又另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括以下步骤：[1513]a)使具有式(xii)的化合物与r5‑nh2接触，其中式(xii)是[1514][1514]以提供具有式(xiii)的化合物：[1515][1516]b)使具有式(xiii)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触以形成根据式(xiv)的化合物：[1517][1518]c)使具有式(xiv)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触以形成具有式(xv)的化合物：[1519][1520]d)使具有式(xv)的化合物与r”nh2接触，更特别地在非亲核碱的存在下，以形成具有式(xvi)的化合物：[1521][1522]e)使具有式(xvi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触以形成具有式(xvii)的化合物：[1523][1524]f)使具有式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；[1525]其中：[1526]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、和r”是如本文所定义的；[1527]r70是叔丁基氧基羰基；[1528]r80是c1‑4烷基；以及[1529]g选自由oh和cl组成的组，[1530]当g是oh时，步骤f)包括使根据式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，在偶联剂的存在下、更特别地在非亲核碱的存在下；并且[1531]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1532]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1533][1533]或其互变异构体；其中[1534]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1535]m6选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、和h；并且[1536]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1537]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1538]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1539]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[1540]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1541]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1542]c)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1543]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1544]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1545]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1546]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1547]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1548]h)使根据式(xi)的化合物与由r’s‑h、r’o‑h和r”nh2组成的试剂之一接触，更特别地不存在或存在非亲核碱的情况下；[1549]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1550]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1551]其中当m6是氢时，所述任选地包括至少步骤c)或步骤d)；[1552]其中当m6是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和c)或至少步骤a)和d)；[1553]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤e)、f)和h)；或至少步骤g)和h)；[1554]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤f)和h)；[1555]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤h)；[1556]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1557]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；[1558]并且其中：[1559]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1560]g选自由oh和cl组成的组；[1561]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1562]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1563]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1564][1564]或其互变异构体；[1565]其中[1566]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1567]m6是h；并且[1568]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1569]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1570]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1571]其中所述方法进一步包括至少以下步骤c)：[1572]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1573]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1574]其中所述方法任选地进一步包括来自步骤a)、b)、d)、e)、f)、g)和h)中的至少一个步骤：[1575]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1576]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1577]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1578]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1579]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1580]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1581]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1582]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和b)；[1583]其中当m5是氢时，所述方法进一步包括步骤b)；[1584]其中当m7是巯基时，所述方法进一步包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[1585]其中当m7是‑sch3时，所述方法进一步包括步骤f)和h)；[1586]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法进一步包括步骤h)；[1587]其中当所述方法进一步包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1588]并且其中：[1589]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1590]g选自由oh和cl组成的组；[1591]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1592]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1593]在另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1594][1594]或其互变异构体；其中[1595]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1596]m6选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、和h；以及[1597]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1598]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1599]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1600]其中所述方法进一步包括至少步骤c)：[1601]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1602]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1603]并且其中所述方法任选地进一步包括来自步骤a)、b)、e)、f)、g)和h)中的至少一个步骤：[1604]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1605]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1606]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1607]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1608]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1609]h)使根据式(xi)的化合物与h‑x‑r’接触，更特别地不存在或存在非亲核碱的情况下；[1610]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和b)；[1611]其中当m5是氢时，所述方法进一步包括步骤b)；[1612]其中当m6是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和c)；[1613]其中当m7是巯基时，所述方法进一步包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[1614]其中当m7是‑sch3时，所述方法进一步包括步骤f)和h)；[1615]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法进一步包括步骤h)；[1616]其中当所述方法进一步包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1617]并且其中：[1618]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1619]g选自由oh和cl组成的组；[1620]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1621]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1622]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1623][1623]或其互变异构体；[1624]其中[1625]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1626]m6是h；以及[1627]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1628]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1629]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1630]其中所述方法进一步包括步骤d)：[1631]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1632]其中所述方法进一步任选地包括来自步骤a)、b)、c)、e)、f)、g)和h)中的至少一个步骤，[1633]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1634]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1635]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1636]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1637]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1638]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1639]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1640]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1641]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和b)；[1642]其中当m5是氢时，所述方法进一步包括步骤b)；[1643]其中当m7是巯基时，所述方法进一步包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[1644]其中当m7是‑sch3时，所述方法进一步包括步骤f)和h)；[1645]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法进一步包括步骤h)；[1646]其中当所述方法进一步包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1647]并且其中：[1648]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1649]g选自由oh和cl组成的组；[1650]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；并且[1651]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1652]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1653][1653]或其互变异构体；其中[1654]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1655]m6选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、和h；并且[1656]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1657]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1658]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1659]其中所述方法进一步包括步骤d)：[1660]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1661]其中所述方法任选地进一步包括来自步骤a)、b)、c)、e)、f)、g)和h)中的至少一个步骤，[1662]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1663]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1664]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1665]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1666]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1667]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1668]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1669]h)使根据式(xi)的化合物与h‑x‑r’接触，更特别地不存在或存在非亲核碱的情况下；[1670]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和b)；[1671]其中当m5是氢时，所述方法进一步包括步骤b)；[1672]其中当m6是氢时，所述方法进一步任选地进一步包括步骤c)；[1673]其中当m6是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和c)或步骤a)；[1674]其中当m7是巯基时，所述方法进一步包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[1675]其中当m7是‑sch3时，所述方法进一步包括步骤f)和h)；[1676]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法进一步包括步骤h)；[1677]其中当所述方法进一步包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1678]并且其中：[1679]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1680]g选自由oh和cl组成的组；[1681]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1682]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1683]本领域的技术人员将认识到，或仅仅使用例行实验就能够确定本文所述的具体程序、实施例、权利要求和实例的许多等效物。此类等效物被认为在本发明的范围内，并且由所附的权利要求书涵盖。例如，应当理解，仅仅使用例行实验，使用本领域认可的替代物对于反应条件(包括但不限于反应时间、反应大小/体积)和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、气氛条件例如氮气气氛和还原剂/氧化剂)进行修改，在本技术的范围内。[1684]应当理解，无论在本文何处提供数值和范围，这些值和范围所涵盖的所有值和范围都意图被包括在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的所有值以及值范围的上限或下限也是本技术所预期的。[1685]术语“包含(comprising)”同义于“包括(including)”或“含有(containing)”，它是开放性的且不排除额外的、未引用的一个或多个元素、成分或方法步骤，而术语“由……组成(consistingof)”是一个封闭性术语，它排除任何额外的元素、步骤或未明确引用的成分。[1686]术语“基本上由……组成”是一个部分开放性术语，它不排除额外的、未引用的一个或多个要素、步骤或成分，只要这些额外的要素、步骤或成分不对本技术的主题的基本特性和新颖特性产生实质性影响。[1687]术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)因此包括术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)、以及术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。因此，本技术中的术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)意指更特别地涵盖术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)和术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。[1688]为了帮助本技术书的读者，将说明书分隔为不同的段落或部分。这些分隔不应被视为一段或一部分的实质内容与另一段或另一部分的实质内容脱节。相反，本说明书涵盖了可以考虑的各个部分、段落和句子的所有组合。[1689]本文引用的所有参考文献的每一相关披露内容均通过引用具体并入。以下实例是通过说明的方式而不是通过限制的方式提供的。[1690]实例[1691]1.一般信息[1692]1.1.lcms方法的一般程序[1693]使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。[1694]将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。[1695]通过实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m h] (质子化的分子)和/或[m‑h]‑(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m nh4] 、[m hcoo]‑等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。[1696]下文中，“sqd”意指单四极检测器，“msd”质量选择检测器，“rt”室温，“beh”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“dad”二极管阵列检测器，“hss”高强度二氧化硅，“q‑tof”四极飞行时间质谱仪，“clnd”化学发光氮检测器，“elsd”蒸发光扫描检测器。[1697]lcms方法[1698](流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)。[1699][1700][1701][1702]1.2.用于sfc方法的通用程序[1703]sfc方法[1704](流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)。[1705][1706][1707][1708]1.3.nmr分析[1709]将1hnmr谱记录在1)brukerdpx400mhz光谱仪上、或2)brukeravance400mhz光谱仪上、或3)brukeravanceiii400mhz光谱仪上、或4)brukeravance600mhz光谱仪上。[1710]除非另有说明，否则在环境温度下记录nmr谱。数据报告如下：在规模、积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sext＝六重峰、sept＝七重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于tms(δ＝0ppm)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数j以赫兹(hz)为单位。[1711]1.3.旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离[1712]已经通过制备型sfc和/或通过制备型hplc纯化了旋转异构体、非对映异构体和对映异构体。下面列出了条件和已纯化的化合物。[1713]方法的描述[1714][1715][1716]化合物的分离[1717][1718]2.缩写[1719][1720][1721]3.实验程序[1722]3.1.中间体的合成[1723]3.1.1.中间体i7a、i7b和i7c的合成[1724][1725]在n2气氛下，将1‑叔丁基4‑乙基‑3‑氧代哌啶‑1,4‑二甲酸酯[71233‑25‑5](中间体i1)(25.0g，92.0mmol)溶解于etoh(300ml)中。添加nh4oac(35.5g，461mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物在50℃下搅拌1h，冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在2‑methf与k2co3的饱和水溶液之间分配。分离各层并将水相用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物在庚烷中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色固体的1‑(叔丁基)4‑乙基5‑氨基‑3,6‑二氢吡啶‑1,4(2h)‑二甲酸酯(中间体i2)(23g，92％)。[1726]在0℃下在n2气氛下，向中间体i2(5.79g，21.4mmol)在thf(50ml)中的溶液中分批添加nah(在矿物油中60％分散体，1.91g，43.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，并向其中添加2‑甲氧基苯基异硫氰酸酯(试剂a)(4.60g，27.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将反应用1mhcl水溶液淬灭并将混合物用2‑methf萃取。将有机层用nahco3的饱和水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化。将残余物在中dipe研磨并过滤出以得到呈白色固体的叔丁基3‑(2‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯(中间体i3a)(2.4g，29％)。[1727]在0℃下，向中间体i3a(2.4g，6.16mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加dbu(1.11ml，7.40mmol)和mei(0.42ml，6.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并将反应用nahco3的饱和水溶液淬灭。将混合物用2‑methf萃取。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈淡黄色泡沫的叔丁基3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i4a)(2.2g，88％)。[1728]将中间体i4a(500mg，1.24mmol)溶解于dcm(20ml)中。添加mgso4(2.00g，16.6mmol)和naoac(231mg，2.82mmol)并将反应混合物冷却并在‑70℃下搅拌。滴加m‑cpba(990mg，5.7mmol)在dcm(20ml)中的溶液。将反应混合物在‑70℃下搅拌3.5h，然后倾倒入na2s2o3的10％水溶液(75ml)中。分离各层并将有机相用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩以获得呈白色粉末的叔丁基3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i5a)(0.49g，93％)。[1729]将中间体i5a(0.49g，1.16mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(290mg，2.12mmol)、dipea(150mg，1.16mmol)和dmap(12.6mg，0.10mmol)在1,4‑二噁烷(50ml)中的混合物在50℃下搅拌过夜并在85℃下搅拌1h。添加另外的量的4‑甲氧基苄胺(试剂b)(290mg，2.12mmol)并将反应混合物在85℃下搅拌另外的4h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化。将产物在50℃下在真空下干燥过夜以得到呈透明树脂的叔丁基2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i6a)(460mg，81％)。[1730]将中间体i6a(435mg，0.88mmol)溶解于1,4‑二噁烷(5ml)并将该溶液在冰浴中冷却。添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷中，5ml，20mmol)并将反应混合物在冰浴中搅拌90min。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈白色粉末的2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮二盐酸盐(中间体i7a)(410mg，定量)。[1731]按照对于中间体i7a所描述的程序合成中间体i7b和i7c。试剂a是3‑(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯和3‑甲氧基苯基异硫氰酸酯，分别用于合成中间体i3b和i3c。[1732]3.1.2.中间体i11a、i11b和i11c的合成[1733][1734]在0℃下在n2气氛下，向中间体i2(5.79g，21.4mmol)在thf(50ml)中的溶液中分批添加nah(在矿物油中60％分散体，1.91g，43.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，并向其中添加2‑甲氧基苯基异硫氰酸酯(试剂a)(4.60g，27.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将反应用1mhcl水溶液淬灭并将混合物用2‑methf萃取。将有机层用nahco3的饱和水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨并过滤出以得到呈白色固体的叔丁基3‑(2‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯(中间体i8a)(2.4g，29％)。[1735]将中间体i8a(2.6g，6.676mmol)溶解于1,4‑二噁烷(100ml)中并添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷中，40ml，160mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷中，40ml，160mmol)并将反应混合物搅拌另外的4h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在dipe中研磨，过滤并干燥以得到呈黄色固体的3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮二盐酸盐(中间体i9a)(2.3g，95％)。[1736]将中间体i9a二盐酸盐(2.3g，6.35mmol)悬浮于干dcm(400ml)中。将反应混合物在冰浴中冷却，并添加et3n(3.53ml，25.4mmol)，随后添加3,4‑二氯苯甲酰氯(1.44g，6.67mmol)。将反应混合物在0℃‑5℃下搅拌30min并允许加温至室温。将反应混合物用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中10％至100％etoac)进行纯化。将产物在真空下干燥以得到7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i10a)(2.9g，99％)。[1737]在0℃下，向中间体i10a(2.9g，6.27mmol)在dmf(25ml)中的溶液中添加dbu(1.12ml，7.53mmol)和mei(430μl，6.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并将反应用nahco3的饱和水溶液淬灭。分离各层并将水相用2‑methf萃取。将有机层干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以给出呈浅黄色泡沫的化合物c4(2.4g，80％)。[1738]将化合物c4(0.5g，1.05mmol)溶解于dcm(10ml)中。添加mgso4(1.7g，14mmol)和naoac(196mg，2.39mmol)，并将反应混合物冷却并在‑70℃下搅拌。滴加m‑cpba(838mg，4.85mmol)在dcm(15ml)在中的溶液。将反应混合物在‑70℃下搅拌3.5h，然后倾倒入na2s2o3的10％水溶液(75ml)中。分离各层并将有机相用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色粉末的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i11a)(465mg，90％)。[1739]按照对于中间体i11a所描述的程序合成中间体i11b和i11c。试剂a是2‑氟苯基异硫氰酸酯和2‑氯苯基异硫氰酸酯，分别用于合成中间体i8b和i8c。[1740]3.1.3.中间体i12的合成[1741][1742]将中间体i10(3.00g，6.49mmol)悬浮于1,4‑二噁烷(45ml)中并添加硫光气(0.51ml，6.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，并在100℃下搅拌另外的30min。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i12)(2.6g，86％)。[1743]3.1.4.中间体i13、i14和i15的合成[1744][1745]将hcl(6m，在i‑proh中，31ml，186mmol)添加至中间体i1(25.0g，92.1mmol)在i‑proh(250ml)中的溶液中，并将反应混合物在回流下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在dipe中研磨，过滤出并干燥。将其溶解于dcm(250ml)和水(250ml)的混合物中。添加3,4‑二氯苯甲酰氯(20.9g，96.8mmol)，随后经10min分批添加na2co3(19.5g，184mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色固体的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑羟基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i13)(19.3g，61％)。[1746]向中间体i13(5g，14.5mmol)在i‑proh(100ml)中的悬浮液中添加硫脲(2.21g，29.1mmol)和t‑buok(2.02g，18.0mmol)。将反应混合物在回流下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于水(100ml)中，并将混合物用hcl(1m，在h2o中，19ml，19mmol)逐滴酸化。将沉淀物过滤出并在50℃‑55℃干燥以得到7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i14)(4.48g，87％)。[1747]将硫光气(555μl，7.02mmol)添加至中间体i14(2.00g，5.61mmol)在1,4‑二噁烷(50ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化呈浅棕色粉末的以得到2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i15)(1.37g，67％)。[1748]3.1.5.中间体i20和i23的合成[1749][1750]向乙基乙酰丙酸酯[539‑88‑8](中间体i16)(10ml，70.3mmol)和dl‑α‑甲基苄胺(9.07ml，70.3mmol)在dce(300ml)中的混合物中分批添加5g的nahb(oac)3(29.8g，141mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加乙基乙醛酸酯(27.8ml，141mmol，50％纯度)，随后添加nahb(oac)3(14.9g，70.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应用nahco3的饱和水溶液(200ml)淬灭，并添加固体nahco3直至ph为7。分离各层，并将水层用dcm(2x200ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈无色油状物的乙基4‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)(1‑苯基乙基)氨基)戊酸酯(中间体i17)(18.1g，77％)。[1751]将t‑buok(11.1g，99.3mmol)添加至中间体i17(19.6g，58.4mmol)在干甲苯(350ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用nh4cl的饱和水溶液(150ml)淬灭。分离各层，并将水层用dcm(3x150ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。通过快速柱色谱法进行第二次纯化(二氧化硅，流动相：1％meoh在dcm)以得到呈橙色油状物的乙基5‑羟基‑2‑甲基‑1‑(1‑苯基乙基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i18)(12.2g，71％)。[1752]向中间体i18(4.63g，16mmol)在etoh(120ml)中的溶液中添加pd(oh)2(20wt.％，0.23g，0.33mmol)。将反应混合物在室温在h2气氛下搅拌3h。将反应混合物经硅藻土(decalite)过滤并在减压下浓缩以得到呈棕色油状物的乙基5‑羟基‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i19)(2.9g，91％，93％纯度)。[1753]将中间体i19(2.9g，14.6mmol，93％纯度)溶解于干dcm(75ml)中。将混合物在冰浴中冷却，并添加et3n(2.13ml，15.3mmol)随后添加3,4‑二氯苯甲酰氯(3.3g，15.3mmol)。将反应混合物在0℃‑5℃搅拌30min，然后允许加温至室温。将反应混合物用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm中5％etoac)进行纯化以得到呈亮黄色油状物的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i20)(4.45g，63％，74％纯度)。[1754]在n2气氛下，将中间体i20(4.45g，9.19mmol，74％纯度)溶解于etoh(35ml)中。添加nh4oac(4.8g，62.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h并在50℃下搅拌另一小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在2‑methf(50ml)与na2co3的饱和水溶液(50ml)之间分配。分离各层并将水层用2‑methf(25ml)萃取。将合并的有机层减压浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈黄色粉末的乙基5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i21)(3.91g，75％，经3个步骤)。[1755]在0℃下在n2气氛下，向中间体i21(3.91g，10.9mmol)在2‑methf(30ml)中的悬浮液中添加nah(在矿物油中60％分散体，0.90g，22.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，并向其中添加2‑甲氧基苯基异硫氰酸酯(2.35g，14.2mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将反应冷却至室温并用hoac(10v％，在h2o中，20ml)中和。将混合物用2‑methf萃取。将有机层用nahco3的饱和水溶液洗涤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈橙色泡沫的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑6‑甲基‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i22)(3.44g，66％)。[1756]将中间体i22(1.00g，2.10mmol)溶解于1,4‑二噁烷(15ml)中，并添加硫光气(0.17ml，2.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后在100℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色‑橙色泡沫的2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑6‑甲基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i23)(977mg，96％)。[1757]3.1.6.中间体i26和i27的合成[1758][1759]将n‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]胍·2tfa盐(10.6g，26.0mmol)、中间体i1(7.04g，26.0mmol)和dbu(15.5ml，104mmol)在ch3cn(100ml)中的混合物在室温搅拌过周末。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗制混合物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，meoh)进行纯化以得到叔丁基2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i24)(2.18g，22％)和叔丁基2‑氨基‑3‑(4‑甲氧基苄基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i25)(1.93g，19％)。[1760]在中间体i24(2.14g，5.54mmol)和tfa(8.5ml，111mmol)在dcm(300ml)中的溶液在室温搅拌过夜并在减压下浓缩以得到呈油状物的2‑{[(4‑甲氧基苯基)甲基]氨基}‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮·2tfa(中间体i26，呈2tfa盐)(4.7g)。[1761]将tfa(3.76ml，49.2mmol)添加至中间体i25(1.9g，4.92mmol)在dcm(150ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈油性树脂的2‑氨基‑3‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮·3tfa(中间体i27，呈3tfa盐)(3.75g)。[1762]3.1.7.中间体i28的合成[1763][1764]将中间体i2(1.00g，3.7mmol)和nmm(1.02ml，9.25mmol)溶解于dcm(10ml)中。将反应混合物在冰浴中冷却，并在0℃下滴加硫光气(0.37ml，4.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的1‑(叔丁基)4‑乙基5‑异硫氰酰‑3,6‑二氢吡啶‑1,4(2h)‑二甲酸酯(中间体i28)(1.1g，95％)。[1765]3.1.8.中间体i30的合成[1766][1767]在n2气氛下，将中间体i13(5g，14.5mmol)溶解于etoh(50ml)中。添加nh4oac(5.60g，72.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h，然后在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在2‑methf与k2co3的饱和水溶液之间分配。分离各层并将水层用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的乙基5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i29)(4.8g，96％)。[1768]将中间体i29(2g，5.83mmol)和nmm(1.61ml，14.6mmol)溶解于dcm(15ml)中。将反应混合物在冰浴中冷却，并在0℃下滴加硫光气(0.58ml，7.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化。将残余物在庚烷中研磨并过滤出以得到呈黄色固体的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i30)(1.9g，85％)。[1769]3.1.9.中间体i36和i37的合成[1770]在乙基酯和甲基酯中间体的存在下进行反应顺序。[1771][1772]将甲基4‑(4‑氟苯基)‑4‑氧代丁酸酯[39560‑31‑1](中间体i31)(1.00g，4.76mmol)和dl‑α‑甲基苄胺(0.8ml，6.18mmol)溶解于干thf(20ml)中，并添加乙醇钛(iv)(2ml，9.56mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过周末。添加meoh(9ml)，随后小心地添加硼氢化钠(360mg，9.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min并将反应用nahco3的饱和水溶液(3ml)淬灭。将混合物搅拌5min，将沉淀物过滤出并将滤饼用etoac洗涤。将滤液在减压下蒸发至干燥。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈微黄色油状物的甲基‑和乙基‑4‑(4‑氟苯基)‑4‑((1‑苯基乙基)氨基)丁酸酯(中间体i32)的混合物(1.16g)。[1773]在室温，向中间体i32(1.16g)和乙基乙醛酸酯(1.39ml，7.02mmol，50％纯度)在dce(8.34ml)中的混合物中分批添加nabh(oac)3(3.72g，17.5mmol)。将悬浮液在室温搅拌1h。将反应混合物用dcm(10ml)稀释，并添加nahco3的饱和水溶液(20ml)。分离各层，并将水层用dcm(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至80％etoac)进行纯化以得到呈微黄色油状物的甲基‑和乙基‑4‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)(1‑苯基乙基)氨基)‑4‑(4‑氟苯基)丁酸酯(中间体i33)的混合物(867mg)。[1774]将t‑buok(0.37g，3.30mmol)添加至间体i33(867mg)在干甲苯(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30min并将反应用nh4cl的饱和水溶液(30ml)淬灭。分离各层，并将水层用dcm(2x20ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至5％meoh)进行纯化以得到呈微黄色油状物的甲基‑和乙基‑2‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基‑1‑(1‑苯基乙基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i34)的混合物(526mg)。[1775]向中间体i34(100mg)在etoh(10ml)中的溶液中添加pd(oh)2(20wt.％，16.2mg，0.023mmol)。将反应混合物在室温在h2气氛下搅拌6h。将反应混合物经硅藻土过滤并在减(6.68g，55.5mmol)和naoac(800mg，9.75mmol)并将混合物冷却至‑70℃。滴加m‑cpba(3.50g，20.3mmol)在干dcm(50ml)中的溶液。将反应混合物在‑70℃下搅拌4h并倾倒入na2s2o3的10％水溶液(约100ml)中。分离各层并将水相用dcm(2x100ml)萃取。将合并的有机萃取物用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩以得到叔丁基2‑(甲基亚磺酰基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i40)(2.45g，87％，58％纯度)。[1782]将中间体i40(2.46g，3.57mmol，68％纯度)、异丙胺(0.7ml，8.17mmol)、dipea(1ml，5.84mmol)和dmap(90mg，737μmol)在干1,4‑二噁烷(70ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化以得到叔丁基2‑(异丙基氨基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i41)(0.9g，55％)。[1783]将中间体i41(0.90g，1.95mmol)溶解于1,4‑二噁烷(11ml)中。将溶液在冰浴中冷却，并添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷，11ml，44.0mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌4.5h。将反应混合物在减压下浓缩以得到3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮盐酸盐(中间体i42，呈hcl盐)(816mg)。[1784]3.1.11.中间体i43‑(r)、i43‑(s)和i45‑(r)的合成[1785][1786]向乙基乙酰丙酸酯[539‑88‑8](中间体i16)(20ml，141mmol)和(s)‑(‑)‑1‑苯基乙胺(18.1ml，141mmol)在dce(341ml)中的混合物中添加nahb(oac)3(44.7g，211mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加乙基乙醛酸酯(55.7ml，281mmol)随后添加nahb(oac)3(44.7g，211mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天。将反应用nahco3的饱和水溶液(350ml)淬灭，并添加nahco3直至ph为7。分离各层并将水相用dcm(2x300ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到乙基4‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)((s)‑1‑苯基乙基)氨基)戊酸酯(中间体i17‑(s))。将粗产物用于下个步骤。[1787]将t‑buok(39.4g，351mmol)添加至中间体i17‑(s)在干甲苯(529ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应用nh4cl的饱和水溶液(500ml)淬灭并将混合物搅拌15min。分离各层并将水相用dcm(400ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：2.5％etoac在庚烷中)进行纯化以得到乙基(*s)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i18‑(s))(10.9g，27％，经2步骤)和乙基(r)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i18‑(r))(5.13g，12％，经2步骤)。[1788]向中间体i18‑(r)(5.13g，17.7mmol)在etoh(133ml)中的溶液中添加pd(oh)2(20wt.％，1.25g，1.77mmol)。将混合物脱气并用h2填充。将反应混合物在室温下搅拌30min。将混合物经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩以得到(r)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i19‑(r))。将粗产物用于下个步骤。[1789]将中间体i19‑(r)溶解于dcm(65ml)和水(65ml)中。添加3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂a)(4.02g，18.6mmol)随后添加na2co3(9.39g，88.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。分离各层并将有机相在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：etoac中0％至50％dcm)进行纯化以得到呈亮黄色油状物的乙基(r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i20‑(r))(5.68g，78％，经2步骤)。[1790]将中间体i20‑(r)(5.68g，15.9mmol)溶解于etoh(43ml)中。添加nh4oac(6.11g，79.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h并在50℃下搅拌另一小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在2‑methf(50ml)与na2co3的饱和水溶液(50ml)之间分配。分离各层并将水相用2‑methf(50ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至30％etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的乙基(r)‑5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i21‑(r))(5.42g，96％)。[1791]将中间体i21‑(r)(5.42g，15.2mmol)和nmm(4.2ml，37.9mmol)在干dcm(41ml)中的混合物在冰浴中冷却。滴加硫光气(1.50ml，19.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物加载在二氧化硅筒上并将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈粘的黄色油状物/泡沫的乙基(r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢‑吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i43‑(r))(5.86g，95％)。[1792]将中间体i43‑(r)(3.00g，7.51mmol)、4‑(甲基磺酰基)苯胺(1.72g，9.77mmol)和et3n(1.57ml，11.3mmol)在干ch3cn(40ml)中的混合物在80℃下搅拌2天。将挥发物在减压下蒸发。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在meoh中研磨，过滤并用dipe洗涤以得到(r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i44‑(r))(1.47g，37％)。[1793]将微波管用在1,4‑二噁烷(15.6ml)中的中间体i44‑(r)(1.47g，2.81mmol)填充并在n2气氛下密封。添加硫光气(222μl，2.81mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min并在110℃下搅拌1h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的(r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i45‑(r))(1.2g，72％，89％纯度)。[1794]按照此程序从中间体i18‑(s)开始合成中间体i45‑(s)。[1795]3.1.12.中间体i56的合成[1796][1797]乙基4‑溴‑3‑甲基丁‑2‑烯酸酯[26918‑14‑9](中间体i46)(5ml，31.4mmol)、n‑苄基甘氨酸乙基酯[6436‑90‑4](中间体i47)(7.10ml，37.7mmol)、胡宁氏碱(10.8ml，62.8mmol)和nai(7.06g，47.1mmol)在干dmf(243ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应用nahco3的饱和水溶液(100ml)淬灭。分离各层并将水相用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的乙基4‑(苄基(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)氨基)‑3‑甲基丁‑2‑烯酸酯(中间体i48)(8.84g，88％)。[1798]向中间体i48(3.06g，9.58mmol)、et3n(1.34ml，9.58mmol)和boc酸酐(2.09g，9.58mmol)在etoh(42ml)中的混合物中添加pd/c(10wt.％，1.34g，1.26mmol)。在h2气氛下将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物在2‑methf和水之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至60％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的乙基4‑((叔丁氧基羰基)(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)氨基)‑3‑甲基丁酸酯(中间体i49)(2.17g，61％，89％纯度)。[1799]将t‑buok(1.79g，16.0mmol)添加至间体i49(2.12g，6.40mmol)在干甲苯(24ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应用nh4cl的饱和水溶液(50ml)淬灭并将混合物搅拌15min。分离各层并将水相用etoac(40ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的1‑(叔丁基)4‑乙基5‑羟基‑3‑甲基‑3,6‑二氢吡啶‑1,4(2h)‑二甲酸酯(中间体i50)(263mg，14％)。[1800]将中间体i50(260mg，0.91mmol)溶解于hcl(6m，在i‑proh中，0.74ml，4.45mmol)中并将溶液在80℃下搅拌1h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物与ch3cn共蒸发以得到乙基5‑羟基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i51)。将粗产物不经进一步纯化而用于下个步骤。[1801]将中间体i51溶解于dcm(2ml)中。添加水(2ml)、3,4‑二氯苯甲酰氯(200mg，0.96mmol)和na2co3(483mg，4.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min并用dcm(2ml)和水(2ml)稀释。分离各层并将有机相在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈透明黄色油状物的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑羟基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i52)(300mg，92％，经2步骤)。[1802]将中间体i52(300mg，837μmol)溶解于etoh(14.2ml)中并添加nh4oac(323mg，4.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物在2‑methf与na2co3的饱和水溶液之间分配。将各层分离并且将有机层在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的乙基5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i53)(263mg，85％)。[1803]将中间体i53(263mg，714μmol)和nmm(197μl，1.79mmol)在干dcm(1.93ml)中的混合物在冰浴中冷却。滴加硫光气(70.5μl，0.89mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物加载在二氧化硅筒上并将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i54)(237mg，81％)。[1804]在密封管中，将中间体i54(236mg，579μmol)、4‑(甲基磺酰基)苯胺(204mg，1.16mmol)和et3n(0.24ml，1.74mmol)在干ch3cn(3.1ml)中的混合物在80℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色固体的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i55)(122mg，38％)。[1805]在密封管中，向中间体i55(120mg，229μmol)在干1,4‑二噁烷(1.9ml)中的溶液中添加硫光气(19.9μl，252μmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并在110℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i56)(108mg，73％，82％纯度)。[1806]3.1.13.中间体i64的合成[1807][1808]将5‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑氯异烟酸[171178‑46‑4](中间体i57)(9.59g，35.2mmol)悬浮于ch3cn(150ml)中。添加et3n(9.77ml，70.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌5min。添加2‑氯‑1‑甲基吡啶鎓碘化物(10.8g，42.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的6‑氯‑2h‑吡啶并[3,4‑d][1,3]噁嗪‑2,4(1h)‑二酮(中间体i58)(5.3g，76％)。[1809]将中间体i58(4.57g，26.7mmol)在乙酸(150ml)中的混合物在回流下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于thf(300ml)中并用nahco3的水溶液洗涤。将水相用thf(100ml)萃取并将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将残余物在真空下在50℃下干燥以得到呈黄色泡沫的5‑氨基‑2‑氯‑n‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)异烟酰胺(中间体i59)(定量)。[1810]将中间体i59(1.04g，3.18mmol)和1,1'‑硫代羰基二咪唑(0.88g，4.92mmol)在dmf(10ml)中的混合物在biotage微波中在100℃下加热30min。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的6‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2‑硫代‑2,3‑二氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i60)(630mg，54％)。[1811]将中间体i60(1.00g，2.72mmol)和硫光气(0.81g，6.80mmol)在1,4‑二噁烷(10ml)中的混合物在100℃下加热30min在微波中。添加另外的量的硫光气(400mg，3.37mmol)并将反应混合物在微波中在100℃下加热另外的30min。将反应混合物过滤。将滤液加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中15％至100％etoac)进行纯化以得到呈浅黄色粉末的2,6‑二氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i61)(500mg，50％)。[1812]将中间体i61(500mg，1.35mmol)溶解于ch3cn(150ml)中。添加k2co3(0.37g，2.70mmol)随后添加异丙胺(798mg，13.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤液缓慢地用水(350ml)稀释，并发生结晶。将浅黄色结晶过滤出并在真空下在50℃下干燥以得到6‑氯‑2‑(异丙基氨基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i62)(261mg，49％)。[1813]将n2鼓泡通过中间体i62(241mg，0.65mmol)和三丁基(乙烯基)锡(426mg，1.30mmol)在1,4‑二噁烷(10ml)和ch3cn(3ml)中的混合物中持续10min。添加pd(pph3)4(188mg，163μmol)并将反应混合物在biotage微波中在160℃下加热2h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色粉末的2‑(异丙基氨基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑6‑乙烯基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i63)(161mg，68％)。[1814]将中间体i63(160mg，416μmol)溶解于乙酸(238μl，4.16mmol)、etoh(25ml)和thf(25ml)的温热的混合物中。将反应混合物冷却至室温并在n2气氛下添加pt/c(30mg)。将反应混合物在室温在h2气氛下搅拌过夜。添加另外的量的pt/c并将反应混合物在h2气氛下搅拌2天。过滤反应混合物并将滤液在减压下浓缩以得到呈粗制油状物的6‑乙基‑2‑(异丙基氨基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(159mg，98％)(中间体i64)。[1815]3.1.14.中间体i67的合成[1816][1817]在密封管中，将中间体i30(1.00g，2.60mmol)、4‑溴苯胺(605mg，3.37mmol)、et3n(0.54ml，3.89mmol)和干ch3cn(15ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温。将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i65)(1.2g，90％)。[1818]向在密封管中的中间体i65(805mg，1.575mmol)在干1,4‑二噁烷(15ml)中的溶液中添加硫光气(137μl，1.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并在100℃下搅拌10min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈白色粉末的3‑(4‑溴苯基)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i66)(765mg，95％)。[1819]在密封管中，将中间体i66(765mg，1.49mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂a)(234μl，1.79mmol)和et3n(0.41ml，2.98mmol)在干ch3cn(15ml)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色粉末的3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i67)(719mg，79％)。[1820]3.1.15.中间体i69的合成[1821][1822]将中间体i66(9.71g，18.9mmol)、异丙胺(1.97ml，22.7mmol)、et3n(5.24ml，37.8mmol)和ch3cn(100ml)的混合物在74℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至15℃并将沉淀物过滤出并在50℃‑55℃干燥过夜。将残余物溶解于dcm(25ml)中并将有机相用nahco3的饱和水溶液(15ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到呈白色粉末的第一批3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i68)(4.72g，47％)。将滤液在减压下浓缩至干燥并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到第二批中间体i68(4.4g，43％)。[1823]在密封管中，将中间体i68(300mg，55.9μmol)、双(频哪醇)二硼(284mg，1.12mmol)、koac(115mg，1.18mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(46.2mg，55.9μmol)在1,4‑二噁烷(3ml)中的混合物在85℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并将挥发物在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷至etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑3‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i69)(325mg，定量)。[1824]3.1.16.中间体i70的合成[1825][1826]将化合物c153(430mg，791μmol)溶解于thf(10ml)最终，并添加lioh(38.0mg，1.58mmol)在水(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5h。添加hcl(1m，在h2o中，1.58ml，1.58mmol)并将混合物搅拌10min。将白色固体过滤出并用水和dipe洗涤以得到(r)‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸(中间体i70)(400mg，98％)。[1827]3.1.17.中间体i74的合成[1828][1829]将反应器用在干ch3cn(100ml)中的中间体i43‑(r)(5.00g，12.4mmol)、4‑溴苯胺(2.89g，16.2mmol)和et3n(2.60ml，18.6mmol)填充。将反应混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物在减压下蒸发，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm/etoac，100:0至50:50)进行纯化。将残余物在etoh中研磨并将固体过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥以得到(6r)‑3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i71)(5.9g，87％)。[1830]在压力管中，将中间体i71(2.00g，3.66mmol)溶解于干1,4‑二噁烷(20.3ml)中并添加硫光气(0.39ml，5.12mmol)。将反应容器在n2气氛下密封。将反应混合物在室温搅拌30min并在110℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到(6r)‑3‑(4‑溴苯基)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i72)(1.86g，96％)。[1831]在压力管中，在n2气氛下向中间体i72(2.53g，4.80mmol)在干ch3cn(57ml)中的溶液中添加异丙胺(4.34ml，50.5mmol)并将管密封。将反应混合物在90℃下搅拌2h，然后在室温搅拌16h。将反应混合物在减压下部分浓缩。将白色固体过滤出，用水和dipe洗涤并干燥以得到(6r)‑3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i73)(2.09g，79％)。[1832]将微波小瓶用中间体i73(500mg，0.91mmol)、双(频哪醇)二硼(462mg，1.82mmol)、koac(187mg，1.91mmol)、pd(dppf)cl2dcm(75.0mg，9.09μmol)和干1,4‑二噁烷(3ml)填充。将小瓶密封并将反应混合物在85℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑3‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i74)(518mg，95％)。[1833]3.1.18.中间体i126的合成[1834][1835]将dast(1.9ml，15.51mmol)添加至甲基4‑氯‑3‑甲酰基苯甲酸酯(1.02g，5.16mmol)在干dcm(25ml)中的溶液中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将rm用nahco3水性饱和水溶液淬灭，搅拌30min，然后分离各层。用dcm(2x25ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，在真空下在40℃下过滤并蒸发。将粗品通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物呈无色油状物的甲基4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酸酯i125(1.05g，产率92％)。[1836][1837]氢氧化锂一水合物(412mg，9.82mmol)添加至甲基4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酸酯(1.05g，4.77mmol)在thf(20ml)和水(10ml)中的混合物中。将混合物在rt下搅拌16h。将thf蒸发。将etoac(10ml)添加至混合物中。将有机层萃取，并将水层用hcl(1m，在水中)酸化至ph＝1。将产物用etoac(2x20ml)萃取。将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到呈白色粉末的标题化合物i126(808mg，产率82％)。[1838]3.1.19.中间体i127的合成[1839]按照与i43相似的程序从4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯甲酰氯起始合成中间体i127[1840]3.1.20.中间体i130的合成[1841][1842]将i19r(472mg，2.13mmol)添加至i126(400mg，1.94mmol)、干三乙胺(1.3ml，9.62mmol)和hbtu(1.1g，2.91mmol)在干dcm(20ml)中的溶液中。将该混合物在rt下搅拌过夜。将溶剂除去并将混合物在上二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac从100/0至0/100)进行纯化以得到呈白色粉末的i128(553mg，产率70％)。[1843]将i128(511mg，1.258mmol)溶于etoh(15ml)中。添加乙酸铵(503mg，6.53mmol)并将混合物在rt下搅拌过夜。将挥发物在减压下除去，并将产物用na2co3水性饱和(约20ml)洗涤并me‑thf(3x10ml)在中萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的i129(504mg，产率定量)并照原样用于下个步骤。[1844]将i129(500mg，1.247mmol)和4‑甲基吗啉(0.45ml，4.08mmol)溶解于干dcm(4ml)中。将混合物在‑5℃下冷却并在‑5℃下滴加硫光气(0.15ml)。将混合物在浴中搅拌3h。将产物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/50)上纯化。将产物级分在45℃下在真空中浓缩以得到呈橙色油状物的i130(498mg，产率96％)。[1845]3.1.21.中间体i132的合成[1846][1847]将vlt管用在干dmf(5ml)中的乙基(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑3,6‑二氢‑2h‑吡啶‑4‑甲酸酯i43(5.0g，12.53mmol)、4‑氨基‑3‑氯‑n‑甲基苯甲酰胺(2.97g，16.09mmol)、干et3n(6ml，43.17mmol)填充。将混合物在95℃下搅拌过夜。将混合物冷却并将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈黄色油状物的(r)‑3‑氯‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i131(6.22g，产率60％)。[1848]将硫光气(1.4ml，17.716mmol)添加至(r)‑3‑氯‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i131(6.22g，7.52mmol)在干1,4‑二噁烷(60ml)中的溶液中。将混合物在100℃下搅拌3h。减压去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈黄色泡沫的i132(1.21g，产率25％)。[1849]3.1.22.中间体i133的合成[1850][1851]将大压力管用在干ch3cn(250ml)中的i28(23.44g，69.65mmol)、4‑氨基‑n‑甲基苯甲酰胺(12.6g，83.90mmol)和干et3n(25ml，179.86mmol)填充。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将溶剂除去在减压下并将粗品用温热的etoac(300ml)洗涤。将悬浮液过滤以得到呈白色粉末的标题化合物叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯中间体i133(19.78g，产率65％)。[1852]3.1.23.中间体i134的合成[1853][1854]将叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯i133(306mg，0.66mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(5ml)中。添加hcl(1.8ml，4m，在二噁烷中，7.2mmol)并将混合物在室温搅拌16h。将rm在真空中浓缩以得到呈白色粉末的标题化合物(r)‑n‑甲基‑4‑(6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酰胺.2盐酸盐i134(315mg，产率定量)。[1855]3.1.24.中间体i138的合成[1856][1857]向在0℃下冷却的叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯i133(17.6g，40.9mmol)在dmf(400ml)中的溶液中添加dbu(9.16ml，61.3mmol)和mei(4.58ml，73.6mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h30。添加nahco3(200ml)和水(500ml)的水性饱和溶液。将水层用methf(3x500ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过快速色谱法经硅胶(dcm/meoh，从100/0至94/6)进行纯化以得到叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i135(18.8g，产率98％)。[1858]向在0℃下冷却的叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i135(18.1g，40.7mmol)在dcm(330ml)中的溶液中添加mcpba(10.0g，44.8mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。添加碳酸钾(25.3g，183mmol)并将反应混合物在rt下搅拌15min。将反应混合物过滤并将滤液蒸发以得到呈白色固体的叔丁基(6r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i136(23g，产率定量)，将其照原样用于下个步骤。[1859]将叔丁基(6r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i136(23.0g，40.5mmol)溶解于二噁烷(800ml)和无水异丙胺(8.66ml，101mmol)中，添加二异丙基乙胺(10.4ml，60.7mmol)和dmap(0.494g，4.05mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物浓缩并将固体通过快速色谱法(甲苯/丙酮，从100/0至50/50)进行纯化获得第一纯级分和第二非纯级分。将第二级分通过快速色谱法经硅胶(etoac/meoh，从100/0至98/2)再纯化。将两个级分合并并与etoac(50ml)共蒸发并在真空下在50℃下干燥2天以得到呈黄色固体的叔丁基(r)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i137(9.8g，52％)。[1860]将(r)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i137(4.55g，9.98mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(100ml)中。添加hcl(4m在二噁烷)(35ml，4m在二噁烷，140mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩。将产物用二乙醚(100mlx3)洗涤以得到呈白色粉末的(r)‑4‑(2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺盐酸盐i138(1.01g，产率定量)并照原样使用。[1861]3.1.25.中间体i140的合成[1862][1863]在管中，将甲胺(10ml，2m，20mmol)添加至甲基6‑硝基‑1,2‑苯异噁唑‑3‑甲酸酯(1g，4.50mmol)中。将管密封，并将反应混合物在60℃下加热16h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到i139(865mg，产率87％)。[1864]将管用在hoac(15.9ml)中的i139(865mg，3.91mmol)、铁(1,1gmg，19.55mmol)填充。将该混合物在60℃下加热30min。形成非常粘的混合物。将混合物倾倒入水中并用饱和水性na2co3中和。将混合物用me‑thf萃取(3x)。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac‑etoh(3‑1)，从100/0至0/100)上纯化。将所得产物在dipe中研磨，过滤出并干燥以得到呈黄色固体的i140(293mg，产率24％)，将其照原样用于下个步骤。[1865]3.1.26.中间体i144的合成[1866][1867]乙酰氧肟酸(2.63g，35.04mmol)溶解于dmf(40ml)中，并添加tbuok(3.93g，35.04mmol)。将混合物在rt下搅拌30min。将4‑溴‑2‑氟‑5‑甲基苯甲腈(5g，23.36mmol)添加一次性并将混合物在rt下搅拌16h。将混合物倾倒入100ml饱和nh4cl溶液中。将混合物用me‑thf萃取并将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/60)进行纯化。将获得的产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的i141(2.9g，产率55％)。[1868]将i141(2.9g，12.77mmol)溶解于dcm(30ml)中。添加二碳酸二叔丁酯(14ml，2m，28.098mmol)。一次性添加dmap(156mg，1.27mmol)。将混合物在rt下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于meoh(49ml)中并添加k2co3(3.5g，25.54mmol)。在将混合物冷却并在真空中浓缩之前将反应混合物回流。将残余物水与dcm之间分配。将混合物用1nhcl溶液中和。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到呈白色固体的i142(3.4g，产率81％)。[1869]在惰性气氛下，将i142(3.4g，10.39mmol)溶解于dmf(30ml)。添加nah(在矿物油中60％分散体)(498mg，12.47mmol)，并将混合物在rt下搅拌10min。滴加mei(0.71ml，11.43mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将混合物倾倒入冰水中并用me‑thf萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化，将所得产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈黄色固体的i143(2.9g，产率82％)。[1870]将20ml微波小瓶用在干1,4‑二噁烷(15ml)中的i143(1g，2.93mmol)、叔丁基氨基甲酸酯(412mg，3.52mmol)、cs2co3(1.91g，5.86mmol)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加xantphos(153mg，0.264mmol)和pd2(dba)3(91mg，0.10mmol)并将小瓶密封。将混合物在120℃下加热16h。将该混合物冷却并且经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩并溶解于i‑proh(19ml)，并添加hcl(4.9ml，6m，在i‑proh中，29.3mmol)。将混合物在回流下加热30min。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物溶解于水中并用饱和水性na2co3中和。将混合物用me‑thf萃取并将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物纯化(二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100))以得到呈固体的i144(342mg，产率66％)。[1871]3.1.27.中间体i147的合成[1872][1873]在0℃下在惰性气氛下，向甲基3‑甲酰基‑4‑硝基苯甲酸酯(2g，9.28mmol)的溶液中经5min逐滴添加dast(1.47ml，11.13mmol)。允许反应混合物在0℃下搅拌2h，随后在rt下搅拌15min。添加20ml饱和水性nahco3溶液以终止反应并添加dcm。将有机相经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得呈微黄色油状物的i145(5.1g，产率95％)。[1874]将烧瓶用i145(4g，17.3mmol)填充，并添加甲胺(40ml)。将混合物在60℃下加热16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化。将所得产物在dipe中研磨，过滤出并干燥以得到呈白色固体的i146(3.5g，产率88％)。[1875]向i146(500mg，2.17mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加水合肼(1:1)(800μl，8.22mmol)、活性炭(100mg)和氯化铁(iii)六水合物(45mg，0.16mmol)。将该混合物回流4h。将反应混合物过滤。将滤液用etoac(80ml)稀释并用水(2x25ml)和饱和水性nacl溶液(25ml)洗涤，经无水mgso4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac‑etoh(3‑1)，从100/0至0/100)进行纯化以得到i147(314mg，产率72％)。[1876]3.1.28.中间体i148的合成[1877][1878]将管用在干dcm(31ml)中的4‑氨基‑3‑乙基苯甲酸(1g，6.05mmol)、hbtu(2.76g，7.26mmol)和三乙胺(4.2ml)填充。将溶液在rt下搅拌15min，然后添加甲胺盐酸盐(0.6g，9.08mmol)并将搅拌继续16h。将反应混合物直接在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到呈透明橙色油状物的粗制i148(1.6g，产率定量)。[1879]3.1.29.中间体i152的合成[1880][1881]将异戊二烯硼酸频哪醇酯(5ml，26.6mmol)添加至甲基4‑氨基‑3‑溴苯甲酸酯(5.03g，21.88mmol)、pd(pph3)4(2.6g，2.25mmol)和碳酸钾(6.2g，44.7mmol)在干dme(90ml)和水(10ml)中的溶液中。将混合物在120℃下搅拌过夜并将溶剂在减压下除去。将残余物用水(约200ml)洗涤并用dcm(3x50ml)萃取。将不同的有机相合并，经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到呈橙色油状物的i149(2.73g，产率57％)。[1882]将含有在meoh(152ml)中的i149(2.73g，12.56mmol)、pd/c(10％)(1.34g，1.26mmol)的混合物的烧瓶用氢填充并在rt下搅拌氢化48h。将反应混合物在硅藻土上过滤并将滤液蒸发以得到呈暗橙色油状物的i150，将其照原样用于下个步骤。[1883]将koh(1.58g，28.13mmol)添加至i150(2.64g，13.50mmol)在thf(40ml)和水(25ml)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌过夜(没有反应)。添加koh(约2g)并将混合物在75℃下加热2天。(完成转换)。蒸发thf。用hcl(1m，在水中)将ph酸化至ph＝1，并将悬浮液搅拌1h。过滤固体，用水洗涤，并溶于etoh/dcm(1/4)的混合物中。将滤液经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩以得到呈浅红色粉末的i151，将其照原样用于下个步骤。[1884]将甲胺盐酸盐(1.45g，21.48mmol)添加至i151(3.06g，14.19mmol)、干tea(15ml，107mmol)和hbtu(6.53g，17.23mmol)在干dcm(90ml)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌16h。将溶剂在减压下除去，并将产物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到呈橙色油状物的i152(1.08g(100％纯)，产率39％)和(1.92g(88％纯)，产率62％))。[1885]3.1.30.中间体i154的合成[1886][1887]将100ml烧瓶用在干thf(50ml)中的6‑硝基‑1h‑吲唑‑3‑胺(1.5g，8.42mmol)和n,n‑二环己基甲胺(2.2ml，10.10mmol)填充。滴加2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.9ml，10.10mmol)并将反应混合物在rt下搅拌16h。将混合物用me‑thf稀释并用100ml0.5nnaoh淬灭。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈红色半固体的标题化合物6‑硝基‑2‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑2h‑吲唑‑3‑胺(1.52g，产率59％)。[1888]以下步骤获得i154类似于合成叔丁基(6‑氨基苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i144。[1889]3.1.31.中间体i159的合成[1890][1891]将乙酰氧肟酸(678mg，9.03mmol)溶解于dmf(13.7ml)中。添加kotbu(675.5mg，6.02mmol)并将混合物在rt下搅拌30min。添加2‑氟‑4‑硝基苯甲腈(1g，6.02mmol)并将混合物在rt下进一步搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并添加水。将沉淀的产物过滤出并用ch3cn洗涤两次。将产物在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑胺i155(481mg，产率45％)。[1892][1893]将6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑胺i155(481mg，2.69mmol)和dmap(65.6mg，0.54mmol)溶解于thf(10ml)中。添加二碳酸二叔丁酯(2.7ml，2m，5.37mmol)并将混合物在rt下搅拌16h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。在rt下，将所得化合物(801mg)溶解于dcm(5ml)中，并添加tfa(323μl，1.49g/ml，4.22mmol)。将混合物在rt下搅拌30min。将混合物用饱和nahco3溶液洗涤并将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物叔丁基(6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑基)氨基甲酸酯i157(501mg，产率67％)。[1894][1895]在n2气氛下，将叔丁基(6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑基)氨基甲酸酯i157(2g，7.162mmol)溶解于dmf(21ml)中。添加nah(在矿物油中60％分散体)(344mg，8.59mmol)并将混合物在rt下搅拌10min。滴加mei(0.49ml，7.88mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将混合物倾倒入冰水并搅拌15min。将产物过滤出并用水洗涤并在真空下干燥。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物叔丁基甲基(6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑基)氨基甲酸酯i158(2.1g，产率定量)。[1896][1897]将反应管用在hoac(29ml)中的叔丁基甲基(6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑基)氨基甲酸酯(2.1g，7.16mmol)、铁(2.0g，35.80mmol)填充。将该混合物在60℃下加热30min。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物用dcm稀释并经硅藻土过滤。将滤液用饱和na2co3溶液洗涤。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac‑etoh(3:1)，从100/0至0/100)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩以得到呈固体的标题化合物叔丁基(6‑氨基苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i159(1.3g，产率69％)。[1898]3.1.32.中间体i160的合成[1899][1900]在惰性气氛下，将2‑溴‑4‑甲基‑1h‑咪唑(500mg，3.11mmol)溶解于dcm(20ml)中。滴加et3n(0.52ml，3.73mmol)和boc‑酸酐(0.73ml，3.42mmol)。将该混合物搅拌过夜。添加dcm/meoh(30ml)并将有机层用10％k2co3的水溶液(15ml)洗涤两次。收集有机相并用盐水洗涤，经mgso4干燥，并在减压下浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法(使用dcm/meoh)上纯化以得到i160(760mg，90％产率)。[1901]3.2.最终产物合成[1902]程序a[1903][1904]条件a[1905]将中间体i7a(106mg，0.23mmol)、3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂a)(51.5mg，0.24mmol)和et3n(0.16ml，1.14mmol)在dcm(30ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中10％至100％etoac)进行纯化。将产物在50℃下在真空下干燥过夜以给出呈透明树脂的化合物c1(96mg，75％)。[1906]条件bxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c19(41mg，30％)。[1914]在化合物c20和c22的合成中使用dmap代替nahco3。[1915]在化合物c25的合成中不使用分子筛。[1916]条件c[1917]将微波管用中间体i11a(125mg，254μmol)、异丙胺(试剂a)(39.3μl，457μmol)和ch3cn(3ml)填充，并密封。将反应混合物在100℃下搅拌3h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将残余物在庚烷中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c24(14mg，11％)。[1918]程序c[1919][1920]条件a[1921]将微波管用中间体i12(125mg，0.27mmol)、2,4‑二氟苄胺(试剂a)(59mg，0.40mmol)、nahco3(45mg，0.54mmol)、dmap(2.9mg，0.024mmol)和干ch3cn(2ml)填充，并密封。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并将粗制混合物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c29(34mg，22％)。[1922]条件b[1923]在n2气氛下，向中间体i12(100mg，215μmol)在干ch3cn(2.56ml)中的溶液中添加乙醇胺(试剂a)(0.13ml，2.15mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5h，然后在室温搅拌16h。将挥发物在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至100％etoac，然后dcm中0％至10％meoh)进行纯化以得到呈白色固体的化合物c37(84mg，80％)。[1924]在化合物c46、c47、c48和c62的合成中，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。[1925]在化合物c101的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌16小时。[1926]在用于合成化合物c38、c46、c57、c86和c101的纯净条件下，进行反应。[1927]条件c[1928]在n2气氛下向中间体i12(100mg，215μmol)在干ch3cn(2.56ml)中的溶液中添加仲丁胺(试剂a)(87μl，0.86mmol)和dipea(74.2μl，0.43mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将挥发物在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行第二次纯化以给出呈白色固体的化合物c49(65mg，60％)。[1929]在化合物c32的合成中，使用et3n代替dipea。[1930]条件d[1931]在n2气氛下，向中间体i12(100mg，215μmol)在干ch3cn(2.56ml，49.1mmol)中的溶液中添加naome(试剂a)(0.5m，在meoh中，2ml，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用3mhcl的水溶液中和ph。将混合物在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到呈白色固体的化合物c54(42mg，42％)。[1932]程序d[1933][1934]将mei(1.75g，12.4mmol)添加至中间体i14(2.2g，6.18mmol)和k2co3(854mg，6.18mmol)在dmf(200ml)中的混合物中，将反应混合物在室温搅拌过周末并在减压下浓缩。将残余物溶解于dcm(250ml)中。将溶液用nahco3的饱和水溶液(200ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于沸腾的meoh(300ml)中并在仍热的时候过滤。将水(200ml)缓慢地添加至滤液中，并允许产物结晶。将沉淀物过滤并在真空下在50℃下干燥过夜产生化合物c6(1.51g)。[1935]程序e[1936][1937]中间体i13(1.34g，3.91mmol)、n‑苄基胍(试剂a)(612mg，4.1mmol)和t‑buok(试剂b)(974mg，8.59mmol)在etoh(50ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物悬浮于水(50ml)中，添加hoac(0.19ml，3.36mmol)并将混合物搅拌15min。将白色沉淀物过滤出，用水漂洗并在真空下在60℃下干燥2h。将粉末溶解于温热的etoh/dmf(90:10，100ml)中，过滤并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：etoac/etoh(3:1)中0％至100％庚烷，然后i‑proh中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中10％至100％etoac，然后etoac/etoh(3:1)中0％至25％etoh)进行第二次纯化。将产物在真空下在60℃下干燥以得到呈白色粉末的化合物c21(476mg，28％)。[1938]在化合物c42、c63和c89的合成中，将反应混合物在室温搅拌过夜。[1939]条件a[1940]将化合物c21(123mg，287μmol)、2‑溴乙基甲基醚(试剂c)(47.8mg，0.34mmol)和cs2co3(467mg，1.43mmol)在thf(10ml)中的混合物在微波中在100℃下加热4h。添加另外的量的2‑溴乙基甲基醚(试剂c)(48mg，0.34mmol)和cs2co3(467mg，1.43mmol)，并将反应混合物在100℃下加热1h两次。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中10％至100％etoac，然后etoac中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化。将残余物溶解于i‑proh(1ml)中，并将溶液用hcl(6m，在i‑proh中)酸化。在添加dipe时，发生沉淀。将沉淀物过滤出并在真空下在45℃下干燥过夜以给出呈hcl盐并且呈白色粉末的化合物c28(20.3mg，14％)。[1941]条件b[1942]将化合物c21(49.0mg，114μmol)、tmeda(13.4mg，114μmol)、cu(oac)2(20.9mg，114μmol)和苯基硼酸(试剂c)(13.9mg，114μmol)在dmso(0.5ml，6.99mmol)中的混合物在60℃下搅拌。1h后，添加另外的量的苯基硼酸(试剂c)(13.9mg，114μmol)并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中50％至100％etoac，然后etoac中0％至25％etoh)进行纯化。将产物在真空下干燥过夜以得到呈无色油状物的化合物c33(20mg)。[1943]程序f[1944][1945]将微波管用中间体i15(1.37g，3.83mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂a)(1.0ml，7.7mmol)、et3n(1.06ml，7.7mmol)和n‑buoh(15ml)填充。将管密封并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将挥发物在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化产生化合物c34(1.57g，89％)。[1946]将微波管用化合物c34(100mg，0.22mmol)、苄基溴(试剂b)(76mg，0.44mmol)、cs2co3(142mg，0.44mmol)和dmf(1ml)填充。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌1h。将挥发物在减压下除去。将残余物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以给出化合物c41(15mg，13％)。[1947]在化合物c51的合成中，将反应混合物在室温搅拌过夜。[1948]在化合物c58和c65的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌16小时，并且反应的溶剂是dmf。[1949]程序g[1950][1951]在中间体i13(250mg，0.73mmol)、n‑环丙基硫脲(试剂a)(75.9mg，0.65mmol)和et3n(0.15ml，1.09mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液在110℃下搅拌5h。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷至etoac:etoh:nh3(3:1:0.02))进行纯化以得到3‑环丙基‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑硫烷基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i75)(178mg，62％)。[1952]对于化合物c64的合成，使用dbu代替et3n并将反应混合物在80℃下搅拌5天。[1953]在化合物c71的合成中，将反应混合物在室温搅拌过夜。[1954]在化合物c72的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌过夜。[1955]将硫光气(44.4μl，0.56mmol)添加至中间体i75(178mg，0.45mmol)在1,4‑二噁烷(3ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌15min，并在110℃下搅拌3h。将挥发物在减压下除去，并将残余物不经进一步纯化而用于下个步骤。[1956]将粗制中间体i76、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(235μl，1.80mmol)和et3n(250μl，1.80mmol)溶解于n‑buoh(3ml)中，并将反应混合物在110℃下搅拌1h。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，meoh)进行第二次纯化以得到化合物c70(58.5mg，26％)。[1957]程序h[1958][1959]将微波管用中间体i23(250mg，0.52mmol)在干ch3cn(5ml)和4‑甲氧基苄胺(试剂a)(0.68ml，5.17mmol)中的溶液填充。将管密封并将反应混合物在90℃下搅拌5h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至100％etoac)进行纯化以给出呈米黄色粉末的化合物c36(254mg，84％)。[1960]将4种异构体(两种对映异构体及其对应的旋转异构体)经由制备型sfc(固定相：chiralpakdiacelad20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)分离产生化合物c36a(58mg，19％)、化合物c36b(33mg，11％)、化合物c36c(30mg，9％)和化合物c36d(54mg，18％)。[1961]对于化合物c95的合成，在纯净条件下用20当量的nh3进行反应。将反应混合物在110℃下搅拌30天。[1962]程序i[1963][1964]条件a[1965]将中间体i26(255mg，496μmol)、6‑氯吲哚‑2‑甲酸(试剂a)(100mg，0.51mmol)、et3n(0.3ml，2.16mmol)和hbtu(185mg，0.49mmol)在dmf(2.5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中60％至100％etoac，然后至etoac中25％etoh)进行纯化。将残余物在ch3cn(约5ml)中研磨，过滤出并在50℃下在真空下干燥过夜以得到呈白色粉末的化合物c79(26mg，11％)。[1966]在化合物c60的合成中，et3n被dipea替换。[1967]条件b[1968]将中间体i26(247mg，0.48mmol)、4‑溴‑3‑氟苯甲酰氯(试剂a)(148mg，0.62mmol)和et3n(0.33ml，2.40mmol)在dcm(2ml)和dmf(2ml)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过进行纯化快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中从75％至100％etoac，然后etoac中从0％至25％etoh)。将残余物在ch3cn(5ml)中研磨并将白色粉末过滤出并在真空下干燥过夜以给出化合物c69(28mg，12％)。[1969]在化合物c106、c115、c116、c117和c118的合成中，dcm不用做助溶剂。[1970]程序j[1971][1972]将中间体i27(3.75g，5.97mmol)、3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂a)(1.31g，6.27mmol)和et3n(4.15ml，29.8mmol)在dcm(75ml)中的混合物在室温搅拌30min。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中50％至100％etoac，然后etoac中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化以给出呈白色粉末的化合物c76(2.06g，75％)。[1973]程序k[1974][1975]将中间体i28(500mg，1.60mmol)、4‑氨基‑1‑甲烷磺酰基哌啶(试剂a)(371mg，2.08mmol)、et3n(0.25ml，1.76mmol)和干ch3cn(10ml)的混合物在密封管中在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并将沉淀物过滤出以得到呈白色粉末的叔丁基3‑(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯(中间体i77)(617mg，87％)。[1976]在密封管中，将hcl(6m，在i‑proh中，2.83ml，17mmol)添加至中间体i77(617mg，1.39mmol)在i‑proh(15ml)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌30min，然后允许冷却至室温。将沉淀物过滤出并用dipe洗涤以给出呈白色粉末的3‑(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮盐酸盐(中间体i78)(370mg，70％)。[1977]将中间体i78(370mg，0.97mmol)溶解于dcm(5ml)和水(5ml)的混合物中。添加3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂b)(220mg，1.02mmol)，随后经10min的时间分批添加na2co3(206mg，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i79)(180mg)。[1978]在c68的合成中化合物，使用2‑methf代替dcm作为有机溶剂。[1979]将微波小瓶用在干1,4‑二噁烷(3ml)中的中间体i79(180mg，0.35mmol)填充。添加硫光气(34μl，0.44mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在100℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[1‑(甲烷磺酰基)哌啶‑4‑基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i80)。[1980]在密封管中，将中间体i80溶解于n‑buoh(3ml)和4‑甲氧基苄胺(试剂c)(0.14ml，1.05mmol)中并添加et3n(0.097ml，0.70mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌30min并将反应混合物冷却至室温。将沉淀物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于dcm中并将沉淀物过滤。将滤液加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：0％至100％etoac/etoh3:1 0.2％meoh/nh3(7n)庚烷中)进行纯化。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩，在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色粉末的化合物c66(68mg，31％)。[1981]程序l[1982][1983]在压力管中，将中间体i30(500mg，1.30mmol)、4‑(甲基磺酰基)苯胺(试剂a)(295mg，1.69mmol)、et3n(0.2ml，1.43mmol)和干ch3cn(7.3ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并将沉淀物过滤出并在真空下干燥以得到7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i81)(287mg，43％)。[1984]在化合物c87和c88的合成中，将反应混合物在60℃下搅拌16小时。[1985]在化合物c111和c112的合成中，将反应混合物在室温搅拌1小时。[1986]当没有观察到沉淀物时，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。然后，将粗制混合物通过快速柱色谱法进行纯化。[1987]将微波小瓶用在干1,4‑二噁烷(4.35ml)中的中间体i81(275mg，0.54mmol)填充。添加硫光气(47μl，0.59mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min并在100℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i82)(200mg，72％)。[1988]将微波小瓶用中间体i82(100mg，0.20mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(28μl，0.22mmol)、et3n(41μl，0.29mmol)和干ch3cn(3ml)填充，在100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水和dcm之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将产物从ch3cn结晶，过滤出并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c84(54mg，45％)。[1989]在化合物c77、c78、c83、c85、c87、c88、c93和c120的合成中，反应混合物的溶剂是n‑buoh。[1990]在化合物c93的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌过夜。[1991]在化合物c96、c99、c102、c108、c111、c125、c127、c131、c143、c144、c148、c156、c160、c162、c210、c219和c220的合成中，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。[1992]对于化合物c77和c78，一旦反应完成，将反应混合物冷却至室温并将残余物溶解于dcm中。将混合物过滤并将滤液加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法和/或通过制备型hplc纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥。[1993]反应完成后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在dcm与水之间分配。将有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法和/或通过制备型hplc纯化。将残余物最终在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到所希望的产物。对于化合物c74、c85、c87、c88、c96、c156、c160和c162，按照此程序。[1994]反应完成后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法和/或通过制备型hplc纯化。将残余物最终在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到所希望的产物。对于化合物c83、c93、c99、c102、c108、c111、c112、c119、c120、c121、c126、c131、c143、c144、c210、c219和c220的合成，按照此程序。[1995]反应完成后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在meoh中研磨在室温并搅拌10min。将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥。对于化合物c125和c127的合成，按照此程序。[1996]程序m[1997][1998]向化合物c74(158mg，0.26mmol)在thf(3.3ml)和h2o(1.6ml)中的溶液中添加lioh.h2o(21.8mg，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并在减压下浓缩。将残余物溶解于水中。添加hcl(1m，在h2o中，0.52ml，0.52mmol)并将混合物在室温搅拌1h。将产物过滤出并用ch3cn和dipe洗涤。将产物在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c75(75mg，50％)。[1999]在化合物c254和c280的合成中，将混合物用2‑methf萃取，并将有机层在减压下浓缩。将残余物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥。[2000]程序n[2001][2002]将7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑{[(4‑甲氧基苯基)甲基]氨基}‑3‑(哌啶‑3‑基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i83)(58mg，0.11mmol)、甲烷磺酰氯(9.93μl，0.13mmol)和et3n(59.3μl，0.43mmol)在dcm(5ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷至etoac)进行纯化以得到化合物c83(22.8mg，34％)。[2003]程序o[2004]在乙基酯和甲基酯中间体的存在下进行反应顺序，但是将化合物c94分离为纯产物。[2005][2006]向中间体i36和i37(44mg)在etoh(0.60ml)中的溶液中添加n‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]‑n‑胍·2tfa(20.1mg，49.4μmol)，随后添加dbu(24.6μl，0.17mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm/meoh，100:0至95:5)进行第二次纯化以给出呈白色固体的化合物c94(17mg)。[2007]程序p[2008]在甲基和酯中间体的存在下进行反应顺序。[2009][2010]将中间体i36和i37(1.01g)以及nh4oac(0.92g，11.9mmol)的混合物溶解于etoh(6.95ml)中。将反应混合物在室温搅拌1h并在50℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm/etoac，0:1至1:0)进行纯化以得到呈黄色固体的甲基‑和乙基‑5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(4‑氟苯基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i84)的混合物(836mg)。[2011]将中间体i84(836mg)和nmm(0.53ml，4.78mmol)的混合物溶解于干dcm(5.0ml)中。将混合物在冰浴中冷却，并在0℃下滴加硫光气(0.19ml2.39mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(流动相梯度：庚烷/etoac，100:0至1:1)进行纯化以得到呈黄色泡沫的甲基‑和乙基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(4‑氟苯基)‑5‑异硫氰酰‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i85)的混合物(834mg)。[2012]在密封管中，将中间体i85(500mg)、4‑(甲基磺酰基)苯胺(试剂a)(237mg，1.36mmol)、et3n(0.16ml1.15mmol)和干ch3cn(6.0ml)在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac，100:0至0:100)进行纯化。将残余物在meoh中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色固体的(3,4‑二氯苯基)[6‑(4‑氟苯基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑2‑硫烷基亚基‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑基]甲酮(中间体i86)(366mg)。[2013]将微波管用中间体i86(366mg，605μmol)和1,4‑二噁烷(4.2ml)填充。将管在n2气氛下密封并添加硫光气(47.8μl，605μmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌另外的30min。将混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac，100:0至0:100)进行纯化以得到呈黄色泡沫的[2‑氯‑6‑(4‑氟苯基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑基](3,4‑二氯苯基)甲酮(中间体i87)(367mg，定量)。[2014]在n2气氛下将微波管用在中间体i87(194mg，0.32mmol)在干ch3cn(6ml)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(62.6μl，479μmol)和et3n(66.7μl，479μmol)中的溶液填充。将微波管密封并将反应混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入水(10ml)中并将悬浮液在室温搅拌5h。将白色固体过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥16h以给出化合物c109(181mg，80％)。[2015]将对映异构体通过prepsfc(固定相：chiralpakdiacelas20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)分离以得到呈灰白色固体的化合物c109a(64mg，29％)和化合物c109b(69mg，31％)。[2016]对于化合物c110的合成，在不存在et3n的情况下，进行反应。[2017]程序q[2018][2019]在密封管中，中间体i30(500mg，1.27mmol)、3‑氨基‑4‑甲基吡啶(试剂a)(182mg，1.65mmol)、et3n(0.19ml，1.40mmol)和干ch3cn(7.2ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoh/etoac(1:3))进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈黄色固体的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(4‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i88)(527mg，93％)。[2020]对于化合物c128和c130的合成，将反应混合物冷却至室温并将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥。[2021]在0℃下，向中间体i88(527mg，1.19mmol)在干dmf(4.7ml)中的溶液中添加dbu(211μl，1.41mmol)和mei(80.7μl，1.30mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并将反应用nahco3的饱和水溶液淬灭。分离各层并将水相用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈淡黄色泡沫的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(4‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑(甲基硫烷基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i89)(431mg，79％)。[2022]将粗制混合物通过在ch3cn中研磨纯化。将固体过滤出并在真空下干燥以得到所希望的产物。在化合物c128和c130的合成中，应用此纯化步骤。[2023]将中间体i89(100mg，217μmol)在干dcm(3ml)中的溶液冷却至0℃，并添加m‑cpba(58.3mg，0.26mmol，77％纯度)。将反应混合物在此温度搅拌1h。添加k2co3(136mg，0.98mmol)并将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈白色泡沫的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(甲烷亚磺酰基)‑3‑(4‑甲基吡啶‑3‑基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i90)(103mg，定量)。[2024]将微波小瓶用在干1,4‑二噁烷(2.1ml)中的中间体i90(103mg，217μmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(42.5μl，0.33mmol)、dipea(48.6μl，0.28mmol)和dmap(2.37mg，19.4μmol)填充。将反应混合物在50℃下搅拌16h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩以得到呈白色固体的化合物c113(43mg，36％)。[2025]对于化合物c114的合成，将反应混合物在110℃下搅拌1小时。[2026]对于化合物c134的合成，在不存在dipea的情况下，进行该反应。[2027]对于化合物c130的合成，将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。[2028]程序r[2029][2030]在压力管中，将中间体i30(1.00g，2.60mmol)、乙基4‑氨基苯甲酸酯(试剂a)(569mg，3.37mmol)和et3n(397μl，2.86mmol)在干ch3cn(14.7ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以得到呈黄色固体的乙基4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯(中间体i91)(984mg，75％)。[2031]在密封管中，向中间体i91(667mg，1.32mmol)在干1,4‑二噁烷(15.4ml，180mmol)中的溶液中添加硫光气(115μl，1.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并在100℃下搅拌10min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过进行纯化柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)快速以得到呈白色泡沫的乙基4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯(中间体i92)(670mg，定量)。[2032]在密封管中，中间体i92(670mg，1.32mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(207μl，1.59mmol)、et3n(0.37ml，2.64mmol)和干ch3cn(15ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的乙基4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯(中间体i93)(691mg，86％)。[2033]将中间体i93(691mg，1.14mmol)溶解于thf(14.3ml)和水(7.1ml)中。添加lioh.h2o(95.5mg，2.28mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于水中。添加hcl(1m，在h2o中，2.3ml，2.3mmol)并将混合物在室温搅拌10min。将固体过滤出并在真空下干燥。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(3:1，具有2％acoh))进行纯化。将残余物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸(中间体i94)(466mg，71％)。[2034]在密封管中，中间体i94(100mg，173μmol)在ch3cn(3ml)和cdi(42.0mg，0.26mmol)的混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并添加甲胺(试剂c)(6.43mg，207μmol)和dbu(50μl，0.34mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化以给出呈白色粉末的化合物c129(78mg，76％)。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行另一纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c129(17mg，17％)。[2035]程序s[2036][2037]将中间体i42盐酸盐(300mg，752μmol)在干dcm(3ml)和干dmf(1.5ml)在中的溶液添加至1‑苯并呋喃‑5‑甲酸(试剂a)(142mg，876μmol)、干et3n(0.9ml，6.48mmol)和hbtu(340mg，897μmol)在干dcm(3ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中60％至100％etoac，然后etoac中0％至25％etoh)纯化。将残余物在meoh中研磨(约25ml)并过滤以给出化合物c132(210mg，55％)。[2038]对于化合物c152和c221的合成，在不存在hbtu和dmf的情况下，进行该反应。[2039]对于化合物c151、c155、c164、c165、c181、c182、c184、c191、c193、c194、c222、c223、c224、c225的合成，在不存在dmf的情况下，进行该反应。[2040]将粗制混合物通过prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。对于化合物c133、c147、c163、c164、和c165，将产物在水相中沉淀并过滤出。[2041]将化合物c137从ch3cn结晶并过滤出。[2042]程序t[2043][2044]在微波管中，在n2气氛下，向中间体i45‑(r)(100mg，0.17mmol，89％纯度)在干ch3cn(2.0ml)中的溶液中添加异丙胺(试剂a)(0.15ml，1.78mmol)。将管密封并将反应混合物在110℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并将白色结晶过滤出并用水和dipe洗涤以给出化合物c142(65mg)。[2045]对于化合物c146、c150和c198，在dipea(10当量)的存在下进行该反应。[2046]对于化合物c207，反应在et3n(2当量)的存在下，在80℃下进行4天。[2047]以下后处理用于化合物c145。将反应混合物冷却至室温并将混合物用meoh稀释。将结晶过滤出并用水和dipe洗涤以得到所希望的产物。[2048]对于化合物c146、c198和c207，将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物在dipe中研磨并过滤。[2049]对于化合物c199，将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化。将残余物从meoh结晶，过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥。[2050]程序u[2051][2052]将压力管用在干ch3cn(7ml)中的中间体i43‑(r)(500mg，1.24mmol)、4‑(1h‑吡唑‑1‑基)苯胺(257mg，1.61mmol)和et3n(0.26ml，1.86mmol)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并将混合物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑[4‑(1h‑吡唑‑1‑基)苯基]‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i95)(490mg，77％)。[2053]在化合物c292的合成中，使用dbu代替et3n。[2054]对于化合物c340a和c340b的合成，将反应混合物在90℃下搅拌17天。[2055]对于化合物c153，将反应混合物冷却至室温，并将固体过滤出并用水和dipe洗涤。[2056]将压力管用在干1,4‑二噁烷(11ml)中的中间体i95(490mg，0.96mmol)填充。添加硫光气(83.1μl，1.05mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在100℃下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑[4‑(1h‑吡唑‑1‑基)苯基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i96)(200mg，41％)。[2057]对于化合物c153、c183、c226、c227、c228、c233、c234、c236、c279、c281、c293、c300a、c300b、c308、c308a、c308b、c314a、c314b、c340a和c340b的合成，将反应混合物在室温搅拌30min然后在110℃下搅拌1小时。[2058]将微波小瓶用中间体i96(200mg，0.39mmol)、异丙胺(67μl，0.78mmol)、et3n(108μl，0.78mmol)和干ch3cn(3.9ml)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c166(115mg，55％)。[2059]在化合物c230的合成中，使用dipea代替et3n。[2060]在化合物c153和c183的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌2h。[2061]在化合物c228、c233、c234、c236、c279、c281、c287、c292、c293、c300a、c300b、c308、c308a、c308b、c314a、c314b、c331、c335、c340a、和c340b的合成中，在不存在et3n的情况下，进行该反应。[2062]对于化合物c183和c323，将混合物在减压下部分蒸发，并将白色固体过滤出并用水和dipe洗涤。[2063]对于以下化合物，将后处理进行修饰：化合物c206、c229、c230、c254、c273、c274、c318和c322。将该反应混合物冷却至室温。将混合物在减压下浓缩并按照以下描述的程序纯化，或在纯化之前进行后处理。后处理：将混合物冷却至室温并将混合物在减压下浓缩。将残余物在水与2‑methf之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。纯化：通过快速柱色谱法(二氧化硅)和/或通过制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物最后在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥。同样，如果可能，将残余物从ch3cn结晶，过滤出并在真空下干燥。[2064]对于化合物c267，将反应混合物冷却至室温并将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥。[2065]在经由制备型sfc的第二次纯化后，获得化合物c287。[2066]程序v[2067][2068]将压力管用在干ch3cn(71ml)中的中间体i43‑(r)(5.00g，12.5mmol)、4‑氨基‑n‑甲基苯甲酰胺(2.44g，16.3mmol)和et3n(4.3ml，31.3mmol)填充。将反应混合物在95℃下搅拌16h。将溶剂在减压下除去，并将粗制混合物溶解于dcm(50ml)中。静置，将产物结晶并过滤出并用dcm洗涤以得到4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(中间体i97)(5.02g，79％)。[2069]在压力管中，将中间体i97(5.83g，11.58mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(64ml)中并添加硫光气(1.24ml，16.2mmol)。将反应容器在n2气氛下密封，并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并将固体过滤出，用1,4‑二噁烷和dipe洗涤。将产物在真空下在40℃下干燥16h以得到呈黄色泡沫的4‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(中间体i98)(4.3g，67％)。将滤液装在二氧化硅筒上并将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的第二批中间体i98(1.45g，24％)。[2070]在压力管中，向中间体i98(150mg，0.27mmol)在干ch3cn(1.5ml)中的悬浮液中添加(r)‑2‑甲基吡咯烷(试剂a)(0.27ml，2.67mmol)。将管在n2气氛下密封并将反应混合物在90℃下搅拌16h。在减压下蒸发溶剂。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm/meoh,100:0至90:10)进行纯化。将残余物在中ch3cn和dipe结晶并过滤出以给出呈白色固体的化合物c252(85mg，56％)。[2071]对于化合物c251、c277、c278、c282、c283、c284、c302、c303、c306、c311、c312、c316、c320、c321、c333、c334、c336、c337、c342、c343、c347、c348、c349、c350、c351、c352和c353的合成，将dipea(2至5当量)添加至反应混合物中。[2072]16小时后当反应未完成时，将反应混合物搅拌更长的时间(有时数天)。[2073]对于化合物c258、c276、c282、c283、c303、c330、c332、c334和c337，将反应混合物冷却至室温并发生结晶。将固体过滤出，用水洗涤并在真空下干燥。[2074]程序w[2075][2076]在密封管中，向中间体i56(108mg，168μmol，82％纯度)在干ch3cn(1ml)中的溶液中添加异丙胺(76.0μl，885μmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2h并冷却至室温。将白色固体过滤出并用水和dipe洗涤以给出化合物c154(39mg，42％)。[2077]将对映异构体经由prepsfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2,etoh 0.4％i‑prnh2)分离以给出(*r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑5‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(化合物c154a)(30mg，33％)和(*s)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑5‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(化合物c154b)(25mg，27％)(两者均为白色固体)。[2078]程序x[2079][2080]将微波管用在ch3cn(10ml)中的中间体i70(300mg，582μmol)填充。添加cdi(142mg，.873μmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，并且添加甲胺(试剂a)(21.7mg，698μmol)和dbu(174μl，1.16mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化以给出呈白色固体的化合物c157(196mg，64％)。[2081]将产物最终在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥。[2082]将化合物c178、c214和c266通过prepsfc(固定相：chiralpakdiacelad20x250mm，流动相：co2，i‑proh 0.4％i‑prnh2)进行纯化。[2083]程序y[2084][2085]将3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂a)(124mg，0.59mmol)添加至中间体i64和dipea(464μl2.69mmol)在dcm(50ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac，然后etoac中0％至25％etoh)进行纯化。将产物在真空下在50℃下干燥过夜以给出呈白色粉末的化合物c158(176mg，76％，经2步骤)。[2086]将对映异构体经由prepsfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2,etoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化以得到化合物c158a(65mg)和化合物c158b(56mg)。[2087]程序z[2088][2089]将微波小瓶用中间体i67(200mg，326μmol)、3‑(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(试剂a)(72.8mg，0.39mmol)、cs2co3(212mg，0.65mmol)和1,4‑二噁烷(6ml)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加xantphospdg3(30.9mg，32.6μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在95℃下搅拌16h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(2:1))进行纯化。将产物从ch3cn结晶，过滤并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c161(90mg，38％)。[2090]程序aa[2091][2092]条件a[2093]在微波小瓶中，将中间体i68(25.0mg，47.0μmol)、4‑(三丁基甲锡烷基)噻唑(试剂a)(36.3mg，93.0μmol)和pd(pph3)4(5.50mg，4.7μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)中。将该反应混合物在微波中在160℃下加热15min。将反应混合物用meoh(30ml)稀释并过滤。将粗制混合物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c170(97.6mg，65％)。[2094]对于化合物c171的合成，将反应混合物在160℃下微波1h。[2095]条件b[2096]将微波小瓶用中间体i68(250mg，466μmol)、甲基‑3‑吗啉甲酸酯(试剂a)(81.2mg，559μmol)、cs2co3(304mg，0.93mmol)和1,4‑二噁烷(5ml)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加n‑xantphospdg3(44.2mg，46.6μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在130℃下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并将混合物在减压下蒸发。将产物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的化合物c179(73mg，26％)。[2097]将合成化合物c185的后处理进行修饰：将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水和dcm之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥。[2098]条件c[2099]将中间体i68(200mg，0.37mmol)、1‑boc‑吡唑‑4‑硼酸频哪醇酯(试剂a)(132mg，0.45mmol)、cs2co3(365mg，1.12mmol)和pd(pph3)4(44.0mg，37.0μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.2ml)中。将该反应混合物在微波中在160℃下加热20min。将反应混合物过滤并经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c186(57.1mg，29％)。[2100]程序ab[2101][2102]将中间体i69(150mg，0.26mmol)、2‑溴噻唑(试剂a)(63.3mg，0.39mmol)、cs2co3(251mg，0.77mmol)和pd(pph3)4(30.3mg，25.7μmol)在1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.2ml)中的混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用meoh稀释并过滤。将滤液经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c238(71.8mg，52％)。[2103]程序ac[2104][2105]条件a[2106]将中间体i73(250mg，0.45mmol)、7‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶(试剂a)(222mg，0.91mmol)、cs2co3(444mg，1.36mmol)和pd(pph3)4(53.6mg，45μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.2ml)中。将该反应混合物在微波中在160℃下加热15min。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c189(45.9mg，17％)。[2107]条件b[2108]将微波小瓶用中间体i73(200mg，0.36mmol)、3‑氧杂环丁胺(试剂a)(31.9mg，436μmol)、cs2co3(237mg，0.73mmol)和1,4‑二噁烷(3ml)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加xantphospdg3(34.5mg，36.3μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在130℃下搅拌20min。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水和dcm之间分配。分离各层并将有机层干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在ch3cn中研磨，过滤并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c190(28mg，14％，96％纯度)。[2109]条件c[2110]在微波小瓶中，将中间体i73(119mg，208μmol)溶解于脱气的1,4‑二噁烷(3ml)中。添加pd(pph3)4(24.5mg，20.8μmol)和1‑甲基‑2‑(三丁基甲锡烷基)‑1h‑咪唑(试剂a)(154μl，415μmol)并将管在n2气氛下密封。将反应混合物在160℃下加热15min。将反应用mecn稀释并过滤。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以给出呈白色固体的化合物c192(33mg，29％)。[2111]条件d[2112]将微波小瓶用中间体i73(200mg，363μmol)、(s)‑3‑羟基吡咯烷(试剂a)(34.8mg，0.40mmol)、cs2co3(237mg，727μmol)和1,4‑二噁烷(3ml)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加xantphospdg3(34.5mg，36.3μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物在水与dcm之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以给出呈黄色固体的化合物c200(130mg，64％)。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在真空中浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c200(35mg，17％)。[2113]对于化合物c202的后处理是不同的：将残余物在水与2‑methf之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并浓缩[2114]条件e[2115]将微波小瓶用在etoh(2ml)中的中间体i73(100mg，182μmol)、吡咯烷‑2‑基甲醇(试剂a)(27.6mg，273μmol)、k3po4(78.7mg，0.36mmol)、cui(3.46mg，18.2μmol)、4,7‑二甲氧基‑1,10‑菲咯啉(配体)(4.50mg，18.2μmol)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用dcm稀释并经celiter过滤并用dcm洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c215(16mg，15％)。[2116]程序ad[2117][2118]将微波管用中间体i70(100mg，194μmol)和cdi(47.2mg，0.29mmol)在干ch3cn(3.3ml)中的混合物填充。将管密封并将反应混合物在50℃下搅拌1h。添加氨基乙醛二甲基缩醛(25.4μl233μmol)和dbu(58.0μl，0.39mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化以得到呈白色固体的(r)‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑(2,2‑二甲氧基乙基)苯甲酰胺(中间体i99)(108mg，92％)。[2119]将中间体i99(54.0mg，89.6μmol)、nh4oac(41.5mg，538μmol)和乙酸(1.5ml，26.2mmol)的混合物在回流下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以给出呈轻微棕色固体的化合物c195(7mg，15％)和化合物c196(7mg，14％)。[2120]程序ae[2121][2122]向中间体i70(131mg，254μmol)在干dcm(1.63ml)中的溶液中添加草酰氯(44.3μmol，051mmol)随后添加2滴dmf。将反应混合物在室温搅拌30min并在减压下浓缩。将残余物溶解于ch3cn(6ml)中并过滤。将滤液照原样用于下个步骤。[2123]向(*r)‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酰氯(中间体i100)在ch3cn中的粗制溶液中添加乙二胺(17.0μl，254μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中1％至15％(meoh中nh3))进行纯化。将残余物在dipe中研磨并将悬浮液超声处理15min。将粉末过滤并在真空下干燥过夜以给出化合物c197(42mg，28％)。[2124]程序af[2125][2126]在微波管中，将7‑(3‑溴‑4‑氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i101)(201mg，347μmol)、环丙基三氟硼酸钾(86mg，0.58mmol)、pd(dppf)cl2(34mg，46.5μmol)和cs2co3(352mg，1.08mmol)在水(0.8ml)和1,4‑二噁烷(10ml)中的混合物在100℃下加热45min。将该反应用水(20ml)进行淬灭。分离各层并将水相用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物(60mg)经由prepsfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化。将产物在etoh中重结晶以得到呈白色粉末的化合物c225(36mg，20％)。[2127]程序ag[2128][2129]条件a[2130]将微波小瓶用中间体i74(218mg，365μmol)、3,5‑二甲基异噁唑‑4‑硼酸(试剂a)(56.6mg，0.40mmol)、k3po4(158mg，0.73mmol)、甲苯(820μl)、etoh(208ml)、和水(365μl)填充。将混合物用n2吹扫5min并添加pd(pph3)4(21.5mg，18.2μmol)。将小瓶密封并将反应混合物在110℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的化合物c239(48mg，23％)。[2131]条件b[2132]将中间体i74(200mg，0.33mmol)、2‑溴‑5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑(试剂a)(81.8mg，0.50mmol)、cs2co3(327mg，1.00mmol)和pd(pph3)4(39.5mg，33.0μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.5ml)中。将反应混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用meoh稀释并过滤。将滤液经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c242(68.3mg，37％)。[2133]对于化合物c247的合成，将后处理进行修饰：将反应混合物冷却至室温并用水和2‑methf稀释。分离各层并将有机相经isolutehm‑n筒干燥。将滤液在减压下蒸发至干燥，并经由制备型sfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化。[2134]程序ah[2135][2136]将密封管用化合物c254(200mg，384μmol)在ch3cn(6.70ml)中的溶液、胡宁氏碱(90.2μl，0.52mmol)和hatu(93.3mg，0.58mmol)填充。将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并添加甲胺(14.3mg，0.46mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌另一小时，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c255(66mg，31％)。[2137]程序ai[2138][2139]在密封的管中，向化合物c226(189mg，0.34mmol)在干ch3cn(3ml)中的溶液中添加甲胺(105mg，3.39mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且观察到白色沉淀物。将固体过滤出，用水和dipe洗涤以得到呈白色粉末的化合物c265(176mg，97％)。[2140]程序aj[2141][2142]向4‑甲烷磺酰基环己烷‑1‑胺(试剂a)(458mg，2.14mmol)在干ch3cn(10.1ml)中的混合物中添加et3n(0.6ml，4.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min。添加中间体i43‑(r)(0.72g，1.79mmol)并将反应混合物搅拌10min并在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水与2‑methf之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(2:1))进行纯化以得到乙基(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑({[4‑(甲烷磺酰基)环己基]氨基甲硫杂酰基}氨基)‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i102)(679mg，66％)。[2143]在密封管中，将中间体i102(679mg，1.18mmol)和naome(63.6mg，1.18mmol)在干meoh(5ml)中的混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(2:1))进行纯化以得到(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)环己基]‑6‑甲基‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i103)(230mg，37％)。[2144]将密封管用在干1,4‑二噁烷(10.1ml)中的中间体i103(460mg，0.87mmol)填充。添加硫光气(75.4μl，0.95mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min并在100℃下搅拌10min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)环己基]‑6‑甲基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i104)(355mg，77％)。[2145]将微波小瓶用中间体i104(150mg，0.28mmol)、异丙胺(试剂b)(29.1μl，0.34mmol)、et3n(78.3μl，0.56mmol)和干ch3cn(1.59ml)填充。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物从ch3cn结晶，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c262(60mg，38％)。[2146]程序ak[2147][2148]将压力管用中间体i43‑(r)(5.00g，12.5mmol)、4‑氨基‑n‑甲基苯甲酰胺(试剂a)(2.44g，16.3mmol)、et3n(4.35ml，31.3mmol)和干ch3cn(71ml)填充。将反应混合物在95℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并将溶剂在减压下除去。将残余物溶解于dcm(50ml)中并放置结晶。将白色结晶过滤出并用少许dcm洗涤以得到4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(中间体i97)(5.02g，79％)。将滤液在减压下蒸发，与硅藻土混合并将混合物装在柱色谱上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm中2.5％meoh)进行纯化以得到呈黄色固体的第二批中间体i97(0.81g，12％)。[2149]在压力管中，将中间体i97(5.83g，11.6mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(64ml)中并添加硫光气(1.24ml，16.2mmol)。将管在n2气氛下密封并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温。将沉淀物过滤出并用少许二噁烷和dipe洗涤。将残余物在40℃下在真空下干燥16h以得到呈黄色粉末的第一批的4‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(4.35g，67％，90％纯度)。将滤液装在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的第二级分的4‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(中间体i98)(1.45g，24％)。[2150]在微波小瓶中，向中间体i98(150mg，267μmol，90％纯度)在干ch3cn(1.40ml)中的溶液中添加i‑proh(试剂b)(1.5ml，19.6mmol)，随后添加nah(在矿物油中60％分散体，16.0mg，0.40mmol)。将小瓶在n2气氛下密封并将反应混合物在90℃下搅拌5天。挥发物在减压下蒸发，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物从dipe和ch3cn结晶。将产物过滤出并在真空下干燥以得到呈白色蓬松的固体的化合物c289(45mg，32％)。[2151]程序al[2152][2153]将大的微波(μ‑wave)管用在干ch3cn(14.2ml)中的中间体i43‑(r)(1.00g，2.50mmol)、甲基6‑氨基烟酸酯(试剂a)(495mg，3.26mmol)和et3n(0.87ml，6.26mmol)填充。将反应混合物在95℃下搅拌5天。将反应混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：0％至10％meoh在dcm)进行纯化以得到呈棕色固体的甲基6‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]吡啶‑3‑甲酸酯(中间体i105)(463mg，34％，92％纯度)。[2154]在微波管中在n2气氛下，向中间体i105(440mg，0.871mmol)在干ch3cn(10ml)中的溶液中添加甲胺(270mg，8.71mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌2天，将混合物冷却至室温并将混合物装在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：etoac/dcm，80:20，然后dcm/meoh，93:7)进行第二次纯化给出呈白色固体的6‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基吡啶‑3‑甲酰胺(中间体i106)(0.27g，61％)。[2155]将中间体i106(0.27g，0.53mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(2.94ml)中。添加硫光气(56.9μl，0.74mmol)和分子筛。将反应容器在n2气氛下密封。将反应混合物在室温搅拌1h，并在110℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac，100:0至0:100)进行纯化以得到呈黄色泡沫的6‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基吡啶‑3‑甲酰胺(中间体i107)(214mg，64％，80％纯度)。[2156]在微波管中，向中间体i107(214mg，0.338mmol，80％纯度)在干ch3cn(1.90ml)中的溶液中添加异丙胺(试剂b)(0.29ml，3.38mmol)。将管在n2气氛下密封并将反应混合物在90℃下搅拌16h。将混合物装在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：从dcm中0％至10％meoh)进行纯化。将残余物在ch3cn和dipe中研磨，并将固体过滤出以得到呈黄色固体的化合物c304(137mg，77％)。[2157]程序am[2158][2159]将微波管用在干ch3cn(10ml)中的中间体i43‑(r)(3.00g，7.513mmol)、4‑溴‑2‑氯苯胺(试剂a)(1.78g，8.27mmol)和et3n(1.57ml，11.3mmol)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并将溶剂在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)进行纯化以得到呈白色粉末的(6r)‑3‑(4‑溴‑2‑氯苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i108)(3.8g，90％)。[2160]在压力管中，将中间体i108(3.8g，6.79mmol)溶解于干1,4‑二噁烷(20ml)中并添加硫光气(0.73ml，9.51mmol)。将管在n2气氛下密封并将混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到(6r)‑3‑(4‑溴‑2‑氯苯基)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i109)(3.1g，81％)。[2161]在微波管中，在n2气氛中向中间体i109(3.10g，5.52mmol)在干ch3cn(30ml)中的溶液中添加异丙胺(试剂b)(14ml，164mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。减压去除溶剂。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的(6r)‑3‑(4‑溴‑2‑氯苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i110)(2.75g，85％)。[2162]将中间体i110(1.50g，2.57mmol)、双(频哪醇)二硼(1.30g，5.13mmol)、koac(529mg，5.39mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(212mg，0.26mmol)在1,4‑二噁烷(10ml)中的混合物在85℃下搅拌4天。将反应冷却至室温并将挥发物在减压下除去。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac)进行纯化以得到{3‑氯‑4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯基}硼酸(中间体i111)(633mg，45％)。[2163]将中间体i111(150mg，0.273mmol)、2‑溴‑1‑甲基‑1h‑咪唑(试剂c)(87.9mg，0.55mmol)和pd(pph3)4(32.2mg，27.3μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.5ml)中。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用水(2ml)和2‑methf(3ml)稀释。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)进行纯化以得到化合物c313(100mg，63％)。[2164]程序an[2165][2166]将中间体i43‑(r)(2.20g，5.51mmol)、甲基5‑氨基吡啶‑2‑甲酸酯(试剂a)(1.00g，6.53mmol)和et3n(2ml，14.4mmol)在干ch3cn(25ml)中的混合物在85℃下搅拌48h。将溶剂在减压下除去，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：从庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的甲基5‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]嘧啶‑2‑甲酸酯(中间体i112)(1.87g，67％)。[2167]在压力管中，将中间体i112(933mg，1.84mmol)溶解于干1,4‑二噁烷(12ml)中并在n2气氛下添加硫光气(0.24ml，3.13mmol)。将反应容器密封并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌1h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈浅黄色粉末的甲基5‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]嘧啶‑2‑甲酸酯(中间体i113)(502mg，54％)。[2168]在微波管中，在n2气氛下向中间体i113(502mg，0.99mmol)在干ch3cn(11.5ml)中的溶液中添加异丙胺(试剂b)(0.17ml，1.98mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac，然后etoac中0％至25％etoh)进行纯化以得到呈黄色粉末的甲基5‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]嘧啶‑2‑甲酸酯(中间体i114)(400mg，51％，66％纯度)。[2169]在微波管中，将中间体i114(150mg，186μmol，66％纯度)溶解于干ch3cn(1ml)中并添加甲胺(57.9mg，1.86mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化以得到呈灰白色固体的化合物c328(88mg，86％)和化合物c327的非纯级分。将后者经由sfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化以得到呈轻微黄色固体的纯化合物c327(19mg，20％)。[2170]程序ao[2171][2172]将中间体i43‑(r)(0.82g，2.07mmol)溶解于ch3cn(8.4ml)和4‑氨基‑n‑甲基苯磺酰胺(试剂a)(500mg，2.69mmol)中并添加dbu(472mg，3.10mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化。经由反相hplc进行第二次纯化给出呈浅黄色固体的4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]‑n‑甲基苯‑1‑磺酰胺(中间体i115)(281mg，25％)。[2173]向中间体i115(277mg，0.51mmol)、异丙胺(试剂b)(265μl，3.08mmol)在ch3cn(1ml)中的溶液中添加tbhp(0.28ml，1.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并在60℃下搅拌24h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过制备型rp‑hplc(ch3cn/(nh4)2co3)进行纯化以得到呈白色固体的化合物c339(89mg，31％)。[2174]对于化合物c344和c355的合成，将反应混合物在室温搅拌过夜。[2175]对于化合物c344，后处理是不同的：将反应用zn尘淬灭，并将混合物搅拌30分钟。将混合物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。[2176]对于化合物c355，后处理是不同的：将反应用zn尘淬灭，并将混合物搅拌30min。将挥发物在减压下除去。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh(具有nh3))进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥。[2177]程序ap[2178][2179]将压力管用中间体i43‑(r)(1.00g，2.50mmol)、乙基4‑氨基苯甲酸酯(试剂a)(548.795mg，3.256mmol)、et3n(0.38ml，2.76mmol)和在干ch3cn(7.6ml)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将该残余物在dipe中研磨。将固体过滤出并在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的乙基4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]苯甲酸酯(中间体i116)(1.1g，85％)。[2180]将压力管用在干1,4‑二噁烷(4.9ml)中的中间体i116(500mg，0.96mmol)填充。添加硫光气(83.8μl，1.06mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在100℃下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的乙基4‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯甲酸酯(中间体i117)(460mg，92％)。[2181]将压力管用在干ch3cn(6.40ml)中的双环[1.1.1]戊烷‑1‑胺盐酸盐(试剂b)(171mg，1.36mmol)和et3n(0.47ml，3.40mmol)填充。将反应混合物在室温搅拌5min并添加中间体i117(590mg，1.13mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌48h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的乙基4‑[(6r)‑2‑[(双环[1.1.1]戊烷‑1‑基)氨基]‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯甲酸酯(中间体i118)(322mg，51％)。[2182]在n2气氛下，将中间体i118(322mg，567μmol)悬浮于dmf(4ml)中。添加nah(在矿物油中60％分散体，27.2mg，0.68mmol)并将反应混合物搅拌10min。滴加mei(38.9μl，0.62mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物倾倒入冷水中。分离各层并将水相用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩以得到乙基4‑[(6r)‑2‑[(双环[1.1.1]戊烷‑1‑基)(甲基)氨基]‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯甲酸酯(中间体i119)(150mg，45％)。[2183]将中间体i119(150mg，258μmol)溶解于水(0.5ml)和1,4‑二噁烷(1.5ml)中。添加氢氧化锂一水合物(21.6mg，0.52mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物在减压下浓缩并将残余物溶解于水中。添加hcl(1m，在h2o中，0.52ml，0.52mmol)并将混合物用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到4‑[(6r)‑2‑[(双环[1.1.1]戊烷‑1‑基)(甲基)氨基]‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯甲酸(中间体i120)(130mg，91％)。[2184]将压力管用在ch3cn(4.1ml)中的中间体i120(130mg，235μmol)填充。添加cdi(57.1mg，0.35mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并添加甲胺(8.75mg，0.28mmol)和dbu(70.2μl，0.47mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(2:1))进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c345(88mg，66％)。[2185]程序aq[2186][2187]将中间体i43‑(r)(990mg，2.48mmol)溶解于ch3cn(9ml)和甲基5‑氨基‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酸酯(试剂a)(500mg，3.22mmol)中并添加dbu(566mg，3.72mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过化快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至5％meoh)进行纯以得到甲基5‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酸酯(中间体i121)(470mg，37％)。[2188]向中间体i121(450mg，0.88mmol)、异丙胺(试剂b)(456μl，5.31mmol)在ch3cn(8ml)中的混合物中添加tbhp(368μl，2.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应用na2s2o3的饱和水溶液淬灭。将溶剂在减压下除去并将水相用etoac萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至3％meoh(具有nh3))进行纯化以得到呈浅褐色胶状物的甲基5‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酸酯(中间体i122)(164mg，35％)。[2189]向中间体i122(160mg，0.30mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液中添加甲胺(试剂c)(93.2mg，3.00mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶剂在减压下除去，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh(具有nh3))进行纯化以得到呈浅橙色固体的化合物c354(105mg，66％)。[2190]程序ar[2191][2192]将7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑{1‑[(3,5‑二甲氧基苯基)甲基]‑1h‑吡唑‑5‑基}‑2‑{[(4‑甲氧基苯基)甲基]氨基}‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i123)(131mg，0.19mmol)和hcl(4m，在1,4‑二噁烷，2.5ml，10mmol)在干1,4‑二噁烷(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以给出呈黄色固体的化合物c107(27mg，27％)。[2193]对于化合物c180，将残余物在2‑methf与na2co3的饱和水溶液之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。最后将残余物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。[2194]化合物c184经由制备型sfc(固定相：chiralpakdiacelas20x250mm，流动相：co2，meoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化。[2195]程序as[2196][2197]将hcl(6m，在i‑proh中，5ml，30mmol)添加至(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑{4‑[1‑(氧杂环己‑2‑基)‑1h‑咪唑‑5‑基]苯基}‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i124)(152mg，0.24mmol)在etoh(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过周末。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％(etoac/etoh/nh3，3:1:0.02))进行纯化以给出化合物c213(125mg，96％)。[2198]在化合物c263和c315的合成中，反应的溶剂是i‑proh并且将反应在100℃下进行20min。[2199]4.合成化合物的编号[2200]以下列出的化合物已经通过制备型sfc和/或通过制备型hplc，按照在一般信息“旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离”中描述的方法之一进行纯化：化合物c26a、c26b、c36aa、c26ba、c36aa、c36bb、c62a、c62ba、c62bb、c63a、c63b、c100a、c100b、c101a、c101b、c109a、c109b、c110a、c110b、c154a、c154b、c158a、c158b、c256、c257、c282、c283、c285、c286、c294、c295、c300a、c300b、c308a、c308b、c311、c312、c314a、c314b、c318、c319、c320、c321、c340a、c340b、c342、c343、c348、c349、c350、c351、c352、c353。[2201]在化合物c287的合成中(程序u)，在与试剂a和b的反应之间未进行与硫光气的反应。[2202][2203][2204][2205][2206][2207][2208][2209][2210][2211][2212][2213][2214][2215][2216][2217][2218][2219][2220][2221][2222][2223][2224][2225][2226][2227][2228][2229][2230][2231][2232][2233][2234][2235][2236][2237][2238][2239][2240][2241][2242][2243]程序at[2244][2245]将管用在干ch3cn(14ml，269mmol)中的甲基反式‑4‑氨基环己烷甲酸酯盐酸盐(576mg，2.97mmol)填充。添加et3n(0.86ml，6.2mmol)并将混合物在rt下搅拌5min。添加i43(1g，2.50mmol)并将混合物在rt下搅拌10min，然后在80℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物在水与me‑thf之间分配。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac100/0至0/100)进行纯化。将获得的产物在dipe中研磨，过滤出并干燥以得到呈白色固体的甲基(1r,4r)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)环己烷‑1‑甲酸酯(1g，产率78％)。[2246]将小瓶用在干1,4‑二噁烷(23ml)中的甲基(1r,4r)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)环己烷‑1‑甲酸酯(1g，1.95mmol)填充。添加硫光气并将混合物在rt下搅拌30min随后在100℃下搅拌10min。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈白色泡沫的甲基(1r,4r)‑4‑((r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)环己烷‑1‑甲酸酯(834mg，产率83％)。[2247]将小瓶用在干ch3cn(9ml)中的甲基(1r,4r)‑4‑((r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)环己烷‑1‑甲酸酯(834mg，1.62mmol)、异丙胺(0.17ml，1.95mmol)、et3n(0.45ml，3.25mmol)填充。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将混合物冷却至rt并在真空中浓缩。将残余物在水和dcm之间分配。将有机层分离，经mgso4干燥过滤并在真空中浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法上(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。将所得产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的c370(702mg，产率81％)。[2248]下表列出的化合物以类似方式获得：[2249][2250][2251][2252][2253][2254][2255][2256][2257][2258][2259][2260][2261][2262][2263][2264]￥仅检测到1种旋转异构体。[2265]￡将几滴甲胺添加至将反应混合物中。搅拌rm并在100℃下加热1周。每24小时添加新鲜的甲胺。[2266]≠化合物c384作为副产物获得。[2267]化合物c694作为反应的副产物(主要)(72/28)获得。[2268]α化合物c625作为反应的副产物(由于二乙胺污染951247‑75‑9)。[2269]sfc分离[2270]以下化合物已经通过制备型sfc，按照在一般信息“旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离”中描述的方法进行纯化[2271][2272][2273][2274][2275][2276][2277][2278][2279][2280]程序au[2281][2282]步骤1：将i43(1g，2.5mmol)溶解于acn(9ml)和5‑氨基‑n‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酰胺(456mg，3,26mmol)中，并添加dbu(0,56ml，3,76mmol)。将rm在80℃下加热5h。lcms指示完全转换。将溶剂在减压下除去，将残余物在柱色谱法上(dcm/meoh，从100/0至90/10)进行纯化以得到(r)‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酰胺(812mg，63％产率，将其照原样用于下个步骤)。[2283]步骤2：向(r)‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酰胺(500mg，0.973mmol)在干acn(7.6ml，145.9mmol)中的溶液中添加(s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺(0.4ml，1.95mmol)、干dipea(1ml，5.8mmol)和在癸烷中的叔丁基过氧化氢(0.53ml，5.5m，2.9mmol)。将反应在rt下在惰性气氛下搅拌16h。冷却后，在acn中稀释并过滤，将滤液经由prephplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将所得产物在acn中结晶以在过滤后得到呈白色固体的c607(130mg，产率20％)。[2284]下表列出的化合物以类似方式获得。[2285][2286][2287][2288][2289][2290][2291][2292]±化合物c653作为副产物获得。[2293]化合物c703作为副产物获得。[2294]中间体i185作为副产物获得。[2295]程序av[2296][2297]向i179(258mg，0.38mmol)在acn(2ml)中的溶液中添加甲胺(118mg，3.80mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。减压去除溶剂。然后将粗品通过柱色谱法(dcm/meoh100/0至95/5)进行纯化以得到c619(132mg，产率52％)。[2298]表中列出的化合物以类似的方式从相应的甲基酯或乙基酯获得。[2299][2300][2301][2302]ψ化合物c646作为副产物获得[2303]δ化合物c702作为副产物获得。[2304]程序aw[2305][2306]将i166(575mg，0.85mmol)溶解于水(1.6ml)和1,4‑二噁烷(4.8ml)中。添加氢氧化锂一水合物(70.8mg，1.69mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物溶解于水中。添加hcl(1.69ml，1m，在h2o中，1.69mmol)并将混合物用me‑thf萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤在真空中浓缩以得到(1s,4r)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4d]嘧啶‑3(4h)‑基)环己烷‑1‑甲酸(517mg，产率92％)。[2307]将管用在dmf(5ml)中的(1s,4r)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)环己烷‑1‑甲酸(517mg，0.78mmol)填充。添加dipea(0.17ml，1.01mmol)和hatu(353mg，0.93mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。添加甲胺盐酸盐(28.87mg，0.93mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法上(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。将获得的产物从水‑meoh结晶，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的c632(378mg，产率72％)。[2308]表中列出的化合物以类似的方式从相应的甲基酯或乙基酯获得。[2309][2310][2311]程序ax[2312][2313]将(r)‑4‑(2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺2hcli138(201mg，0.47mmol)添加至2‑喹喔啉甲酸(243mg，1.40mmol)、干tea(0.6ml，4.32mmol)和hbtu(288mg，0.76mmol)在干dcm(5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌16h。将溶剂除去并将粗品经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将获得的产物在丙酮和水中重结晶。通过过滤收集结晶以得到呈白色粉末的c675(155mg，产率65％)。[2314]以类似的方式，以下化合物是从中间体i42或i138和适当的相应羧酸开始合成的。[2315][2316][2317][2318][2319][2320][2321][2322]程序ay[2323][2324]将小瓶用(r)‑4‑(2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i138(36mg，0.10mmol)、4‑溴‑3,5‑二氟苯甲酸(26mg，0.11mmol)和dipea(0.0431ml，0.25mmol，0.75g/ml)填充。然后一次性添加hatu(39.92mg，0.11mmol)。将反应混合物在环境温度静置16h。将溶剂蒸发，将残余物溶解于dmso中，并经受hplc纯化◆◆[2325]以获得标题化合物c519(17mg，产率30％)。[2326]◆◆使用装备有dad和质谱检测器的agilent1260infinity系统进行纯化。使用具有sunfirec18prepguard盒(100a，10μm，19mmx10mm)的沃特斯sunfirec18obdprep柱(100a，5μm，19mmx100mm)。将去离子水(相a)和hplc‑级甲醇(相b)用作洗脱液。在一些情况下，将氨或tfa被用作添加剂以改善产物的分离。在这些情况下，分别形成产物的游离碱和tfa盐。[2327]下表列出的化合物以类似方式合成。[2328][2329][2330][2331][2332][2333][2334][2335][2336][2337][2338][2339][2340][2341][2342]程序az[2343][2344]在室温，将cdi(154mg，0.95mmol)添加至5‑氨基‑2‑氟苯甲腈(96mg，0.71mmol)在dmso(3ml)中的溶液中，并将溶液搅拌3h。然后，将溶液添加至(r)‑4‑(2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i138(202mg，0.472mmol)在dmso(2ml)中的混合物中，1将反应混合物搅拌16h。去除溶剂并且经由制备型hplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将产物用etoh(4ml)和水(5ml)的混合物重结晶以得到呈白色粉末的标题化合物c680(64mg，产率26％)。[2345]程序ba[2346][2347]向(r)‑4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i98(150mg，0.29mmol)在acn(1.5ml)中的溶液中添加dipea(153μl，0.89mmol)和1‑(3‑甲氧基苯基)‑n‑甲基甲烷胺(89mg，0.60mmol)，并将微波管在n2气氛中密封。将反应混合物在80℃下加热16h。将反应混合物浓缩并将粗制通过柱色谱法(dcm/meoh100/0至95/5)进行纯化。收集产物级分，浓缩并悬浮于dipe/acn中以得到呈白色固体的标题化合物c457(90mg，产率49％)。[2348]以类似的方式，以下化合物是从中间体i98和适当的胺开始合成的。[2349][2350][2351][2352][2353][2354][2355][2356][2357][2358][2359][2360][2361][2362][2363][2364]xet3n用作碱[2365]由于用二乙胺污染1‑(2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯基)乙烷‑1‑胺，ωc657作为副产物获得。[2366]sfc分离[2367]以下化合物已经通过制备型sfc，按照在一般信息“旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离”中描述的方法进行纯化[2368][2369][2370][2371][2372][2373][2374][2375][2376][2377][2378]δ对映异构体纯(s)‑1‑[4‑(三氟甲基)苯基]乙胺进行合成证明c413a具有绝对s构型。[2379]程序bb[2380][2381]将反应管用在dmf(5ml)中的r‑4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i98(469mg，0.93mmol)、1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑胺(108mg，1.11mmol)填充。在室温，将lihmds(2.187ml，1.06m，在thf中，2.32mmol)滴加混合物中。将该混合物搅拌16h。将混合物倾倒入冰水并用1nhcl溶液中和。将混合物用me‑thf(2x)萃取，并将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法使用(dcm/(dcm:meoh/nh3(9:1)，从100/0至0/100，在dcm中)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到标题化合物c389(325mg，产率62％)。[2382]以类似的方式，从中间体i98和适当的胺开始合成以下列出的化合物。[2383][2384][2385][2386]程序bc[2387][2388]将(2‑苯基‑2h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)甲烷胺(261mg，1.5mmol)和r‑4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i98(505mg，1mmol)放置在小瓶中，并将混合物溶解于干nmp(1ml)中。然后添加dipea◆(0.862ml，0.75g/ml，5mmol)。在140℃下伴随搅拌将反应混合物加热16h。冷却至环境温度后，将混合物在高真空下蒸发。将残余物溶解于dmso中，并使溶液经受hplc纯化◆◆以获得标题化合物c464(399mg，产率62％)。[2389]◆如果使用试剂的盐，则将另外的量的dipea添加至反应混合物中以将胺转移为碱形式。[2390]◆◆使用装备有dad和质谱检测器的agilent1260infinity系统进行纯化。使用具有sunfirec18prepguard盒(10μm，19mmx10mm)的沃特斯sunfirec18obdprep柱(5μm，19mmx100mm)。将去离子水(相a)和hplc‑级甲醇(相b)用作洗脱液。在一些情况下，将氨或tfa被用作添加剂以改善产物的分离。在这些情况下，分别形成产物的游离碱和tfa盐。[2391]以类似的方式，从中间体i98和适当的胺开始合成以下列出的化合物。[2392][2393][2394][2395][2396][2397][2398][2399][2400][2401][2402][2403][2404][2405]程序bd[2406][2407]将烧瓶用在干ch3cn(10ml)中的乙基r‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(2g，5.01mmol)i43、叔丁基4‑氨基苯甲酸酯(1.26g，6.51mmol)、et3n(1.04ml，7.51mmol)填充。将混合物在回流下加热16h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物在dipe中研磨/ch3cn，过滤出并在真空下干燥以获得呈淡黄色固体的标题化合物叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯i188(2.5g，产率91％)。[2408][2409]将反应小瓶用在干1,4‑二噁烷(4.7ml)中的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯i188(500mg，0.912mmol)填充。添加硫光气(79μl，1.01mmol)并将混合物在rt下搅拌30min。然后将混合物在100℃下加热10min。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(在25gsnap盒上，在biotage系统中，使用经12cv庚烷中从0％直至100％etoac的梯度)进行纯化。收集产物级分，在真空中浓缩以得到呈黄色泡沫的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯i189(475mg，产率95％)。[2410][2411]将反应管用在干dmf(5.8ml)中的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯i189(475mg，0.87mmol)、1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑胺(100.8mg，1.04mmol)填充。在rt下将lihmds(2.04ml，1.06m，在thf中，2.16mmol)滴加至混合物中。将混合物在rt下搅拌16h。将混合物倾倒入饱和nh4cl溶液中。将混合物用me‑thf(2x)萃取，并将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑((1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯i190(337mg，产率64％)。[2412][2413]在nn2下，将反应管用在干dmf(3ml)中的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑((1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯i190(337mg，0.553mmol)填充。添加nah(在矿物油中60％分散体)(28.74mg，0.72mmol)并将混合物在rt下搅拌5min。添加mei(38μl，0.61mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm/[dcm‑meoh/nh3(9‑1)]，从100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基(1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯i191(147mg，产率43％)。[2414][2415]将反应管用在干dcm(1ml)中的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基(1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯i191(147mg，0.24mmol)填充。添加tfa(0.5ml，6.53mmol)并将混合物在rt下搅拌2h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物在水与me‑thf之间分配并用nahco3中和。将有机层分离，干燥(na2so4)，过滤在真空中浓缩以得到标题化合物r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基(1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸i192(124mg，产率93％)。[2416][2417]将反应管用在干mecn(3.8ml)中的r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基(1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸i192(124mg，0.22mmol)填充。添加cdi(53mg，0.33mmol)并将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至rt，并添加甲胺(8.1mg，0.26mmol)和dbu(0.0653ml，0.44mmol)。将混合物在50℃下加热1h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm/dcm‑meoh/nh3(9‑1)，从100/0至0/100)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩。将产物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物c405(40mg，产率32％)。[2418]程序be[2419][2420]将r‑4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i98(300mg，0.59mmol)溶解于acn(3ml)和r‑丁烷‑2‑醇(3ml，32.38mmol)中。添加氢化钠(在矿物油中60％)(0.036mg，0.89mmol)并将反应容器密封。将反应混合物在90℃下加热45min。将溶剂除去以得到黑色油状物。将粗品通过快速色谱法(dcm/meoh，从98/2至95/5)进行纯化以得到呈黄色油状物的粗产物。将油状物通过快速色谱法(经c18硅胶)(水/acn，从80/20至40/60，25min)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物4‑(r‑2‑(r‑仲丁氧基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺c397(100mg，产率31％)。[2421]以类似的方式，从中间体i98或i132和适当的醇开始合成以下列出的化合物。[2422][2423][2424][2425]sfc分离[2426]以下化合物已经通过制备型sfc，按照在一般信息“旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离”中描述的方法进行纯化[2427][2428]程序bf[2429][2430]向乙基r‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑羟基‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑1‑甲基‑1h‑咪唑‑2‑甲酸酯i185(17mg，0.034mmol)在acn(0.2ml)中的溶液中添加甲胺(10mg，0.37mmol)，并在80℃下搅拌16h。减压去除溶剂。经由制备型hplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑5μm，30x250mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化产生标题化合物r‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑羟基‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n,1‑二甲基‑1h‑咪唑‑2‑甲酰胺c626(4.3mg，产率26％)。[2431]程序bg[2432][2433]将i98(300mg，0.498mmol)和2,2,2‑三氟‑1‑苯基乙胺(1g，5.71mmol)在100℃下搅拌2天。lcms显示无i98残留，以及c454/c535和c536的混合物。添加水和etoac并将有机层分离。将水层用etoac萃取并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物此粗制然后通过柱色谱法(dcm/meoh100/0至95/5)进行纯化以得到c535(62mg，产率19％)、c536(39mg，产率12％)和c454(132mg，产率54％)。将c535通过经由prepsfc(固定相：chiralpakdaicelid20x250mm，流动相：co2，i‑proh 0.4i‑prnh2)进行纯化以得到c535a(22mg，产率7％)和c535b(26mg，产率8％)。[2434]程序bh[2435][2436]在干ch3cn(25.5ml)中的乙基(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑3,6‑二氢‑2h‑吡啶‑4‑甲酸酯i43(1.792g，4.489mmol)、叔丁基(6‑氨基苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i159(1.3g，4.94mmol)、et3n(0.94ml)。将混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却并将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物叔丁基(r)‑(6‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i193(1.8g，产率65％)。[2437][2438]在0℃下，向叔丁基(r)‑(6‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i193(1.8g，2.92mmol)在dmf(12ml)中的溶液中添加dbu(0.52ml，3.504mmol)和mei(0.2ml，3.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，并将反应用饱和水性碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物用me‑thf萃取，并将有机层经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈淡黄色泡沫的标题化合物叔丁基(r)‑(6‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i194(1.6g，产率87％)。[2439][2440]将叔丁基(r)‑(6‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i194(500mg，0.79mmol)在干dcm(11ml)在中的溶液冷却至0℃并添加mcpba(213mg，0.95mmol)。允许所得反应在0℃下搅拌1h。添加k2co3(497.5mg，3.6mmol)并将混合物在rt下搅拌30min。将混合物过滤在真空中浓缩以得到呈黄色泡沫的标题化合物叔丁基(6‑((6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i195(502mg，产率98％)。产物以原样用于下一步骤中。[2441][2442]将反应小瓶用在干1,4‑二噁烷(7.3ml)中的叔丁基(6‑((6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i195(502mg，0.78mmol)、(s)‑1‑[4‑(三氟甲基)苯基]乙胺(147μl，0.932mmol)、dipea(0.17ml，1.01mmol)和dmap(9.5mg，0.078mmol)填充。将混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至rt并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物叔丁基(6‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i196(63mg，产率11％)，将其照原样用于下个步骤。[2443][2444]将反应管用在i‑proh(0.52ml)中的叔丁基(6‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯(63mg，0.082mmol)填充。添加hcl(0.14ml，6m，在i‑proh中，0.82mmol)并将混合物在100℃下加热30min。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物饱和nahco3溶液与me‑thf之间分配。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩。将残余物溶解于meoh中并在真空中浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑(3‑(甲基氨基)苯并[d]异噁唑‑6‑基)‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮c612(14mg，产率26％)。[2445]以下列出的化合物以类似方式合成。[2446]c616使用i196和[2447](s)‑1‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]乙胺。[2448]c627从乙基(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑3,6‑二氢‑2h‑吡啶‑4‑甲酸酯i43和i154开始。甲硅烷基去保护(hcl，1m，在i‑proh中10当量1h，在90℃下)后获得c627。[2449]程序bi[2450][2451]将(r)‑n‑甲基‑4‑(6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酰胺.2盐酸盐i133(315mg，0.71mmol)添加至4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酸i126(135mg，0.65mmol)、干三乙胺(0.5ml，3.70mmol)和hbtu(397mg，1.05mmol)在干dcm(8ml)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌16h。将溶剂除去并将粗制通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈白色粉末的标题化合物(r)‑4‑(7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i197(311mg，产率74％)。[2452][2453]将(r)‑4‑(7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i197(311mg，0.49mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(5ml)中，然后添加硫光气(0.15ml，1.96mmol)。将反应容器在n2‑气氛中密封。将亮橙色混合物在110℃下搅拌3h。将溶剂在减压下在40℃下除去，并将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化得到标题化合物(r)‑4‑(2‑氯‑7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i198(169mg，产率41％)。[2454][2455]向(r)‑4‑(2‑氯‑7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i198(169mg，0.20mmol)和干et3n(0.2ml，1.44mmol)在干acn(3ml)中的溶液中添加(s)‑1‑环丙基乙胺(64mg，0.75mmol)，并将微波管在n2‑气氛下密封。将反应混合物在110℃下加热16h。将溶剂除去并将粗品经由prephplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将产物用etoh(约2ml)和水(约4ml)的混合物重结晶。通过过滤收集固体并将产物经由prepsfc(固定相：chiralpakdiacelad20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4i‑prnh2)进一步纯化以得到呈白色粉末的标题化合物4‑((r)‑7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑2‑(((s)‑1‑环丙基乙基)氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺c699(45mg，产率39％)。[2456]程序bj[2457][2458]将反应管用在干ch3cn(14.2ml)中的顺式‑乙基4‑氨基环己烷甲酸酯盐酸盐(624mg，3.01mmol)填充。添加et3n(0.87ml，6.26mmol)并将混合物在rt下搅拌5min。添加乙基‑(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑3,6‑二氢‑2h‑吡啶‑4‑甲酸酯i43(1g，2.50mmol)并将混合物在rt下搅拌10min。将反应混合物在80℃下进一步加热16h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将naoh(1g，25.00mmol)溶解于etoh(10ml)中，并在n2气氛下将此溶液添加至残余物中。将混合物在70℃下加热1h。将混合物冷却并且用1nhcl溶液酸化。将混合物用me‑thf萃取并将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将产物在ch3cn中研磨，过滤出并用dipe洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(1s,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)环己烷‑1‑甲酸i200(785mg，产率63％)。[2459][2460]将反应管用在dmf(10.2ml)中的(1s,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)环己烷‑1‑甲酸i200(785mg，1.58mmol)填充。添加胡宁氏碱(0.354ml，2.06mmol)和hatu(721.534mg，1.898mmol)并将混合物在r.t搅拌1h。添加甲胺(58.935mg，1.898mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。将获得的产物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1s,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺i201(700mg，产率87％)。[2461][2462]将反应小瓶用在干1,4‑二噁烷(3ml)中的(1s,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺i201(300mg，0.59mmol)填充。添加硫光气(51μl，0.65mmol)并将混合物在rt下搅拌30min。然后将混合物在100℃下加热10min。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac‑etoh(3:1)，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1s,4s)‑4‑((r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺i202(175mg，产率58％)。[2463][2464]将反应管用在干ch3cn(1.9)中的化合物(1s,4s)‑4‑((r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺i202(175mg，0.342mmol)、(s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺(175mg，0.86mmol)填充。将混合物在85℃下加热16h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将产物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。将获得的油状物从水‑meoh结晶，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1r,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺c636(122mg，产率52％)。[2465]以类似的方式，从i202和(s)‑1‑[4‑(三氟甲基)苯基]乙胺开始合成c644[2466]程序bk[2467][2468]将微波管用在干ch3cn(7ml)中的i43(500mg，1.252mmol)、乙基5‑氨基吡嗪‑2‑甲酸酯(272mg，1.63mmol)和et3n(435μl，3.13mmol)填充，然后在n2‑气氛中密封。将混合物在90℃下加热9天。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过二氧化硅洗脱(dcm/meoh，从100/0至90/10)进行纯化以得到呈棕色泡沫的i203(265mg，70％纯，产率28％)，将其照原样用于下个步骤。[2469][2470]将乙基(r)‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)吡嗪‑2‑甲酸酯i203(2.18g，3.26mmol)溶解于干acn(29ml)中并添加几滴纯甲胺并将容器密封。将反应混合物在80℃下加热5h。将混合物冷却至rt并将溶剂蒸发。将粗品经由二氧化硅柱色谱法(dcm/meoh，从100/0至90/10)进行纯化。将获得的泡沫在dipe中研磨，并将形成的固体过滤以产生呈米黄色粉末的标题化合物(r)‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基吡嗪‑2‑甲酰胺i204(0.52g，产率32％)。[2471]通过类似于c636的合成的以下步骤获得以下列出的化合物。[2472]c614使用(s)‑1‑(4‑氟苯基)乙胺。[2473]c615从[2474](s)‑1‑[4‑(三氟甲基)苯基]乙胺开始[2475]c617从[2476](s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺开始[2477]程序bm[2478][2479]将i161(1.5g，2.57mmol)、双(频哪醇)二硼(1.3mg，5.13mmol)、乙酸钾(528mg，5.39mmol)和1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁‑二氯钯(ii)二氯甲烷复合物(212mg，0.26mmol)溶解于1,4‑二噁烷(10ml)中。将反应混合物在加热块中在85℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温并将挥发物在减压下除去。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到i205(633mg，产率45％)。[2480]化合物c371、c392、c455的合成。[2481]按照程序ah(条件b)，从i74和5‑溴‑3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑开始获得c371[2482]按照程序ah(条件b)，从i205和2‑溴‑1‑甲基‑1h‑咪唑开始获得c392[2483][2484]按照程序ah(条件b)，从i205和i160开始，随后以下描述的氨基‑boc去保护获得c455。[2485]将叔丁基(r)‑2‑(3‑氯‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯基)‑4‑甲基‑1h‑咪唑‑1‑甲酸酯(57mg，0.083mmol)溶解于dcm(5ml)中并添加tfa(94mg，0.83mmol)。将所得混合物在rt下搅拌16h。将溶剂除去并将残余物在二氧化硅柱色谱法(dcm/meoh100/0至90/10)上进行纯化以得到呈白色固体的c455(40mg，82％产率)。[2486]程序bn[2487][2488]将微波小瓶用i163(500mg，1.01mmol)、碘化铜(9.61mg，0.05mmol)、dmf(1.8ml)和meoh(0.2ml)填充。添加叠氮基三甲基硅烷(211μl，1.51mmol)并将混合物在100℃下加热16h。将挥发物在减压下除去，并将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac100/0至0/100)上进行纯化。将所得产物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈固体的c425(150mg，产率28％)。[2489]以类似的方式，从i164开始获得化合物[2490]c448[2491]程序bo[2492][2493]向i87(199mg，0.38mmol)在干dmf(3ml)中的溶液中添加1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一‑7‑烯(85μl，0.57mmol)和2‑碘丙烷(80μl，0.80mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4h随后在rt下搅拌30min。将混合物在减压下在40℃下浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯，从100/0至0/100)进行纯化。将获得的产物用acn(约6ml)重结晶以得到呈白色粉末的c637(90mg，产率44％)。[2494]程序bp[2495][2496]将koh添加至c656(80mg，0.158mmol)在t‑buoh(6ml)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌6h。lcms显示无转换。添加koh(180mg，3.208mmol)并将混合物在回流下搅拌过夜。lcms显示无转换。[2497]将反应转移进微波管中并将反应在微波中在150℃下搅拌30min。[无意间，在微波管中的转移过程中使用了etoh]。lcms显示c666和c667中的转换。将反应冷却并通过prephplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中的0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到呈浅黄色泡沫的c666(6mg，产率7％)和呈白色粉末的c667(18mg，产率22％)。[2498]还根据本文描述的程序制备以下化合物：[2499][2500]化合物i89、i118‑i120、i166、i190和i191是合成的有用的中间体，并且也可以视为最终化合物。[2501]x射线晶体学[2502]通过使用x射线晶体学已经证实c157的绝对构型为r。相应地分配了所有中间体。[2503]通过在dmf中冷却，然后在5℃下长时间孵育来获得单晶。[2504][2505]api的甲基苯甲酰胺和丙烯胺侧基周围存在大量无序现象，但是立体中心周围的区域是有序的，并且可以确认绝对立体化学。[2506][2507]对于所呈现的结构，在c14处具有r构型的立体中心。弗拉克参数(flackparameter)＝‑0.006(7),actacryst.[结晶学报]b69,2013,249‑259。[2508]使用关于bijvoet偏差的贝叶斯统计量确定绝对结构的结果表明，所提出的绝对结构正确的概率为1.000，而绝对结构为外消旋孪晶或假的概率均为0.000。通过此程序计算出的弗拉克当量及其不确定性为＝‑0.010(6)。该计算基于2467对bijvoet对，其中覆盖率为96％。[2509]hooft等人,j.appl.cryst.[应用晶体学杂志],2008,41,96‑103。[2510]5.化合物的表征[2511]化合物c1[2512][2513]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.55‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),3.73(s,3h),4.20‑4.32(m,3h),4.39(dd,j＝14.7,6.1hz,1h),6.14(brt,j＝4.7hz,1h),6.81(d,j＝8.8hz,2h),7.05‑7.18(m,4h),7.21(dd,j＝8.4hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝8.3,7.4,1.9hz,1h),7.67‑7.70(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.08min[2514]化合物c2[2515][2516]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.49‑2.52(m,2h),3.70(s,3h),3.72(s,3h),3.89‑3.95(m,2h),4.27‑4.34(m,1h),4.38‑4.47(m,1h),4.51(s,2h),5.81(brs,1h),6.77‑6.84(m,3h),7.01‑7.22(m,7h),7.42‑7.48(m,2h),7.61(d,j＝7.9hz,1h),11.12(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.99min[2517]化合物c3[hcl盐][2518][2519]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(t,j＝5.8hz,2h),3.71(s,3h),3.72(s,3h),4.24‑4.33(m,3h),4.40(dd,j＝14.7,5.6hz,1h),5.83(brs,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.05‑7.16(m,4h),7.20(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.38‑7.48(m,3h),7.62(dd,j＝7.2,1.9hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.98min[2520]化合物c4[2521][2522]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm2.19‑2.46(m,4h),3.48‑3.56(m,1h),3.75(s,3h),3.79‑3.90(m,1h),4.24‑4.46(m,1h),4.49‑4.61(m,2h),7.09(t,j＝6.9hz,1h),7.21‑7.29(m,2h),7.47‑7.55(m,2h),7.73‑7.82(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.13min[2523]化合物c5[2524][2525]1hnmr(600mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.60(brs,2h),3.77(s,3h),4.21(brs,2h),4.34(dd,j＝16.1,5.7hz,1h),4.49(dd,j＝16.1,6.2hz,1h),6.38(brt,j＝5.9hz,1h),7.10(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.18(brd,j＝5.3hz,2h),7.21(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.23(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.51(ddd,j＝8.3,7.5,1.7hz,1h),7.66‑7.70(m,2h),8.45(d,j＝5.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt0.93min[2526]化合物c6[2527][2528]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,60℃)δppm2.41‑2.48(m,5h),3.47‑3.74(m,2h),4.37(brs,2h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.69‑7.73(m,2h),12.52(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.63min[2529]化合物c7[2530][2531]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.67(m,2h),3.72(s,3h),4.29(s,2h),4.35(s,2h),6.32(brs,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(m,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.57(d,j＝7.9hz,1h),7.62(s,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.74‑7.80(m,1h),7.80‑7.86(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.23min[2532]化合物c8[2533][2534]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.58‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),3.78(s,3h),4.27(s,2h),4.35(brd,j＝5.3hz,2h),5.98(brs,1h),6.78‑6.84(m,4h),7.05(ddd,j＝8.5,2.5,0.9hz,1h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.39‑7.46(m,2h),7.67(d,j＝11.5hz,1h),7.67(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[2535]化合物c9[2536][2537]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(brs,2h),3.61(brs,2h),3.72(s,3h),4.26(brs,2h),4.29‑4.39(m,1h),4.43‑4.57(m,1h),6.24‑6.40(m,1h),7.06‑7.14(m,1h),7.14‑7.28(m,3h),7.37‑7.53(m,2h),7.57‑7.70(m,3h),8.41(brd,j＝22.3hz,2h)；lcms(方法c)：rt0.94min[2538]化合物c10[2539][2540]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.55‑3.65(m,2h),3.74(s,3h),4.25(brs,2h),4.35(d,j＝15.3,5.4hz,1h),4.48(d,j＝15.2,5.9hz,1h),6.13(brs,1h),7.05‑7.12(m,1h),7.14‑7.28(m,7h),7.41(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),7.45‑7.51(m,1h),7.65‑7.68(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.15min[2541]化合物c11[hcl盐][2542][2543]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.9hz,2h),2.71(s,3h),3.56‑3.69(m,2h),3.74(s,3h),4.24‑4.40(m,2h),5.67(brs,1h),7.03‑7.10(m,1h),7.13(dd,j＝7.7,2.0hz,1h),7.21(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.42‑7.49(m,2h),7.68(d,j＝1.1hz,1h),7.69(d,j＝5.1hz.1h)；lcms(方法c)：rt0.95min[2544]化合物c12[2545][2546]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.56‑3.67(m,2h),3.76(s,3h),4.24(brs,2h),4.42‑4.59(m,2h),6.22(brs,1h),7.08‑7.14(m,1h),7.18(dd,j＝7.3,5.1hz,1h),7.21‑7.27(m,3h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47‑7.53(m,1h),7.63‑7.73(m,3h),8.37(d,j＝4.9hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.98min[2547]化合物c13[2548][2549]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(brt,j＝5.6hz,2h),3.50‑3.67(m,2h),3.74(s,3h),4.28(brs,2h),4.60‑4.76(m,2h),6.52(brs,1h),7.05‑7.25(m,3h),7.40‑7.51(m,3h),7.62‑7.69(m,3h)；lcms(方法c)：rt0.99min[2550]化合物c14[2551][2552]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.5hz,2h),3.53‑3.67(m,2h),3.72(s,3h),4.29(brs,2h),4.35(s,2h),6.46(brs,1h),6.81(d,j＝8.6hz,2h),7.15(brd,j＝8.6hz,2h),7.33‑7.44(m,4h),7.51‑7.60(m,1h),7.67(d,j＝5.6hz,1h),7.67(s,1h)；lcms(方法a)：rt2.17min[2553]化合物c15[2554][2555]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(brt,j＝5.7hz,2h),3.53‑3.70(m,2h),3.71(s,3h),4.23‑4.42(m,4h),6.32(brs,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(m,j＝8.6hz,2h),7.36‑7.45(m,2h),7.47‑7.56(m,2h),7.62‑7.71(m,3h)；lcms(方法a)：rt2.19min[2556]化合物c16[2557][2558]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.57‑3.66(m,2h),3.74(s,3h),4.27(s,2h),4.49‑4.62(m,2h),6.01‑6.08(m,1h),7.07‑7.12(m,1h),7.18‑7.27(m,3h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.45‑7.51(m,1h),7.65‑7.69(m,2h),8.91(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.96min[2559]化合物c17[2560][2561]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.58‑3.64(m,2h),3.68(s,3h),3.73(s,3h),4.26(brs,2h),4.28‑4.37(m,1h),4.42‑4.49(m,1h),5.64‑5.71(m,1h),6.85(t,j＝7.3hz,1h),6.90(d,j＝8.1hz,1h),7.08‑7.24(m,5h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.46‑7.51(m,1h),7.65‑7.68(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.18min[2562]化合物c18[2563][2564]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.56‑3.67(brs,2h),3.71(s,3h),3.73(s,3h),4.26(brs,2h),4.31(dd,j＝15.2,5.7hz,1h),4.45(dd,j＝15.4,6.2hz,1h),6.07‑6.14(m,1h),6.71‑6.81(m,3h),7.05‑7.12(m,1h),7.12‑7.19(m,2h),7.21(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝8.6,7.5,2.0hz,1h),7.65‑7.69(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.14min[2565]化合物c19[2566][2567]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.58‑3.66(m,2h),3.67(s,3h),4.29‑4.41(m,2h),4.49‑4.58(m,1h),4.59‑4.68(m,1h),6.34(brs,1h),7.04‑7.14(m,2h),7.20(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),7.42‑7.49(m,2h),7.65‑7.71(m,3h),8.82(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.95min[2568]化合物c20[2569][2570]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),2.73(t,j＝7.2hz,2h),3.44(q,j＝6.7hz,2h),3.57‑3.67(m,2h),3.70(s,3h),4.25‑4.37(m,2h),5.34(brs,1h),7.03‑7.23(m,8h),7.41‑7.48(m,2h),7.67‑7.70(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.20min[2571]化合物c21[2572][2573]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm2.35(brs,2h),3.44(brs,1h),3.77(brs,1h),4.01‑4.16(m,1h),4.26‑4.51(m,3h),6.66‑6.88(m,1h),7.21‑7.38(m,5h),7.43(brd,j＝8.1hz,1h),7.69‑7.75(m,2h),10.81(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.87min[2574]化合物c22[2575][2576]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.76(d,j＝6.7hz,6h),1.79(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),2.40(brt,j＝5.9hz,2h),2.95‑3.02(m,1h),3.11(dt,j＝13.0,6.6hz,1h),3.62(brt,j＝5.5hz,2h),3.74(s,3h),4.22‑4.36(m,2h),5.22‑5.33(m,1h),7.06‑7.12(m,1h),7.15(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.22(dd,j＝8.3,0.7hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.45‑7.51(m,1h),7.66‑7.70(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.18min[2577]化合物c23[2578][2579]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.9hz,2h),3.60(brt,j＝5.0hz,2h),3.75(s,3h),4.23(s,2h),4.41(brd,j＝15.5hz,1h),4.56(brd,j＝14.8hz,1h),6.35(brs,1h),7.10(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.19(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.22(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),7.39‑7.50(m,4h),7.59(d,j＝7.9hz,2h),7.63‑7.68(m,2h)；lcms(方法i)：rt2.24min[2580]化合物c24[2581][2582]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.01‑1.06(m,6h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.57‑3.69(m,2h),3.75(s,3h),4.04‑4.17(m,1h),4.25‑4.36(m,2h),4.69‑4.75(m,1h),7.07‑7.19(m,2h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),7.40‑7.52(m,2h),7.65‑7.71(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.13min[2583]化合物c25[2584][2585]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.90‑1.05(m,2h),1.54(brd,j＝12.7hz,2h),1.69‑1.81(m,1h),1.93(s,3h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),2.54‑2.87(m,2h),3.01‑3.10(m,1h),3.19‑3.29(m,1h),3.62(brt,j＝5.0hz,2h),3.74(s,3h),3.78‑4.20(m,2h),4.21‑4.36(m,2h),5.47(brs,1h),7.09(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.14(dd,j＝7.8,1.9hz,1h),7.21(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.48(ddd,j＝8.4,7.3,2.0hz,1h),7.67‑7.70(m,2h)；lcms(方法a)：rt1.76min[2586]化合物c26[2587][2588]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.54‑3.68(m,2h),3.73(s,3h),4.19‑4.30(m,3h),4.39(dd,j＝15.0,6.2hz,1h),5.91(s,2h),6.01‑6.10(m,1h),6.67‑6.78(m,3h),7.09(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.15(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.21(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝9.0,7.3,1.8hz,1h),7.66(d,j＝0.4hz,1h),7.68(d,j＝5.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.12min[2589]化合物c26a[2590][2591]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.61(brs,2h),3.73(s,3h),4.18‑4.31(m,3h),4.38(dd,j＝15.0,5.9hz,1h),5.92(s,2h),6.14‑6.25(m,1h),6.65‑6.72(m,1h),6.73‑6.79(m,2h),7.05‑7.12(m,1h),7.16(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.45‑7.52(m,1h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.02min[2592]化合物c26b[2593][2594]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(t,j＝5.7hz,2h),3.61(brs,2h),3.73(s,3h),4.17‑4.32(m,3h),4.39(dd,j＝15.1,6.1hz,1h),5.92(s,2h),6.15‑6.26(m,1h),6.64‑6.80(m,3h),7.09(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.16(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.22(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),7.43(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.48(ddd,j＝8.3,7.4,1.8hz,1h),7.66‑7.71(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.01min[2595]化合物c27[2596][2597]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.11(s,3h),3.56‑3.64(m,2h),3.76(s,3h),4.24(s,2h),4.43(dd,j＝15.8,5.7hz,1h),4.59(dd,j＝15.8,6.3hz,1h),6.37(brt,j＝5.7hz,1h),7.10(td,j＝7.5,1.3hz,1h),7.23(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.26(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.43‑7.51(m,3h),7.64‑7.68(m,2h),7.79‑7.84(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.99min[2598]化合物c28[hcl盐][2599][2600]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.23(s,3h),3.55(t,j＝5.6hz,2h),4.16(t,j＝5.5hz,2h),4.15‑4.25(m,2h),4.30‑4.43(m,2h),4.50(brd,j＝5.3hz,2h),7.19‑7.35(m,6h),7.39(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.16min[2601]化合物c29[2602][2603]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.9hz,2h),3.56‑3.64(m,2h),3.75(s,3h),4.24(brs,2h),4.33(dd,j＝15.3,5.4hz,1h),4.48(dd,j＝15.4,5.9hz,1h),6.15‑6.22(m,1h),6.93‑7.03(m,2h),7.09(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.18(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.22(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.25‑7.34(m,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.48(ddd,j＝9.1,7.5,1.8hz,1h),7.67‑7.70(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.16min[2604]化合物c30[2605][2606]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.37‑2.45(m,2h),3.55‑3.67(m,2h),3.76‑3.81(m,3h),4.22(brs,2h),4.33‑4.41(m,1h),4.49‑4.58(m,1h),6.18‑6.27(m,1h),7.08‑7.14(m,1h),7.20‑7.35(m,4h),7.37‑7.51(m,3h),7.64‑7.69(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.29min[2607]化合物c31[2608][2609]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),2.95(s,3h),3.61(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.26(s,2h),4.64(s,2h),6.83‑6.89(m,2h),7.13‑7.20(m,2h),7.39(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),10.55(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.96min[2610]化合物c32[2611][2612]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.52‑1.63(m,2h),1.75‑1.91(m,2h),2.09‑2.21(m,2h),2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.57‑3.68(m,2h),3.76(s,3h),4.22‑4.40(m,3h),5.30(brd,j＝6.4hz,1h),7.06‑7.11(m,1h),7.12‑7.16(m,1h),7.22(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.48(ddd,j＝8.4,7.3,1.9hz,1h),7.67(s,1h),7.69(d,j＝6.6hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[2613]化合物c33[2614][2615]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.62(brt,j＝5.3hz,2h),4.26(s,2h),4.42(d,j＝5.9hz,2h),5.96‑6.05(m,1h),7.14‑7.28(m,7h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.46‑7.58(m,3h),7.64‑7.69(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.16min[2616]化合物c34[2617][2618]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm2.34(brs,2h),3.44(brs,1h),3.65‑3.83(m,1h),3.73(s,3h),4.09(brs,1h),4.24‑4.44(m,3h),6.55‑6.79(m,1h),6.89(brs,2h),7.13‑7.32(m,2h),7.44(brd,j＝7.9hz,1h),7.73(d,j＝8.1hz,2h),10.74(brs,1h)；lcms(方法c)：rt0.97min[2619]化合物c35[2620][2621]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.31‑1.37(m,3h),2.35‑2.44(m,2h),3.54‑3.67(m,2h),3.68‑3.82(m,3h),4.15‑4.37(m,2h),5.13‑5.24(m,1h),5.31(brd,j＝6.8hz,1h),7.06‑7.30(m,8h),7.38‑7.43(m,1h),7.46‑7.53(m,1h),7.63‑7.71(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.21min[2622]化合物c36[2623][2624]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.13‑1.20(m,3h),2.31(brd,j＝16.0hz,1h),2.53(brdd,j＝16.3,5.9hz,1h),3.71(s,3h),3.73(m,3h),3.91‑4.03(m,1h),4.20‑4.66(m,4h),5.96(brs,1h),6.78‑6.84(m,2h),7.05‑7.23(m,5h),7.36‑7.42(m,1h),7.46(ddd,j＝9.0,7.5,1.8hz,1h),7.61‑7.72(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.17min[2625]化合物c36aa[2626][2627]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.16(d,j＝6.8hz,3h),2.30(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),3.71(s,3h),3.72(s,3h),3.96(brd,j＝18.7hz,1h),4.30‑4.62(m,3h),4.24(dd,j＝15.0,5.5hz,1h),6.12(brt,j＝4.7hz,1h),6.79‑6.85(m,2h),7.08(td,j＝7.7,1.3hz,1h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.17‑7.24(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.10min[2628]化合物c36ba[2629][2630]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.31(d,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.71(s,3h),3.74(s,3h),3.98(brd,j＝18.1hz,1h),4.27‑4.58(m,4h),6.12(brt,j＝5.5hz,1h),6.79‑6.83(m,2h),7.08(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.11‑7.18(m,3h),7.21(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47(ddd,j＝9.2,7.4,1.9hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.11min[2631]化合物c36ab[2632][2633]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.49‑2.58(m,1h),3.71(s,3h),3.74(s,3h),3.98(brd,j＝18.5hz,1h),4.17‑4.69(m,4h),6.06‑6.15(m,1h),6.78‑6.85(m,2h),7.08(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.11‑7.17(m,3h),7.21(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝9.0,7.3,1.8hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.10min[2634]化合物c36bb[2635][2636]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.16(d,j＝6.8hz,3h),2.30(brd,j＝16.3hz,1h),2.49‑2.58(m,1h),3.71(s,3h),3.72(s,3h),3.96(brd,j＝19.6hz,1h),4.24(dd,j＝15.0,5.5hz,1h),4.31‑4.60(m,3h),6.12(brt,j＝5.6hz,1h),6.79‑6.84(m,2h),7.08(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.13(d,j＝8.6hz,2h),7.17‑7.23(m,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.47(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.10min[2637]化合物c37[2638][2639]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41(brt,j＝5.8hz,2h),3.26‑3.33(m,2h),3.37‑3.49(m,2h),3.63(brt,j＝5.9hz,2h),3.75(s,3h),4.11(brs,1h),4.24‑4.38(m,2h),5.17‑5.28(m,1h),7.09(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.15(dd,j＝7.8,1.9hz,1h),7.21(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.47(ddd,j＝8.3,7.4,1.9hz,1h),7.66(s,1h),7.67(d,j＝6.6hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.65min[2640]化合物c38[2641][2642]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm0.99(t,j＝7.0hz,3h),2.39(t,j＝5.9hz,2h),3.13‑3.31(m,2h),3.49‑3.72(m,2h),3.74(s,3h),4.15‑4.52(m,2h),5.59(brt,j＝4.5hz,1h),7.04‑7.15(m,2h),7.21(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.42‑7.51(m,2h),7.68‑7.72(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.95min[2643]化合物c39[2644][2645]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm1.58‑1.67(m,4h),2.41(brt,j＝5.9hz,2h),2.93‑3.00(m,4h),3.63(t,j＝5.9hz,2h),3.76(s,3h),4.22‑4.37(m,2h),7.01(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.13(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.17(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.37‑7.44(m,2h),7.64‑7.69(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.16min[2646]化合物c40[2647][2648]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41‑2.47(m,2h),2.89‑3.06(m,4h),3.22‑3.34(m,4h),3.59‑3.69(m,2h),3.77(s,3h),4.30‑4.42(m,2h),7.04(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.17(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.24(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.38‑7.45(m,2h),7.66(s,1h),7.67(d,j＝5.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.02min[2649]化合物c41[2650][2651]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm2.66(brt,j＝5.4hz,2h),3.51‑3.79(m,2h),3.77(s,3h),4.35(brd,j＝4.6hz,2h),4.21‑4.55(m,2h),4.65(brt,j＝4.3hz,1h),5.20(s,2h),6.73‑6.78(m,2h),6.90(brd,j＝8.6hz,2h),7.15‑7.19(m,2h),7.26‑7.34(m,4h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.56(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：1.21min[2652]化合物c42[2653][2654]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm1.13(d,j＝6.6hz,6h),2.37(t,j＝5.8hz,2h),3.58(t,j＝5.8hz,2h),3.89‑4.03(m,1h),4.21(s,2h),5.89(brs,1h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),10.11(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.71min[2655]化合物c43[2656][2657]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.34(s,3h),2.45(brt,j＝5.9hz,2h),3.65(brt,j＝4.7hz,2h),3.71(s,3h),3.74(s,3h),4.19(q,j＝14.7hz,2h),4.29‑4.43(m,2h),6.75‑6.82(m,2h),6.92‑6.98(m,2h),7.01(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.13(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.20(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.37(ddd,j＝8.3,7.4,1.7hz,1h),7.44(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.23min[2658]化合物c44[2659][2660]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.32‑1.37(m,3h),2.36‑2.42(m,2h),3.54‑3.67(m,2h),3.68‑3.83(m,3h),4.15‑4.37(m,2h),5.13‑5.24(m,1h),5.27‑5.36(m,1h),7.06‑7.29(m,8h),7.39‑7.43(m,1h),7.46‑7.52(m,1h),7.64‑7.70(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.22min[2661]化合物c45[2662][2663]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.25‑1.36(m,2h),1.40‑1.55(m,4h),1.74‑1.89(m,2h),2.40(brt,j＝5.8hz,2h),3.63(brs,2h),3.75(s,3h),4.15‑4.24(m,1h),4.31(brs,2h),4.82(brd,j＝7.5hz,1h),7.06‑7.13(m,1h),7.13‑7.18(m,1h),7.20‑7.26(m,1h),7.41‑7.52(m,2h),7.66‑7.73(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.21min[2664]化合物c46[2665][2666]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm2.43(tt,j＝5.9,1.4hz,2h),2.57(s,6h),3.64(td,j＝5.9,1.5hz,2h),3.76(s,3h),4.27‑4.38(m,2h),7.02(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.14(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.17(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.35‑7.44(m,2h),7.60‑7.71(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.04min[2667]化合物c47[2668][2669]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm0.07‑0.42(m,4h),0.79‑0.93(m,1h),1.09(dd,j＝6.5,2.5hz,3h),2.39(brt,j＝5.8hz,2h),3.42‑3.54(m,1h),3.54‑3.70(m,2h),3.77(d,j＝3.5hz,3h),4.17‑4.41(m,2h),4.89(dd,j＝20.9,7.9hz,1h),7.11(td,j＝7.5,1.5hz,1h),7.17(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.24(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.44(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.50(ddd,j＝8.6,7.1,1.9hz,1h),7.66‑7.73(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.19min[2670]化合物c48[2671][2672]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(brt,j＝5.8hz,2h),3.48‑3.71(m,2h),3.76(s,3h),4.28(brs,2h),4.38(dt,j＝15.6,6.5hz,2h),4.60(td,j＝6.7,2.8hz,2h),4.75‑4.89(m,1h),6.25(brs,1h),7.06‑7.12(m,1h),7.17(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.23(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.49(ddd,j＝9.0,7.5,1.8hz,1h),7.69(s,1h),7.70(d,j＝6.4hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.77min[2673]化合物c49[2674][2675]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.74(td,j＝7.5,2.6hz,3h),1.01(dd,j＝6.5,1.7hz,3h),1.31‑1.44(m,2h),2.40(t,j＝5.9hz,2h),3.63(brt,j＝4.6hz,2h),3.75(d,j＝4.4hz,3h),3.87‑3.99(m,1h),4.21‑4.38(m,2h),4.63(brd,j＝7.5hz,1h),7.07‑7.12(m,1h),7.13‑7.18(m,1h),7.20‑7.25(m,1h),7.41‑7.45(m,1h),7.46‑7.52(m,1h),7.67(s,1h),7.69(d,j＝5.9hz,1h)；lcms(方法a)：rt2.17min[2676]化合物c50[2677][2678]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm0.05‑0.17(m,2h),0.28‑0.38(m,2h),0.90‑1.03(m,1h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.02‑3.12(m,1h),3.13‑3.23(m,1h),3.64(t,j＝5.9hz,2h),3.76(s,3h),4.23‑4.35(m,2h),5.10(brs,1h),7.09(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.14(dd,j＝7.8,1.9hz,1h),7.21(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝8.6,7.0,1.9hz,1h),7.61‑7.68(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.09min[2679]化合物c51[2680][2681]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm2.58(brt,j＝5.4hz,2h),3.23(s,3h),3.58‑3.85(m,2h),3.65(brt,j＝4.4hz,2h),3.79(s,3h),4.15(brt,j＝4.4hz,2h),4.28‑4.59(m,2h),4.43(brd,j＝4.6hz,2h),6.43(brt,j＝4.5hz,1h),6.82‑6.92(m,2h),7.19‑7.29(m,3h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[2682]化合物c52[2683][2684]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm2.59(brt,j＝5.5hz,2h),3.36(s,3h),3.60‑3.71(m,2h),3.80(s,3h),4.40(brs,2h),4.52(brd,j＝4.8hz,2h),4.67‑4.76(m,1h),6.85‑6.91(m,2h),7.22‑7.30(m,3h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[2685]化合物c53[2686][2687]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.26(s,9h),2.41(brt,j＝5.9hz,2h),3.62(brs,2h),3.78(s,3h),4.13(s,1h),4.22‑4.52(m,2h),7.12(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.20(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.26(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.45(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.51(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.67‑7.74(m,2h)；lcms(方法a)：rt2.23min[2688]化合物c54[2689][2690]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.41‑2.48(m,2h),3.56‑3.72(m,2h),3.73(s,3h),3.79(s,3h),4.30‑4.52(m,2h),7.03(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.14‑7.21(m,2h),7.41(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.46(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66‑7.76(m,2h)；lcms(方法a)：rt1.98min[2691]化合物c55[2692][2693]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.73‑1.89(m,1h),2.29‑2.40(m,1h),2.43(brt,j＝5.7hz,2h),2.69‑2.90(m,2h),3.65(brs,2h),3.75(d,j＝1.5hz,3h),4.15‑4.54(m,2h),5.47‑5.69(m,2h),7.00‑7.25(m,7h),7.38‑7.49(m,2h),7.65‑7.73(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.31min[2694]化合物c56[2695][2696]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.29‑1.42(m,3h),2.32‑2.43(m,2h),3.50‑3.73(m,2h),3.78(d,j＝7.7hz,3h),4.08‑4.36(m,2h),5.12‑5.27(m,1h),5.83(brd,j＝7.5hz,1h),7.07‑7.15(m,1h),7.18‑7.29(m,4h),7.41(ddd,j＝8.2,1.9,0.9hz,1h),7.47‑7.55(m,1h),7.63‑7.72(m,2h),8.41‑8.49(m,2h)；lcms(方法a)：rt1.84min[2697]化合物c57[2698][2699]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.51‑3.71(m,2h),3.75(s,3h),4.11‑4.41(m,2h),6.01(brs,2h),7.07(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.14(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.20(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.40‑7.49(m,2h),7.66‑7.72(m,2h)；lcms(方法a)：rt1.61min[2700]化合物c58[2701][2702]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm2.58(brt,j＝5.3hz,2h),3.56‑3.65(m,1h),3.68(brs,2h),3.74‑3.78(m,1h),3.79(s,3h),3.86(ddt,j＝10.2,6.8,3.4,3.4hz,1h),3.94‑4.03(m,1h),4.03‑4.15(m,1h),4.27‑4.56(m,3h),4.73(brd,j＝15.2hz,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.22(brd,j＝8.4hz,2h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.95min[2703]化合物c59[2704][2705]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm0.36‑0.45(m,2h),0.49‑0.59(m,2h),0.93‑1.04(m,1h),2.58(brt,j＝5.5hz,2h),3.50‑3.78(m,2h),3.80(s,3h),3.87(d,j＝6.4hz,2h),4.40(brs,2h),4.53(brd,j＝4.6hz,2h),4.92(brt,j＝4.7hz,1h),6.85‑6.91(m,2h),7.22‑7.25(m,1h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.55(d,j＝1.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.17min[2706]化合物c60[2707][2708]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.33‑2.33(m,2h),2.37(s,3h),3.58(brs,2h),3.73(s,3h),4.22(brs,2h),4.35(brd,j＝5.3hz,2h),6.51(brt,j＝5.2hz,1h),6.84‑6.91(m,2h),7.20‑7.27(m,3h),7.38(d,j＝1.8hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),10.47(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.81min[2709]化合物c61[2710][2711]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),3.58(brs,2h),3.73(s,3h),4.22(brs,2h),4.36(brd,j＝5.3hz,2h),6.51(brt,j＝5.1hz,1h),6.85‑6.90(m,2h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),7.31(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.82(d,j＝8.1hz,1h),10.48(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.83min[2712]化合物c62a[2713][2714]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm0.94‑1.09(m,3h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.22‑3.37(m,2h),3.54‑3.73(m,2h),3.75(d,j＝2.2hz,3h),3.91‑4.06(m,1h),4.17‑4.47(m,3h),4.90(dd,j＝14.2,7.8hz,1h),7.07‑7.14(m,1h),7.14‑7.21(m,1h),7.23(dt,j＝8.4,1.3hz,1h),7.45(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.46‑7.53(m,1h),7.67‑7.74(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.72min[2715]化合物c62ba[2716][2717]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.00(d,j＝6.6hz,3h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.24‑3.36(m,2h),3.49‑3.74(m,2h),3.76(s,3h),3.94‑4.08(m,1h),4.19‑4.39(m,2h),4.42(brt,j＝4.4hz,1h),4.87(brd,j＝7.9hz,1h),7.07‑7.13(m,1h),7.18(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.24(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),7.45(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47‑7.52(m,1h),7.66‑7.76(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.72min[2718]化合物c62bb[2719][2720]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.03(d,j＝6.6hz,3h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.16‑3.37(m,2h),3.52‑3.74(m,2h),3.76(s,3h),3.91‑4.04(m,1h),4.21‑4.37(m,2h),4.41(brt,j＝4.4hz,1h),4.90(brd,j＝7.9hz,1h),7.06‑7.12(m,1h),7.16(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.23(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.45(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.46‑7.52(m,1h),7.67‑7.73(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.74min[2721]化合物c63[2722][2723]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.12(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.40‑2.47(m,1h),3.73(s,3h),3.82‑4.02(m,1h),4.11‑4.73(m,4h),6.63(brs,1h),6.84‑6.90(m,2h),7.20‑7.28(m,2h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),9.60‑11.70(m,1h)；lcms(方法b)：rt1.91min[2724]化合物c63a[2725][2726]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.12(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.42‑2.51(m,1h),3.74(s,3h),3.85‑4.03(m,1h),4.29‑4.58(m,4h),6.52(brt,j＝5.4hz,1h),6.84‑6.91(m,2h),7.20‑7.28(m,2h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),10.50(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.85min[2727]化合物c63b[2728][2729]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.12(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.41‑2.52(m,1h),3.74(s,3h),3.82‑4.03(m,1h),4.17‑4.87(m,4h),6.55(brt,j＝4.5hz,1h),6.85‑6.91(m,2h),7.20‑7.28(m,2h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),10.50(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.85min[2730]化合物c64[2731][2732]1hnmr(600mhz,dmso‑d6,118℃)δppm7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.37(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.21‑7.25(m,2h),7.00(brt,j＝5.2hz,1h),6.82‑6.86(m,2h),4.46(d,j＝5.6hz,2h),4.33‑4.40(m,1h),4.17(s,2h),3.73(s,3h),3.56(brt,j＝5.5hz,2h),2.45‑2.54(m,2h),2.36(t,j＝5.9hz,2h),1.78(brd,j＝13.4hz,2h),1.58‑1.65(m,3h),1.35‑1.44(m,2h),1.18‑1.28(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.27min[2733]化合物c65[2734][2735]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm1.34‑1.47(m,2h),1.47‑1.52(m,2h),1.92‑2.04(m,1h),2.58(brt,j＝5.5hz,2h),3.29(td,j＝11.7,2.2hz,2h),3.49‑3.74(m,2h),3.75‑3.85(m,1h),3.76‑3.83(m,2h),3.80(s,2h),3.88‑3.96(m,2h),4.40(brs,2h),4.52(brd,j＝4.8hz,2h),4.69(brt,j＝4.4hz,1h),6.88(m,2h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.09min[2736]化合物c66[2737][2738]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.62‑1.69(m,2h),2.35(t,j＝5.8hz,2h),2.76‑2.91(m,7h),3.51‑3.60(m,2h),3.69‑3.76(m,5h),4.17(s,2h),4.33‑4.42(m,1h),4.45(d,j＝4.8hz,2h),6.82‑6.87(m,2h),7.23(d,j＝8.6hz,2h),7.29(brs,1h),7.38(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.98min[2739]化合物c67[2740][2741]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm0.93(d,j＝6.6hz,6h),2.07(spt,j＝6.8hz,1h),2.57(brt,j＝5.4hz,2h),3.55‑3.72(m,2h),3.74(d,j＝7.7hz,2h),3.79(s,3h),4.19‑4.47(m,2h),4.51(brd,j＝4.6hz,2h),4.80(brt,j＝4.3hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),7.22(brd,j＝8.4hz,2h),7.26(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.18min[2742]化合物c68[2743][2744]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.58‑3.67(m,2h),3.72(s,3h),4.29(s,2h),4.32‑4.36(m,2h),6.42(brs,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.56(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),7.65‑7.69(m,2h),7.71(ddd,j＝8.0,2.4,1.6hz,1h),8.44(d,j＝2.4hz,1h),8.66(dd,j＝4.8,1.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[2745]化合物c69[2746][2747]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.37(t,j＝5.8hz,2h),3.59(t,j＝6.0hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(brd,j＝4.6hz,2h),6.39(brs,1h),6.86(d,j＝8.7hz,2h),7.16‑7.25(m,3h),7.36(dd,j＝9.0,1.8hz,1h),7.73(dd,j＝7.9,7.2hz,1h),10.27(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.77min[2748]化合物c70[2749][2750]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.69‑0.76(m,2h),1.14‑1.22(m,2h),2.36(t,j＝5.8hz,2h),2.55‑2.65(m,1h),3.56(brt,j＝5.3hz,2h),3.73(s,3h),4.18(s,2h),4.47(d,j＝5.7hz,2h),6.82‑6.89(m,2h),7.01(brt,j＝5.3hz,1h),7.23‑7.29(m,2h),7.38(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[2751]化合物c71[2752][2753]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.88(t,j＝7.4hz,3h),1.53‑1.64(m,2h),2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.50‑3.68(m,2h),3.73(s,3h),3.89(t,j＝3.9hz,2h),4.20(s,2h),4.40‑4.50(m,2h),6.81‑6.87(m,2h),7.17‑7.28(m,3h),7.38(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[2754]化合物c72[2755][2756]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.46(d,j＝6.8hz,6h),2.35(t,j＝5.8hz,2h),3.50‑3.62(m,2h),3.73(s,3h),4.17(s,2h),4.39‑4.49(m,2h),4.84(spt,j＝6.8hz,1h),6.81‑6.86(m,2h),6.99(brs,1h),7.23(brd,j＝8.6hz,2h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.17min[2757]化合物c73[2758][2759]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.60‑1.84(m,4h),1.91‑2.05(m,4h),2.57(brt,j＝5.3hz,2h),3.52‑3.77(m,2h),3.80(s,3h),4.21‑4.46(m,2h),4.46‑4.54(m,2h),4.54‑4.66(m,1h),5.39(quin,j＝9.1hz,1h),6.86‑6.91(m,2h),7.20‑7.25(m,2h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.55(d,j＝1.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.25min[2760]化合物c74[2761][2762]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.33(t,j＝7.2hz,3h),2.41(brt,j＝5.7hz,2h),3.57‑3.68(m,2h),3.71(brs,3h),4.24‑4.41(m,6h),6.25(brt,j＝5.1hz,1h),6.80(brd,j＝8.6hz,2h),7.14(brd,j＝8.6hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47‑7.55(m,1h),7.64‑7.73(m,3h),7.77(t,j＝1.5hz,1h),8.06(d,j＝7.9hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.22min[2763]化合物c75[2764][2765]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(brt,j＝5.7hz,2h),3.05‑3.19(m,1h),3.59‑3.69(m,2h),3.71(s,3h),4.26‑4.43(m,4h),5.91‑6.00(m,1h),6.80(brd,j＝8.6hz,2h),7.13(brd,j＝8.6hz,2h),7.22(brd,j＝7.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.50(t,j＝7.7hz,1h),7.66‑7.80(m,3h),8.00(d,j＝7.7hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.85min[2766]化合物c76[2767][2768]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.43(t,j＝5.8hz,2h),3.60(t,j＝5.8hz,2h),3.73(s,3h),4.21(s,2h),5.08(s,2h),6.40(brs,2h),6.83‑6.88(m,2h),7.18‑7.23(m,2h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.79min[2769]化合物c77[2770][2771]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.0hz,2h),3.72(s,3h),4.28(s,2h),4.35(brs,2h),6.48(brs,1h),6.81(d,j＝8.6hz,2h),7.16(d,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.61‑7.73(m,4h),7.92(dd,j＝5.8,2.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.15min[2772]化合物c78[2773][2774]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.62(brt,j＝4.7hz,2h),3.71(s,3h),4.28(s,2h),4.35(d,j＝5.3hz,2h),6.26‑6.35(m,1h),6.77‑6.84(m,2h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),7.39‑7.44(m,2h),7.51(ddd,j＝7.5,4.8,1.1hz,1h),7.65‑7.69(m,2h),8.00(td,j＝7.7,1.9hz,1h),8.63(ddd,j＝4.8,1.9,0.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[2775]化合物c79[2776][2777]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.43‑2.47(m,2h),3.73(s,3h),3.88(t,j＝5.8hz,2h),4.37(d,j＝5.3hz,2h),4.47(s,2h),6.52(brt,j＝4.9hz,1h),6.85‑6.94(m,3h),7.05(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),7.43‑7.47(m,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),10.50(brs,1h),11.50(brs,1h)；lcms(方法c)：rt0.99min[2778]化合物c80[2779][2780]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),3.49‑3.67(m,2h),3.73(s,3h),4.22(brs,2h),4.36(d,j＝5.0hz,2h),6.51(brt,j＝4.7hz,1h),6.84‑6.91(m,2h),7.23(d,j＝8.6hz,2h),7.35(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.77(d,j＝1.8hz,1h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),10.48(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.88min[2781]化合物c81[2782][2783]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.37(t,j＝5.7hz,2h),3.62(brt,j＝5.0hz,2h),3.73(s,3h),4.27(s,2h),4.34(d,j＝5.5hz,2h),6.50(brt,j＝5.2hz,1h),6.85‑6.91(m,2h),6.99(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),7.22(d,j＝8.8hz,2h),7.36(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.73(d,j＝1.3hz,1h),8.00(d,j＝2.2hz,1h),10.46(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.62min[2784]化合物c82[2785][2786]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm2.37(t,j＝5.8hz,2h),3.49‑3.63(m,2h),3.74(s,3h),4.22(brs,2h),4.36(brd,j＝4.8hz,2h),6.47(brs,1h),6.85‑6.89(m,2h),7.22(d,j＝8.6hz,2h),7.55(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.74(d,j＝1.3hz,1h),7.98(d,j＝7.9hz,1h),10.39(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.66min[2787]化合物c83[2788][2789]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.64‑1.94(m,4h),2.50(brt,j＝5.1hz,2h),2.72‑2.81(m,1h),2.80(s,3h),2.82‑2.94(m,1h),3.52‑3.75(m,3h),3.75‑3.81(m,4h),3.90(t,j＝11.3hz,1h),4.25‑4.45(m,2h),4.49(brd,j＝4.8hz,2h),5.47‑5.59(m,1h),6.82‑6.89(m,2h),7.21‑7.30(m,3h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[2790]化合物c84[2791][2792]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.7hz,2h),3.24(s,3h),3.62(brt,j＝4.4hz,2h),3.72(s,3h),4.28(brs,2h),4.35(d,j＝5.9hz,2h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),6.79‑6.84(m,2h),7.15(brd,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.52‑7.57(m,2h),7.63‑7.71(m,2h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.09min[2793]化合物c85[2794][2795]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.7hz,2h),3.25(s,3h),3.64(brt,j＝4.7hz,2h),4.15(dq,j＝14.0,6.8hz,1h),4.31(s,2h),5.24(brd,j＝7.0hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.66‑7.70(m,2h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.05min[2796]化合物c86[2797][2798]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.22(d,j＝7.0hz,3h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.53‑3.70(m,2h),3.74(d,j＝15.6hz,3h),4.24‑4.40(m,2h),4.91‑5.10(m,1h),5.58‑5.78(m,1h),7.06‑7.27(m,3h),7.45(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.47‑7.55(m,1h),7.67‑7.75(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.05min[2799]化合物c87[2800][2801]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.53(dd,j＝2.4,1.5hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.36(t,j＝1.5hz,1h),7.23(dd,j＝2.4,1.8hz,1h),7.16(d,j＝8.6hz,2h),6.78‑6.84(m,2h),6.42(brt,j＝5.3hz,1h),4.36(d,j＝5.7hz,2h),4.28(s,2h),3.89(s,3h),3.72(s,3h),3.58‑3.66(m,2h),3.19(s,3h),2.41(t,j＝6.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.10min[2802]化合物c88[2803][2804]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.7hz,2h),3.20(s,3h),3.53‑3.73(m,2h),3.90(s,3h),4.11‑4.22(m,1h),4.31(brs,2h),5.36(brd,j＝6.6hz,1h),7.17‑7.24(s,1h),7.32‑7.38(m,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.49‑7.56(m,1h),7.63‑7.75(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.07min[2805]化合物c89[2806][2807]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.60(t,j＝5.9hz,2h),3.93(tt,j＝5.5,1.6hz,2h),4.23(s,2h),4.60(dt,j＝5.2,1.7hz,2h),5.02‑5.18(m,3h),5.05(dq,j＝10.3,1.5hz,1h),5.77‑5.93(m,2h),6.50‑6.62(m,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.65(d,j＝8.3hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.87min[2808]化合物c90[2809][2810]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.66(quin,j＝6.6hz,2h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.41(t,j＝6.1hz,2h),3.46(t,j＝7.0hz,2h),3.54‑3.65(m,2h),3.73(s,3h),4.25(s,2h),4.65(s,2h),6.84‑6.88(m,2h),7.17(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.00min[2811]化合物c91[2812][2813]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.45‑3.51(m,2h),3.51‑3.57(m,2h),3.57‑3.64(m,2h),3.73(s,3h),4.25(s,2h),4.70(s,2h),6.83‑6.88(m,2h),7.18(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.98min[2814]化合物c92[2815][2816]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.83‑1.96(m,2h),2.33(t,j＝5.7hz,2h),3.36‑3.45(m,2h),3.48‑3.60(m,2h),3.73(s,3h),4.09‑4.25(m,2h),4.99(q,j＝6.6hz,1h),6.59(brd,j＝7.5hz,1h),6.83‑6.88(m,2h),7.20‑7.26(m,2h),7.37(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.88min[2817]化合物c93[2818][2819]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.45‑1.55(m,2h),2.35(t,j＝5.9hz,2h),2.80(qd,j＝12.2,4.7hz,2h),3.42(td,j＝11.9,2.0hz,2h),3.49‑3.65(m,2h),3.73(s,3h),3.93(dd,j＝11.2,4.6hz,2h),4.17(s,2h),4.45(s,2h),4.47‑4.55(m,1h),6.80‑6.88(m,2h),7.20‑7.26(m,2h),7.29(s,1h),7.38(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.63(d,j＝1.8hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.12min[2820]化合物c94[2821][2822]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.76(brdd,j＝16.6,5.8hz,1h),3.01‑3.14(m,1h),3.69(brd,j＝18.5hz,1h),3.72(s,3h),4.20‑4.65(m,3h),5.21‑5.85(m,1h),6.51(brt,j＝5.5hz,1h),6.81‑6.90(m,2h),7.06‑7.28(m,6h),7.44(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝2.0hz,1h),10.49(brs,1h)；lcms(方法b)：rt2.10min[2823]化合物c95[2824][2825]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.09‑1.23(m,3h),2.30(brd,j＝16.3hz,1h),2.49‑2.60(m,1h),3.75(d,j＝1.3hz,3h),3.88‑4.05(m,1h),4.13‑5.00(m,2h),6.01(s,2h),7.04‑7.10(m,1h),7.12‑7.23(m,2h),7.37‑7.50(m,2h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.89min[2826]化合物c96[2827][2828]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.18(s,3h),2.37‑2.45(m,2h),3.62(t,j＝5.9hz,2h),3.72(s,3h),4.26‑4.41(m,4h),6.44(s,1h),6.79‑6.83(m,2h),7.15(d,j＝8.3hz,2h),7.37(ddd,j＝7.9,4.8,0.4hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.58(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.67(s,1h),7.68(d,j＝6.6hz,1h),8.55(dd,j＝4.7,1.7hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[2829]化合物c97[2830][2831]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.11(d,j＝6.6hz,6h),2.38(t,j＝5.9hz,2h),3.36(t,j＝5.4hz,2h),3.54‑3.65(m,6h),4.23(s,2h),4.64(quin,j＝6.7hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.93min[2832]化合物c98[2833][2834]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),2.85‑2.93(m,2h),3.45‑3.63(m,7h),3.77‑3.87(m,1h),4.20(s,2h),6.06‑6.15(m,1h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.69min[2835]化合物c99[2836][2837]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.02‑1.09(m,6h),2.20(s,3h),2.36‑2.45(m,2h),3.56‑3.71(m,2h),4.17(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),4.24‑4.38(m,2h),5.36(brd,j＝6.6hz,1h),7.37(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.55(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.68(s,1h),7.69(d,j＝6.6hz,1h),8.56(dd,j＝4.8,1.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.03min[2838]化合物c100[2839][2840]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.04‑1.11(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),3.23(s,3h),4.01(brd,j＝18.3,1h),4.14(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.38‑4.65(m,2h),4.99‑5.11(m,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.49‑7.57(m,2h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.03‑8.10(m,2h)；lcms(方法e)：rt1.67min[2841]化合物c100a[2842][2843]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.05‑1.14(m,6h),1.21(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.6,6.1hz,1h),3.23(s,3h),4.01(brd,j＝18.7hz,1h),4.16(dq,j＝13.6,6.7hz,1h),4.41‑4.64(m,2h),5.09(brd,j＝7.5hz,1h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.51‑7.58(m,2h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.05‑8.11(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.95min[2844]化合物c100b[2845][2846]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.05‑1.12(m,6h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),2.34(brd,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.7,6.2hz,1h),3.24(s,3h),4.01(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.40‑4.64(m,2h),5.08(brd,j＝7.5hz,1h),7.40(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50‑7.58(m,2h),7.64(d,j＝1.8hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.12(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.93min[2847]化合物c101a[2848][2849]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.22(d,j＝7.1hz,3h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.47‑3.74(m,2h),3.76(s,3h),4.33(brs,2h),4.88‑5.12(m,1h),5.71(brd,j＝8.8hz,1h),7.07‑7.14(m,2h),7.24(brd,j＝8.1hz,1h),7.45(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.51(ddd,j＝8.3,6.2,3.1hz,1h),7.67‑7.73(m,2h)；lcms(方法a)：rt2.01min[2850]化合物c101b[2851][2852]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.22(d,j＝7.1hz,3h),2.41(t,j＝5.5hz,2h),3.72(s,3h),3.54‑3.70(m,2h),4.13‑4.47(m,2h),4.88‑5.09(m,1h),5.68(brd,j＝9.0hz,1h),7.07‑7.13(m,1h),7.20(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.22(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.45(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.67‑7.73(m,2h)；lcms(方法a)：rt2.00min[2853]化合物c102[2854][2855]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(t,j＝5.9hz,2h),3.30(s,3h),3.59‑3.68(m,2h),3.72(s,3h),4.30(s,2h),4.36(d,j＝5.9hz,2h),6.75(brt,j＝5.7hz,1h),6.80‑6.84(m,2h),7.17(brd,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65‑7.72(m,2h),8.10(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),8.19(dd,j＝8.1,0.7hz,1h),8.68(dd,j＝2.4,0.7hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.09min[2856]化合物c103[2857][2858]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.38(t,j＝5.8hz,2h),3.58(brt,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.23(s,2h),4.36(brd,j＝3.5hz,2h),6.42(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.20‑7.25(m,2h),7.71‑7.78(m,2h),7.95(d,j＝1.8hz,1h),10.35(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.63min[2859]化合物c104[2860][2861]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),2.39(s,3h),3.58(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(brs,2h),6.40(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.14(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.20‑7.24(m,2h),7.36(d,j＝1.8hz,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),10.30(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[2862]化合物c105[2863][2864]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.38(t,j＝5.8hz,2h),3.58(brt,j＝5.6hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(d,j＝4.8hz,2h),6.35‑6.46(m,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.20‑7.24(m,2h),7.64(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.88‑7.92(m,1h),10.32(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.90min[2865]化合物c106[2866][2867]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.37(brt,j＝5.7hz,2h),3.59(brt,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(brd,j＝4.0hz,2h),6.41(brs,1h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),7.22(d,j＝8.6hz,2h),7.26(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),7.40(dd,j＝9.7,1.8hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,1h),10.28(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.78min[2868]化合物c107[2869][2870]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.68(m,2h),3.72(s,3h),4.27(s,2h),4.36(d,j＝5.9hz,2h),6.23‑6.33(m,2h),6.79‑6.84(m,2h),7.16(brd,j＝8.3hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64‑7.69(m,2h),7.82(s,1h),12.92(s,1h)；lcms(方法f)：rt1.83min[2871]化合物c108[2872][2873]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.37‑2.45(m,2h),3.53(s,3h),3.57‑3.66(m,2h),3.72(s,3h),4.23‑4.42(m,4h),6.30(d,j＝2.0hz,1h),6.61(brt,j＝5.6hz,1h),6.79‑6.87(m,2h),7.17(brd,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h),7.64‑7.71(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.21min[2874]化合物c109[2875][2876]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm2.79‑2.89(m,1h),3.07(brd,j＝16.7hz,1h),3.25(s,3h),3.71(s,3h),3.75(d,j＝18.3hz,1h),4.24(dd,j＝14.6,5.5hz,1h),4.34(dd,j＝14.4,5.6hz,1h),4.39‑4.67(m,1h),5.43‑5.75(m,1h),6.31‑6.43(m,1h),6.78(d,j＝8.6hz,2h),7.06‑7.18(m,4h),7.22‑7.32(m,2h),7.45(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝1.8hz,1h),8.08(d,j＝8.5hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.33min[2877]化合物c109a[2878][2879]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.84(brdd,j＝16.7,5.9hz,1h),2.98‑3.14(m,1h),3.25(s,3h),3.70(s,3h),3.74(d,j＝18.7hz,1h),4.05‑4.67(m,1h),4.23(dd,j＝15.0,5.7hz,1h),4.34(dd,j＝14.7,5.9hz,1h),5.20‑6.07(m,1h),6.46(t,j＝5.9hz,1h),6.78(d,j＝8.6hz,2h),7.05‑7.19(m,4h),7.22‑7.32(m,2h),7.46(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.73(d,j＝1.8hz,1h),8.08(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法d)：rt2.13min[2880]化合物c109b[2881][2882]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.84(brdd,j＝16.8,6.1hz,1h),2.94‑3.13(m,1h),3.26(s,3h),3.70(s,3h),3.70‑3.80(m,1h),4.08‑4.82(m,1h),4.22(dd,j＝15.0,5.7hz,1h),4.34(dd,j＝14.8,5.9hz,1h),5.24‑5.97(m,1h),6.48(t,j＝5.9hz,1h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),7.05‑7.19(m,4h),7.21‑7.34(m,2h),7.46(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.73(d,j＝2.0hz,1h),8.08(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法d)：rt2.13min[2883]化合物c110[2884][2885]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.01(d,j＝6.6hz,3h),1.04(d,j＝6.6hz,3h),2.79‑2.89(m,1h),3.07(d,j＝16.7,1h),3.22(s,3h),3.79(d,j＝18.5hz,1h),4.06(dq,j＝14.3,6.5hz,1h),4.48(brd,j＝18.1hz,1h),5.12(brd,j＝7.5hz,1h),5.51‑5.73(m,1h),7.06‑7.16(m,2h),7.21‑7.31(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47‑7.54(m,2h),7.61‑7.73(m,2h),8.02‑8.09(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.32min[2886]化合物c110a[2887][2888]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.01(d,j＝6.4hz,3h),1.04(d,j＝6.4hz,3h),2.84‑2.93(m,1h),3.07(brd,j＝16.7hz),3.23(s,3h),3.80(d,j＝18.5hz,1h),4.08(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.48(brd,j＝18.3hz,1h),5.13(brd,j＝7.3hz,1h),5.57‑5.69(m,1h),7.09‑7.18(m,2h),7.24‑7.33(m,2h),7.45(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.66‑7.73(m,2h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.11min[2889]化合物c110b[2890][2891]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.01(d,j＝6.5hz,3h),1.03(d,j＝6.5hz,3h),3.08(d,j＝17.0hz,1h),3.25(s,3h),3.77(d,j＝18.1hz,1h),4.07(sext,j＝6.6hz,1h),4.39‑4.67(m,1h),5.28(d,j＝7.9hz,1h),5.43‑5.75(m,1h),7.06‑7.18(m,2h),7.22‑7.32(m,2h),7.45(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.50‑7.54(m,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.72(d,j＝2.0hz,1h),8.08‑8.10(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.11min[2892]化合物c111[2893][2894]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm2.52(brt,j＝5.3hz,2h),2.89(s,3h),3.32(t,j＝6.8hz,2h),3.47‑3.75(m,2h),3.77(s,3h),4.08(t,j＝6.8hz,2h),4.38(brs,2h),4.51(brs,2h),6.03(brs,1h),6.83(d,j＝8.6hz,2h),7.19‑7.32(m,3h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.12min[2895]化合物c112[2896][2897]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.24(d,j＝6.6hz,6h),2.55(brt,j＝5.8hz,2h),3.00(s,3h),3.39(t,j＝6.7hz,2h),3.51‑3.83(m,2h),4.08(t,j＝6.7hz,2h),4.14‑4.25(m,1h),4.26‑4.53(m,2h),4.69(brs,1h),5.48(brd,j＝6.8hz,1h),7.27(dd,j＝8.1hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[2898]化合物c113[2899][2900]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.01(s,3h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝4.6hz,2h),3.72(s,3h),4.26‑4.39(m,4h),6.46(brs,1h),6.79‑6.84(m,2h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),7.40‑7.44(m,2h),7.67(s,1h),7.68(d,j＝5.9hz,1h),8.29(s,1h),8.52(d,j＝5.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.19min[2901]化合物c114[2902][2903]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),2.04(s,3h),2.42(brt,j＝5.9hz,2h),3.64(t,j＝4.7hz,2h),4.16(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.33(brs,2h),5.37(brd,j＝7.5hz,1h),7.41‑7.45(m,2h),7.68(s,1h),7.69(d,j＝6.2hz,1h),8.26(s,1h),8.52(d,j＝5.1hz,1h)；lcms(方法b14001b7014)：rt1.89min[2904]化合物c115[2905][2906]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.37(t,j＝5.9hz,2h),3.59(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(brs,2h),6.40(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.20‑7.24(m,2h),7.40‑7.49(m,4h),10.29(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.58min[2907]化合物c116[2908][2909]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.37(t,j＝5.9hz,2h),3.58(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(s,2h),6.40(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.20‑7.24(m,2h),7.33‑7.38(m,2h),7.59‑7.63(m,2h),10.30(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.61min[2910]化合物c117[2911][2912]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),3.58(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(s,2h),6.40(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.17‑7.25(m,4h),7.78‑7.83(m,2h),10.30(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.65min[2913]化合物c118[2914][2915]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm2.39(tt,j＝5.8,1.3hz,2h),3.59(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.23(s,2h),4.36(s,2h),6.36(brs,1h),6.84‑6.88(m,2h),7.19‑7.24(m,2h),7.61(d,j＝7.9hz,2h),7.75(d,j＝7.9hz,2h),10.24(s,1h)；lcms(方法b)：rt1.80min[2916]化合物c119[2917][2918]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.88‑1.98(m,2h),2.36(t,j＝5.9hz,2h),3.03‑3.15(m,2h),3.20‑3.32(m,4h),3.50‑3.62(m,2h),3.73(s,3h),4.18(s,2h),4.39‑4.51(m,3h),6.83‑6.88(m,2h),7.21‑7.31(m,3h),7.38(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.20min[2919]化合物c120[2920][2921]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.20(d,j＝6.6hz,6h),1.86‑1.94(m,2h),2.36(t,j＝5.9hz,2h),3.04‑3.12(m,2h),3.18‑3.36(m,4h),3.57(brt,j＝4.6hz,2h),4.11‑4.23(m,3h),4.38‑4.46(m,1h),6.22(brd,j＝6.6hz,1h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.11min[2922]化合物c121[2923][2924]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.34(t,j＝7.1hz,3h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.5hz,2h),3.71(s,3h),4.28(brs,2h),4.33(d,j＝5.7hz,2h),4.37(q,j＝7.0hz,2h),6.21(brt,j＝5.7hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.38‑7.43(m,3h),7.64‑7.70(m,2h),8.07‑8.11(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.28min[2925]化合物c122[2926][2927]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.63(t,j＝4.5hz,2h),4.14(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.30(s,2h),5.29(brd,j＝7.7hz,1h),7.28‑7.32(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.73‑8.77(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.98min[2928]化合物c123[2929][2930]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.62(brt,j＝5.7hz,2h),3.72(s,3h),4.28(s,2h),4.33(d,j＝5.7hz,2h),6.33(t,j＝5.7hz,1h),6.79‑6.83(m,2h),7.13‑7.18(m,2h),7.30‑7.33(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.74‑8.77(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.04min[2931]化合物c124[2932][2933]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.0hz,2h),3.71(s,3h),4.28(s,2h),4.33(d,j＝5.7hz,2h),6.19(brt,j＝5.8hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.34‑7.39(m,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65‑7.69(m,2h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.85min[2934]化合物c125[2935][2936]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.61(brt,j＝4.8hz,2h),3.72(s,3h),4.27(s,2h),4.33(d,j＝5.9hz,2h),6.26(brt,j＝5.6hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(brd,j＝8.6hz,2h),7.18‑7.23(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.69‑7.73(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.23min[2937]化合物c126[2938][2939]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),2.61(s,3h),3.62(brt,j＝5.1hz,2h),3.71(s,3h),4.29(s,2h),4.33(d,j＝5.7hz,2h),6.17(brt,j＝5.4hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(d,j＝8.4hz,2h),7.36‑7.45(m,3h),7.65‑7.70(m,2h),8.06‑8.11(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.13min[2940]化合物c127[2941][2942]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm8.06‑8.11(m,2h),7.66‑7.71(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.36‑7.41(m,2h),5.01(brd,j＝7.3hz,1h),4.31(s,2h),4.13(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),3.64(brt,j＝5.5hz,2h),2.62(s,3h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),1.05(d,j＝6.6hz,6h)；lcms(方法c)：rt1.11min[2943]化合物c128[2944][2945]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.18‑3.23(m,4h),3.56‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),3.73‑3.77(m,4h),4.26(s,2h),4.34(brd,j＝4.6hz,2h),5.87‑5.93(m,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.01‑7.07(m,4h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[2946]化合物c129[2947][2948]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.58‑3.66(m,2h),3.71(s,3h),4.28(s,2h),4.33(d,j＝5.9hz,2h),6.11(t,j＝5.7hz,1h),6.77‑6.83(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.28‑7.34(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64‑7.70(m,2h),7.94‑8.00(m,2h),8.16‑8.24(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[2949]化合物c130[2950][2951]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.5hz,6h),2.40(t,j＝5.9hz,2h),3.17‑3.26(m,4h),3.58‑3.67(m,2h),3.72‑3.79(m,4h),4.08(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.29(brs,2h),4.71(brd,j＝7.7hz,1h),7.04(s,4h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65‑7.71(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.14min[2952]化合物c131[2953][2954]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39‑2.44(m,2h),3.58‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),4.23‑4.38(m,4h),6.24‑6.30(m,1h),6.77‑6.85(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.24(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.71(m,2h),7.74(d,j＝2.0hz,1h),7.91(d,j＝8.4hz,1h),8.73(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.08min[2955]化合物c132[2956][2957]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.4hz,6h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.25(s,3h),3.68(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.36(s,2h),5.21(brd,j＝7.7hz,1h),6.99(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),7.39(dd,j＝8.5,1.7hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.76(d,j＝1.3hz,1h),7.99(d,j＝2.2hz,1h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.77min[2958]化合物c133[2959][2960]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.47‑2.52(m,2h),3.22(s,3h),3.79(t,j＝5.9hz,2h),4.12(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.40(s,2h),4.91‑4.96(m,1h),7.13‑7.18(m,1h),7.22‑7.28(m,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.52‑7.61(m,3h),8.04‑8.09(m,2h),11.39(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.96min[2961]化合物c134[2962][2963]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.64(brt,j＝5.5hz,2h),4.16(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.31(s,2h),5.86(brd,j＝8.1hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.72(m,3h),9.14(dd,j＝2.4,1.1hz,1h),9.40(dd,j＝5.5,1.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.94min[2964]化合物c135[2965][2966]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.1hz,2h),3.70(s,3h),4.30(s,2h),4.34(s,2h),6.76(brs,1h),6.79‑6.85(m,2h),7.17(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.74(dd,j＝5.5,2.6hz,1h),9.19(dd,j＝2.4,1.1hz,1h),9.41(dd,j＝5.5,1.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.91min[2967]化合物c136[2968][2969]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.4hz,6h),2.51(t,j＝5.8hz,2h),3.22(s,3h),3.92(t,j＝5.9hz,2h),4.15(dq,j＝13.9,6.6hz,1h),4.57(t,j＝1.3hz,2h),4.95(brd,j＝7.3hz,1h),6.83(s,1h),6.99(td,j＝9.2,2.4hz,1h),7.32(dd,j＝9.7,2.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.3,4.6hz,1h),7.49‑7.55(m,2h),8.03‑8.10(m,2h),11.18(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.86min[2970]化合物c137[2971][2972]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,6h),2.52(t,j＝5.9hz,2h),3.21(s,3h),3.93(t,j＝5.8hz,2h),4.14(dq,j＝14.1,6.8hz,1h),4.54(m,2h),4.93(brd,j＝6.6hz,1h),6.85‑6.95(m,2h),7.16(dd,j＝10.0,2.3hz,1h),7.50‑7.56(m,2h),7.61(dd,j＝8.8,5.5hz,1h),8.04‑8.10(m,2h),11.14(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.92min[2973]化合物c138[2974][2975]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.45(t,j＝5.9hz,2h),3.25(s,3h),3.71(t,j＝5.8hz,2h),4.14(dq,j＝14.0,6.8hz,1h),4.37(s,2h),5.23(brd,j＝7.7hz,1h),6.71(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),6.89(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.79(dd,j＝1.8,1.1hz,1h),8.02(d,j＝2.2hz,1h),8.05‑8.10(m,2h),8.67(dt,j＝7.0,0.9hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.58min[2976]化合物c139[2977][2978]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,6h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.25(s,3h),3.68(t,j＝5.5hz,2h),4.15(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.36(s,2h),5.22(brd,j＝7.7hz,1h),6.99(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),7.33(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.50‑7.56(m,2h),7.66(s,1h),7.73(d,j＝7.9hz,1h),8.01(d,j＝2.2hz,1h),8.05‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.78min[2979]化合物c140[2980][2981]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.08(d,j＝8.6hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.57(brd,j＝7.9hz,2h),7.35‑7.42(m,3h),6.92‑6.98(m,2h),6.44(t,j＝5.7hz,1h),4.65‑4.20(m,4h),3.99(brd,j＝18.3hz,1h),3.72(s,3h),3.25(s,3h),2.53(dd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),1.17(d,j＝6.6hz,3h)；lcms(方法c)：rt1.11min[2982]化合物c141[2983][2984]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.07(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝1.9,8.2hz,1h),5.37(brd,j＝7.9hz,1h),4.23‑4.76(m,2h),4.16(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),3.26(s,3h),2.53(dd,j＝16.3,5.9hz,1h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h)；lcms(方法c)：rt1.08min[2985]化合物c142[2986][2987]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.07(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.54(brd,j＝8.6hz,2h),7.42(dd,j＝2.0,8.1hz,1h),5.37(brd,j＝7.7hz,1h),4.83‑4.26(m,2h),4.16(qd,j＝6.6,13.8hz,1h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),3.26(s,3h),2.60‑2.50(m,1h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.07(d,j＝6.4hz,3h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)；lcms(方法c)：rt1.07min[2988]化合物c143[2989][2990]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),4.29(s,2h),4.35(d,j＝5.9hz,2h),6.23(brt,j＝5.7hz,1h),6.54(dd,j＝2.5,1.9hz,1h),6.78‑6.84(m,2h),7.16(d,j＝8.6hz,2h),7.33‑7.38(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65‑7.69(m,3h),7.92‑8.03(m,2h),8.45(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.15min[2991]化合物c144[2992][2993]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(brd,j＝6.4hz,6h),2.30‑2.46(m,2h),3.48‑3.77(m,2h),4.05‑4.20(m,1h),4.32(s,2h),5.07(brd,j＝6.8hz,1h),6.55(s,1h),7.34(brd,j＝8.1hz,2h),7.44(brd,j＝8.4hz,1h),7.61‑7.73(m,2h),7.76(s,1h),7.98(brd,j＝7.9hz,2h),8.47(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[2994]化合物c145[2995][2996]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.06‑8.09(m,2h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.57(brd,j＝7.9hz,2h),7.40(dd,j＝1.9,8.3hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.82(brd,j＝8.6hz,2h),6.49‑6.40(m,1h),4.70‑4.23(m,4h),4.10‑3.90(m,1h),3.72(s,3h),3.25(s,3h),2.60‑2.50(m,1h),2.32(brd,j＝16.1hz,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h)；lcms(方法c)：rt1.10min[2997]化合物c146[2998][2999]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.94(d,j＝1.8hz,1h),8.09(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.62(brd,j＝8.4hz,2h),7.40(dd,j＝1.9,8.3hz,1h),7.38‑7.34(m,1h),6.49(brs,1h),4.70‑4.19(m,4h),3.98(brd,j＝18.7hz,1h),3.26(s,3h),2.54(brdd,j＝16.8,5.6hz,1h),2.33(d,j＝15.9hz,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h)；lcms(方法c)：rt0.97min[3000]化合物c147[3001][3002]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,6h),2.30(s,3h),2.44‑2.46(m,2h),3.25(s,3h),3.75(t,j＝5.9hz,2h),4.13(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.38(s,2h),5.23(brd,j＝7.3hz,1h),7.01‑7.08(m,1h),7.16(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),7.50‑7.58(m,3h),8.04‑8.10(m,2h),10.91(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.89min[3003]化合物c148[3004][3005]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.68(m,2h),3.71(s,3h),4.24‑4.37(m,4h),6.29(brt,j＝5.7hz,1h),6.75‑6.81(m,2h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),7.32(dd,j＝7.8,0.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.65‑7.70(m,2h),7.87(dd,j＝8.3,0.8hz,1h),8.66(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.09min[3006]化合物c149[3007][3008]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.1hz,2h),3.71(s,3h),4.28(s,2h),4.33(s,2h),6.14(brs,1h),6.77‑6.85(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.29‑7.34(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,3h),7.65‑7.69(m,2h),7.99‑8.05(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.00min[3009]化合物c150[3010][3011]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.1hz,1h),2.52‑2.62(m,1h),3.27(s,3h),3.90(brd,j＝18.7hz,1h),4.14‑4.80(m,4h),6.59(brt,j＝5.2hz,1h),7.36‑7.44(m,2h),7.62‑7.77(m,4h),8.10‑8.14(m,2h),8.66(d,j＝5.3hz,1h),9.03(d,j＝1.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.89min[3012]化合物c151[3013][3014]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.07(d,j＝6.4hz,6h),2.41‑2.47(m,2h),3.22(s,3h),3.68(t,j＝5.8hz,2h),4.05‑4.17(m,1h),4.35(t,j＝1.2hz,2h),4.91(brd,j＝6.4hz,1h),7.46(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.79(d,j＝0.9hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),8.02‑8.09(m,2h),8.62(s,1h)；lcms(方法d)：rt1.59min[3015]化合物c152[3016][3017]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,6h),2.52(t,j＝5.9hz,2h),3.22(s,3h),3.91(t,j＝5.8hz,2h),4.16(dq,j＝14.0,6.6hz,1h),4.51(t,j＝1.3hz,2h),4.98(brd,j＝5.3hz,1h),7.28‑7.34(m,1h),7.37(d,j＝0.9hz,1h),7.42(ddd,j＝8.4,7.2,1.3hz,1h),7.50‑7.56(m,2h),7.61(dd,j＝8.3,0.8hz,1h),7.71‑7.75(m,1h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.87min[3018]化合物c153[3019][3020]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.37(q,j＝7.0hz,2h),4.27‑4.83(m,2h),5.17(brd,j＝7.9hz,1h),7.34‑7.47(m,3h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.09(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.24min[3021]化合物c154[3022][3023]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.00‑1.10(m,9h),2.71‑2.86(m,1h),3.26(s,3h),3.28‑5.08(m,5h),5.39(brd,j＝7.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.2hz,1h),8.04‑7.09(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.09min[3024]化合物c154a[3025][3026]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.90‑1.12(m,9h),2.71‑2.86(m,1h),3.26(s,3h),3.29‑3.41(m,1h),3.77‑4.91(m,4h),5.39(brd,j＝7.9hz,1h),7.43(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.50‑7.54(m,2h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.2hz,1h),8.03‑8.10(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3027]化合物c154b[3028][3029]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.91‑1.12(m,9h),2.70‑2.86(m,1h),3.26(s,3h),3.28‑3.44(m,1h),3.66‑5.12(m,4h),5.39(d,j＝7.9hz,1h),7.43(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.2hz,1h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3030]化合物c155[3031][3032]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.07(d,j＝6.4hz,6h),2.42(t,j＝5.9hz,2h),3.18‑3.25(m,5h),3.67(t,j＝5.9hz,2h),4.12(dq,j＝13.5,6.6hz,1h),4.32(t,j＝1.3hz,2h),4.56(t,j＝8.7hz,2h),4.91(brd,j＝7.3hz,1h),6.76(d,j＝8.1hz,1h),7.14‑7.22(m,1h),7.31(d,j＝1.3hz,1h),7.48‑7.55(m,2h),8.03‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.71min[3033]化合物c156[3034][3035]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.34‑3.43(m,1h),3.45‑3.53(m,1h),3.55‑3.64(m,3h),3.63(s,3h),3.71(s,3h),3.78(dd,j＝11.7,3.7hz,1h),3.95(dd,j＝11.2,3.5hz,1h),4.23‑4.28(m,3h),4.34(d,j＝5.7hz,2h),4.59(d,j＝2.9hz,1h),5.79(brt,j＝5.6hz,1h),6.77‑6.83(m,2h),6.94‑7.00(m,2h),7.00‑7.08(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64‑7.69(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.15min[3036]化合物c157[3037][3038]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.6,6.1hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.13(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.24‑4.82(m,2h),5.03(brd,j＝7.7hz,1h),7.33(brd,j＝8.1hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.25‑8.36(m,1h)；lcms(方法b)：rt1.92min[3039]化合物c158[3040][3041]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm0.84(t,j＝7.34hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.42‑1.54(m,1h),1.58‑1.71(m,1h),2.43(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(ddt,j＝16.6,5.9,1.8hz,1h),2.82(s,3h),3.94(brd,j＝18.9hz,1h),4.14(dq,j＝13.5,6.5hz,1h),4.24(brs,1h),4.40‑4.62(m,1h),5.07(brd,j＝7.5hz,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.61(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.23min[3042]化合物c158a[3043][3044]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm0.84(t,j＝7.4hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.41‑1.54(m,1h),1.59‑1.71(m,1h),2.43(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(ddt,j＝16.5,6.2,1.8hz,1h),2.82(s,3h),3.94(brd,j＝18.7hz,1h),4.13(dq,j＝13.8,6.6hz,1h),4.25(brs,1h),4.40‑4.62(m,1h),5.06(brd,j＝7.3hz,1h),7.39(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.61(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.12min[3045]化合物c158b[3046][3047]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm0.84(t,j＝7.4hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.42‑1.55(m,1h),1.59‑1.70(m,1h),2.43(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(ddt,j＝16.5,5.9,1.8hz,1h),2.83(s,3h),3.95(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.8,6.6hz,1h),4.24(brs,1h),4.43‑4.64(m,1h),5.08(brd,j＝7.5hz,1h),7.39(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),8.05‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.12min[3048]化合物c159[3049][3050]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(brt,j＝5.7hz,2h),3.39‑3.50(m,2h),3.54‑3.64(m,3h),3.71(s,3h),3.76(dd,j＝11.4,3.7hz,1h),3.95(brd,j＝11.2hz,1h),4.23‑4.31(m,3h),4.34(d,j＝5.9hz,2h),4.43(d,j＝2.9hz,1h),5.83(brt,j＝5.7hz,1h),6.80(d,j＝8.6hz,2h),6.93‑6.99(m,2h),7.00‑7.05(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65‑7.69(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.86min[3051]化合物c160[3052][3053]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(brt,j＝5.7hz,2h),3.59‑3.66(m,2h),3.71(s,3h),4.29(s,2h),4.34(d,j＝5.9hz,2h),6.24(t,j＝5.5hz,1h),6.77‑6.84(m,2h),7.15(brd,j＝8.6hz,2h),7.37(d,j＝0.4hz,1h),7.38‑7.45(m,3h),7.65‑7.70(m,2h),8.10‑8.15(m,2h),8.16(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.13min[3054]化合物c161[3055][3056]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.40(s,9h),1.88‑1.99(m,1h),2.13‑2.23(m,1h),2.39(brt,j＝5.6hz,2h),3.12(dd,j＝9.8,5.2hz,1h),3.24‑3.33(m,1h),3.37‑3.45(m,1h),3.51(dd,j＝9.7,6.6hz,1h),3.57‑3.65(m,2h),3.71(s,3h),4.09‑4.20(m,1h),4.26(brs,2h),4.33(d,j＝5.9hz,2h),5.80(brt,j＝5.5hz,1h),6.59‑6.65(m,2h),6.72(brd,j＝6.6hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),6.94‑7.00(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65‑7.70(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.28min[3057]化合物c162[3058][3059]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,6h),2.42(brt,j＝5.7hz,2h),3.59‑3.70(m,2h),4.14(dq,j＝13.6,6.9hz,1h),4.32(brs,2h),5.08(brd,j＝7.7hz,1h),7.35‑7.41(m,3h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65‑7.73(m,2h),8.09‑8.19(m,3h)；lcms(方法c)：rt1.13min[3060]化合物c163[3061][3062]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.10(d,j＝6.6hz,6h),2.53(t,j＝5.8hz,2h),3.22(s,3h),4.10‑4.31(m,3h),4.72‑4.90(m,2h),4.91‑4.97(m,1h),7.23‑7.32(m,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.59‑7.80(m,2h),8.0.4‑8.10(m,2h),12.64‑12.97(m,1h)；lcms(方法b)：rt1.87min[3063]化合物c164[3064][3065]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.05(d,j＝6.4hz,6h),2.43(t,j＝5.9hz,2h),3.25(s,3h),3.69(brt,j＝5.7hz,2h),4.13(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.37(s,2h),5.22(brd,j＝7.5hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.51‑7.58(m,3h),7.80(d,j＝5.5hz,1h),7.97(d,j＝1.1hz,1h),8.05‑8.13(m,3h)；lcms(方法b)：rt1.86min[3066]化合物c165[3067][3068]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,6h),2.51(t,j＝5.8hz,2h),3.22(s,3h),3.91(t,j＝5.9hz,2h),4.15(dq,j＝14.1,6.6hz,1h),4.53(t,j＝1.2hz,2h),4.94(brd,j＝6.6hz,1h),6.86(s,1h),7.34(dd,j＝11.1,7.2hz,1h),7.48‑7.56(m,3h),8.04‑8.09(m,2h),11.25(s,1h)；lcms(方法d)：rt2.02min[3069]化合物c166[3070][3071]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.35(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.39‑4.64(m,2h),5.05(brd,j＝7.7hz,1h),6.55(dd,j＝2.6,1.8hz,1h),7.33‑7.38(m,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.75(d,j＝1.5hz,1h),7.98(d,j＝9.0hz,2h),8.47(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.19min[3072]化合物c167[3073][3074]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.57‑0.64(m,2h),0.69‑0.76(m,2h),1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),2.90(tq,j＝7.4,3.9hz,1h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),4.15(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),4.25‑4.84(m,2h),5.02(brd,j＝7.7hz,1h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),8.33(brd,j＝4.0hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.00min[3075]化合物c168[3076][3077]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.47(m,8h),4.01(brd,j＝18.5hz,1h),4.13(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.23‑4.81(m,2h),5.09(d,j＝7.9hz,1h),7.32(d,j＝8.1hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.52‑7.60(m,2h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3078]化合物c169[3079][3080]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.4hz,3h),1.07(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.22(s,3h),2.27‑2.41(m,5h),2.58(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),3.45‑3.59(m,4h),4.02(brd,j＝17.5hz,1h),4.13(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.24‑4.85(m,2h),5.10(d,j＝7.7hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.53(d,j＝8.6hz,2h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.95min[3081]化合物c170[3082][3083]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.03‑1.08(m,6h),2.39‑2.46(m,2h),3.63‑3.68(m,2h),4.07‑4.18(m,1h),4.31(s,2h),4.90(brd,j＝7.7hz,1h),7.28‑7.33(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.70(m,2h),8.12‑8.17(m,3h),9.16(d,j＝1.6hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.20min[3084]化合物c171[3085][3086]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,6h),2.43(t,j＝5.9hz,2h),3.65(brt,j＝5.7hz,2h),4.13(dq,j＝13.0,6.5hz,1h),4.32(s,2h),4.96(brd,j＝4.9hz,1h),7.36‑7.41(m,2h),7.43(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.64‑7.72(m,2h),7.92(ddd,j＝11.3,8.6,2.4hz,1h),8.03‑8.09(m,2h),8.61(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.28min[3087]化合物c172[3088][3089]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.03‑1.09(m,6h),2.39‑2.46(m,2h),3.60‑3.72(m,2h),3.90(s,3h),4.06‑4.17(m,1h),4.28‑4.36(m,2h),4.86(brs,1h),7.27‑7.31(m,2h),7.31‑7.39(m,1h),7.42‑7.45(m,1h),7.56‑7.59(m,1h),7.67‑7.70(m,2h),8.10‑8.14(m,2h),8.28(dd,j＝4.7,1.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.22min[3090]化合物c173[3091][3092]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(brd,j＝6.1hz,6h),2.40‑2.46(m,2h),3.55‑3.61(m,4h),3.65(brs,2h),3.70‑3.79(m,4h),4.07‑4.19(m,1h),4.32(brs,2h),4.93(brd,j＝6.1hz,1h),6.79(brd,j＝8.5hz,1h),7.30(brd,j＝8.1hz,3h),7.43(brd,j＝8.1hz,1h),7.62‑7.72(m,3h),8.18(brd,j＝8.1hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.30min[3093]化合物c174[3094][3095]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,6h),2.43(t,j＝5.9hz,2h),3.65(brt,j＝5.5hz,2h),3.74(s,3h),4.12(dt,j＝12.9,6.4hz,1h),4.32(s,2h),4.89(brs,1h),7.14(d,j＝0.8hz,1h),7.29‑7.33(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.63‑7.71(m,5h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3096]化合物c175[3097][3098]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.5hz,6h),2.42(t,j＝5.9hz,2h),3.64(brt,j＝5.5hz,2h),4.12(dq,j＝13.4,6.5hz,1h),4.31(s,2h),4.91(brd,j＝7.7hz,1h),6.57‑6.62(m,1h),6.97(dd,j＝3.3,0.8hz,1h),7.25‑7.29(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65‑7.74(m,3h),7.81‑7.86(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.29min[3099]化合物c176[3100][3101]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.40‑2.46(m,2h),3.65(brs,2h),4.14(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.32(s,2h),5.04(brd,j＝7.5hz,1h),7.38‑7.42(m,2h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(s,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.28(d,j＝7.8hz,2h),8.62(d,j＝2.4hz,1h),8.73(dd,j＝2.4,1.8hz,1h),9.27(d,j＝1.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[3102]化合物c177[3103][3104]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.43(t,j＝5.7hz,2h),3.65(brs,2h),4.15(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.32(s,2h),5.08(brd,j＝7.3hz,1h),7.41‑7.47(m,3h),7.66‑7.72(m,2h),8.01(dd,j＝5.5,2.6hz,1h),8.05‑8.09(m,2h),9.28(dd,j＝5.4,1.2hz,1h),9.65(dd,j＝2.4,1.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3105]化合物c178[3106][3107]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.13‑1.23(m,9h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.07‑4.21(m,2h),4.24‑4.86(m,2h),5.04(d,j＝7.7hz,1h),7.32(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.00(d,j＝8.6hz,2h),8.10(brd,j＝7.9hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.07min[3108]化合物c179[3109][3110]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.00‑1.08(m,6h),2.40(brt,j＝5.9hz,2h),2.61‑2.68(m,1h),3.33‑3.42(m,1h),3.43‑3.54(m,2h),3.64(s,3h),3.80(dd,j＝11.6,3.6hz,1h),3.96(dd,j＝11.3,3.9hz,1h),4.01‑4.06(m,1h),4.22‑4.32(m,3h),4.58(brd,j＝7.7hz,1h),4.62(d,j＝3.5hz,1h),6.96‑7.12(m,5h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66‑7.71(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.22min[3111]化合物c180[3112][3113]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,6h),1.78‑1.87(m,1h),2.07‑2.18(m,1h),2.35(s,3h),2.40(brt,j＝5.8hz,2h),3.06(dd,j＝9.6,4.7hz,1h),3.25‑3.43(m,3h),3.46(dd,j＝9.6,6.3hz,1h),3.57‑3.67(m,2h),4.07(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.28(s,2h),4.65(brd,j＝7.7hz,1h),6.60‑6.66(m,2h),6.92‑6.99(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.72(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.84min[3114]化合物c181[3115][3116]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.4hz,6h),2.48‑2.51(m,2h),3.22(s,3h),3.83(t,j＝5.9hz,2h),4.16(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.44(t,j＝1.2hz,2h),4.98(brd,j＝7.0hz,1h),7.46(s,1h),7.49‑7.52(m,2h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.07min[3117]化合物c182[3118][3119]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,6h),2.51(t,j＝5.9hz,2h),3.22(s,3h),3.87(t,j＝5.9hz,2h),4.14(dq,j＝13.5,6.5hz,1h),4.49(t,j＝1.2hz,2h),4.95(brd,j＝6.4hz,1h),7.38‑7.46(m,2h),7.50‑7.55(m,2h),7.7(d,j＝0.8hz,1h),7.90‑7.97(m,2h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.94min[3120]化合物c183[3121][3122]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),4.00(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.7,6.8hz,1h),4.23‑4.87(m,2h),5.25(brd,j＝7.7hz,1h),7.21(brd,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.68‑7.76(m,3h)；lcms(方法c)：1.24min[3123]化合物c184[3124][3125]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,6h),2.43(brs,2h),3.15(dd,j＝15.9,6.3hz,1h),3.25(s,3h),3.35(dd,j＝15.9,10.7hz,1h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),4.18(dq,j＝13.2,6.5hz,1h),4.33(brs,2h),4.72(dd,j＝10.6,6.2hz,1h),5.22(brd,j＝7.7hz,1h),5.41(brs,1h),6.53‑6.61(m,2h),6.92(t,j＝7.3hz,1h),6.99(d,j＝7.3hz,1h),7.50‑7.56(m,2h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.66min[3126]化合物c185[3127][3128]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,6h),1.20‑1.33(m,2h),1.65‑1.74(m,2h),1.77‑1.88(m,1h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),2.98(t,j＝6.2hz,2h),3.31(td,j＝11.5,2.3hz,2h),3.53‑3.72(m,2h),3.83‑3.89(m,2h),4.06(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.28(brs,2h),4.65(brd,j＝7.7hz,1h),5.72(t,j＝5.6hz,1h),6.68‑6.73(m,2h),6.84‑6.89(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.70(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.20min[3129]化合物c186[3130][3131]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.5hz,6h),2.42(t,j＝5.9hz,2h),3.60‑3.68(m,2h),4.06‑4.17(m,1h),4.31(s,2h),4.76‑4.88(m,1h),7.16‑7.22(m,2h),7.43(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.66‑7.71(m,2h),7.71‑7.75(m,2h),8.02(s,2h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3132]化合物c187[3133][3134]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.43(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.71(m,2h),4.14(dq,j＝13.6,6.7hz,1h),4.32(brs,2h),5.02(brd,j＝7.7hz,1h),7.36‑7.40(m,2h),7.42‑7.47(m,2h),7.66‑7.72(m,2h),8.50‑8.57(m,2h),8.92(d,j＝4.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.17min[3135]化合物c188[3136][3137]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.64(brt,j＝4.1hz,2h),4.14(brdd,j＝13.6,6.8hz,1h),4.31(s,2h),5.07(brd,j＝7.0hz,1h),7.28‑7.34(m,2h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65‑7.71(m,2h),7.80‑7.85(m,2h),8.33(s,1h),9.07(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[3138]化合物c189[3139][3140]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6,2.9hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.8hz,3h),2.35(d,j＝16.3hz,1h),2.56(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),4.03(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.41‑4.67(m,2h),5.02(brd,j＝7.7hz,1h),7.29(dd,j＝7.3,1.8hz,1h),7.36(d,j＝8.6hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.60(d,j＝0.9hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.89‑7.94(m,2h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),8.59(dd,j＝7.2,0.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.12min[3141]化合物c190[3142][3143]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.17(d,j＝6.6hz,3h),2.31(d,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.56(m,1h),3.98(brd,j＝18.9hz,1h),4.06(dq,j＝13.7,6.6hz,1h),4.46(t,j＝6.1hz,1h),4.40‑4.62(m,3h),4.58(dq,j＝12.8,6.4hz,1h),4.66(brd,j＝7.7hz,1h),4.86(t,j＝6.5hz,2h),6.42(d,j＝6.4hz,1h),6.61(d,j＝8.8hz,2h),6.92(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[3144]化合物c191[3145][3146]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.43(t,j＝5.8hz,2h),3.23(s,3h),3.65(t,j＝5.8hz,2h),4.14(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.33(s,2h),5.08(brd,j＝7.7hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.72‑7.79(m,2h),7.84(d,j＝1.8hz,1h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.02min[3147]化合物c192[3148][3149]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.08(d,j＝6.5hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,6.2hz,1h),3.75(s,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),4.23‑4.79(m,2h),5.04(d,j＝7.7hz,1h),7.15(d,j＝1.1hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.62‑7.74(m,5h)；lcms(方法c)：rt1.11min[3150]化合物c193[3151][3152]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.07(d,j＝6.4hz,6h),1.22(t,j＝7.5hz,3h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),2.78(q,j＝7.5hz,2h),3.22(s,3h),3.64(t,j＝5.9hz,2h),4.12(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.31(t,j＝1.3hz,2h),4.92(brd,j＝7.3hz,1h),7.26(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.06min[3153]化合物c194[3154][3155]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.43(brt,j＝5.8hz,2h),3.23(s,3h),3.65(brt,j＝5.3hz,2h),4.14(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.32(s,2h),5.10(brd,j＝7.3hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.73(s,1h),7.90(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.03min[3156]化合物c195[3157][3158]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.09(d,j＝6.4hz,6h),1.25(d,j＝7.0hz,3h),2.51(d,j＝16.7hz,1h),2.67(brdd,j＝16.7,5.9hz,1h),3.74(brd,j＝7.5hz,1h),4.03(brd,j＝19.2hz,1h),4.16(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.25‑5.18(m,2h),5.55‑6.32(m,2h),7.22‑7.28(m,1h),7.28‑7.41(m,2h),7.48‑7.55(m,2h),7.93‑8.05(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3159]化合物c196[3160][3161]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.06(brd,j＝6.2hz,6h),1.21‑1.38(m,3h),2.56(brd,j＝16.5hz,1h),2.68‑2.81(m,1h),3.86‑3.97(m,1h),4.01‑4.22(m,2h),4.33‑5.20(m,2h),6.90‑7.91(m,9h),10.99(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[3162]化合物c197[3163][3164]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.01‑1.07(m,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.1hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),2.75(t,j＝6.4hz,2h),3.32(brt,j＝5.2hz,2h),3.51‑3.64(m,1h),3.94‑4.08(m,1h),4.14(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.24‑4.86(brs,2h),5.04(brd,j＝7.9hz,1h),7.33(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.97‑8.03(m,2h),8.26‑8.33(brs,1h)；lcms(方法c)：rt0.94min[3165]化合物c198[3166][3167]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.09‑1.43(m,7h),2.42‑2.55(m,1h),2.59‑2.73(m,1h),3.11(s,3h),3.92(brd,j＝19.4hz,1h),4.20‑5.12(m,3h),6.68‑7.23(m,3h),7.40‑7.61(m,4h),8.18(d,j＝8.3hz,2h),8.27‑8.88(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.97min[3168]化合物c199[3169][3170]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.11‑0.19(m,1h),0.20‑0.44(m,3h),0.85‑0.98(m,1h),1.10‑1.15(m,3h),1.18(dd,j＝6.8,1.3hz,3h),2.32(brd,j＝16.1hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.27(s,3h),3.37‑3.63(m,1h),3.99(brd,j＝18.1hz,1h),4.21‑4.78(m,2h),5.44(brdd,j＝7.7,2.4hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.56(brd,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.09(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.15min[3171]化合物c200[3172][3173]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.89‑1.98(m,1h),2.04‑2.13(m,1h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.52(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),3.14(dd,j＝10.1,2.2hz,1h),3.32(td,j＝8.8,4.2hz,1h),3.36‑3.43(m,1h),3.47(dd,j＝10.1,5.1hz,1h),3.99(brd,j＝18.5hz,1h),4.07(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.36‑4.60(m,3h),4.62‑4.69(m,2h),6.63(d,j＝9.0hz,2h),6.97(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.08min[3174]化合物c201[3175][3176]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.89‑1.98(m,1h),2.02‑2.14(m,1h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.49‑2.58(m,1h),3.14(dd,j＝10.1,2.4hz,1h),3.32(td,j＝8.8,4.1hz,1h),3.37‑3.43(m,1h),3.47(dd,j＝10.1,5.1hz,1h),3.99(brd,j＝19.2hz,1h),4.07(dq,j＝13.7,6.6hz,1h),4.37‑4.62(m,3h),4.61‑4.67(m,2h),6.63(d,j＝9.0hz,2h),6.97(brd,j＝8.8hz,2h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.03min[3177]化合物c202[3178][3179]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.5hz,3h),1.05(d,j＝6.5hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.90(s,3h),3.88(s,2h),4.00(brd,j＝18.9hz,1h),4.08(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.35‑4.61(m,2h),4.68(brd,j＝7.7hz,1h),4.78(s,2h),6.71(d,j＝9.0hz,2h),7.09(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.95min[3180]化合物c203[3181][3182]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.40‑2.47(m,4h),2.49‑2.57(m,1h),2.52(t,j＝6.8hz,2h),3.43(q,j＝6.6hz,2h),3.54‑3.61(m,4h),4.02(brd,j＝17.8hz,1h),4.14(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),4.26‑4.80(m,2h),5.08(brd,j＝7.9hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.6hz,2h),8.27(brt,j＝5.3hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[3183]化合物c204[3184][3185]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.99‑1.07(m,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.1hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),3.39(q,j＝6.0hz,2h),3.51‑3.58(m,3h),4.02(brd,j＝17.8hz,1h),4.14(dq,j＝13.6,6.7hz,1h),4.28‑4.71(m,1h),5.03(d,j＝7.9hz,1h),7.33(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.00(d,j＝8.6hz,2h),8.27(brt,j＝5.7hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.81min[3186]化合物c205[3187][3188]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.98‑1.09(m,6h),1.18(brd,j＝6.5hz,3h),2.33(brd,j＝16.2hz,1h),2.50‑2.60(m,1h),3.29(s,3h),3.40‑3.57(m,4h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.07‑4.21(m,1h),4.26‑4.80(m,2h),5.00‑5.08(m,1h),7.33(brd,j＝7.7hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.65‑7.72(m,2h),8.00(brd,j＝8.5hz,2h),8.35(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3189]化合物c206[3190][3191]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),3.50(brs,2h),4.00(brd,j＝18.7hz,1h),4.11(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.30‑4.68(m,2h),4.86(brd,j＝7.7hz,1h),6.92‑6.96(m,1h),6.97‑7.08(m,2h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),10.26(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.85min[3192]化合物c207[3193][3194]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.16(d,j＝6.8hz,3h),1.60(s,3h),1.64(s,3h),2.31(d,j＝16.4hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),3.26(s,3h),3.71(s,3h),3.95(brd,j＝19.4hz,1h),4.22‑4.74(m,2h),4.63(s,1h),7.23(s,1h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.45(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法d)：rt1.85min[3195]化合物c208[3196][3197]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.15(s,3h),2.29‑2.36(m,5h),2.43‑2.58(m,7h),3.41(q,j＝6.6hz,2h),4.02(brd,j＝17.4hz,1h),4.14(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.25‑4.75(m,2h),5.09(d,j＝7.7hz,1h),7.33(brd,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),8.25(brt,j＝5.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[3198]化合物c209[3199][3200]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.60(m,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.14(dq,j＝13.6,7.0hz,1h),4.35‑4.65(m,2h),4.62(t,j＝6.5hz,2h),4.79(t,j＝6.8hz,2h),4.98‑5.04(m,1h),5.04‑5.09(m,1h),7.36(brd,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.04(d,j＝8.5hz,2h),9.00(brd,j＝6.2hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3201]化合物c210[3202][3203]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.40(t,j＝5.9hz,2h),2.80(d,j＝4.4hz,3h),3.57‑3.70(m,2h),4.08‑4.20(m,1h),4.30(s,2h),5.26(brs,1h),7.25(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.39(d,j＝1.8hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.57(d,j＝8.1hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.07(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[3204]化合物c211[3205][3206]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.28(s,3h),2.35(d,j＝16.1hz,1h),2.45(s,3h),2.55(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.12(sext,j＝13.2,6.6hz,1h),4.31‑4.71(m,2h),4.82(brd,j＝7.5hz,1h),7.33‑7.38(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.54(d,j＝8.6hz,2h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.26min[3207]化合物c212[3208][3209]1hnmr(400mhz,cdcl3,47℃)δppm1.12(d,j＝6.4hz,6h),1.26(d,j＝6.8hz,3h),2.52(d,j＝16.7hz,1h),2.69(brdd,j＝16.4,5.4hz,1h),3.85(brd,j＝7.5hz,1h),4.03(brd,j＝19.1hz,1h),4.18(dq,j＝13.1,6.6hz,1h),4.46(brs,2h),7.25‑7.29(m,1h),7.29‑7.38(m,2h),7.46(d,j＝1.8hz,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.53(d,j＝2.0hz,1h),7.80(d,j＝7.7hz,2h),8.51(d,j＝1.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3210]化合物c213[3211][3212]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.12(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.40‑4.62(m,2h),4.90(brd,j＝7.5hz,1h),7.26(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.75(s,1h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),8.11(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[3213]化合物c214[3214][3215]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.15(s,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.45(brd,j＝2.2hz,2h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),4.14(dq,j＝13.8,6.9hz,1h),4.25‑4.73(m,2h),5.11(d,j＝7.7hz,1h),7.33(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.6hz,2h),8.28(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.62min[3216]化合物c215[3217][3218]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.89‑2.09(m,4h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.49‑2.56(m,1h),3.10‑3.19(m,1h),3.31(ddd,j＝10.8,7.5,6.3hz,1h),3.37‑3.44(m,1h),3.51‑3.60(m,1h),3.74‑3.82(m,1h),3.99(brd,j＝18.5hz,1h),4.08(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.37‑4.60(m,2h),4.41(t,j＝5.5hz,1h),4.67(brd,j＝7.9hz,1h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),6.97(brd,j＝8.4hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.10min[3219]化合物c216[3220][3221]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.8hz,3h),2.35(d,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.60(m,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.37‑4.67(m,2h),5.02(brd,j＝7.3hz,1h),7.39‑7.44(m,3h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.87(brs,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.29(brs,1h),8.71(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.68min[3222]化合物c217[3223][3224]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.99(s,6h),4.02(brd,j＝17.8hz,1h),4.12(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.22‑4.89(m,2h),5.05(d,j＝7.7hz,1h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.55(d,j＝8.6hz,2h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.97min[3225]化合物c218[3226][3227]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),3.18‑3.25(m,4h),3.71‑3.80(m,4h),4.00(brd,j＝18.7hz,1h),4.09(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.35‑4.65(m,2h),4.70(brd,j＝7.7hz,1h),7.01‑7.09(m,4h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.18min[3228]化合物c219[3229][3230]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),2.83(s,3h),3.63(brs,2h),4.14(dt,j＝13.0,6.6hz,1h),4.30(s,2h),5.24(brs,1h),7.14(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.23(dd,j＝10.9,1.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.78(t,j＝7.9hz,1h),7.98(brs,1h)；lcms(方法g)：rt2.00min[3231]化合物c220[3232][3233]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.7hz,2h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.62(brs,2h),3.72(s,3h),4.28(s,2h),4.34(s,2h),6.38(brs,1h),6.79‑6.84(m,2h),7.13‑7.19(m,3h),7.26(dd,j＝10.8,1.8hz,1h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.78(t,j＝8.0hz,1h),7.98(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3234]化合物c221[3235][3236]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.10(d,j＝6.4hz,6h),2.39(s,3h),2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.23(s,3h),3.64(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.31(s,2h),5.06(brd,j＝7.3hz,1h),7.26(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.39(d,j＝1.8hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.49‑7.55(m,2h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.96min[3237]化合物c222[3238][3239]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,6h),1.25(d,j＝7.0hz,6h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.23(s,3h),3.38(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),3.63(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.32(s,2h),5.08(brd,j＝7.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.40(d,j＝2.2hz,1h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),8.03‑8.09(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.07min[3240]化合物c223[3241][3242]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,6h),2.45‑2.54(m,2h),3.21(s,3h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝13.2,6.4hz,1h),4.40(s,2h),4.88(brd,j＝6.4hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),8.03‑8.09(m,2h),8.14(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.87min[3243]化合物c224[3244][3245]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,6h),2.26(d,j＝1.3hz,3h),2.42(brt,j＝5.8hz,2h),3.25(s,3h),3.69(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝14.0,6.8hz,1h),4.36(s,2h),5.21(brd,j＝7.7hz,1h),7.38(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.57(dd,j＝8.4,0.4hz,1h),7.68(d,j＝1.3hz,1h),7.76(d,j＝1.3hz,1h),8.05‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.86min[3246]化合物c225[3247][3248]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm0.69‑0.75(m,2h),1.00‑1.06(m,2h),1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.14‑2.27(m,1h),2.40(brt,j＝6.1hz,2h),3.19(s,3h),3.64(brt,j＝5.8hz,2h),4.07‑4.19(m,1h),4.29(s,2h),5.12(brd,j＝1.5hz,1h),7.06(d,j＝1.5hz,1h),7.23(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),8.07(d,j＝8.4hz,2h)；lcms(方法d)：rt2.04min[3249]化合物c226[3250][3251]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),3.93(s,3h),4.03(brd,j＝18.3hz,1h),4.17(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.28‑4.91(m,2h),5.73(brd,j＝7.7hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.92(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),8.18(dd,j＝8.4,0.7hz,1h),8.57(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.01min[3252]化合物c227[3253][3254]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),1.23(d,j＝6.6hz,6h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),4.03(brd,j＝18.9hz,1h),4.08‑4.25(m,2h),4.28‑4.83(m,2h),5.72(brd,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.89(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),8.17(d,j＝8.4hz,1h),8.33(brd,j＝8.1hz,1h),8.48(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.18min[3255]化合物c228[3256][3257]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(brd,j＝6.6hz,1h),1.07(brd,j＝6.6hz,3h),1.15‑1.21(m,5h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.17(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.30‑4.76(m,2h),5.82(d,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(dd,j＝8.4,0.4hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.79(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),8.30(d,j＝2.6hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.13min[3258]化合物c229[3259][3260]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.44(s,2h),4.45‑4.58(m,2h),5.06(brd,j＝7.7hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,2h),7.49(s,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.67‑7.73(m,2h),8.32(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.89min[3261]化合物c230[3262][3263]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.11‑0.19(m,1h),0.26‑0.42(m,3h),0.81‑0.97(m,1h),1.13‑1.22(m,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.58‑1.74(m,2h),2.32(brd,j＝16.7hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),3.53‑3.64(m,1h),3.37‑3.51(m,2h),3.86‑4.06(m,1h),4.06‑4.22(m,1h),4.27‑4.67(m,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),5.46‑5.63(m,1h),7.36‑7.45(m,3h),7.66‑7.68(m,1h),7.70(dd,j＝8.3,0.6hz,1h),8.10(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.11min[3264]化合物c231[3265][3266]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.4hz,1h),2.54(brdd,j＝16.3,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.41(s,2h),4.43‑4.60(m,2h),5.06(brd,j＝7.9hz,1h),7.31(brd,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.45(brs,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.81(d,j＝7.9hz,1h),8.31(s,1h)；lcms(方法b)：rt1.85min[3267]化合物c232[3268][3269]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04‑1.08(m,6h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.34(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.12(dq,j＝13.7,6.4hz,1h),4.38‑4.64(s,2h),4.95(brd,j＝7.7hz,1h),7.38(brd,j＝8.4hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),7.62(t,j＝7.9hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.71(brs,1h),7.97(dt,j＝8.0,1.3hz,1h),8.18‑8.24(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.82min[3270]化合物c233[3271][3272]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.04‑1.09(m,6h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.27‑2.37(m,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.95‑4.10(m,1h),4.20(dq,j＝13.2,6.6hz,1h),4.28‑4.72(m,2h),5.68(d,j＝7.9hz,1h),7.31‑7.45(m,2h),7.66‑7.72(m,3h),7.89‑7.92(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.28min[3273]化合物c234[3274][3275]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm1.0‑1.10(m,6h),1.14‑1.19(m,3h),1.22‑1.31(m,1h),2.28‑2.40(m,1h),2.51‑2.61(m,1h),3.89‑3.94(m,3h),3.95‑4.11(m,1h),4.15‑4.27(m,1h),5.56‑5.63(m,1h),7.39‑7.46(m,1h),7.53‑7.61(m,1h),7.66‑7.73(m,2h),8.01‑8.06(m,1h),8.11‑8.14(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.23min[3276]化合物c235[3277][3278]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.02‑1.10(m,6h),1.18(brd,j＝6.6hz,3h),2.33(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(brdd,j＝16.2,6.7hz,1h),3.96‑4.11(m,1h),4.21(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.31‑4.69(m,2h),5.59(brd,j＝7.9hz,1h),7.39‑7.46(m,1h),7.49‑7.58(m,1h),7.65‑7.74(m,2h),8.02(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),8.10(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.84min[3279]化合物c236[3280][3281]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.11(d,j＝6.8hz,3h),1.15‑1.23(m,6h),2.23‑2.31(m,1h),2.41‑2.50(m,1h),2.74(s,6h),3.65(s,3h),3.90(brd,j＝18.7hz,1h),4.09(dq,j＝13.3,6.7hz,1h),4.18‑4.80(m,2h),5.44(brd,j＝7.4hz,1h),7.38(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3282]化合物c237[3283][3284]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.20(d,j＝6.9hz,3h),2.32‑2.38(m,1h),2.54‑2.60(m,1h),4.03(brd,j＝18.8hz,1h),4.11‑4.18(m,1h),4.40‑4.60(m,2h),5.02(brd,j＝8.6hz,1h),7.37‑7.46(m,4h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.2hz,1h),8.51‑8.56(m,2h),8.92(d,j＝4.9hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.16min[3285]化合物c238[3286][3287]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.42(t,j＝5.7hz,2h),3.58‑3.68(m,2h),4.10‑4.19(m,1h),4.31(s,2h),5.11(brd,j＝7.5hz,1h),7.34‑7.38(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67‑7.71(m,2h),7.77(d,j＝3.3hz,1h),7.95(d,j＝3.3hz,1h),8.08‑8.11(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.16min[3288]化合物c239[3289][3290]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.52(d,j＝1.1hz,3h),2.53‑2.59(m,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.7,6.6hz,1h),4.39‑4.67(m,2h),5.09(brd,j＝7.9hz,1h),7.31‑7.37(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.62(d,j＝1.1hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.25min[3291]化合物c240[3292][3293]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.39‑4.66(m,2h),5.10(brd,j＝7.9hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.77(d,j＝3.1hz,1h),7.95(d,j＝3.3hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3294]化合物c241[3295][3296]1hnmr(400mhz,cdcl3,47℃)δppm1.09(d,j＝6.4hz,6h),1.26(d,j＝6.6hz,3h),2.55(d,j＝16.5hz,1h),2.70(brdd,j＝16.3,5.5hz,1h),3.93(brd,j＝7.7hz,1h),4.04(brd,j＝19.2hz,1h),4.16(dq,j＝13.1,6.5hz,1h),4.30‑5.17(m,2h),6.64(d,j＝2.2hz,1h),7.22‑7.30(m,3h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h),7.60(d,j＝2.4hz,1h),7.92‑7.97(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3297]化合物c242[3298][3299]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,120℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.9hz,3h),1.19(d,j＝6.9hz,3h),2.35(d,j＝16.3hz,1h),2.51‑2.55(m,1h),2.59(s,3h),4.02(brd,j＝18.8hz,1h),4.14(dt,j＝13.1,6.5hz,1h),4.46‑4.59(m,2h),4.99(brs,1h),7.40(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.44‑7.49(m,2h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),8.09‑8.12(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3300]化合物c243[3301][3302]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.28(s,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),4.01(brd,j＝18.3hz,1h),4.12(dt,j＝12.9,6.3hz,1h),4.36‑4.65(m,2h),4.89(brs,1h),6.45(s,1h),7.24(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.89(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.12min[3303]化合物c244[3304][3305]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,120℃)δppm1.03‑1.07(m,6h),1.19(d,j＝6.5hz,3h),2.31‑2.37(m,4h),2.54‑2.59(m,1h),3.97‑4.10(m,2h),4.47‑4.57(m,2h),4.62‑4.74(m,1h),7.14‑7.17(m,2h),7.38‑7.43(m,2h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),7.85‑7.89(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3306]化合物c245[3307][3308]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,120℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.9hz,3h),2.35(d,j＝16.7hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.79(s,3h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),4.09‑4.21(m,1h),4.45‑4.58(m,2h),5.04(brd,j＝8.6hz,1h),7.38‑7.43(m,3h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.2hz,1h),8.04‑8.08(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.12min[3309]化合物c246[3310][3311]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.31(s,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.09‑4.23(m,1h),4.40‑4.63(m,2h),5.08(brs,1h),6.86(s,1h),7.37‑7.43(m,3h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.95(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3312]化合物c247[3313][3314]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.45(d,j＝0.9hz,3h),2.51‑2.59(m,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.14(dq,j＝13.2,6.2hz,1h),4.38‑4.69(m,2h),5.06(brd,j＝7.9hz,1h),7.30(d,j＝0.9hz,1h),7.33‑7.37(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.05(brd,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.25min[3315]化合物c248[3316][3317]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.01‑1.11(m,6h),1.19(brd,j＝6.6hz,3h),2.35(brd,j＝16.5hz,1h),2.39‑2.47(m,3h),2.56(brdd,j＝16.5,5.5hz,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.12(dq,j＝13.3,6.6hz,1h),4.42‑4.62(m,2h),4.83(brs,1h),7.23(brs,2h),7.41(brd,j＝8.1hz,1h),7.53(s,1h),7.63‑7.76(m,2h),7.83(brs,2h),11.77(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3318]化合物c249[3319][3320]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(ddd,j＝14.1,7.5,6.6hz,1h),4.37‑4.65(m,2h),5.06(brd,j＝7.7hz,1h),7.37‑7.44(m,3h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3321]化合物c250[3322][3323]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.22(s,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.12(dq,j＝13.7,6.6hz,1h),4.39‑4.65(m,2h),4.88(brd,j＝7.7hz,1h),6.82(brs,1h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.03(d,j＝8.8hz,2h),12.05(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3324]化合物c251[3325][3326]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.02(s,6h),2.31(d,j＝16.5hz,1h),2.37(s,1h),2.53(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.99(brd,j＝18.5hz,1h),4.20‑4.90(m,2h),6.26(s,1h),7.31(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.95(d,j＝8.8hz,2h),8.26‑8.36(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.09min[3327]化合物c252[3328][3329]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.15(d,j＝6.3hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),1.21‑1.33(m,1h),1.45‑1.67(m,2h),1.88‑1.98(m,1h),2.24(td,j＝9.9,6.7hz,1h),2.34(brd,j＝16.5hz,1h),2.49‑2.60(m,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.92‑3.12(m,1h),3.91‑4.13(m,2h),4.19‑4.87(m,2h),7.20‑7.58(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,2h),8.25‑8.33(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[3330]化合物c253[3331][3332]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.36(d,j＝7.0hz,3h),2.30(d,j＝16.5hz,1h),2.52(brd,j＝5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),3.98(brd,j＝19.4hz,1h),4.13‑4.81(m,2h),5.21(quin,j＝7.2hz,1h),5.70(d,j＝7.7hz,1h),7.14‑7.21(m,1h),7.22‑7.27(m,4h),7.31‑7.45(m,2h),7.38(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),8.00(d,j＝8.8hz,2h),8.28‑8.39(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.11min[3333]化合物c254[3334][3335]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.11(d,j＝6.8hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),1.48‑1.62(m,4h),1.94(brd,j＝12.1hz,2h),2.01‑2.12(m,1h),2.29(brd,j＝16.3hz,1h),2.44‑2.58(m,2h),2.88‑3.70(m,2h),3.88(brd,j＝18.7hz,1h),4.18(dq,j＝13.3,6.7hz,1h),4.23‑4.35(m,1h),4.35‑4.55(m,2h),6.18(brd,j＝7.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.62min[3336]化合物c255[3337][3338]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.11(d,j＝6.8hz,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.6,3h),1.55‑1.68(m,4h),1.74‑1.82(m,2h),2.09‑2.18(m,1h),2.28(brd,j＝16.3hz,1h),2.43(brd,j＝6.2hz,1h),2.50‑2.57(m,2h),2.58(d,j＝4.6hz,3h),3.88(brd,j＝18.7hz,1h),4.13‑4.23(m,2h),4.30‑4.54(m,2h),6.23(brd,j＝7.0hz,1h),7.26‑7.35(m,1h),7.37(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.94min[3339]化合物c256[3340][3341]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.13‑0.21(m,1h),0.22‑0.34(m,2h),0.35‑0.49(m,1h),0.86‑0.99(m,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.82(q,j＝6.8hz,2h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.44‑2.59(m,4h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),3.47‑3.59(m,1h),3.81‑4.05(m,3h),4.19‑4.83(m,2h),5.28(brd,j＝8.4hz,1h),6.45(brs,1h),7.35(brd,j＝8.1hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.99(d,j＝8.4hz,2h),8.28‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.88min[3342]化合物c257[3343][3344]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.14‑0.34(m,3h),0.36‑0.47(m,1h),0.77‑0.99(m,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.76‑1.89(m,2h),2.31(brd,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.59(m,4h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.50‑3.60(m,1h),3.83‑4.05(m,3h),4.11‑4.81(m,2h),5.30(brd,j＝8.4hz,1h),6.48(brs,1h),7.35(brd,j＝7.7hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),8.27‑8.39(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.86min[3345]化合物c258[3346][3347]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.76(t,j＝7.4hz,3h),1.02(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.31‑1.47(m,2h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),3.86‑4.10(m,2h),4.24‑4.78(m,2h),4.94(d,j＝7.9hz,1h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.26‑8.38(m,1h)；lcms(方法b)：rt2.01min[3348]化合物c261[3349][3350]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.11(d,j＝6.8hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),2.28(d,j＝16.5hz,1h),2.40‑2.49(m,1h),2.59(d,j＝4.6hz,2h),2.64(s,6h),3.90(brd,j＝18.3hz,1h),4.09(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.16‑4.90(m,2h),5.39(brd,j＝7.3hz,1h),7.38(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.51‑7.60(m,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.99min[3351]化合物c262[3352][3353]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.12(d,j＝6.8hz,3h),1.18(d,j＝6.2hz,3h),1.19(d,j＝6.2hz,3h),1.49‑1.59(m,2h),1.86‑1.99(m,2h),2.31(d,j＝16.3hz,1h),2.40‑2.47(m,2h),2.50‑2.63(m,3h),2.95(s,3h),3.33(dt,j＝5.1,2.6hz,1h),3.90(brd,j＝18.5hz,1h),4.22(dq,j＝13.3,6.7hz,1h),4.30‑4.60(m,2h),5.19(tt,j＝12.7,5.3hz,1h),5.67(brd,j＝7.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.08min[3354]化合物c263[3355][3356]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),2.91(d,j＝5.1hz,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.38‑4.63(m,2h),5.21(brd,j＝7.9hz,1h),6.62(brs,1h),7.32(brs,1h),7.41(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.61‑7.73(m,3h)；lcms(方法d)：rt2.05min[3357]化合物c264[3358][3359]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.4hz,1h),2.45(s,3h),2.51‑2.59(m,1h),2.64(s,3h),4.03(brd,j＝17.8hz,1h),4.18(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.25‑4.80(m,2h),5.64(brd,j＝7.7hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.69‑7.75(m,2h),7.79(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.15min[3360]化合物c265[3361][3362]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.6,6.1hz,1h),2.88(d,j＝5.1hz,3h),4.03(brd,j＝18.7hz,1h),4.18(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.24‑4.94(m,2h),5.70(d,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.89(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),8.17(dd,j＝8.3,0.6hz,1h),8.48(d,j＝2.2hz,1h),8.56‑8.66(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3363]化合物c266[3364][3365]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.11‑1.16(m,2h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.37‑1.43(m,2h),2.33(brd,j＝16.1hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.14(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),4.30‑4.70(m,2h),5.09(brd,j＝7.7hz,1h),7.32(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.00(d,j＝8.8hz,2h),8.85(brs,1h)；lcms(方法c)：rt0.81min[3366]化合物c267[3367][3368]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.5,3h),1.20(d,j＝6.8hz,3h),2.35(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,5.9hz,1h),3.87(s,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.4,6.8hz,1h),4.38‑4.67(m,2h),5.10(brd,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝2.4hz,1h),7.36‑7.48(m,3h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.04(d,j＝9.0hz,2h),8.60(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3369]化合物c268[3370][3371]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.60(m,1h),4.03(brd,j＝19.8hz,1h),4.15(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.51(brs,2h),5.15(brd,j＝7.3hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.49(t,j＝51.5hz,1h),7.51‑7.56(m,2h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),8.18‑8.23(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3372]化合物c269[3373][3374]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.29(s,9h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.51‑2.61(m,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),4.17(s,1h),4.29‑4.93(m,2h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),8.31‑8.40(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[3375]化合物c270[3376][3377]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.84(d,j＝6.8hz,3h),0.86(d,j＝6.8hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.31(s,3h),2.35(brd,j＝16.7hz,1h),2.55(brdd,j＝16.6,5.8hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),3.90‑4.01(m,1h),4.06(brd,j＝18.5hz,1h),4.27‑4.84(m,2h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.43(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),8.24‑8.33(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3378]化合物c271[3379][3380]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.13(d,j＝5.9hz,3h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.21‑1.35(m,1h),1.42‑1.68(m,2h),1.84‑1.96(m,1h),2.24‑2.39(m,2h),2.57(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.95(ddd,j＝10.2,7.8,3.0hz,1h),3.94(dq,j＝13.5,6.5hz,1h),4.05(brd,j＝18.5hz,1h),4.22‑4.89(m,2h),7.24‑7.46(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.86‑7.94(m,2h),8.25‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3381]化合物c272[3382][3383]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.03(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.2,5.8hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.30(brd,j＝4.8hz,2h),3.95‑4.11(m,2h),4.31‑4.67(m,2h),4.96(d,j＝7.7hz,1h),7.36(brd,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.29‑8.39(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.85min[3384]化合物c273[3385][3386]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.08‑1.15(m,3h),1.15‑1.27(m,9h),1.48(brd,j＝11.5hz,2h),1.61‑1.72(m,2h),2.10(brd,j＝13.6hz,2h),2.29(brd,j＝16.3hz,1h),2.44(brd,j＝6.1hz,1h),2.50‑2.62(m,2h),2.63‑2.69(m,1h),3.89(brd,j＝18.3hz,1h),4.10‑4.23(m,3h),4.32‑4.50(m,2h),4.52‑4.64(m,1h),5.92(brd,j＝6.6hz,1h),7.37(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.39min[3387]化合物c274[3388][3389]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.7,5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),4.01(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.28‑4.78(m,2h),5.23(d,j＝7.7h,1h),7.15(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.25(brdd,j＝10.9,1.4hz,1h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.78(brt,j＝8.0hz,1h),7.99(s,1h)；lcms(方法d)：rt1.92min[3390]化合物c275[3391][3392]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.54(dd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.80(d,j＝4.6hz,3h),3.71(s,3h),4.06(brd,j＝18.1hz,1h),4.23‑4.95(m,4h),5.82(brt,j＝5.7hz,1h),6.69(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.05(d,j＝2.2hz,1h),7.11(brs,1h),7.19(d,j＝8.8hz,1h),7.30(brd,j＝7.3hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),8.20‑8.35(m,1h),10.48(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.00min[3393]化合物c276[3394][3395]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),1.44‑1.61(m,2h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.53(dd,j＝16.3,5.9hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.31‑3.46(m,2h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.07‑4.21(m,2h),4.21‑4.92(m,2h),5.47(d,j＝7.7hz,1h),7.32(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),8.25‑8.35(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.88min[3396]化合物c277[3397][3398]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.54(dd,j＝16.5,6.1hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),4.08(brd,j＝19.4hz,1h),4.19‑5.28(m,4h),5.89(brt,j＝5.5hz,1h),6.89(brt,j＝7.4hz,1h),6.99‑7.07(m,1h),7.15(d,j＝1.8hz,1h),7.24‑7.36(m,3h),7.42(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.55(d,j＝7.9hz,1h),7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.8hz,2h),8.23‑8.37(m,1h),10.65(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3399]化合物c278[3400][3401]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.37(brd,j＝16.5hz,1h),2.55‑2.64(m,1h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),4.08(brd,j＝18.7hz,1h),4.24‑4.80(m,2h),6.71‑7.05(m,1h),7.34‑7.49(m,3h),7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),8.26‑8.36(m,1h),8.63(s,1h),8.44‑9.03(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.90min[3402]化合物c279[3403][3404]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.05‑1.13(m,6h),1.17(brd,j＝7.0hz,3h),1.21(brd,j＝6.4hz,6h),2.32(brd,j＝16.4hz,1h),2.51‑2.58(m,1h),4.00(brd,j＝18.9hz,1h),4.05‑4.19(m,2h),4.36‑4.70(m,2h),5.83(brd,j＝6.6hz,1h),6.90(brd,j＝5.7hz,1h),7.39(brd,j＝8.1hz,1h),7.64(s,1h),7.68(brd,j＝8.1hz,1h),8.05(s,2h)；lcms(方法d)：rt2.14min[3405]化合物c280[3406][3407]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.13(d,j＝6.8hz,3h),1.26(d,j＝6.6hz,3h),1.27(d,j＝6.6hz,3h),1.39‑1.49(m,2h),1.55‑1.65(m,2h),1.86‑1.96(m,2h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.62(m,3h),2.64(d,j＝4.6hz,3h),3.90(brd,j＝18.7hz,1h),4.29(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),4.44(brs,2h),5.25‑5.35(m,1h),6.66(brd,j＝7.5hz,1h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),7.71(brs,1h)；lcms(方法d)：rt2.16min[3408]化合物c281[3409][3410]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.09(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),2.35(d,j＝16.3hz,1h),2.57(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),2.94(d,j＝4.9hz,3h),4.03(d,j＝18.9hz,1h),4.17‑4.28(m,1h),4.48‑4.66(m,2h),5.64(brd,j＝7.3hz,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝1.8hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝8.8hz,1h),8.33(d,j＝8.6hz,1h),8.74(s,1h)；lcms(方法d)：rt1.94min[3411]化合物c282[3412][3413]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm‑0.05‑0.05(m,1h),0.10‑0.27(m,3h),0.63‑0.82(m,1h),1.02(brd,j＝6.4hz,3h),1.41‑1.60(m,2h),2.16(brd,j＝16.7hz,1h),2.35‑2.44(m,1h),2.68(brd,j＝3.1hz,3h),3.17‑3.54(m,2h),3.81(brd,j＝19.2hz,1h),3.98(brs,1h),4.09‑4.66(m,2h),5.31(brd,j＝7.5hz,1h),7.18(brd,j＝7.3hz,2h),7.26(brd,j＝8.1hz,1h),7.49‑7.60(m,2h),7.83(brd,j＝8.0hz,2h),8.12‑8.22(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.79min[3414]化合物c283[3415][3416]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.09‑0.21(m,1h),0.25‑0.44(m,3h),0.83‑0.96(m,1h),1.16‑1.21(m,3h),1.56‑1.78(m,2h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.35‑3.52(m,2h),3.52‑3.65(m,1h),3.97(brd,j＝19.1hz,1h),4.11(brt,j＝4.8hz,1h),4.16‑4.86(m,2h),5.42(d,j＝8.1hz,1h),7.33(brd,j＝7.9hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.6hz,2h),8.25‑8.40(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.81min[3417]化合物c284[3418][3419]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.60(m,1h),2.81(d,j＝4.4hz,3h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.19‑4.76(m,4h),6.12(brt,j＝5.6hz,1h),6.32(d,j＝2.9hz,1h),6.98(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.23‑7.25(m,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.31‑7.39(m,3h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),8.22‑8.40(m,1h),10.76(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.00min[3420]化合物c285[3421][3422]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.14(d,j＝6.9hz,3h),1.29(d,j＝6.9hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.7,6.1hz,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),3.66(s,3h),3.95(brd,j＝18.7hz,1h),4.50(brs,2h),5.25(m,1h),5.65(d,j＝8.5hz,1h),6.89(dd,j＝7.3,5.0hz,1h),7.35‑7.48(m,3h),7.55(dd,j＝7.3,1.6hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97‑8.07(m,3h),8.28‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.04min[3423]化合物c286[3424][3425]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.29(d,j＝6.9hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.48‑2.56(m,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),3.68(s,3h),4.01(brd,j＝18.7hz,1h),4.44(brs,2h),5.24(m,1h),5.63(d,j＝8.5hz,1h),6.88(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),7.16‑7.51(m,3h),7.53(dd,j＝7.3,1.6hz,1h),7.65(d,j＝1.6hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),8.00(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.03(brd,j＝8.5hz,2h),8.28‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.99min[3426]化合物c287[3427][3428]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.5hz,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.52‑2.61(m,1h),2.71(brs,3h),2.89(d,j＝4.9hz,3h),4.06(brd,j＝19.1hz,1h),4.31‑4.78(m,2h),6.30(brs,1h),7.42(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),8.68‑8.75(m,1h),8.78(d,j＝1.2hz,1h),9.19(d,j＝1.2hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.69min[3429]化合物c288[3430][3431]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.2hz,3h),1.07(d,j＝6.2hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.39‑2.63(m,1h),2.89(d,j＝4.6hz,3h),4.03(brd,j＝18.9hz,1h),4.19(dq,j＝13.7,6.9hz,1h),4.27‑4.88(m,2h),6.01(brd,j＝7.7hz,1h),7.35‑7.47(m,1h),7.61‑7.85(m,2h),8.68‑8.94(m,2h),9.14‑9.29(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3432]化合物c289[3433][3434]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.14(d,j＝6.2hz,3h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.39(brd,j＝16.3hz,1h),2.55‑2.65(m,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),4.10(brd,j＝19.3hz,1h),4.30‑4.87(m,2h),5.21(dt,j＝12.4,6.3hz,1h),7.30‑7.35(m,2h),7.43(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.89(d,j＝8.6hz,2h),8.24‑8.33(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3435]化合物c290[3436][3437]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.24(d,j＝6.8hz,3h),2.40(brd,j＝17.0hz,1h),2.57‑2.67(m,1h),2.76(d,j＝4.6hz,3h),3.15(s,3h),4.19(brd,j＝19.3hz,1h),4.34‑5.18(m,2h),6.62‑6.68(m,2h),6.88‑6.98(m,3h),6.99‑7.10(m,2h),7.45(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.55(d,j＝8.2hz,2h),7.69‑7.75(m,2h),8.04‑8.15(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3438]化合物c291[3439][3440]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.37(brd,j＝16.7hz,1h),2.55‑2.63(m,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),4.00(brd,j＝18.9hz,1h),4.23‑4.86(m,2h),6.99‑7.08(m,1h),7.19‑7.29(m,2h),7.31‑7.52(m,6h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.99(d,j＝8.3hz,2h),8.26‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.93min[3441]化合物c292[3442][3443]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.11‑1.19(m,6h),1.21‑1.28(m,3h),2.49(brd,j＝16.5hz,1h),2.62‑2.73(m,1h),2.90(d,j＝4.8hz,3h),3.93‑4.35(m,6h),4.89‑5.43(m,2h),6.60(s,1h),6.63‑6.76(m,1h),7.24‑7.28(m,1h),7.49‑7.55(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.03min[3444]化合物c293[3445][3446]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.02‑1.08(m,6h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.29‑2.39(m,1h),2.51‑2.61(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.92‑4.12(m,1h),4.14‑4.25(m,1h),4.31‑4.84(m,2h),5.52(d,j＝8.1hz,1h),7.40‑7.55(m,2h),7.66‑7.72(m,2h),7.92(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),8.07(d,j＝1.8hz,1h),8.40‑8.50(m,1h)；lcms(方法b)：rt2.01min[3447]化合物c293a[3448][3449]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.05(brd,j＝6.6hz,3h),1.06(brd,j＝6.8hz,3h),1.17(d,j＝6.6hz,3h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),4.01(brd,j＝18.1hz,1h),4.20(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),4.31‑4.80(m,2h),5.53(d,j＝8.1hz,1h),7.44(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.68‑7.72(m,2h),7.92(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),8.07(d,j＝1.8hz,1h),8.42‑8.516(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3450]化合物c293b[3451][3452]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.05(brd,j＝6.6hz,3h),1.06(brd,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),4.04(brd,j＝18.5hz,1h),4.20(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.28‑4.82(m,2h),5.53(d,j＝7.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.47(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.93(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),8.07(d,j＝1.8hz,1h),8.43‑8.50(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.04min[3453]化合物c294[3454][3455]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.10‑0.41(m,4h),0.82‑0.93(m,1h),1.11(d,j＝6.6hz,3h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),3.44‑3.57(m,1h),3.98(brd,j＝17.8hz,1h),4.18‑4.81(m,2h),5.12(brd,j＝7.5hz,1h),7.35(brd,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),8.29‑8.41(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.04min[3456]化合物c295[3457][3458]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm‑0.11‑0.04(m,2h),0.04‑0.20(m,2h),0.63‑0.73(m,1h),0.89(d,j＝6.6hz,3h),0.97(d,j＝6.8hz,3h),2.11(brd,j＝16.1hz,1h),2.29‑2.37(m,1h),2.62(d,j＝4.4hz,3h),3.16‑3.35(m,1h),3.78(brd,j＝18.5hz,1h),4.00‑4.57(m,2h),4.89(d,j＝7.7hz,1h),7.14(brd,j＝8.1hz,2h),7.20(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.46(d,j＝1.8hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.78(d,j＝8.8hz,2h),8.09‑8.06(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.05min[3459]化合物c297[3460][3461]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.49‑0.55(m,2h),0.61‑0.66(m,2h),1.19(d,j＝6.9hz,3h),1.32(s,3h),2.33(d,j＝16.7hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.82(d,j＝4.5hz,3h),4.03(brd,j＝17.9hz,1h),4.23‑4.89(m,2h),5.78(brs,1h),7.26(d,j＝8.5hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.94(d,j＝8.5hz,2h),8.21‑8.30(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.99min[3462]化合物c300a[3463][3464]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.96‑1.09(m,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.04(s,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.3,6.2hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),4.04(brd,j＝18.1hz,1h),4.16(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.25‑4.90(m,2h),5.08(d,j＝7.9hz,1h),7.21(d,j＝8.1hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.78(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.87(d,j＝1.8hz,1h),8.22‑8.33(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.94min[3465]化合物c300b[3466][3467]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.98‑1.10(m,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.04(s,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),4.02(brd,j＝17.8hz,1h),4.10‑4.25(m,1h),4.27‑4.94(m,2h),5.08(d,j＝7.9hz,1h),7.24(d,j＝8.1hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.67‑7.73(m,2h),7.78(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.87(d,j＝1.8hz,1h),8.24‑8.33(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.92min[3468]化合物c302[3469][3470]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.30(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.7hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),2.94(d,j＝2.2hz,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.23‑4.78(m,2h),4.85‑4.95(m,1h),5.91(d,j＝7.9hz,1h),7.32(brd,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.27‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.98min[3471]化合物c303[3472][3473]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.6hz,3h),1.50(s,3h),1.52(s,3h),1.76(t,j＝7.7hz,2h),2.30(d,j＝16.3hz,1h),2.49‑2.59(m,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.86‑3.02(m,2h),3.96(brd,j＝19.3hz,1h),4.17‑4.78(m,2h),7.31‑7.46(m,3h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝8.7hz,2h),8.25‑8.34(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3474]化合物c304[3475][3476]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.01‑1.11(m,6h),1.18(d,j＝6.9hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.54(dd,j＝16.3,6.1hz,1h),2.85(d,j＝4.5hz,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.17(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.25‑4.87(m,2h),5.53(d,j＝7.7hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.51(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.35(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),8.45‑8.55(m,1h),9.01(dd,j＝2.4,0.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.98min[3477]化合物c305[3478][3479]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.00‑1.07(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.93(d,j＝4.8hz,3h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.35‑4.68(m,2h),5.15(d,j＝7.9hz,1h),6.74(q,j＝4.9hz,1h),7.05(brd,j＝7.9hz,1h),7.36‑7.44(m,2h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.99min[3480]化合物c306[3481][3482]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.35(d,j＝7.0hz,3h),2.30(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.56(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.98(brd,j＝18.8hz,1h),4.12‑4.78(m,2h),5.22(quin,j＝7.3hz,1h),5.84(d,j＝7.7hz,1h),6.90‑7.47(m,7h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.96‑8.03(m,2h),8.29‑8.39(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[3483]化合物c307[3484][3485]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.51(s,3h),1.53(s,3h),1.54‑1.63(m,4h),2.32(d,j＝16.7hz,1h),2.36‑2.45(m,1h),2.49‑2.66(m,2h),2.81(d,j＝4.9hz,3h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.24‑4.99(m,2h),7.32(d,j＝8.5hz,2h),7.41(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.88(d,j＝9.0hz,2h),8.19‑8.30(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.13min[3486]化合物c308[3487][3488]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.02‑1.11(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.07(s,3h),2.30‑2.40(m,1h),2.51‑2.62(m,1h),3.97‑4.11(m,1h),4.19(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.29‑4.82(m,2h),5.24(brd,j＝7.9hz,1h),6.55(t,j＝2.1hz,1h),7.22‑7.29(m,1h),7.41‑7.46(m,1h),7.67‑7.73(m,2h),7.76(d,j＝1.5hz,1h),7.81(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.91(d,j＝2.2hz,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.21min[3489]化合物c308a[3490][3491]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.06(brd,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.07(s,3h),2.36(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,5.7hz,1h),4.05(brd,j＝18.7hz,1h),4.19(dq,j＝13.2,6.6hz,1h),4.26‑4.90(m,2h),5.24(d,j＝8.1hz,1h),6.55(dd,j＝2.4,1.8hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67‑7.73(m,2h),7.76(d,j＝1.5hz,1h),7.81(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.91(d,j＝2.2hz,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法h)：rt2.20min[3492]化合物c308b[3493][3494]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.06(brd,j＝6.8hz,3h),1.06(brd,j＝6.4hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.06(s,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.57(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),4.03(brd,j＝18.5hz,1h),4.19(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),4.29‑4.91(m,2h),5.23(d,j＝8.1hz,1h),6.55(dd,j＝2.4,1.8hz,1h),7.27(d,j＝8.6hz,1h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68‑7.72(m,2h),7.76(d,j＝1.5hz,1h),7.80(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.91(d,j＝2.4hz,1h),8.49(d,j＝2.6hz,1h)；lcms(方法h)：rt2.19min[3495]化合物c311[3496][3497]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.5hz,3h),1.27(d,j＝6.5hz,3h),1.58(ddt,j＝10.9,9.1,6.9hz,1h),2.11(dtd,j＝10.8,8.8,5.0hz,1h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.7,6.1hz,1h),2.69(td,j＝8.7,5.1hz,1h),2.82(d,j＝4.8hz,3h),3.33‑3.46(m,1h),3.94‑4.10(m,1h),4.31(dq,j＝13.5,6.6hz,1h),4.36‑4.77(m,2h),7.31‑7.49(m,3h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝9.0hz,2h),8.19‑8.35(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.93min[3498]化合物c312[3499][3500]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.5hz,3h),1.27(d,j＝6.1hz,3h),1.57(ddt,j＝10.7,9.1,7.0hz,1h),2.09(dtd,j＝10.8,8.8,5.1hz,1h),2.34(d,j＝16.7hz,1h),2.56(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.72(td,j＝8.7,5.1hz,1h),2.82(d,j＝4.5hz,3h),3.32‑3.45(m,1h),4.00(brd,j＝19.1hz,1h),4.23‑4.33(m,1h),4.36‑4.70(m,2h),7.30‑7.49(m,3h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝8.5hz,2h),8.20‑8.32(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.94min[3501]化合物c313[3502][3503]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.05‑1.11(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.28‑2.38(m,1h),2.51‑2.59(m,1h),3.85(s,3h),3.98‑4.11(m,1h),4.15‑4.26(m,1h),4.30‑4.78(m,2h),5.53(d,j＝7.9hz,1h),7.04(d,j＝1.1hz,1h),7.28(d,j＝1.1hz,1h),7.40‑7.52(m,2h),7.67‑7.72(m,2h),7.80‑7.84(m,1h),7.96(d,j＝1.8hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.10min[3504]化合物c314a[3505][3506]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.97‑1.08(m,6h),1.17(d,j＝6.5hz,3h),2.30(brd,j＝16.7hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),2.83(brd,j＝4.5hz,3h),3.80(s,3h),3.99(brd,j＝17.9hz,1h),4.14(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.24‑4.81(m,2h),5.01‑5.17(m,1h),7.21‑7.29(m,1h),7.38‑7.46(m,1h),7.50‑7.58(m,1h),7.63(s,1h),7.66‑7.73(m,2h),8.30(brs,1h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3507]化合物c314b[3508][3509]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.03(d,j＝6.5hz,6h),1.18(d,j＝6.9hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),3.81(s,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.28‑4.72(m,2h),5.10(brs,1h),7.19‑7.27(m,1h),7.38‑7.46(m,1h),7.52‑7.59(m,1h),7.61‑7.75(m,3h),8.31(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.95min[3510]化合物c316[3511][3512]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.5hz,3h),1.34(d,j＝6.9hz,3h),2.30(d,j＝16.7hz,1h),2.46‑2.54(m,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),3.97(brd,j＝18.7hz,1h),4.17‑4.65(m,2h),5.38(quin,j＝7.2hz,1h),5.63(d,j＝7.7hz,1h),6.99‑7.12(m,2h),7.14‑7.30(m,2h),7.31‑7.43(m,3h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),7.99‑8.04(m,2h),8.27‑8.36(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[3513]化合物c317[3514][3515]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)dppm1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.34(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(dd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.84(d,j＝4.8hz,3h),3.88(s,3h),4.01(brd,j＝18.7hz,1h),4.05‑4.18(m,1h),4.38‑4.63(m,2h),5.01(brd,j＝7.7hz,1h),6.90(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.05(d,j＝1.5hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.92‑7.99(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3516]化合物c318[3517][3518]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.58(s,3h),0.95(s,3h),1.18(d,j＝6.5hz,3h),1.28‑1.54(m,5h),1.99(dq,j＝13.4,6.8hz,1h),2.34(d,j＝16.7hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,6.1hz,1h),2.83(d,j＝4.9hz,3h),3.90‑4.10(m,2h),4.28(d,j＝8.5hz,1h),4.35‑4.80(m,2h),7.37‑7.45(m,3h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),8.26‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.16min[3519]化合物c319[3520][3521]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.58(s,3h),0.95(s,3h),1.18(d,j＝6.hz,3h),1.28‑1.54(m,5h),1.88‑2.04(m,1h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),3.88‑4.13(m,2h),4.17‑4.86(m,3h),7.35‑7.46(m,3h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),8.27‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.14min[3522]化合物c320[3523][3524]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.20(d,j＝6.9hz,3h),1.37(d,j＝6.9hz,3h),2.35(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.60(m,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),4.03(brd,j＝18.7hz,1h),4.18‑4.81(m,2h),5.09‑5.24(m,1h),6.03(brd,j＝6.9hz,1h),7.18(dd,j＝6.9,5.3hz,1h),7.25‑7.52(m,4h),7.63‑7.73(m,3h),8.02(brd,j＝8.6hz,2h),8.25‑8.38(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.91min[3525]化合物c321[3526][3527]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.16(brd,j＝6.5hz,3h),1.37(brd,j＝6.9hz,3h),2.34(brd,j＝16.7hz,1h),2.51‑2.62(m,1h),2.78‑2.89(m,3h),3.99(brd,j＝18.7hz,1h),4.18‑4.87(m,2h),5.10‑5.25(m,1h),6.05(brd,j＝7.3hz,1h),7.11‑7.24(m,1h),7.30‑7.48(m,4h),7.61‑7.76(m,3h),8.02(brd,j＝8.1hz,2h),8.20‑8.39(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.91min[3528]化合物c322[3529][3530]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)dppm1.01‑1.13(m,6h),1.13‑1.22(m,3h),2.30‑2.43(m,1h),2.49‑2.61(m,1h),2.84(brs,3h),3.85‑3.92(m,3h),3.94‑4.08(m,1h),4.12‑4.23(m,1h),4.41‑4.61(m,2h),5.23(brs,1h),7.18‑7.24(m,1h),7.35‑7.43(m,1h),7.60‑7.70(m,2h),7.89(brs,1h),7.93(brs,1h)；lcms(方法d)：rt2.01min[3531]化合物c323[3532][3533]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)dppm1.05(dt,j＝6.5,2.1hz,6h),1.19(dd,j＝6.8,2.4hz,3h),2.31‑2.38(m,1h),2.50‑2.63(m,1h),3.17‑4.20(m,4h),4.40‑4.63(m,2h),5.26(brd,j＝7.4hz,1h),7.38‑7.42(m,1h),7.42‑7.47(m,1h),7.61‑7.66(m,2h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.79(d,j＝7.3hz,1h),8.14(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.99min[3534]化合物c324[3535][3536]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.04‑1.10(m,6h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.27‑2.37(m,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.94‑4.10(m,1h),4.15‑4.26(m,1h),4.29‑4.82(m,2h),5.66‑5.71(m,1h),7.31‑7.45(m,2h),7.66‑7.72(m,3h),7.89‑7.92(m,1h)；lcms(方法c)：1.27min[3537]化合物c325[3538][3539]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),4.00(brd,j＝18.7hz,1h),4.26‑4.74(m,4h),6.22(brt,j＝5.6hz,1h),6.34(ddd,j＝2.9,1.9,0.9hz,1h),6.89(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),7.21‑7.24(m,1h),7.26(s,1h),7.33‑7.43(m,4h),7.65‑7.70(m,2h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.24‑8.39(m,1h),10.76(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.03min[3540]化合物c326[3541][3542]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.07(brd,j＝6.4hz,3h),1.18(brd,j＝6.6hz,3h),1.44‑1.62(m,2h),2.32(brd,j＝16.1hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.32‑3.48(m,2h),3.94‑4.05(m,1h),4.07‑4.20(m,2h),4.27‑4.76(m,2h),5.51(brd,j＝7.3hz,1h),7.32(brd,j＝7.9hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.65‑7.74(m,2h),7.97(brd,j＝8.6hz,2h),8.27‑8.34(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.77min[3543]化合物c327[3544][3545]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.7,6.2hz,1h),2.71(d,j＝4.2hz,3h),2.88(d,j＝4.8hz,3h),4.06(brd,j＝18.7hz,1h),4.26‑4.97(m,2h),6.33‑6.47(m,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),8.65‑8.79(m,1h),8.91(s,2h)；lcms(方法d)：rt1.64min[3546]化合物c328[3547][3548]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.08(d,j＝6.5hz,3h),1.19(d,j＝6.5hz,3h),2.33(d,j＝16.7hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,6.1hz,1h),2.88(d,j＝4.9hz,3h),4.03(brd,j＝18.3hz,1h),4.18(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),4.32‑4.77(m,2h),6.09(brd,j＝7.7hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.64‑8.74(m,1h),8.87(s,2h)；lcms(方法c)：rt0.96min[3549]化合物c329[3550][3551]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.39‑0.44(m,2h),0.55‑0.61(m,2h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.71(tq,j＝7.1,3.8hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),4.05(brd,j＝18.7hz,1h),4.37‑4.69(m,2h),5.56(brd,j＝2.6hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.94(d,j＝8.6hz,2h),8.15‑8.25(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.91min[3552]化合物c330[3553][3554]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.03(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.22‑3.41(m,2h),3.90‑4.09(m,2h),4.42(t,j＝5.4hz,1h),4.31‑4.68(m,2h),4.95(d,j＝7.7hz,1h),7.36(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),8.28‑8.38(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.84min[3555]化合物c331[3556][3557]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.54(dd,j＝16.3,5.7hz,1h),2.70(d,j＝4.5hz,3h),2.85(d,j＝4.9hz,3h),4.04(brd,j＝18.3hz,1h),4.26‑4.87(m,2h),5.91‑6.07(m,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.51(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),8.35(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),8.44‑8.54(m,1h),9.01(dd,j＝2.4,0.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.83min[3558]化合物c332[3559][3560]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.62(quin,j＝7.6hz,2h),1.89‑1.99(m,4h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.41‑3.51(m,4h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.22‑4.78(m,2h),7.34‑7.44(m,3h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),8.29‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[3561]化合物c333[3562][3563]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.34(t,j＝4.8hz,1h),0.55(dd,j＝7.7,5.5hz,1h),0.88(s,3h),1.03(s,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.35‑2.41(m,1h),2.56(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.21‑4.81(m,2h),5.48‑5.66(m,1h),7.23‑7.38(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.91‑8.00(m,2h),8.27‑8.34(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3564]化合物c334[3565][3566]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.34(t,j＝4.7hz,1h),0.55(dd,j＝7.7,5.5hz,1h),0.88(s,3h),1.03(s,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.35‑2.40(m,1h),2.56(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.22‑4.94(m,2h),5.53‑5.61(m,1h),7.21‑7.39(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.96(d,j＝8.8hz,2h),8.25‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3567]化合物c336[3568][3569]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.1hz,1h),2.39(t,j＝5.7hz,2h),2.51‑2.58(m,2h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.97‑4.08(m,1h),4.24‑4.75(m,3h),5.55(brd,j＝8.4hz,1h),7.32(d,j＝8.6hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,2h),8.30‑8.37(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.40min[3570]化合物c337[3571][3572]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.9hz,3h),1.67‑1.92(m,6h),1.98(t,j＝7.1hz,2h),2.18‑2.28(m,2h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),4.00(brd,j＝18.7hz,1h),4.19(sxt,j＝7.7hz,1h),4.28‑4.74(m,2h),5.47(brd,j＝6.9hz,1h),7.31(brd,j＝8.1hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝9.0hz,2h),8.23‑8.32(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.17min[3573]化合物c338[3574][3575]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.08(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.0hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.75‑2.84(m,3h),4.01(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.37‑4.63(m,2h),5.26(brd,j＝7.7hz,1h),7.26(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.36‑7.45(m,2h),7.57(d,j＝7.9hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.13(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.95min[3576]化合物c339[3577][3578]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.04‑8.11(m,2h),7.51‑7.58(m,2h),7.44‑748(m,1h),7.39‑7.43(m,1h),7.27‑7.30(m,1h),4.85‑5.44(m,1h),4.58(q,j＝5.3hz,1h),3.91‑4.41(m,3h),3.66‑3.76(m,1h),2.75(d,j＝5.3hz,3h),2.62‑2.73(m,1h),2.51(brd,j＝16.3hz,1h),1.26(brd,j＝4.1hz,3h),1.11(brd,j＝6.1hz,6h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3579]化合物c340a[3580][3581]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.99‑1.06(m,6h),1.15(d,j＝6.8hz,3h),2.30(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.56(m,1h),2.86(d,j＝4.6hz,3h),4.03(brd,j＝19.4hz,1h),4.21(dq,j＝13.7,6.9hz,1h),4.30‑4.76(m,2h),5.54(d,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.53(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.25(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),8.31(d,j＝1.8hz,1h),8.58‑8.65(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.10min[3582]化合物c340b[3583][3584]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.01(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.86(d,j＝4.6hz,3h),4.00(brd,j＝18.5hz,1h),4.15‑4.25(m,1h),4.32‑4.73(m,2h),5.52(d,j＝7.9hz,1h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.56(d,j＝8.1hz,1h),7.68‑7.71(m,2h),8.24(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),8.31(d,j＝1.8hz,1h),8.58‑8.64(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.07min[3585]化合物c342[3586][3587]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.28‑0.38(m,2h),0.39‑0.53(m,2h),1.12(d,j＝6.8hz,3h),1.17‑1.24(m,1h),2.30(brd,j＝16.1hz,1h),2.51‑2.57(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.88(brd,j＝18.3hz,1h),4.23‑4.65(m,2h),4.45(t,j＝8.5hz,1h),5.80(d,j＝7.9hz,1h),7.16‑7.22(m,1h),7.24‑7.36(m,4h),7.37‑7.42(m,3h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,2h),8.31‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.20min[3588]化合物c343[3589][3590]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.24‑0.38(m,2h),0.40‑0.52(m,2h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.10‑1.29(m,1h),2.30(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.56(m,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),3.93(brd,j＝19.4hz,1h),4.19‑4.66(m,2h),4.39(brt,j＝8.4hz,1h),5.79(brd,j＝7.7hz,1h),7.14‑7.47(m,8h),7.63(d,j＝1.5hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),8.02(d,j＝8.8hz,2h),8.29‑8.40(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.16min[3591]化合物c344[3592][3593]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04‑1.08(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53‑2.58(m,1h),2.88(d,j＝5.1hz,3h),4.01(brd,j＝18.5hz,1h),4.16(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.39‑4.62(m,2h),5.52(brd,j＝7.5hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.50(dd,j＝5.2,2.1hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.86(d,j＝1.5hz,1h),8.50‑8.57(m,1h),8.77(dd,j＝5.1,0.7hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[3594]化合物c345[3595][3596]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.17(d,j＝6.6hz,3h),1.22‑1.32(m,4h),1.90‑1.97(m,6h),2.36(d,j＝16.9hz,1h),2.58(brdd,j＝16.9,5.9hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),4.07(bd,j＝17.6hz,1h),4.27‑4.80(m,2h),7.35‑7.40(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝8.6hz,2h),8.24‑8.33(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[3597]化合物c346[3598][3599]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.16(dd,j＝15.0,6.8hz,3h),1.34(d,j＝7.0hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.51‑2.57(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.71(s,3h),3.90‑4.07(m,1h),4.23‑4.74(m,2h),5.11‑5.23(m,1h),5.57(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),6.78‑6.85(m,2h),7.13‑7.20(m,2h),7.31‑7.43(m,3h),7.64‑7.72(m,2h),7.99(d,j＝8.6hz,2h),8.29‑8.36(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3600]化合物c347[3601][3602]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.52‑1.97(m,8h),2.12‑2.24(m,1h),2.29‑2.38(m,1h),2.52‑2.61(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.94‑4.07(m,1h),4.16‑4.28(m,1h),4.314.81(m,2h),5.21(dd,j＝16.0,7.2hz,1h),7.37‑7.44(m,3h),7.67‑7.72(m,2h),8.00(d,j＝8.4hz,2h),8.30‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.15min[3603]化合物c348[3604][3605]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.80‑1.93(m,1h),2.32(d,j＝16.7hz,1h),2.40‑2.46(m,1h),2.50‑2.56(m,1h),2.72(td,j＝8.8hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),3.64(q,j＝7.9hz,1h),3.96(brd,j＝18.5hz,1h),4.10‑4.65(m,2h),5.34(brt,j＝7.9hz,1h),7.20‑7.38(m,6h),7.39‑7.45(m,2h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h),7.86‑8.00(m,2h),8.27‑8.35(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.08min[3606]化合物c349[3607][3608]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.10(d,j＝6.8hz,3h),1.78‑1.89(m,1h),2.32(d,j＝16.7hz,1h),2.42‑2.47(m,1h),2.56(brdd,j＝16.7,6.2hz,1h),2.77(td,j＝8.7,5.1hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.61(q,j＝8.1hz,1h),3.85(brd,j＝18.9hz,1h),4.25‑4.72(m,2h),5.31(dd,j＝8.8,7.3hz,1h),7.21‑7.36(m,5h),7.36‑7.45(m,3h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.83‑8.02(m,2h),8.24‑8.35(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.09min[3609]化合物c350[3610][3611]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.53‑1.79(m,3h),1.97‑2.07(m,1h),2.36(d,j＝16.7hz,1h),2.59(brdd,j＝16.6,6.1hz,1h),2.59‑2.72(m,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.95‑3.03(m,2h),4.06(brd,j＝19.2hz,1h),4.30(ddd,j＝7.2,5.6,2.0hz,1h),4.37‑4.78(m,2h),7.30‑7.48(m,3h),7.67‑7.73(m,2h),7.89‑7.94(m,2h),8.24‑8.36(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.97min[3612]化合物c351[3613][3614]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.8hz,3h),1.55‑1.78(m,3h),2.02‑2.11(m,1h),2.35(d,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.60(m,2h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),3.00‑3.04(m,2h),4.06(brd,j＝19.4hz,1h),4.28‑4.81(m,2h),4.39(brt,j＝5.8hz,1h),7.24‑7.51(m,3h),7.67‑7.72(m,2h),7.89‑7.95(m,2h),8.26‑8.35(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.97min[3615]化合物c352[3616][3617]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.09‑0.17(m,1h),0.31‑0.47(m,3h),0.91‑1.01(m,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.27‑1.38(m,1h),1.46‑1.66(m,2h),1.75‑1.85(m,1h),2.20(td,j＝9.5,6.9hz,1h),2.36(d,j＝16.5hz,1h),2.58(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.91‑2.98(m,1h),3.95‑4.09(m,2h),4.35‑4.70(m,2h),7.31‑7.45(m,2h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.89‑7.94(m,2h),8.25‑8.33(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.12min[3618]化合物c353[3619][3620]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.08‑0.17(m,1h),0.30‑0.49(m,3h),0.92‑1.02(m,1h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.28‑1.38(m,1h),1.47‑1.66(m,2h),1.78‑1.88(m,1h),2.15(td,j＝9.7,6.8hz,1h),2.34(d,j＝16.7hz,1h),2.55(brdd,j＝16.6,6.0hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.95‑3.02(m,1h),3.97‑4.08(m,2h),4.24‑4.77(m,2h),7.25‑7.49(m,3h),7.67‑7.72(m,2h),7.88‑7.94(m,2h),8.26‑8.33(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.12min[3621]化合物c354[3622][3623]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.07‑1.20(m,6h),1.25(d,j＝5.7hz,3h),2.45‑2.55(m,1h),2.67(brd,j＝13.4hz,1h),3.00(d,j＝4.9hz,3h),3.69(d,j＝6.1hz,3h),3.93‑3.46(m,4h),4.76‑5.43(m,1h),6.81‑6.89(m,2h),7.24‑7.30(m,1h),7.50‑7.55(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.98min[3624]化合物c355[3625][3626]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm0.95‑1.22(m,10h),2.18‑2.41(m,1h),2.44‑2.56(m,1h),2.80(d,j＝4.4hz,3h),3.76‑4.31(m,3h),4.74‑5.19(m,1h),5.88‑5.99(m,1h),6.71‑6.78(m,1h),7.39‑7.54(m,1h),7.74(d,j＝8.4hz,2h),8.41‑8.53(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.95min[3627]sfc数据[3628][3629][3630][3631][3632][3633]化合物的lcms数据[3634][3635][3636][3637][3638][3639][3640][3641][3642][3643][3644][3645][3646][3647]1hnmr数据[3648][3649][3650][3651][3652][3653][3654][3655][3656][3657][3658][3659][3660][3661][3662][3663][3664][3665][3666][3667][3668][3669][3670][3671][3672][3673][3674][3675][3676][3677][3678][3679][3680][3681][3682][3683][3684][3685][3686][3687][3688][3689][3690][3691][3692][3693][3694][3695][3696][3697]6.具有式(i)的化合物的抗hbv活性[3698]程序[3699]使用hepg2.117细胞系来测定抗hbv活性，该细胞系是一种稳定的、诱导hbv产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(tet‑off)系统)下复制hbv。hepg2细胞系可从atccr获得，编号hb‑8065。hepg2细胞系的转染可以是如sun和nassal在2006,journalofhepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636‑645“stablehepg2‑andhuh7‑basedhumanhepatomacelllinesforefficientregulatedexpressionofinfectioushepatitisbvirus[稳定的基于hepg2‑和huh7的人肝癌细胞系用于有效调节传染性乙型肝炎病毒的表达]”中所描述的。[3700]对于抗病毒测定，hbv复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物在96孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时pcr和hbv特异引物集和探针进行胞内hbvdna的定量来确定抗病毒活性。[3701]所述化合物的细胞毒性是使用hepg2或hepg2.117细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育3或4天。使用珀金埃尔默公司(perkinelmer)的atplite发光测定系统(luminescenceassaysystem)”评估细胞的活力。[3702]结果[3703]n.d＝未确定[3704]cc50值：孵育3天，除非标有*(*＝孵育4天)[3705][3706][3707][3708][3709][3710][3711][3712][3713][3714][3715][3716][3717][3718][3719][3720][3721][3722][3723][3724][3725][3726][3727][3728][3729][3730]诱导或不诱导hbc斑点[3731]将hepg2.117细胞在dmso或测试化合物的存在下、在强力霉素缺乏下培养。[3732]在甲醛固定和triton‑x‑100透化后，用抗hbc一抗免疫标记乙型肝炎病毒核心蛋白(hbc)。将alexa488缀合的二抗用于荧光检测原发性hbv核心信号。将cellmaskdeepred和hoechst33258分别用于细胞质和细胞核的检测，这允许细胞区室的分割。[3733]将允许检测不同形态表型的图像分析软件用于确定细胞质或细胞核中hbv核心的水平(高含量成像测定)。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：1.本发明涉及稠合的环嘧啶酮衍生物、用于其制备的方法、药物组合物、及其在治疗慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染中的用途。
背景技术：
：：2.慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。3.尽管有预防性hbv疫苗可供使用，但慢性hbv感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。4.目前的治疗不能治愈，并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。hbv的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而，持续抑制hbvdna减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前hbv感染患者的治疗目标是将血清hbvdna降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。5.hbv衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。hbv衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。6.衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。7.一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。8.一些稠合的嘧啶酮衍生物是可商购的(cas号：2320260‑88‑4、2109559‑03‑5、2108279‑21‑4、1793859‑09‑2、1793086‑51‑7、1792958‑09‑8、1381725‑74‑1、1381725‑57‑0、1381687‑98‑4、1381629‑21‑5、1381629‑07‑7、1381545‑19‑2、1381545‑12‑5、1381545‑03‑4、1381541‑85‑0、1381499‑39‑3、1381495‑33‑5、1381461‑41‑1、1381461‑33‑1、1381461‑19‑3、1381435‑78‑4、1381435‑63‑7、1381435‑59‑1、1381399‑57‑0、1381336‑67‑9、1381303‑45‑2、1381303‑34‑9、1381269‑62‑0、1381269‑55‑1、1381269‑47‑1、1381269‑40‑4、1381265‑30‑0、1381265‑10‑6、1381263‑64‑4、1381263‑57‑5、1381263‑41‑7、1381263‑34‑8、1380757‑03‑8、1360422‑55‑4、1360417‑08‑8、1360409‑93‑3、1360401‑93‑9、1360388‑01‑7、1360374‑83‑9、1360367‑17‑4、1360361‑31‑4、1360359‑43‑8、1360357‑02‑3、1360354‑25‑1、1360353‑60‑1、1360318‑16‑6、1360314‑35‑7、1360308‑53‑7、1360308‑10‑6、1360302‑54‑0、1360298‑85‑6、1360298‑49‑2、1360296‑18‑9、1360292‑31‑4、1360287‑16‑6、1360265‑66‑2、1360262‑15‑2、1360247‑61‑5、1360224‑96‑9、1360221‑74‑4、1360217‑36‑2、1360074‑93‑6、1351251‑16‑5、1351125‑54‑6、1351116‑83‑0、1351084‑08‑6、1351083‑58‑3、1351068‑72‑8、1351051‑15‑4、1351050‑03‑7、1351029‑40‑7、1351022‑92‑8、1351010‑57‑5、1351010‑32‑6、1351008‑30‑4、1350996‑64‑3、1350995‑80‑0、1334244‑38‑0、1214501‑68‑4、1214426‑23‑9、1177959‑41‑9、1177951‑84‑6、1177876‑75‑3、1177873‑76‑5、1177735‑52‑2、1177669‑85‑0、1177628‑48‑6、1177612‑26‑8、1177607‑23‑6、1177589‑03‑5、1177524‑50‑3、1177468‑49‑3、1177460‑83‑1、1177431‑65‑0、1177363‑71‑1、1177152‑98‑5、1029643‑54‑6、958608‑09‑8。9.wo2008/130581披露了具有gpr119调节活性的稠合的嘧啶酮衍生物；acsmedchemlett[acs药物化学快报]2017,8,1258‑1263披露了具有ulk1抑制活性的稠合的嘧啶酮衍生物；wo2010/111880披露了稠合的嘧啶酮衍生物作为gsk3的核输出抑制剂；ep2078719披露了具有mgat抑制活性的双环嘧啶衍生物；并且mini‑reviewsmedchem[药物化学短评],2013,13,749‑776提供了hbv的小分子抑制剂的综述。[0010]本领域需要可增加对病毒产生的抑制并可治疗、改善或预防hbv感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他hbv治疗或辅助治疗组合施用hbv感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。[0011]具体地，希望发现能够调节衣壳组装的化合物。技术实现要素：[0012]本发明涉及能够调节衣壳组装的化合物。本发明的化合物可以提供相对于现有技术的化合物的特性的有利平衡。特别地，它们可以显示有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物特性。因此，本文提供了具有式(i)的化合物[0013][0014]包括任何其立体异构体或其互变异构形式，其中：[0015]a是键或nh；[0016]r1是5至10元单环或双环系统、更特别是5至9元单环或双环，其中所述5至10元单环或双环系统、更特别地所述5至9元单环或双环系统任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s；[0017]其中所述5至10元单环或双环、更特别地所述5至9元单环或双环任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0018]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0019]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[0020]r3是氢；[0021]r4是x‑r’；[0022]其中x是nr”、s或o；[0023]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0055]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、cn、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，[0056]任选地被ch3取代的c5‑12‑螺环烷基，和[0057]c5‑6桥接的双环饱和环系统；[0058]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0059]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0060]其中环2选自由以下组成的组：[0061]c3‑6环烷基，[0062]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0063]被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0064]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0065]被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，任选地被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的立方烷基，[0066]异吲哚啉‑1‑酮，和[0067]吲哚啉‑2‑酮；[0068]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0069]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0070]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0071]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0072]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0073]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0074]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环和被ch3取代的c5‑6杂环；[0075]其中r25是氢或ch3；[0076]其中r26选自由以下组成的组：[0077]氢，[0078]c1‑6烷基，[0079]任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0080]c3‑6环烷基；[0081]含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0082]被co2h取代的c3‑6环烷基；以及[0083]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0084]其中r27选自由以下组成的组：[0085]c1‑6烷基，[0086]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[0087]c3‑6杂环烷基；[0088]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0089]其中环3选自由以下组成的组：[0090]c3‑6环烷基，[0091]c3‑6杂环烷基，[0092]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0093]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0094]其中r29是氢或c1‑6烷基；[0095]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0096]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0097]其中r’、r”和r5不全是氢；并且[0098]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h；[0099]或其药学上可接受的盐，[0100]用于在hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中使用。[0101]在另一方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防hbv感染或hbv诱发的疾病方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物[0102][0103]包括任何其立体异构体或其互变异构形式，其中：[0104]a是键或nh；[0105]r1是5至10元单环或双环系统、更特别是5‑至9元单环或双环系统，其中所述5至10元单环或双环系统、更特别地所述5至9元单环或双环系统任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s；[0106]其中所述5至10元单环或双环系统、更特别地所述5至9元单环或双环系统任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0107]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0108]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[0109]r3是氢；[0110]r4是x‑r’；[0111]其中x是nr”、s或o；[0112]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；[0113]其中当x是s时，r’是c1‑6烷基；[0114]其中当x是o时，r’是c1‑6烷基；[0115]其中r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0116]氟、[0117]oh、[0118]co2r16、[0119]oconhr17、[0120]c3‑6环烷基、[0121]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0122]n‑乙酰基哌啶、[0123]立方烷基、[0124]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0125]芳基2；[0126]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0127]其中r17是c1‑6烷基；[0128]其中环1选自由以下组成的组：[0129]c3‑8环烷基，[0130]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0131]被一个或多个各自独立地选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[0132]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基：ch3、环丙基、和芳基2，所述杂原子为氧原子，[0133]5至9元稠合的双环不饱和或饱和环系统、特别是与芳族环稠合的饱和杂环，所述芳族环可以任选地被och3取代，[0134]任选地被1、2或3个ch3取代基取代的5至9元桥接的双环不饱和或饱和环系统，[0135]c5‑12螺环烷基，和[0136]立方烷基；[0137]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，所述芳基1任选地被ch3取代；[0138]其中芳基2选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基2任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、任选地被氟取代的苯基、和三唑基；[0139]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[0140]或者其中n、r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环或环系统：[0141]c3‑8环烷基环，[0142]含有杂原子并且任选地被ch3取代的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，[0143]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0144]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、cn、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，[0145]任选地被ch3取代的c5‑12‑螺环烷基，和[0146]c5‑6桥接的双环饱和环系统；[0147]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0148]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0149]其中环2选自由以下组成的组：[0150]c3‑6环烷基，[0151]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0152]被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0153]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0154]被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，[0155]任选地被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的立方烷基，[0156]异吲哚啉‑1‑酮，和[0157]吲哚啉‑2‑酮；[0158]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0159]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0160]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0161]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0162]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0163]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0164]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环，特别是c5‑6杂环烷基和c5‑6杂环，特别是被ch3取代的c5‑6杂环烷基；[0165]其中r25是氢或ch3；[0166]其中r26选自由以下组成的组：[0167]氢，[0168]c1‑6烷基，[0169]任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0170]c3‑6环烷基；[0171]含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0172]被co2h取代的c3‑6环烷基；以及[0173]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0174]其中r27选自由以下组成的组：[0175]c1‑6烷基，[0176]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[0177]c3‑6杂环烷基；[0178]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0179]其中环3选自由以下组成的组：[0180]c3‑6环烷基，[0181]c3‑6杂环烷基，[0182]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0183]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0184]其中r29是氢或c1‑6烷基；[0185]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0186]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0187]其中r’、r”和r5不全是氢；以及[0188]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h；[0189]或其药学上可接受的盐。[0190]本文还提供了具有式(i)的化合物[0191][0192]包括任何其立体异构体或其互变异构形式，其中：[0193]a是键或nh；[0194]r1是5至10元单环或双环系统、更特别是5‑至9元单环或双环系统，其中所述5至10元单环或双环系统、更特别地所述5至9元单环或双环系统任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s；[0195]其中所述5至10元单环或双环、更特别地所述5至9元单环或双环任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0196]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0197]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[0198]r3是氢；[0199]r4是x‑r’；[0200]其中x是nr”、s或o；[0201]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；[0202]其中当x是s时，r’是c1‑6烷基；[0203]其中当x是o时，r’是c1‑6烷基；[0204]其中r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0205]氟、[0206]oh、[0207]co2r16、[0208]oconhr17、[0209]c3‑6环烷基、[0210]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0211]n‑乙酰基哌啶、[0212]立方烷基、[0213]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0214]芳基2；[0215]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0216]其中r17是c1‑6烷基；[0217]其中环1选自由以下组成的组：[0218]c3‑8环烷基，[0219]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0220]被一个或多个各自独立地选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[0221]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基：ch3、环丙基、和芳基2，所述杂原子为氧原子，[0222]5至9元稠合的双环不饱和或饱和环、特别是与芳族环稠合的饱和杂环，所述芳族环可以任选地被och3取代，[0223]任选地被1、2或3个ch3取代基取代的5至9元桥接的双环不饱和或饱和环，[0224]c5‑12螺环烷基，和[0225]立方烷基；[0226]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，所述芳基1任选地被ch3取代；[0227]其中芳基2选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基2任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、任选地被氟取代的苯基、和三唑基；[0228]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[0229]或者其中r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环或环系统：[0230]c3‑8环烷基环，[0231]含有杂原子并且任选地被ch3取代的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，[0232]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0233]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、cn、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，[0234]任选地被ch3取代的c5‑12‑螺环烷基，和[0235]c5‑6桥接的双环饱和环系统；[0236]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0237]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0238]其中环2选自由以下组成的组：[0239]c3‑6环烷基，[0240]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0241]被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0242]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0243]被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，[0244]任选地被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的立方烷基，[0245]异吲哚啉‑1‑酮，和[0246]吲哚啉‑2‑酮；[0247]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0248]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0249]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0250]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0251]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0252]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0253]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环，特别是c5‑6杂环烷基和c5‑6杂环，特别是被ch3取代的c5‑6杂环烷基；[0254]其中r25是氢或ch3；[0255]其中r26选自由以下组成的组：[0256]氢，[0257]c1‑6烷基，[0258]任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0259]c3‑6环烷基；[0260]含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0261]被co2h取代的c3‑6环烷基；以及[0262]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0263]其中r27选自由以下组成的组：[0264]c1‑6烷基，[0265]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[0266]c3‑6杂环烷基；[0267]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0268]其中环3选自由以下组成的组：[0269]c3‑6环烷基，[0270]c3‑6杂环烷基，[0271]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0272]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0273]其中r29是氢或c1‑6烷基；[0274]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0275]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0276]其中r’、r”和r5不全是氢；并且当r4是nh2时，r5不是ch(ph)2；并且[0277]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h；[0278]或其药学上可接受的盐，[0279]其条件是所述化合物不是[0280]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(2‑甲基咪唑并[1,2‑a]嘧啶‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0281]7‑[(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁英‑6‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0282]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(4,5,6,7‑四氢苯并[b]噻吩‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0283]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑(4‑噻唑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0284]7‑(2‑氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0285]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑(4‑噻唑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0286]7‑(3,4‑二甲氧基苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0287]5,6,7,8‑四氢‑7‑[(5‑甲基‑1‑丙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0288]7‑[(1‑乙基‑3‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0289]7‑(2‑呋喃基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0290]7‑(3,4‑二甲氧基苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0291]5,6,7,8‑四氢‑7‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0292]5,6,7,8‑四氢‑7‑[(5‑甲基‑1‑丙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑2‑(1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0293]7‑(3,4‑二甲氧基苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0294]5,6,7,8‑四氢‑7‑(2‑吡啶基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0295]2‑(2,6‑二甲基‑4‑吗啉基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(2‑噻吩基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0296]7‑(环己基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0297]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑[(5‑甲基‑1‑丙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0298]7‑(2‑呋喃基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(2‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0299]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑(2‑吡嗪基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0300]5,6,7,8‑四氢‑2‑(2‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑(2‑噻吩基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0301]2‑(2,6‑二甲基‑4‑吗啉基)‑7‑(2‑氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0302]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑7‑(5‑喹喔啉基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0303]7‑[(1,2‑二甲基‑1h‑苯并咪唑‑5‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0304]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑7‑[(4,5,6,7‑四氢苯并[b]噻吩‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0305]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑[(3‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0306]7‑(2h‑1‑苯并吡喃‑3‑基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0307]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑[(4,5,6,7‑四氢‑1h‑吲唑‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0308]2‑(2,6‑二甲基‑4‑吗啉基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(1h‑吡唑‑3‑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0309]5,6,7,8‑四氢‑7‑(1h‑吡唑‑3‑基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0310]7‑(2‑呋喃基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0311]7‑[(1,3‑二甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0312]7‑[(1‑乙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0313]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑[(4‑甲基‑5‑噻唑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0314]5,6,7,8‑四氢‑7‑[[5‑(2‑甲基丙基)‑3‑异噁唑基]羰基]‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0315]5,6,7,8‑四氢‑7‑(3‑吡啶基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0316]7‑(2‑氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0317]7‑(环己基羰基)‑2‑(2,6‑二甲基‑4‑吗啉基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0318]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(5‑喹喔啉基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0319]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(2‑丙基‑4‑噻唑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0320]7‑[(3‑氯‑2‑噻吩基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0321]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(1‑乙基‑3‑甲基‑3‑哌啶基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0322]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(四氢‑2‑呋喃基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0323]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(4h噻吩并[3,2‑b]吡咯‑5‑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0324]7‑[(2,6‑二甲氧基‑3‑吡啶基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0325]7‑[(4‑氯‑1h‑吡唑‑3‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0326]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(1‑乙基‑5‑甲基‑1h吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0327]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(2‑羟基苯甲酰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0328]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(3‑甲基苯并[b]噻吩‑2‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0329]7‑[(3‑环己基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0330]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(7‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0331]7‑[(6,7‑二氢‑2‑甲氧基‑5h‑环戊[b]吡啶‑3‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0332]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(2‑乙基‑4‑甲基‑5‑噁唑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0333]7‑(2‑氯‑3‑甲基苯甲酰基)‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0334]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[2‑(三氟甲基)苯甲酰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0335]7‑[(1,2‑二氢‑1,4,6‑三甲基‑2‑氧代‑3‑吡啶基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0336]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(6‑甲基咪唑并[2,1‑b]噻唑‑5‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0337]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(1,4,5,6‑四氢‑3‑环戊吡唑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0338]7‑[(2,3‑二氢噻吩并[3,4‑b]‑1,4‑二噁英‑5‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0339]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[[3‑(2‑甲基丙基)‑5‑异噁唑基]羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0340]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑(4‑丙基苯甲酰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0341]7‑[(6‑氯咪唑并[1,2‑a]吡啶‑2‑基)羰基]‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0342]2‑(二甲基氨基)‑7‑[[1‑乙基‑3‑(1‑甲基乙基)‑1h‑吡唑‑5‑基]羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0343]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(1‑甲基‑1h‑吲哚‑2‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0344]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(2r)‑2‑吡咯烷基羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0345]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(5,7‑二甲基‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]嘧啶‑3‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0346]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(7‑甲基‑2‑苯并呋喃基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0347]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[[5‑(1‑甲基乙基)‑3‑异噁唑基]羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0348]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(5,7‑二甲基[1,2,4]三唑并[1,5‑a]嘧啶‑2‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0349]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[[4‑甲基‑2‑(1‑甲基乙基)‑5‑嘧啶基]羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0350]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(4,5,6,7‑四氢‑5‑甲基‑2h‑吲唑‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0351]7‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯甲酰基)‑2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0352]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(4,5,6,7‑四氢‑5‑甲基‑1h‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0353]2‑(二甲基氨基)‑5,6,7,8‑四氢‑7‑[(1,2,3,4‑四氢‑8‑喹啉基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0354]2‑(二甲基氨基)‑7‑[[2‑(乙基氨基)‑4‑甲基‑5‑噻唑基]羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0355]2‑(二甲基氨基)‑7‑[(2,7‑二甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0356]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑(1h吡唑‑3‑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0357]7‑[[3‑(1,1‑二甲基乙基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基]羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0358]7‑(2‑氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0359]7‑[(1‑乙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0360]7‑(环己基羰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0361]7‑[(1‑乙基‑5‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0362]7‑[(1,5‑二甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0363]5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑7‑(2‑吡嗪基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0364]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑[(1,4,5,6‑四氢‑3‑环戊吡唑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0365]7‑[(1‑乙基‑5‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0366]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑[(4,5,6,7‑四氢‑1h‑吲唑‑3‑基)羰基]‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0367]7‑[(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁英‑6‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0368]7‑(3,5‑二氟苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0369]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑吡咯烷基)‑7‑(2‑噻吩基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0370]5,6,7,8‑四氢‑7‑(1‑异喹啉基羰基)‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0371]5,6,7,8‑四氢‑7‑(1‑异喹啉基羰基)‑2‑(1‑吡咯烷基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0372]7‑[(1‑乙基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0373]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑(2‑噻吩基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0374]7‑[(1,5‑二甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑甲基‑1‑哌啶基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、[0375]5,6,7,8‑四氢‑2‑(1‑哌啶基)‑7‑(1h‑吡唑‑3‑基羰基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮、或[0376]7‑[(2‑环丙基‑4‑喹啉基)羰基]‑5,6,7,8‑四氢‑2‑(4‑吗啉基)‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮。[0377]还提供了具有式(i)的化合物[0378][0379]包括任何其立体异构体或其互变异构形式、或其药学上可接受的盐，其中：[0380]a是键或nh；[0381]r1是5至10元单环或双环、更特别是5至9元单环或双环，其中所述5至10元单环或双环、更特别地所述5至9元单环或双环任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；[0382]其中所述5至10元单环或双环、更特别地所述5至9元单环或双环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基；[0383]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[0384]r3是氢；[0385]r4是x‑r’；[0386]其中x是nr”、s或o；[0387]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；[0388]其中当x是s时，r’是c1‑6烷基；[0389]其中当x是o时，r’是c1‑6烷基；[0390]其中r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0391]氟、[0392]oh、[0393]co2r16、[0394]oconhr17、[0395]c3‑6环烷基、和被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基，[0396]n‑乙酰基哌啶、[0397]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和[0398]芳基2；[0399]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0400]其中r17是c1‑6烷基；[0401]其中环1选自由以下组成的组：[0402]c3‑8环烷基[0403]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0404]被一个或多个选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[0405]含有杂原子并且被一个或多个选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0406]5‑9元稠合的双环不饱和或饱和环，[0407]5‑9元桥接的双环不饱和或饱和环，和[0408]c5‑12螺环烷基；[0409]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基1任选地被ch3取代；[0410]其中芳基2选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基2任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和so2ch3；[0411]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[0412]或者其中r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环：[0413]c3‑8环烷基环，[0414]含有杂原子的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，[0415]被一个或多个选自以下的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0416]含有杂原子并且被一个或多个选自以下的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，以及[0417]c5‑12‑螺环烷基；[0418]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0419]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[0420]其中环2选自由以下组成的组：[0421]c3‑6环烷基，[0422]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0423]被co2r20a、conhc1‑6烷基或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0424]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhc1‑6烷基或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0425]被co2c1‑6烷基或conhc1‑6烷基取代的5元桥接的双环饱和环，[0426]异吲哚啉‑1‑酮，和[0427]吲哚啉‑2‑酮；[0428]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0429]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0430]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0431]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0432]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0433]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环和被ch3取代的c5‑6杂环；[0434]其中r25是氢或ch3；[0435]其中r26选自由以下组成的组：[0436]氢，[0437]c1‑6烷基，[0438]任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0439]c3‑4环烷基；[0440]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0441]被co2h取代的c3‑4环烷基；以及[0442]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0443]其中r27选自由以下组成的组：[0444]c1‑6烷基，[0445]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[0446]c3‑6杂环烷基；[0447]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0448]其中环3选自由以下组成的组：[0449]c3‑6杂环烷基，[0450]被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0451]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0452]其中r29是氢或c1‑6烷基；[0453]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0454]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0455]其中r’、r”和r5不全是氢；并且当r4是nh2时，r5不是ch(ph)2；以及[0456]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h。[0457]本技术涉及药物组合物，所述药物组合物包含如本文所定义的至少一种化合物或其药学上可接受的盐，并且所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。[0458]在又另一个方面，本技术涉及如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所定义的药物组合物，用作药物。[0459]在又另一个方面，本技术涉及如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中使用。[0460]在又另一个方面，本技术涉及如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，用于在慢性乙型肝炎的预防或治疗中使用。[0461]hbv诱发的疾病或病症包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、和肝细胞癌。此外，hbv是丁型肝炎病毒(hdv)的辅助病毒，并且据估计，全世界超过1500万人可能是hbv/hdv共同感染的，与仅患有hbv的患者相比，具有增加的快速发展为肝硬化的风险和增加的肝代偿失调(hughes,s.a.等人lancet[柳叶刀]2011,378,73‑85)。因此，hdv感染患有hbv感染的受试者。在特定的实施例中，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防hbv/hdv共感染、或与hbv/hdv共感染相关的疾病。因此，在特定的实施例中，hbv感染特别是hbv/hdv共感染，并且哺乳动物(特别是人)可以是hbv/hdv共感染的、或处于hbv/hdv共感染的风险中。[0462]在又另一个方面，本技术涉及如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，用于在肝纤维化、肝炎症、肝坏死、肝硬化、末期肝病或肝细胞癌的预防或治疗中使用。[0463]在又另一个方面，本技术涉及包含第一化合物和第二化合物的产品，该第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所定义的药物组合物，并且其中所述第二化合物是选自由以下组成的组的另外的hbv抑制剂：选自hbv复方药物的治疗剂、hbv疫苗、hbvdna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(tlr)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、hbv病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mrna、短干扰rna(sirna)和ddrnai内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、hbve抗原抑制剂、共价闭合环状dna(cccdna)抑制剂、类法尼醇x受体激动剂、hbv抗体、ccr2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、nod2刺激因子、磷脂酰肌醇3‑激酶(pi3k)抑制剂、吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(ido)途径抑制剂、pd‑1抑制剂、pd‑l1抑制剂、重组胸腺肽α‑1、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、kdm抑制剂、hbv复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他hbv药物。[0464]在又另一个方面，本技术涉及用于制备如本文所定义的化合物的方法，所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[0465][0465]或其互变异构体；其中[0466]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[0467]m6是h；并且[0468]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[0469]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[0470]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[0471]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[0472]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[0473]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[0474]c)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c2‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[0475]并且其中ha是卤素、更特别是br；[0476]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[0477]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[0478]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[0479]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[0480]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[0481]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括步骤a)和b)；[0482]其中当m5是氢时，所述方法包括步骤b)；[0483]其中当m7是巯基时，所述方法包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[0484]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括步骤f)和h)；[0485]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括步骤h)；[0486]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[0487]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；[0488]并且其中：[0489]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[0490]g选自由oh和cl组成的组；[0491]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；并且[0492]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[0493]在又另一个方面，本技术涉及用于制备如本文所定义的化合物的方法，其中r5不是氢，所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[0494][0494]或其互变异构体；其中[0495]m5是r1‑a‑c(o)‑；[0496]m6是氢；并且[0497]m7是r4；[0498]其中所述方法进一步包括步骤a)和b)中至多一个：[0499]a)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c2‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[0500]并且其中ha是卤素、更特别是br；[0501]b)使根据式(xii)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[0502]并且其中：[0503]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、环2、和芳基3是如本文所定义的，其条件是r5不是氢。[0504]在又另外的方面，本技术涉及用于制备如本文所定义的化合物的方法，其中r5不是氢，所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[0505][0505]或其互变异构体；其中[0506]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[0507]m6是r5，并且不是氢；并且[0508]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[0509]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑时，则m7不是r4；[0510]其中所述方法进一步包括步骤a)至f)中至少一个：[0511]a)使根据式(xiii)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[0512]b)使根据式(xiii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[0513]c)使根据式(xiii)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[0514]d)使根据式(xiii)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[0515]e)使根据式(xiii)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[0516]f)使根据式(xiii)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[0517]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括步骤a)和b)；[0518]其中当m5是氢时，所述方法包括步骤b)；[0519]其中当m7是巯基时，所述方法包括步骤c)、d)和f)；或者步骤e)和f)；[0520]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括步骤d)和f)；[0521]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括步骤f)；[0522]其中当所述方法包括步骤c)和/或d)时，所述方法不包括步骤e)；并且其中：[0523]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的，其条件是r5不是氢；[0524]g选自由oh和cl组成的组；[0525]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xiii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[0526]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[0527]在又另一个方面，本技术涉及用于制备如本文所定义的化合物的方法，所述方法包含以下步骤：[0528]a)使具有式(xii)的化合物与r5‑nh2接触，其中式(xii)是[0529][0529]以提供具有式(xiii)的化合物：[0530][0531]b)使具有式(xiii)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触以形成根据式(xiv)的化合物：[0532][0532][0533]c)使具有式(xiv)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触以形成具有式(xv)的化合物：[0534][0535]d)使具有式(xv)的化合物与r’r”n‑h接触，更特别地在非亲核碱的存在下，以形成具有式(xvi)的化合物：[0536][0537]e)使具有式(xvi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触以形成具有式(xvii)的化合物：[0538][0539]f)使具有式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；[0540]其中：[0541]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’和r”是如本文所定义的；[0542]r70是叔丁基氧基羰基；[0543]r80是c1‑4烷基，并且[0544]g选自由oh和cl组成的组；[0545]当g是oh时，步骤f)包括使根据式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，在偶联剂的存在下、更特别地在非亲核碱的存在下；并且[0546]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。具体实施方式[0547]本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防hbv感染或hbv相关的(或hbv诱导的)病症或疾病非常有用的化合物，例如具有式(i)的化合物或药学上可接受的盐。[0548]本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，并且据信表现出有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物谱，并据信适用于人类。披露的化合物可以调节(例如，加速、延迟、抑制、破坏或减少)正常病毒衣壳组装或拆卸，结合衣壳或改变细胞多蛋白和前体的代谢。当衣壳蛋白成熟时或在病毒感染期间可以进行调节。披露的化合物可以用于调节hbvcccdna的活性或特性、或hbvrna颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。[0549]本技术的化合物可以加速hbv衣壳装配的动力学，从而防止或竞争pol‑pgrna复合物的衣壳化，从而阻止pgrna的逆转录。[0550]在一个实施例中，本文所述的化合物可以适用于单一疗法，并针对自然或天然hbv株和对当前已知药物具有抗性的hbv株是有效的。在另一个实施例中，本文所述的化合物适用于组合疗法。[0551]定义[0552]下文列出了用于描述本发明的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另行限制，单独地或作为更大基团的一部分。[0553]除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。一般而言，本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。相似地，化学结构或化学式旨在根据化学领域的常识来确定；它们涵盖的基团或取代基的组合符合化学领域的常识。[0554]如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。[0555]如本文所用的，术语“包含(comprising)”同义于“包括(including)”或“含有(containing)”，它是开放性的且不排除额外的、未引用的一个或多个元素、成分或方法步骤，而术语“由……组成(consistingof)”是一个封闭性术语，它排除任何额外的元素、步骤或未明确引用的成分。[0556]如本文所用的，术语“基本上由……组成”是一个部分开放性术语，它不排除额外的、未引用的一个或多个元素、步骤或成分，只要这些额外的元素、步骤或成分不对本发明的基本特性和新颖特性产生实质性影响。[0557]如本文所用的，术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)因此包括术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)、以及术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。因此，本技术中的术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)意指更特别地涵盖术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)和术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。[0558]如本文所用，术语“约”将是本领域普通技术人员所理解的，并且将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如本文所用，当涉及如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意在包括相对于指定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适于执行披露的方法。[0559]如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常衣壳组装(例如，在成熟期间)或正常衣壳拆卸(例如，在感染期间)或扰动衣壳稳定性从而诱导异常的衣壳形态和功能的化合物。在一个实施例中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装或拆卸，从而诱导异常的衣壳形态。在另一个实施例中，衣壳组装调节剂与主要的衣壳组装蛋白(ca)相互作用(例如在活性位点与其结合，在变构位点与其结合，修改或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆卸。在又另一个实施例中，衣壳组装调节剂引起ca的结构或功能(例如，ca组装、拆卸、与底物结合、折叠成合适构象等的能力)的扰动，这减弱了病毒感染性或对病毒是致命的。[0560]如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”被定义为向患者施用或施用治疗剂，即披露的化合物(单独地或与另一种药剂组合)，或向来自患者的分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，该患者患有hbv感染、hbv感染的症状或患上hbv感染的可能性，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响hbv感染、hbv感染的症状或患上hbv感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，此类治疗可以具体定制或修改。[0561]如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果没有发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了该障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。[0562]如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜以及宠物，如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。[0563]如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足够提供期望的生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少和/或减轻，或任何其他期望的生物系统变化。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。[0564]如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或特性且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即该材料可以向个体施用而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含所述材料的组合物的任何组分相互作用。[0565]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指披露的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第17版,mackpublishingcompany[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页和journalofpharmaceuticalscience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过引用以其全文并入本文。[0566]如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指可用于本发明的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物向患者或受试者施用。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。[0567]如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将可用于本发明的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括可用于本发明的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。[0568]如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与可用于本发明的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。可以包括在用于实践本发明的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并例如描述于remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学](genaro编辑,mackpublishingco.[马克出版公司],1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州)，将其通过引用并入本文。[0569]如本文所用的，除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，c1‑c3烷基或c1‑3烷基意指具有一至三个碳原子的烷基，c1‑c4烷基或c1‑4烷基意指具有一至四个碳的烷基)，并且包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。烷基的实施例通常包括但不限于c1‑c10烷基，如c1‑c6烷基，如c1‑c4烷基。[0570]如本文所用的，除非另有说明，术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的、包含至少一个碳碳双键的直链或支链烃(即c2‑c4烯基或c2‑4烯基意指具有二至四个碳原子的烯基，c4‑c8烯基或c4‑8烯基意指具有四至八个碳原子的烯基，c1烯基或c1烯基意指包含一个碳的直链或支链烃)，其中所述一个碳与c1烯基或c1烯基所附接的主链的碳形成双键。特别地，与申请有关的烯基基团是c1‑c4烯基或c1‑c3烯基，更特别是c2‑c4烯基，更特别是c2‑c3烯基，更特别是c2烯基、c3烯基、或c4烯基。[0571]如本文所用的，除非另有说明，术语“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的、包含至少一个碳碳三键的直链或支链烃(即c2‑c4炔基或c2‑4炔基意指具有二至四个碳原子的炔基，c4‑c8炔基或c4‑8炔基意指具有四至八个碳原子的炔基)。特别地，相对于本技术，炔基基团是c2‑c6炔基，更特别是c2‑c4炔基，更特别是c2炔基、c3炔基、或c4炔基。[0572]如本文所用的，除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。[0573]如本文所用的，“氧代”代表＝o。[0574]如本文所用的，术语“环烷基”是指单环非芳族饱和基团，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)是碳原子，除非此环含有一个或多个杂原子，如果这样进一步定义的话。c3‑8环烷基包括具有3至8个环原子的基团。此类3‑8元饱和环包括但不限于、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。由碳原子和氢原子组成的环烷基基团也可以称为碳环烷基。[0575]如本文所用的，c3‑8环烷基任选地是杂环基团(其也可以表示为杂环烷基基团)包含一个或多个杂原子，更特别地一个、二个或三个，甚至更特别地一个或两个，并且最特别地一个。所述环杂原子各自选自o、s、和n。在一个实施例中，每个杂环基团在其环系统中具有从3至8个原子，其条件是所述基团的环不含两个相邻的o或s原子。除非另有说明，杂环基团可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至分子的其余部分。如果指示，杂环可以是部分饱和的。杂环基团的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、和氧氮杂环庚烷基。[0576]3元杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丙烷。4元杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷和β内酰胺。5元杂环基团的实例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6元杂环烷基基团的实例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。7元杂环烷基基团的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、和氧氮杂环庚烷基，例如1,4‑氧氮杂环庚烷基。[0577]杂环基基团的其他非限制性实例包括单环基团，如氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、四氢呋喃、噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉。[0578]如本文所用的，术语“单环或双环”是指单环或双环基团，其中形成环的原子(即骨架原子)是一个或多个碳原子以及任选地是零个、一个或多个杂原子(例如s、o、n、b、p，更特别是s、o、n)。形成环的原子和杂原子的组合旨在根据化学领域中的常识。[0579]除非(化学)上下文另外说明，否则单环可以是饱和的、不饱和的、芳族的、或非芳族的。[0580]相似地，除非(化学)上下文另外说明，否则双环可以是饱和的、不饱和的、芳族的、非芳族的或其组合，例如芳族或非芳族并且饱和、或非芳族和不饱和。[0581]术语“不饱和”或“不饱和”[环]是指在形成环的原子之间存在双键或三键。不饱和环可以是芳族或非芳族。术语“饱和”是指形成环的原子之间存在单键(而不是多个键)。[0582]术语“芳族”[环]是指包含一个或多个环的环或环系统，其中一个或多个环中的每个是多不饱和的并且具有芳族特性，即具有(4n 2)个离域π(pi)电子，其中n是整数。所述环可以例如是碳环或杂环(其中该一个或多个杂原子例如选自s、o、n、b和p，更特别地选自s、o和n)。[0583]术语“非芳族”[环]是指一种环，所述环不包含任何将是多不饱和的并且具有芳族特性的环。[0584]本披露，尤其是关于r1的披露，更特别地涵盖：[0585]‑单环，其是5或6元(单环)芳族环，或[0586]‑多环，更特别地双环，更特别地9元双环，其中每个环独立地是芳族或非芳族、以及饱和或不饱和，例如芳族并且不饱和的、或非芳族并且饱和的、或非芳族并且不饱和的。[0587]例如，多环是9元双环，其中所述第一个环是芳族(并且不饱和的)，并且第二个环是非芳族并且不饱和的。[0588]如本文所用的，除非另有说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”意指含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中此类环可以按悬垂方式附接在一起(如联苯基)，或者可以稠合(如萘)。芳基基团的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选实例是苯基(例如，c6‑芳基)和联苯基(例如，c12‑芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六至十六个碳原子。在一些实施例中，芳基基团具有六至十二个碳原子(例如，c6‑c12‑芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六个碳原子(例如，c6‑芳基)。[0589]如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。通过提及芳族特征，技术人员知道环原子数的常规限制。一般而言，杂芳基取代基可以由碳原子数定义，例如c1‑12杂芳基(例如c3‑9)指示杂芳基基团中所含的碳原子数而不包括杂原子数。例如，c1‑c9‑杂芳基将包括另外的一至四个杂原子。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如，2‑和4‑嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2‑吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如，3‑和5‑吡唑基)、异噻唑基、1,2,3‑三唑基、1,2,4‑三唑基、1,3,4‑三唑基、四唑基、1,2,3‑噻二唑基、1,2,3‑噁二唑基、1,3,4‑噻二唑基和1,3,4‑噁二唑基。[0590]多环(例如双环)、杂环和杂芳基的非限制性实例包括吲哚基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如，1‑和5‑异喹啉基)、1,2,3,4‑四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如，2‑和5‑喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8‑萘啶基、1,4‑苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5‑萘啶基、苯并呋喃基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑苯并呋喃基)、2,3‑二氢苯并呋喃基、1,2‑苯并异噁唑基、苯并噻吩基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如，2‑苯并噻唑基和5‑苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2‑苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯双烷基和喹嗪基。[0591]可替代地，芳基、杂环、杂芳基和杂芳族基团可以通过环或环系统中的原子总数指环尺寸，例如如果是单环，则为5‑元、6元，如果是双环，则为9元、10元等等。[0592]在本发明的上下文中，双环饱和碳环或杂环基团包括稠合的、螺或桥接的饱和杂环。[0593]如本文所用的，“螺环烷基”是指包含两个或三个环(特别是至多两个环)的扭曲结构的基团，所述结构通过一个公共原子(特别是碳原子)连接在一起。因此，如本文所用的，‘螺双环’系统是其中两个环在单个原子处连接的环系统[0594]特别地，相对于本技术，螺环烷基是c5‑12螺环烷基、更特别是c6‑10螺环烷基、更特别是c7‑9螺环烷基、更特别是c7螺环烷基、更特别是螺[3.3]庚基。如本文所用的，螺环烷基也可以含有至少一个、特别是至多一个杂原子(特别是n)，更特别是2‑氮杂螺[3.3]庚基。因此，螺环烷基基团可以特别是螺碳双环或螺杂双环。[0595]如本文所用的，“桥接的双环饱和环”是指具有两个饱和环并且含有桥(即连接两个“桥头”原子的单个原子或原子的不分支的链或价键)的基团，即共享两个以上原子的两个环。桥头原子定义为不是氢、并且它是分子骨架的一部分的任何原子。特别地，相对于本技术，桥接的双环饱和环是5‑元桥接的双环饱和环、特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基、更特别是双环[1.1.1]戊基。另外的桥接的双环饱和环包括双环[2.2.1]庚基(冰片基)，并且桥接的双环饱和杂环基基团包括2‑氮杂双环[2.1.1]己基。桥接的多环饱和环的特别的实例是十五烷环[4.2.0.0.0.0]辛烷基(立方烷基)。[0596]稠合的双环基团是共享两个原子和在这些原子之间的键的两个环。特定的稠合的双环系统包括但不限于例如，稠合的饱和碳环或杂环，例如与6元饱和杂环稠合的5元饱和杂环、或与6元饱和杂环稠合的6元饱和杂环、或稠合的饱和芳族或部分饱和环，例如，与6‑元饱和碳环或杂环稠合的5元杂芳基等。[0597]每当取代基由化学结构代表时，“‑‑‑”代表附接到分子的剩余部分的键。[0598]绘制在环系统的特别的环中的线(例如“‑‑‑”)指示该键可以附接到任何适合的环原子上。[0599]如本文所用的，半最大有效浓度(ec50)是根据其在本领域中的一般含义而设计的。它可以更特别地指通常在指定的暴露时间之后引起基线和最大值之间的一半响应的化合物的浓度。ec50值通常用作化合物效力的量度，其中较低值通常指示较高效力。[0600]披露的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以独立地以r或s构型存在。尽管所述化合物本身已被分离为单一立体异构体且为对映异构体/非对映异构体纯的，但是当绝对立体化学尚未确定时，可以将在指定中心的立体化学构型指定为(*r)、(*s)、(r*)或(s*)。本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗上有用的特性的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。当不能确定化合物的绝对r或s立体化学时，可以通过如由色谱柱、洗脱液等确定的具体色谱条件下的色谱法之后的保留时间来确定。另外，在一种或多种限制构形异构物已经分离但尚未确定取向的情况下，*s和*r在本文中已用于表示不同的限制构形异构物。此类限制构形异构物的实例是c36bb。[0601]化合物的立体异构形式是指由相同键序列键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物。[0602]光学活性形式的制备以任何合适的方式实现，包括作为非限制性实例，通过用重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。一种或多种异构体的混合物可以被用作本文所述的披露的化合物。本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心。这些化合物可以通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映体选择性合成或对映异构体或非对映异构体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分可以通过任何方式实现，包括作为非限制性实例，化学方法、酶促方法、分步结晶、蒸馏以及色谱法。[0603]披露的化合物可以作为互变异构体存在。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子到相同分子的另一个原子的迁移。所有互变异构体均包括在本文提出的化合物的范围内，尽管在上式(i)中未明确指出。例如，当r5是氢、式(i)也涵盖其他互变异构形式[0604][0605]本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替换。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2h、3h、11c、13c、14c、36cl、18f、123i、125i、13n、15n、15o、17o、18o、32p和35s。同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。用较重的同位素(如氘)取代提供了较高的代谢稳定性(例如，其可以导致增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。[0606]用正电子发射同位素如11c、18f、15o和13n取代可用于检查底物受体占据的正电子发射断层成像(pet)研究。同位素标记的化合物可以通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的方法来制备。[0607]本文所述的化合物可以通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。[0608]使用本文所述的技术和材料以及本领域普通技术人员已知的技术可以合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物。用于制备本文所述的化合物的通用方法可以通过使用适当的试剂和条件来修改，以便引入如本文提供的式中所示的各个部分。[0609]由可从商业来源获得或者使用本文所述的程序制备的化合物开始，可以使用任何合适的程序合成本文所述的化合物。[0610]本技术涉及以上
发明内容中描述的主题，更特别地涉及以下实施例。[0611]化合物[0612]如上所述，本发明提供了具有式(i)的化合物。在特定的实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0613]r1选自由以下组成的组：[0614]苯基，该苯基任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、ch2f、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0615]5至6元杂芳基基团，该5至6元杂芳基基团含有各自独立地选自由n和o组成的组的1至3个杂原子，并且任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1至2个取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、ch2f、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0616]8至10双环杂芳族环系统，该8至10双环杂芳族环系统含有各自独立地选自由n、s和o组成的组的1至3个杂原子，并且任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、ch2f、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0617]9至10环系统，该9至10环系统中芳族环与饱和环稠合，该9至10环系统含有各自独立地选自由n和o组成的组的1至3个杂原子，并且任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、c1‑6烷基、和oc1‑6烷基；[0618]立方烷基，该立方烷基任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：卤代和c1‑6烷基，[0619]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0620]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0621]在又另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0622]r1选自由以下组成的组：[0623]苯基，该苯基任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、cn、cf3、cf2h、ch2f、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、和c3‑4环烷基；[0624]5至6元杂芳基基团，该5至6元杂芳基基团选自吡啶基、噻吩基、吡咯基和吡唑基，这些基团的每个任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1至2个取代基取代：卤代、cn、cf3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、和c3‑4环烷基，更特别地被选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cn、cf3、和c1‑6烷基；[0625]8至10双环杂芳族环系统，该8至10双环杂芳族环系统选自由以下组成的组：[0626]1h‑吲哚基、2,3‑二氢‑1h‑吡咯并[3,2‑b]吡啶基、1h‑苯并[d]咪唑基、苯并[b]苯硫基、噻吩并[2,3‑c]吡啶基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、咪唑并[1,5‑a]吡啶基、吡唑并[1,5‑a]吡啶基、1h‑吲唑基、1h‑苯并[d][1,2,3]三唑基、1,1‑二氧代‑苯并[b]苯硫基、[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶基、苯并呋喃基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、4h‑噻吩并[3,2‑b]吡咯基、异喹啉基，[0627]其每个任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基，特别地1、2或3个取代基取代：卤代、cn、cf3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、和ocf3；[0628]9至10环系统，该9至10环系统选自由以下组成的组：色满基、二氢吲哚基、2,3‑二氢苯并呋喃基，这些基团每个任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或多个，特别地1或2个取代基取代：卤代、c1‑6烷基、和oc1‑6烷基；[0629]立方烷基，该立方烷基任选地被卤代取代基取代；[0630]或者r1选自由以下组成的组：1‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑5‑基、1‑氧代‑异吲哚啉‑5‑基、和1,1‑二氧代‑苯并[b]噻吩‑5‑基；[0631]并且其余的变量是如在此定义的。[0632]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r2是c1‑6烷基、特别是甲基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0633]在另外的实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r2是c1‑6烷基、特别是具有r立体构型的甲基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0634]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4选自由以下组成的组：‑oc1‑6烷基、‑sc1‑6烷基和nr’r”，其中[0635]r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；并且[0636]r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0637]氟、[0638]oh、[0639]co2r16、[0640]oconhr17、[0641]c3‑6环烷基、[0642]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0643]n‑乙酰基哌啶、[0644]立方烷基、[0645]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0646]芳基2；[0647]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0648]其中r17是c1‑6烷基；[0649]其中环1选自由以下组成的组：[0650]c3‑8环烷基[0651]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[0652]被一个或多个各自独立地选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[0653]含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基：ch3、环丙基、和苯基，所述杂原子为氧原子，[0654]5至9元稠合的双环不饱和或饱和环、特别是与芳族环稠合的饱和杂环，所述芳族环可以任选地被och3取代，[0655]任选地被1、2或3个ch3取代基取代的5至9元桥接的双环不饱和或饱和环，[0656]c7‑9螺环烷基，和[0657]立方烷基；[0658]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，所述芳基1任选地被ch3取代；[0659]其中芳基2选自由以下组成的组：[0660]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0661]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[0662]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基含有各自独立地选自n、o和s的1、2或3个杂原子，并且任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0663]9至10元双环杂芳基，该9至10元双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，该9至10元双环杂芳基含有各自独立地选自n、s和o的1、2或3个杂原子，并且任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑4烷基、oc1‑4烷基、和c3‑6环烷基；[0664]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0665]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0666]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0667]c5‑12‑螺环烷基，特别是c6‑8螺环烷基，任选地被ch3取代，以及[0668]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0669]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4选自由以下组成的组：‑oc1‑6烷基、‑sc1‑6烷基和nr’r”，其中[0670]r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；并且[0671]r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0672]氟、[0673]oh、[0674]co2r16、[0675]oconhr17、[0676]c3‑6环烷基、[0677]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0678]n‑乙酰基哌啶、[0679]立方烷基、[0680]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0681]芳基2；[0682]其中r16是氢或c1‑6烷基；[0683]其中r17是c1‑6烷基；[0684]其中环1选自由以下组成的组：[0685]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，[0686]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0687]5至9元稠合的双环系统，其中饱和杂环与芳族环稠合，所述芳族环可以任选地被och3取代，所述芳族环选自取代，所述芳族环选自[0688]5至9元桥接的双环不饱和或饱和环，该5至9元桥接的双环不饱和或饱和环选自由以下组成的组：双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.1.1]庚烷，其每个可以任选地被1、2或3个ch3取代基取代；[0689]c7‑9螺环烷基，该c7‑9螺环烷基选自螺[3.3]庚烷基，以及[0690]立方烷基；[0691]其中芳基1选自由以下组成的组：[0692]苯基，以及[0693]5至6元单环杂芳基，特别地选自由以下组成的组：吡唑基、噁唑基、异噁唑基和三唑基，其每个任选地被ch3取代，[0694]其中芳基2选自由以下组成的组：[0695]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0696]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0697]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基选自由以下组成的组：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0698]9至10元双环杂芳基，该9至10元双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，该9至10元双环杂芳基选自由以下组成的组：异喹啉基、吲哚基、1h‑吲唑基、1h‑苯并[d]咪唑基、和咪唑并[1,2‑a]吡啶基，其每个任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑4烷基、oc1‑4烷基、和c3‑6环烷基；[0699]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0700]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0701]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0702]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0703]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0704]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4选自由以下组成的组：‑oc1‑6烷基、‑sc1‑6烷基和nr’r”，其中[0705]r’是氢、c1‑4烷基、或被oh取代的c1‑6烷基；并且[0706]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0707]氟、[0708]oh、[0709]c3‑6环烷基、[0710]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0711]n‑乙酰基哌啶、[0712]立方烷基、[0713]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0714]芳基2；[0715]其中环1选自由以下组成的组：[0716]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，[0717]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0718]5至9元稠合的双环系统，其中饱和杂环与芳族环稠合，所述芳族环可以任选地被och3取代，所述芳族环选自取代，所述芳族环选自[0719]5至9元桥接的双环不饱和或饱和环，该5至9元桥接的双环不饱和或饱和环选自由以下组成的组：双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.1.1]庚烷，其每个可以任选地被1、2或3个ch3取代基取代；[0720]c7‑9螺环烷基，该c7‑9螺环烷基选自螺[3.3]庚烷基，以及[0721]立方烷基；[0722]其中芳基2选自由以下组成的组：[0723]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0724]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0725]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基选自由以下组成的组：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0726]9至10元双环杂芳基，该9至10元双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，该9至10元双环杂芳基选自由以下组成的组：异喹啉基、吲哚基、1h‑吲唑基、1h‑苯并[d]咪唑基、和咪唑并[1,2‑a]吡啶基，其每个任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑4烷基、oc1‑4烷基、和c3‑6环烷基；[0727]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0728]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0729]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0730]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0731]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0732]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4是nr’r”，其中[0733]r’是氢、c1‑4烷基、或被oh取代的c1‑6烷基；并且[0734]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0735]氟、[0736]oh、[0737]c3‑6环烷基、[0738]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0739]立方烷基、[0740]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、和[0741]芳基2；[0742]其中环1选自由以下组成的组：[0743]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，以及[0744]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0745]以及[0746]立方烷基；[0747]其中芳基2选自由以下组成的组：[0748]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0749]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0750]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基选自由以下组成的组：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0751]9至10元双环杂芳基，该9至10元双环杂芳基特别是与饱和环稠合的芳族环或与另一个芳族环稠合的芳族环，该9至10元双环杂芳基选自由以下组成的组：异喹啉基、吲哚基、1h‑吲唑基、1h‑苯并[d]咪唑基、和咪唑并[1,2‑a]吡啶基，其每个任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑4烷基、oc1‑4烷基、和c3‑6环烷基；[0752]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0753]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0754]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0755]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0756]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[0757]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4是nr’r”，其中[0758]r’是氢；并且[0759]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0760]氟、[0761]c3‑6环烷基、[0762]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0763]立方烷基、[0764]以及[0765]芳基2；[0766]其中环1选自由以下组成的组：[0767]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，以及[0768]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0769]其中芳基2选自由以下组成的组：[0770]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、so2ch3、任选地被ch3取代的咪唑基、和三唑基；[0771]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0772]单环5至6元杂芳基，该单环5至6元杂芳基选自由以下组成的组：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0773]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0774]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0775]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0776]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0777]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；[0778]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0779]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4是nr’r”，其中[0780]r’是氢；并且[0781]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0782]氟、[0783]c3‑6环烷基、[0784]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0785]立方烷基、[0786]以及[0787]芳基2；[0788]其中环1选自由以下组成的组：[0789]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，以及[0790]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0791]其中芳基2是苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和so2ch3；[0792]其中r18和r19独立地选自由氢、和c1‑6烷基组成的组；[0793]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0794]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0795]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0796]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0797]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；[0798]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0799]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r4是nr’r”，其中[0800]r’是氢；并且[0801]r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[0802]氟、[0803]c3‑6环烷基、[0804]被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基、[0805]立方烷基、[0806]以及[0807]芳基2；[0808]其中环1选自由以下组成的组：[0809]环丙基、环丁基和环戊基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3和芳基2的1或2个取代基取代，以及[0810]氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其每个可以任选地被各自独立地选自ch3、环丙基、和苯基的一个或两个取代基取代，[0811]其中芳基2是选自由以下组成的组的单环5至6元杂芳基：苯硫基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和哒嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和任选地被氟取代的苯基；[0812]或者其中nr’和r”一起形成选自由以下组成的组的饱和环或环系统：[0813]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地含有另外的杂原子的，所述杂原子是氧，并且所述环任选地被ch3取代，[0814]4至7元杂环烷基，该4至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[0815]c5‑12‑螺环烷基，特别地2‑氮杂螺[3.3]庚烷基，任选地被ch3取代，以及[0816]c5‑6桥接的双环饱和环系统，特别是2‑氮杂双环[2.1.1]己基；[0817]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0818]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0819]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[0820]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和c3‑6环烷基；[0821]其中环2选自由以下组成的组：[0822]c3‑6环烷基，[0823]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0824]被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0825]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0826]被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，[0827]任选地被co2c1‑6烷基或conhr20b取代的立方烷基，[0828]异吲哚啉‑1‑酮，和[0829]吲哚啉‑2‑酮；[0830]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[0831]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0832]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0833]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0834]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0835]其中r23是氢或c1‑6烷基；[0836]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环和被ch3取代的c5‑6杂环；[0837]其中r25是氢或ch3；[0838]其中r26选自由以下组成的组：[0839]氢，[0840]c1‑6烷基，[0841]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[0842]c3‑4环烷基；[0843]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0844]被co2h取代的c3‑4环烷基；以及[0845]其中r27是c1‑6烷基；[0846]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0847]其中环3选自由以下组成的组：[0848]c3‑6环烷基，[0849]c3‑6杂环烷基，[0850]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0851]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0852]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0853]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0854]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0855]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0856]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0857]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、环2和芳基3；[0858]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和c3‑6环烷基；[0859]其中环2选自由以下组成的组：[0860]c3‑6环烷基，[0861]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0862]被conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0863]含有so2或杂原子并且被conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0864]被conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基，以及[0865]任选地被conhr20b取代的立方烷基；[0866]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0867]其中芳基3选自由以下组成的组：[0868]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0869]5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：[0870]吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、so2r21、conr25r26、和nhr27；以及[0871]双环杂芳基，该双环杂芳基选自由以下组成的组：1h‑吲哚基、1h‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、和苯并[d]异噁唑基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[0872]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0873]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0874]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代；[0875]其中r25是氢或ch3；[0876]其中r26选自由以下组成的组：[0877]氢，[0878]c1‑6烷基，[0879]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0880]c3‑4环烷基；以及[0881]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0882]其中r27是c1‑6烷基；[0883]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0884]其中环3选自由以下组成的组：[0885]环丙基，[0886]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0887]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0888]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0889]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0890]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0891]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0892]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0893]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[0894]其中环2选自由以下组成的组：[0895]c3‑6环烷基，[0896]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0897]被conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[0898]含有so2或杂原子并且被conhr20b或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[0899]被conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基，以及[0900]任选地被conhr20b取代的立方烷基；[0901]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0902]其中芳基3选自由以下组成的组：[0903]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0904]5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：[0905]吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、so2r21、conr25r26、和nhr27；以及[0906]双环杂芳基，该双环杂芳基选自由以下组成的组：1h‑吲哚基、1h‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、和苯并[d]异噁唑基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[0907]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0908]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0909]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代；[0910]其中r25是氢或ch3；[0911]其中r26选自由以下组成的组：[0912]氢，[0913]c1‑6烷基，[0914]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0915]c3‑4环烷基；以及[0916]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0917]其中r27是c1‑6烷基；[0918]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0919]其中环3选自由以下组成的组：[0920]环丙基，[0921]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0922]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0923]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0924]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0925]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0926]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0927]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0928]r5是芳基3；[0929]其中芳基3选自由以下组成的组：[0930]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0931]5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：[0932]吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、so2r21、conr25r26、和nhr27；以及[0933]双环杂芳基，该双环杂芳基选自由以下组成的组：1h‑吲哚基、1h‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、和苯并[d]异噁唑基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[0934]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0935]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0936]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代；[0937]其中r25是氢或ch3；[0938]其中r26选自由以下组成的组：[0939]氢，[0940]c1‑6烷基，[0941]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0942]c3‑4环烷基；以及[0943]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0944]其中r27是c1‑6烷基；[0945]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0946]其中环3选自由以下组成的组：[0947]环丙基，[0948]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0949]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0950]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0951]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0952]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0953]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0954]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0955]r5是芳基3；[0956]其中芳基3选自由以下组成的组：[0957]苯基和5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、so2r21、conr25r26、和nhr27；[0958]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0959]其中r25是氢或ch3；[0960]其中r26选自由以下组成的组：[0961]氢，[0962]c1‑6烷基，[0963]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0964]c3‑4环烷基；以及[0965]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0966]其中r27是c1‑6烷基；[0967]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0968]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0969]r5是芳基3；[0970]其中芳基3选自由以下组成的组：[0971]苯基，该苯基任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[0972]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0973]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[0974]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代；[0975]其中r25是氢或ch3；[0976]其中r26选自由以下组成的组：[0977]氢，[0978]c1‑6烷基，[0979]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[0980]c3‑4环烷基；以及[0981]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[0982]其中r27是c1‑6烷基；[0983]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[0984]其中环3选自由以下组成的组：[0985]环丙基，[0986]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0987]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[0988]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[0989]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[0990]其中r30是氢或c1‑6烷基；[0991]并且所有其他变量是如本文所定义的。[0992]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[0993]r5是芳基3；[0994]其中芳基3选自由以下组成的组：[0995]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：环3和芳基4；[0996]其中环3选自由以下组成的组：[0997]环丙基，[0998]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基，特别是吡咯烷基或吗啉基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[0999]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[1000]其中r29是氢或c1‑6烷基；并且[1001]其中芳基4是选自由以下组成的组的单环杂芳基：呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[1002]其中r30是氢或c1‑6烷基；[1003]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1004]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1005]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1006]其中环2选自由以下组成的组：[1007]被conhr20b取代的c3‑6环烷基，[1008]含有so2或杂原子并且被conhr20b取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[1009]被conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基，以及[1010]任选地被conhr20b取代的立方烷基；[1011]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1012]其中芳基3选自由以下组成的组：[1013]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[1014]5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：[1015]吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；以及[1016]双环杂芳基，该双环杂芳基选自由以下组成的组：1h‑吲哚基、1h‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、和苯并[d]异噁唑基，其每个可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；[1017]其中r25是氢或ch3；[1018]其中r26选自由以下组成的组：[1019]氢，[1020]c1‑6烷基，[1021]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[1022]c3‑4环烷基；以及[1023]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[1024]其中r27是c1‑6烷基；[1025]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1026]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1027]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1028]其中环2选自由以下组成的组：[1029]被conhr20b取代的c3‑6环烷基，[1030]含有so2或杂原子并且被conhr20b取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[1031]被conhr20b取代的5元桥接的双环饱和环，特别是双环[1.1.1]戊基或双环[2.1.0]戊基，以及[1032]任选地被conhr20b取代的立方烷基；[1033]其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1034]其中芳基3选自由以下组成的组：[1035]苯基或5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；并且[1036]其中r25是氢或ch3；[1037]其中r26选自由以下组成的组：[1038]氢，[1039]c1‑6烷基，[1040]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[1041]c3‑4环烷基；以及[1042]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；并且[1043]其中r27是c1‑6烷基；[1044]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1045]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1046]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1047]其中环2选自由以下组成的组：[1048]含有so2或选自由氧和氮组成的组的杂原子的c3‑6环烷基和c3‑6环烷基，其每个被conhr20b取代，其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1049]其中芳基3选自由以下组成的组：[1050]苯基或5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；并且[1051]其中r25是氢或ch3；[1052]其中r26选自由以下组成的组：[1053]c1‑6烷基，[1054]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、和吗啉基或哌嗪基，其每个可以任选地被ch3取代，[1055]c3‑4环烷基；以及[1056]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；并且其中r27是c1‑6烷基；[1057]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1058]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1059]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1060]其中环2选自由以下组成的组：[1061]含有so2或选自由氧和氮组成的组的杂原子的c3‑6环烷基和c3‑6环烷基，其每个被conhr20b取代，其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1062]其中芳基3选自由以下组成的组：[1063]苯基或5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基、conr25r26、和nhr27；并且[1064]其中r25是氢或ch3；[1065]其中r26选自由以下组成的组：[1066]c1‑6烷基，[1067]c3‑4环烷基，以及[1068]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；并且其中r27是c1‑6烷基；[1069]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1070]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中[1071]r5选自由以下组成的组：环2和芳基3；[1072]其中环2选自由以下组成的组：[1073]含有so2或选自由氧和氮组成的组的杂原子的c3‑6环烷基和c3‑6环烷基，其每个被conhr20b取代，其中r20b是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1074]其中芳基3选自由以下组成的组：[1075]苯基或5至6元单环杂芳基，该5至6元单环杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其每个被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：c1‑6烷基和conr25r26；并且[1076]其中r25是氢或ch3；[1077]其中r26选自由以下组成的组：[1078]c1‑6烷基，[1079]c3‑4环烷基，以及[1080]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子[1081]并且所有其他变量是如本文所定义的。[1082]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物,其条件是当r4选自由以下组成的组时：n(ch3)2、吡咯烷‑1‑基、哌啶‑1‑基、2‑甲基‑哌啶‑1‑基、4‑甲基‑哌啶‑1‑基、吗啉‑1‑基、或2,6‑二甲基‑哌啶‑4‑基，则r5不是氢。[1083]化合物(其中r4是oh和a，r1‑r3和r5‑r6是如本文所定义的)可用作合成中间体和/或在具有式(i)的化合物的合成中分离。因此，在另外的方面，本发明涉及具有式(i‑t)的化合物[1084]其中[1085]a、r1‑r3和r5‑r6是如本文对于具有式(i)的化合物所定义的。[1086]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；其中环2和芳基3是如本文所定义的。[1087]在另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r6是氢或ch3；并且所有其他变量是如本文所定义的。[1088]本发明特别地涉及具有式(i)的化合物[1089][1090]包括任何其立体异构体或其互变异构形式、或其药学上可接受的盐，其中：[1091]a是键或nh；[1092]r1是5至10元单环或双环，任选地含有1至3个杂原子，该杂原子独立地选自n、o和s；[1093]其中该5至10元单环或双环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基；[1094]r2选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、cf3、chf2、ch2f、苯基和氟苯基；[1095]r3是氢；[1096]r4是x‑r’；[1097]其中x是nr”、s或o；[1098]其中当x是nr”时，r’是氢、c1‑4烷基、被oh取代的c1‑6烷基、或c2‑3烯基；[1099]其中当x是s时，r’是c1‑6烷基；[1100]其中当x是o时，r’是c1‑6烷基；[1101]其中r”选自由以下组成的组：氢、环1、芳基1、c2‑4炔基、c1‑6烷基和被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：[1102]氟、[1103]oh、[1104]co2r16、[1105]oconhr17、[1106]c3‑6环烷基、和被来自c1‑6烷基当中的一个或多个取代的c3‑6环烷基，[1107]n‑乙酰基哌啶、[1108]苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和[1109]芳基2；[1110]其中r16是氢或c1‑6烷基；[1111]其中r17是c1‑6烷基；[1112]其中环1选自由以下组成的组：[1113]c3‑8环烷基[1114]含有杂原子的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[1115]被一个或多个选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，[1116]含有杂原子并且被一个或多个选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子，[1117]5‑9元稠合的双环不饱和或饱和环，[1118]5‑9元桥接的双环不饱和或饱和环，和[1119]c5‑12螺环烷基；[1120]其中芳基1选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基1任选地被ch3取代；[1121]其中芳基2选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基2任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和so2ch3；[1122]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[1123]或者其中r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环：[1124]c3‑8环烷基环，[1125]含有杂原子的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，[1126]被一个或多个选自以下的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，[1127]含有杂原子并且被一个或多个选自以下的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子，以及[1128]c5‑12‑螺环烷基；[1129]r5选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基、c2‑3烯基、环2和芳基3；[1130]其中c1‑6烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、c3‑6环烷基、和含有杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子为氧原子；[1131]其中环2选自由以下组成的组：[1132]c3‑6环烷基，[1133]含有so2或杂原子的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[1134]被co2r20a、conhc1‑6烷基或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，[1135]含有so2或杂原子并且被co2r20a、conhc1‑6烷基或so2c1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组，[1136]被co2c1‑6烷基或conhc1‑6烷基取代的5元桥接的双环饱和环，[1137]异吲哚啉‑1‑酮，和[1138]吲哚啉‑2‑酮；[1139]其中r20a是氢或c1‑6烷基；[1140]其中芳基3选自由以下组成的组：苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，所述芳基3任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4；[1141]其中r21是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1142]其中r22是c1‑6烷基或吡啶；[1143]其中r23是氢或c1‑6烷基；[1144]其中r24选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c5‑6杂环和被ch3取代的c5‑6杂环；[1145]其中r25是氢或ch3；[1146]其中r26选自由以下组成的组：[1147]氢，[1148]c1‑6烷基，[1149]任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[1150]c3‑4环烷基；[1151]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[1152]被co2h取代的c3‑4环烷基；以及[1153]含有杂原子并且被co2h取代的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子；[1154]其中r27选自由以下组成的组：[1155]c1‑6烷基，[1156]被c3‑6杂环烷基取代的c1‑6烷基，和[1157]c3‑6杂环烷基；[1158]其中r28是c1‑6烷基或c3‑6环烷基；[1159]其中环3选自由以下组成的组：[1160]c3‑6杂环烷基，[1161]被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑6杂环烷基：oh、ch2oh、co2r29、nhch3或nhco2t‑bu；以及[1162]被ch3取代的咪唑烷‑4‑酮；[1163]其中r29是氢或c1‑6烷基；[1164]其中芳基4选自由以下组成的组：单环杂芳基和双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、cf3、ch2f、c1‑6烷基、c3‑6环烷基、ocf3、och2f、oc1‑6烷基、oc3‑6环烷基、co2r30、so2ch3、和吗啉；[1165]其中r30是氢或c1‑6烷基；[1166]其中r’、r”和r5不全是氢；并且当r4是nh2时，r5不是ch(ph)2；并且[1167]其中r6是氢、ch3、cf3或cf2h。[1168]在一个实施例中，r1是5或6元(芳族)单环或9元双环，任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；[1169]其中该5、6或9元环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1170]在一个实施例中，r1是5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；[1171]其中该5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地被选自以下的至少两个、至少三个、或至少四个取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1172]在一个实施例中，r1是5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；[1173]其中该5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地被选自以下的至多两个、至多三个、或至多四个取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1174]在一个实施例中，r1是5至10元单环或双环，更特别是5至9元单环或双环，任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子选自n、o和s；[1175]其中该5至10元单环或双环(更特别是5至9元单环或双环)任选地被选自以下的一个、两个、三个、或四个取代基取代：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1176]在一个实施例中，r1是被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1177]在一个实施例中，r1是含有氮原子的并且被一个或多个选自以下的取代基取代的6元杂芳基：氢、卤素、cn、cf3、cf2h、cfh2、cf2ch3、c1‑6烷基、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h和c3‑4环烷基。[1178]在一个实施例中，r1是具有式(ii)的环或具有(iii)的环：[1179][1180]其中：[1181]n是整数0或1；[1182]当n是0时，t是s；[1183]当n是1时t是cr14或氮；[1184]r7是氢、卤素、cn、cf3、chf2、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1185]r8是氢、卤素、cf3、chf2、cn、环丙基、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1186]r9是c1‑4烷基或基团的附接点；[1187]r10是氢或基团的附接点；[1188]r14是氢或氟，条件是r7、r8和r14不全是卤素；[1189]w是ch或n；[1190]q是c或n；[1191]y是ch、n、nh、o或s；[1192]z是n、o、ch2或cr15；[1193]指示饱和或不饱和键，其中选择q、y、和z使得至少一个键是不饱和的；[1194]r11是氢、氟或氯；[1195]r12是氢、氟或基团的附接；[1196]r13是氢或基团的附接点；并且[1197]r15是氢、氯或甲基。[1198]在一个实施例中，r1是具有式(ii)的环，并且r9是基团的附接点，并且r10是氢。[1199]在一个实施例中，r1是具有式(iv)的环：[1200][1201]其中：[1202]n是整数0或1；[1203]当n是0时，t是s；[1204]当n是1时t是cr14或氮；[1205]r7是卤素、cn、cf3、chf2、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1206]r8是氢、卤素、cf3、chf2、cn、环丙基、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1207]r9是基团的附接点；并且[1208]r14是氢或氟，条件是r7、r8和r14不全是卤素。[1209]在一个实施例中，n是1，并且t是cr14或氮。[1210]在一个实施例中，r1是具有式(v)的环：[1211][1212]其中：[1213]t是cr14或氮；[1214]r7是卤素、cn、cf3、chf2、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1215]r8是氢、卤素、cf3、chf2、cn、环丙基、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1216]r9是基团的附接点；并且[1217]r14是氢或氟，条件是r7、r8和r14不全是卤素；[1218]在一个实施例中，t是cr14。[1219]在一个实施例中，r1是具有式(vi)的环：[1220][1221]其中：[1222]r7是卤素、cn、cf3、chf2、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1223]r8是氢、卤素、cf3、chf2、cn、环丙基、c1‑6烷基或oc1‑6烷基；[1224]r9是基团的附接点；并且[1225]r14是氢或氟，条件是r7、r8和r14不全是卤素。[1226]在又另一个实施例中，本发明涉及如本文所定义的具有式(i)的化合物，其中r1是[1227][1228]其中：[1229]r7是卤素，特别是氯；以及[1230]r8选自由以下组成的组：卤素、cf3、chf2、和c1‑6烷基；并且所有其他变量是如本文所定义的。[1231]本技术更特别地涉及如本文所定义的那些化合物，这些化合物显示的小于0.50μm的ec50抑制hbvdna(例如在hepg2.117细胞系中)，更特别地小于0.50μm的ec50抑制hbvdna(当将化合物放入hepg2.117细胞培养基3天后测量)。典型地，为了测量如本文所定义的化合物的ec50值，可以在存在dmso或测试化合物的情况下或在不存在多西环素的情况下培养hepg2.117细胞(从在编号hb‑8065下可获得hepg2细胞系；如在sun和nassal,journalofhepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636‑645“stablehepg2‑andhuh7‑basedhumanhepatomacelllinesforefficientregulatedexpressionofinfectioushepatitisbvirus[稳定的基于hepg2和基于huh7的人肝癌细胞系可有效调节感染性乙型肝炎病毒的表达]”中描述转染hepg2细胞系)。[1232]在一个实施例中，r1是具有式(iii)的环，w是ch，并且q是c。[1233]在一个实施例中，r1是具有式(vii)的环：[1234][1235]其中：[1236]y是ch、n、nh、o或s；[1237]z是n、o、ch2或cr15；[1238]指示饱和或不饱和键，其中选择y和z使得至少一个键是不饱和的或两个键是饱和的；[1239]r11是氢、氟或氯；[1240]r12是氢、氟或基团的附接；[1241]r13是氢或基团的附接点；以及[1242]r15是氢、氯或甲基。[1243]在一个实施例中，y是nh，o或s，并且z是n、ch2或cr15。[1244]在一个实施例中，r1是具有式(viii)的环：[1245][1246]其中：[1247]y是nh、o或s；[1248]z是n、ch2或cr15；[1249]指示饱和或不饱和键；[1250]r11是氢、氟或氯；[1251]r12是氢、氟或基团的附接；[1252]r13是氢或基团的附接点；并且[1253]r15是氢、氯或甲基；[1254]在一个实施例中，z是n或cr15。[1255]在一个实施例中，r1是具有式(ix)的环：[1256][1257]其中：[1258]y是nh、o或s；[1259]z是n、或cr15；[1260]r11是氢、氟或氯；[1261]r12是氢、氟或基团的附接；[1262]r13是氢或基团的附接点；并且[1263]r15是氢、氯或甲基。[1264]在一个实施例中，z是cr15，r12是氢或氟，并且r13是基团的附接点。[1265]在一个实施例中，r1是具有式(x)的环：[1266][1267]其中：[1268]r11是氢、氟或氯；[1269]r12是氢、或氟；[1270]r13是基团的附接点；并且[1271]r15是氢、氯或甲基。[1272]在一个实施例中，r’是氢。[1273]在一个实施例中，r4是nr’r”；[1274]其中r’是氢；[1275]其中r”选自由以下组成的组：环1、c1‑6烷基和被芳基2取代的c1‑6烷基；[1276]其中环1是被一个或多个取代基各自独立地选自ch3和芳基2取代的c3‑8环烷基；含有杂原子并且被一个或多个各自独立地选自ch3和芳基2的取代基取代的c3‑8环烷基，所述杂原子为氧原子；并且[1277]其中芳基2是任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基、和so2ch3；[1278]其中r18和r19独立地选自由以下组成的组：氢、c1‑6烷基和c3‑6环烷基；[1279]或者其中r’和r”一起形成选自由以下组成的组的环：[1280]c3‑8环烷基环，[1281]含有杂原子的c3‑8环烷基环，所述杂原子为氧原子，以及[1282]被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c3‑8环烷基环：c1‑6烷基、苯基、c2‑6炔基和c3‑6环烷基。[1283]在一个实施例中，r7和r8各自独立地是卤素，特别是氯。[1284]在一个实施例中，x是nr”和r’是h。[1285]在一个实施例中，r”是被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：氟、oh、co2r16、oconhr17、c3‑6环烷基、和被来自c1‑6烷基、n‑乙酰基、哌啶、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和芳基2当中的一个或多个取代c3‑6环烷基。[1286]在一个实施例中，芳基2是苯基或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、cn、conr18r19、ocf3、ocf2h、och2f、oc1‑4烷基、oc3‑6环烷基和so2ch3。[1287]在一个实施例中，r”是c1‑6烷基。[1288]在一个实施例中，r5是环2或芳基3；[1289]其中环2选自由以下组成的组：[1290]c3‑6环烷基或含有so2或杂原子并且被conhc1‑6烷基取代的c3‑6环烷基，所述杂原子选自由氧和氮组成的组；[1291]其中芳基3选自由苯基和单环杂芳基组成的组，所述芳基3被conr25r26取代[1292]其中r25是氢或ch3；[1293]其中r26选自由以下组成的组：[1294]c1‑6烷基，[1295]任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的c1‑6烷基：oh、och3、nh2、co2h、c3‑6杂环烷基和被ch3取代的c3‑6杂环烷基，[1296]c3‑4环烷基；以及[1297]含有杂原子的c3‑4环烷基，所述杂原子为氧原子。[1298]在一个实施例中，r5是芳基3。[1299]在一个实施例中，芳基3是苯基或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、c1‑6烷基、cf3、cf2h、ch2f、cn、oc1‑6烷基、ocf3、ocf2h、och2f、oc3‑6环烷基、so2r21、so2nhr22、co2r23、cor24、conr25r26、nhr27、nhcor28、环3和芳基4。[1300]在一个实施例中，a是键。[1301]在一个实施例中，r3和r6均是氢。[1302]如本文所定义的化合物的实例列于以下部分3中。[1303]医疗应用[1304]本技术的化合物可用于同时、分开或顺序用于治疗慢性乙型肝炎或hbv‑诱发的疾病。[1305]hbv‑诱发的疾病可以选自由以下组成的组：肝纤维化、肝炎症、肝坏死、肝硬化、末期肝病、和肝细胞癌。[1306]在一方面，本技术涉及治疗或预防有需要的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物。[1307]在又另一个方面，本技术涉及治疗或预防哺乳动物hbv感染hbv诱发的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物。[1308]在又另一个方面，本技术涉及治疗或预防有需要的受试者中慢性乙型肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物。[1309]在又另一个方面，本技术涉及治疗或预防受试者中hbv诱发的疾病乙型肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所定义的化合物或药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，其中所述hbv诱发的疾病选自由以下组成的组：肝纤维化、肝炎症、肝坏死、肝硬化、末期肝病、和肝细胞癌。[1310]本技术涉及这样一种化合物或其药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于hbv诱发的疾病或病症的预防、预防恶化、改善或治疗。[1311]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于上述用途的任一者，更具体地用于以下项的一种或多种的预防、预防恶化、改善或治疗：[1312]‑预防慢性肝炎感染，更具体地慢性乙型肝炎感染(即，预防(乙型)肝炎感染变为慢性)；[1313]‑改善或治疗肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症，更具体地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症；[1314]‑预防肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化，更具体地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化；[1315]‑由(慢性)肝炎感染，更具体地由(慢性)乙型肝炎感染诱发的肝纤维化阶段或肝损害程度的改善(消退或无进展)；[1316]‑改善(减少)(慢性)肝炎感染的纤维化进展率，更具体地在患有(慢性)肝炎感染(更具体地(慢性)乙型肝炎感染)的受试者中预防肝硬化(例如，预防受试者达到纤维化的肝硬化阶段)。[1317]本发明的化合物还可以按非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。[1318]术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以多于一种的形式或晶体结构存在。[1319]在又另一个方面，本技术涉及治疗或预防哺乳动物中hbv感染或hbv诱发的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用作为组合制剂用于同时、分开或顺序使用的包含第一化合物和第二化合物的产物，其中所述第一化合物与所述第二化合物不同，其中所述第一化合物是如本文所定义的化合物或药学上可接受的盐、或者如本文所定义的药物组合物，并且其中所述第二化合物是选自由以下组成的组的另一种hbv抑制剂：选自hbv复方药物的治疗剂、hbv疫苗、hbvdna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(tlr)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、hbv病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mrna、短干扰rna(sirna)和ddrnai内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、hbve抗原抑制剂、共价闭合环状dna(cccdna)抑制剂、类法尼醇x受体激动剂、hbv抗体、ccr2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、nod2刺激因子、磷脂酰肌醇3‑激酶(pi3k)抑制剂、吲哚胺2,3‑双加氧酶(ido)途径抑制剂、pd‑1抑制剂、pd‑l1抑制剂、重组胸腺肽α‑1、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、kdm抑制剂、hbv复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他抗hbv药物。[1320]施用/剂量/配制品[1321]在另一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。[1322]可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品施用。它们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独施用或与一种或多种本发明的其他化合物组合施用或与一种或多种其他药物组合施用。一般而言，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品施用。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择主要取决于诸如以下等要素：具体施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。[1323]出于施用目的，本发明化合物或其任一亚组可配制成多种药物形式。可引用通常用于全身性施用药物的所有组合物作为适当的组合物。为制备本发明的药物组合物，将有效量的任选地呈加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合于紧密混合物中，该载体可采用众多种形式，这取决于施用所希望的制剂形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其容易施用而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用了固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适的添加剂组合，这些添加剂不会在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤施用并且/或者可以有助于制备所希望的组合物。可以按各种方式施用这些组合物，例如作为透皮贴剂、作为点涂剂(spot‑on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。[1324]本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对于具体患者、组合物和施用方式有效实现所希望的治疗应答而对该患者无毒的活性成分的量。[1325]特别地，选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所利用的具体组合物的活性、施用时间，该化合物的排泄速率，治疗持续时间，与该化合物组合使用的其他药物、化合物或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和以前病史以及医学领域熟知的类似因素。[1326]具有本领域普通技能的医生(例如，医师或兽医)可以容易地确定并且开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医能以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始施用药物组合物以施用披露的化合物，并且逐渐增加剂量直到实现期望的效果。[1327]此外，显而易见的是可根据所治疗受试者的反应和/或根据用本发明的化合物开处方的医师的评估来降低或增加有效量。因此，本文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。[1328]在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个分剂量施用。[1329]在具体实施例中，以便于施用和剂量均一性的剂量单位形式来配制化合物是特别有利的。如本文所用剂量单位形式是指作为针对待治疗的患者的单一剂量适合的物理上离散的单位；每一单位含有经计算以产生期望的治疗效果的预定量的披露的化合物与所需药物载体的结合。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregatedmultiple)。[1330]本发明的剂量单位形式由以下因素决定并直接取决于以下因素：(a)披露的化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果、和(b)混配/配制用于治疗患者的hbv感染的这种披露的化合物的领域中固有的限制。[1331]在一个实施例中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制本发明的组合物。在一个实施例中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的披露的化合物以及药学上可接受的载体。[1332]在一些实施例中，披露的化合物的剂量是从约1mg至约2,500mg。在一些实施例中，用于本文所述的组合物中的披露的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施例中，如本文所述的第二化合物(即，用于hbv治疗的另一种药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg及其任何和所有全部或部分增量。[1333]在一个实施例中，本发明涉及包装的药物组合物，该药物组合物包含容纳治疗有效量的披露的化合物的容器，该化合物是单独的或与第二药剂组合；以及使用该化合物治疗、预防或减少患者的hbv感染的一种或多种症状的说明书。[1334]本发明任何组合物的施用途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、口腔、舌下或局部。用于本发明的化合物可以配制用于通过任何合适的途径施用，如用于口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)口腔、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。[1335]合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、胶丸、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、经皮贴剂、凝胶剂、散剂、丸粒、乳浆剂、糖锭、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、圆片、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化配制品、用于膀胱内施用的组合物和配制品等。应该理解，可用于本发明的配制品和组合物不限于本文所述的具体配制品和组合物。[1336]对于口服施用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和胶丸。旨在用于口服的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并此类组合物可以含有一种或多种选自下组的药剂，该组由以下组成：适合于制造片剂的惰性、无毒的药学赋形剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；以及润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知的技术包衣以精致或延迟活性成分的释放。用于口服的配制品也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。[1337]对于肠胃外施用，可以将披露的化合物配制成用于注射或输注，例如静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或用于以推注剂量或连续输注施用。可以使用任选地含有其他配制剂(如悬浮剂、稳定剂或分散剂)的油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液。[1338]如本文所用的，在向受试者施用两种或更多种治疗或组分的上下文中，术语和短语“同时使用”、“分开使用”或“顺序使用”是指施用两种或更多种治疗或组分，例如根据式(i)的化合物和至少一种其他化合物。[1339]如本文所用的，“同时使用”可以是在基本上相同的时间施用两种或更多种组分。特别地，在同时使用期间，可以以一种组合物或以多种(特别是分开的)组合物形式施用两种或更多种组分。更特别地，在模拟使用期间，当两种或多种组分以多种组合物施用时，所述组合物可以经由相同或不同的途径施用。[1340]如本文所用的，“分开使用”可以指示两种或更多种组分是分开提供的，特别是以两种或更多种组合物。[1341]如本文所用的，当两种或更多种组分用于“顺序使用”时，它们可以在短时间内(例如在24、20、16、12、8或4小时内，在1小时内，在45、30、20、15、10、5、4、3、或2分钟内，或在1分钟内)以多种(特别是分开)组合物形式顺序施用。[1342]术语“与……组合”使用并不限制其中给予受试者疗法的顺序。例如，可以在施用第二疗法或组分(例如根据式(i)的第二化合物)之前(例如5分钟至一小时之前)、伴随或同时、或之后(例如5分钟至一小时之后)施用第一疗法或组分(例如根据式(i)的第一化合物)。在一些实施例中，第一疗法或组分(例如根据式(i)的第一化合物)与第二疗法或组分(例如根据式(i)的第二化合物)以相同的组合物施用。在其他实施例中，第一疗法或组分(例如根据式(i)的第一化合物)与第二疗法或组分(例如根据式(i)的第二化合物)以单独的组合物施用。[1343]方法[1344]本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1345][1345]或其互变异构体；[1346]其中[1347]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1348]m6是h；并且[1349]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1350]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1351]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1352]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[1353]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1354]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1355]c)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1356]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1357]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1358]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1359]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1360]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1361]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1362]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1363]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1364]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤e)、f)和h)；或至少步骤g)和h)；[1365]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤f)和h)；[1366]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤h)；[1367]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1368]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；[1369]并且其中：[1370]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1371]g选自由oh和cl组成的组；[1372]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；并且[1373]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1374]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法，并且其中r5不是氢。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1375][1375]或其互变异构体；[1376]其中[1377]m5是r1‑a‑c(o)‑；[1378]m6是氢；并且[1379]m7是r4；[1380]其中所述方法进一步包括步骤a)和b)中至多一个：[1381]a)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1382]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1383]b)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1384]并且其中：[1385]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、环2、和芳基3是如本文所定义的，其条件是r5不是氢。[1386]在另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法，其中r5不是氢。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1387][1387]或其互变异构体；其中[1388]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1389]m6是r5，不是氢；以及[1390]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1391]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑时，则m7不是r4；[1392]其中所述方法进一步包括步骤a)至f)中至少一个：[1393]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1394]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1395]c)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1396]d)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1397]e)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1398]f)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1399]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1400]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1401]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤c)、d)和f)；或至少步骤e)和f)；[1402]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤d)和f)；[1403]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤f)；[1404]其中当所述方法包括步骤c)和/或d)时，所述方法不包括步骤e)；并且其中：[1405]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的，并且其条件是r5不是氢；[1406]g选自由oh和cl组成的组；[1407]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1408]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1409]在又另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括以下步骤：[1410]a)使具有式(xii)的化合物与r5‑nh2接触，其中式(xii)是[1411][1411]以提供具有式(xiii)的化合物：[1412][1413]b)使具有式(xiii)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触以形成根据式(xiv)的化合物：[1414][1415]c)使具有式(xiv)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触以形成具有式(xv)的化合物：[1416][1417]d)使具有式(xv)的化合物与r’r”n‑h接触，更特别地在非亲核碱的存在下，以形成具有式(xvi)的化合物：[1418][1419]e)使具有式(xvi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触以形成具有式(xvii)的化合物：[1420][1421]f)使具有式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；[1422]其中：[1423]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、和r’是如本文所定义的；[1424]r70是叔丁基氧基羰基；[1425]r80是c1‑4烷基；以及[1426]g选自由oh和cl组成的组，[1427]当g是oh时，步骤f)包括使根据式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，在偶联剂的存在下、更特别地在非亲核碱的存在下；以及[1428]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1429]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1430][1430]或其互变异构体；其中[1431]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1432]m6选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、和h；并且[1433]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1434]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1435]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1436]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[1437]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1438]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1439]c)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1440]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1441]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1442]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1443]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1444]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1445]h)使根据式(xi)的化合物与h‑x‑r’接触，更特别地不存在或存在非亲核碱的情况下；[1446]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1447]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1448]其中当m6是氢时，所述方法任选地包括至少步骤c)或至少步骤d)；[1449]其中当m6是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和c)或至少步骤a)和d)；[1450]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤e)、f)和h)；或至少步骤g)和h)；[1451]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤f)和h)；[1452]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤h)；[1453]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1454]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；[1455]并且其中：[1456]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1457]g选自由oh和cl组成的组；[1458]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1459]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1460]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1461][1461]或其互变异构体；[1462]其中[1463]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1464]m6是h；并且[1465]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1466]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1467]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1468]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[1469]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1470]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1471]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1472]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1473]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1474]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1475]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1476]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1477]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r”nh2组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1478]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1479]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1480]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤e)、f)和h)；或至少步骤g)和h)；[1481]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤f)和h)；[1482]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤h)；[1483]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1484]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；并且其中：[1485]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1486]g选自由oh和cl组成的组；[1487]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1488]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1489]在另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法，其中r5不是氢。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1490][1490]或其互变异构体；其中[1491]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1492]m6是r5，不是氢；并且[1493]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1494]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑时，则m7不是r4；[1495]其中所述方法进一步包括步骤a)至f)中至少一个：[1496]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1497]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1498]c)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1499]d)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1500]e)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1501]f)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r”nh2组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1502]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1503]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1504]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤c)、d)和f)；或至少步骤e)和f)；[1505]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤d)和f)；[1506]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤f)；[1507]其中当所述方法包括步骤c)和/或d)时，所述方法不包括步骤e)；并且其中：[1508]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的，并且其条件是r5不是氢；[1509]g选自由oh和cl组成的组；[1510]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1511]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1512]在又另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括以下步骤：[1513]a)使具有式(xii)的化合物与r5‑nh2接触，其中式(xii)是[1514][1514]以提供具有式(xiii)的化合物：[1515][1516]b)使具有式(xiii)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触以形成根据式(xiv)的化合物：[1517][1518]c)使具有式(xiv)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触以形成具有式(xv)的化合物：[1519][1520]d)使具有式(xv)的化合物与r”nh2接触，更特别地在非亲核碱的存在下，以形成具有式(xvi)的化合物：[1521][1522]e)使具有式(xvi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触以形成具有式(xvii)的化合物：[1523][1524]f)使具有式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；[1525]其中：[1526]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、和r”是如本文所定义的；[1527]r70是叔丁基氧基羰基；[1528]r80是c1‑4烷基；以及[1529]g选自由oh和cl组成的组，[1530]当g是oh时，步骤f)包括使根据式(xvii)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，在偶联剂的存在下、更特别地在非亲核碱的存在下；并且[1531]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1532]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1533][1533]或其互变异构体；其中[1534]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1535]m6选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、和h；并且[1536]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1537]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1538]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1539]其中所述方法进一步包括步骤a)至h)中至少一个：[1540]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1541]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1542]c)使根据式(xi)的化合物与m10‑ha接触，更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1543]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1544]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1545]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1546]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1547]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1548]h)使根据式(xi)的化合物与由r’s‑h、r’o‑h和r”nh2组成的试剂之一接触，更特别地不存在或存在非亲核碱的情况下；[1549]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和b)；[1550]其中当m5是氢时，所述方法包括至少步骤b)；[1551]其中当m6是氢时，所述任选地包括至少步骤c)或步骤d)；[1552]其中当m6是叔丁基氧基羰基时，所述方法包括至少步骤a)和c)或至少步骤a)和d)；[1553]其中当m7是巯基时，所述方法包括至少步骤e)、f)和h)；或至少步骤g)和h)；[1554]其中当m7是‑sch3时，所述方法包括至少步骤f)和h)；[1555]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法包括至少步骤h)；[1556]其中当所述方法包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1557]其中当所述方法包括步骤c)时，所述方法不包括步骤d)；[1558]并且其中：[1559]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1560]g选自由oh和cl组成的组；[1561]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1562]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1563]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1564][1564]或其互变异构体；[1565]其中[1566]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1567]m6是h；并且[1568]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1569]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1570]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1571]其中所述方法进一步包括至少以下步骤c)：[1572]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1573]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1574]其中所述方法任选地进一步包括来自步骤a)、b)、d)、e)、f)、g)和h)中的至少一个步骤：[1575]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1576]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1577]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1578]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1579]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1580]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1581]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1582]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和b)；[1583]其中当m5是氢时，所述方法进一步包括步骤b)；[1584]其中当m7是巯基时，所述方法进一步包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[1585]其中当m7是‑sch3时，所述方法进一步包括步骤f)和h)；[1586]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法进一步包括步骤h)；[1587]其中当所述方法进一步包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1588]并且其中：[1589]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1590]g选自由oh和cl组成的组；[1591]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1592]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1593]在另一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1594][1594]或其互变异构体；其中[1595]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1596]m6选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、和h；以及[1597]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1598]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1599]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1600]其中所述方法进一步包括至少步骤c)：[1601]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1602]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1603]并且其中所述方法任选地进一步包括来自步骤a)、b)、e)、f)、g)和h)中的至少一个步骤：[1604]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1605]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1606]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1607]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1608]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1609]h)使根据式(xi)的化合物与h‑x‑r’接触，更特别地不存在或存在非亲核碱的情况下；[1610]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和b)；[1611]其中当m5是氢时，所述方法进一步包括步骤b)；[1612]其中当m6是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和c)；[1613]其中当m7是巯基时，所述方法进一步包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[1614]其中当m7是‑sch3时，所述方法进一步包括步骤f)和h)；[1615]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法进一步包括步骤h)；[1616]其中当所述方法进一步包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1617]并且其中：[1618]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1619]g选自由oh和cl组成的组；[1620]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1621]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1622]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1623][1623]或其互变异构体；[1624]其中[1625]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1626]m6是h；以及[1627]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1628]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1629]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1630]其中所述方法进一步包括步骤d)：[1631]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1632]其中所述方法进一步任选地包括来自步骤a)、b)、c)、e)、f)、g)和h)中的至少一个步骤，[1633]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1634]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1635]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1636]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1637]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1638]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1639]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1640]h)使根据式(xi)的化合物与由r’‑s‑h、r’‑o‑h和r’r”n‑h组成的试剂之一接触，更特别地在不存在或存在非亲核碱的情况下；[1641]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和b)；[1642]其中当m5是氢时，所述方法进一步包括步骤b)；[1643]其中当m7是巯基时，所述方法进一步包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[1644]其中当m7是‑sch3时，所述方法进一步包括步骤f)和h)；[1645]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法进一步包括步骤h)；[1646]其中当所述方法进一步包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1647]并且其中：[1648]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、r”、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1649]g选自由oh和cl组成的组；[1650]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；并且[1651]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1652]在一个实施例中，本技术涉及用于制备如本文所描述的化合物的方法。所述方法包括提供根据式(xi)的化合物的步骤：[1653][1653]或其互变异构体；其中[1654]m5选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、氢、和r1‑a‑c(o)；[1655]m6选自由以下组成的组：叔丁基氧基羰基、和h；并且[1656]m7选自由以下组成的组：巯基、‑sch3、‑cl、‑s(o)ch3、和r4；[1657]其中当m5是r1‑a‑c(o)‑并且m6是h时，则m7不是r4；[1658]其中当m5和m6是氢时，则m7不是‑nh2；[1659]其中所述方法进一步包括步骤d)：[1660]d)使根据式(xi)的化合物与芳基3‑b(oh)2接触，更特别地在乙酸铜(ii)的存在下；[1661]其中所述方法任选地进一步包括来自步骤a)、b)、c)、e)、f)、g)和h)中的至少一个步骤，[1662]a)使根据式(xi)的化合物与强酸、更特别地盐酸或三氟乙酸接触；[1663]b)使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触，更特别地在非亲核碱的存在下；[1664]c)使接触根据式(xi)的化合物与m10‑ha、更特别地在cs2co3的存在下，其中m10选自由以下组成的组：c1‑6烷基、c1‑3烯基、和环2；其中c1‑6烷基任选地被以下取代：苯基、甲氧基苯基、oc1‑6烷基、nhso2ch3、和任选地含有氧原子的c3‑6环烷基；[1665]并且其中ha是卤素、更特别是br；[1666]e)使根据式(xi)的化合物与甲基化剂、更特别地碘甲烷接触；[1667]f)使根据式(xi)的化合物与氧化剂、更特别地间氯过氧苯甲酸接触；[1668]g)使根据式(xi)的化合物与氯化剂、更特别地硫光气接触；[1669]h)使根据式(xi)的化合物与h‑x‑r’接触，更特别地不存在或存在非亲核碱的情况下；[1670]其中当m5是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和b)；[1671]其中当m5是氢时，所述方法进一步包括步骤b)；[1672]其中当m6是氢时，所述方法进一步任选地进一步包括步骤c)；[1673]其中当m6是叔丁基氧基羰基时，所述方法进一步包括步骤a)和c)或步骤a)；[1674]其中当m7是巯基时，所述方法进一步包括步骤e)、f)和h)；或者步骤g)和h)；[1675]其中当m7是‑sch3时，所述方法进一步包括步骤f)和h)；[1676]其中当m7是‑cl或‑s(o)ch3时，所述方法进一步包括步骤h)；[1677]其中当所述方法进一步包括步骤e)和/或f)时，所述方法不包括步骤g)；[1678]并且其中：[1679]r1、r2、r3、r4、r5、r6、a、x、r’、环2、和芳基3是如本文所定义的；[1680]g选自由oh和cl组成的组；[1681]当g是oh时，步骤b)包括在偶联剂的存在下，使根据式(xi)的化合物与r1‑a‑c(o)‑g接触；以及[1682]其中所述偶联剂更特别是2‑(1h‑苯并三唑‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)。[1683]本领域的技术人员将认识到，或仅仅使用例行实验就能够确定本文所述的具体程序、实施例、权利要求和实例的许多等效物。此类等效物被认为在本发明的范围内，并且由所附的权利要求书涵盖。例如，应当理解，仅仅使用例行实验，使用本领域认可的替代物对于反应条件(包括但不限于反应时间、反应大小/体积)和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、气氛条件例如氮气气氛和还原剂/氧化剂)进行修改，在本技术的范围内。[1684]应当理解，无论在本文何处提供数值和范围，这些值和范围所涵盖的所有值和范围都意图被包括在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的所有值以及值范围的上限或下限也是本技术所预期的。[1685]术语“包含(comprising)”同义于“包括(including)”或“含有(containing)”，它是开放性的且不排除额外的、未引用的一个或多个元素、成分或方法步骤，而术语“由……组成(consistingof)”是一个封闭性术语，它排除任何额外的元素、步骤或未明确引用的成分。[1686]术语“基本上由……组成”是一个部分开放性术语，它不排除额外的、未引用的一个或多个要素、步骤或成分，只要这些额外的要素、步骤或成分不对本技术的主题的基本特性和新颖特性产生实质性影响。[1687]术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)因此包括术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)、以及术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。因此，本技术中的术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)意指更特别地涵盖术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)和术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。[1688]为了帮助本技术书的读者，将说明书分隔为不同的段落或部分。这些分隔不应被视为一段或一部分的实质内容与另一段或另一部分的实质内容脱节。相反，本说明书涵盖了可以考虑的各个部分、段落和句子的所有组合。[1689]本文引用的所有参考文献的每一相关披露内容均通过引用具体并入。以下实例是通过说明的方式而不是通过限制的方式提供的。[1690]实例[1691]1.一般信息[1692]1.1.lcms方法的一般程序[1693]使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。[1694]将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。[1695]通过实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m h] (质子化的分子)和/或[m‑h]‑(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m nh4] 、[m hcoo]‑等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。[1696]下文中，“sqd”意指单四极检测器，“msd”质量选择检测器，“rt”室温，“beh”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“dad”二极管阵列检测器，“hss”高强度二氧化硅，“q‑tof”四极飞行时间质谱仪，“clnd”化学发光氮检测器，“elsd”蒸发光扫描检测器。[1697]lcms方法[1698](流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)。[1699][1700][1701][1702]1.2.用于sfc方法的通用程序[1703]sfc方法[1704](流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)。[1705][1706][1707][1708]1.3.nmr分析[1709]将1hnmr谱记录在1)brukerdpx400mhz光谱仪上、或2)brukeravance400mhz光谱仪上、或3)brukeravanceiii400mhz光谱仪上、或4)brukeravance600mhz光谱仪上。[1710]除非另有说明，否则在环境温度下记录nmr谱。数据报告如下：在规模、积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sext＝六重峰、sept＝七重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于tms(δ＝0ppm)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数j以赫兹(hz)为单位。[1711]1.3.旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离[1712]已经通过制备型sfc和/或通过制备型hplc纯化了旋转异构体、非对映异构体和对映异构体。下面列出了条件和已纯化的化合物。[1713]方法的描述[1714][1715][1716]化合物的分离[1717][1718]2.缩写[1719][1720][1721]3.实验程序[1722]3.1.中间体的合成[1723]3.1.1.中间体i7a、i7b和i7c的合成[1724][1725]在n2气氛下，将1‑叔丁基4‑乙基‑3‑氧代哌啶‑1,4‑二甲酸酯[71233‑25‑5](中间体i1)(25.0g，92.0mmol)溶解于etoh(300ml)中。添加nh4oac(35.5g，461mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物在50℃下搅拌1h，冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在2‑methf与k2co3的饱和水溶液之间分配。分离各层并将水相用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物在庚烷中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色固体的1‑(叔丁基)4‑乙基5‑氨基‑3,6‑二氢吡啶‑1,4(2h)‑二甲酸酯(中间体i2)(23g，92％)。[1726]在0℃下在n2气氛下，向中间体i2(5.79g，21.4mmol)在thf(50ml)中的溶液中分批添加nah(在矿物油中60％分散体，1.91g，43.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，并向其中添加2‑甲氧基苯基异硫氰酸酯(试剂a)(4.60g，27.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将反应用1mhcl水溶液淬灭并将混合物用2‑methf萃取。将有机层用nahco3的饱和水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化。将残余物在中dipe研磨并过滤出以得到呈白色固体的叔丁基3‑(2‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯(中间体i3a)(2.4g，29％)。[1727]在0℃下，向中间体i3a(2.4g，6.16mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加dbu(1.11ml，7.40mmol)和mei(0.42ml，6.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并将反应用nahco3的饱和水溶液淬灭。将混合物用2‑methf萃取。将有机相干燥(mgso4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈淡黄色泡沫的叔丁基3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i4a)(2.2g，88％)。[1728]将中间体i4a(500mg，1.24mmol)溶解于dcm(20ml)中。添加mgso4(2.00g，16.6mmol)和naoac(231mg，2.82mmol)并将反应混合物冷却并在‑70℃下搅拌。滴加m‑cpba(990mg，5.7mmol)在dcm(20ml)中的溶液。将反应混合物在‑70℃下搅拌3.5h，然后倾倒入na2s2o3的10％水溶液(75ml)中。分离各层并将有机相用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩以获得呈白色粉末的叔丁基3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i5a)(0.49g，93％)。[1729]将中间体i5a(0.49g，1.16mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(290mg，2.12mmol)、dipea(150mg，1.16mmol)和dmap(12.6mg，0.10mmol)在1,4‑二噁烷(50ml)中的混合物在50℃下搅拌过夜并在85℃下搅拌1h。添加另外的量的4‑甲氧基苄胺(试剂b)(290mg，2.12mmol)并将反应混合物在85℃下搅拌另外的4h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化。将产物在50℃下在真空下干燥过夜以得到呈透明树脂的叔丁基2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i6a)(460mg，81％)。[1730]将中间体i6a(435mg，0.88mmol)溶解于1,4‑二噁烷(5ml)并将该溶液在冰浴中冷却。添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷中，5ml，20mmol)并将反应混合物在冰浴中搅拌90min。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈白色粉末的2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮二盐酸盐(中间体i7a)(410mg，定量)。[1731]按照对于中间体i7a所描述的程序合成中间体i7b和i7c。试剂a是3‑(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯和3‑甲氧基苯基异硫氰酸酯，分别用于合成中间体i3b和i3c。[1732]3.1.2.中间体i11a、i11b和i11c的合成[1733][1734]在0℃下在n2气氛下，向中间体i2(5.79g，21.4mmol)在thf(50ml)中的溶液中分批添加nah(在矿物油中60％分散体，1.91g，43.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，并向其中添加2‑甲氧基苯基异硫氰酸酯(试剂a)(4.60g，27.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将反应用1mhcl水溶液淬灭并将混合物用2‑methf萃取。将有机层用nahco3的饱和水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨并过滤出以得到呈白色固体的叔丁基3‑(2‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯(中间体i8a)(2.4g，29％)。[1735]将中间体i8a(2.6g，6.676mmol)溶解于1,4‑二噁烷(100ml)中并添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷中，40ml，160mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷中，40ml，160mmol)并将反应混合物搅拌另外的4h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在dipe中研磨，过滤并干燥以得到呈黄色固体的3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮二盐酸盐(中间体i9a)(2.3g，95％)。[1736]将中间体i9a二盐酸盐(2.3g，6.35mmol)悬浮于干dcm(400ml)中。将反应混合物在冰浴中冷却，并添加et3n(3.53ml，25.4mmol)，随后添加3,4‑二氯苯甲酰氯(1.44g，6.67mmol)。将反应混合物在0℃‑5℃下搅拌30min并允许加温至室温。将反应混合物用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中10％至100％etoac)进行纯化。将产物在真空下干燥以得到7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i10a)(2.9g，99％)。[1737]在0℃下，向中间体i10a(2.9g，6.27mmol)在dmf(25ml)中的溶液中添加dbu(1.12ml，7.53mmol)和mei(430μl，6.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并将反应用nahco3的饱和水溶液淬灭。分离各层并将水相用2‑methf萃取。将有机层干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以给出呈浅黄色泡沫的化合物c4(2.4g，80％)。[1738]将化合物c4(0.5g，1.05mmol)溶解于dcm(10ml)中。添加mgso4(1.7g，14mmol)和naoac(196mg，2.39mmol)，并将反应混合物冷却并在‑70℃下搅拌。滴加m‑cpba(838mg，4.85mmol)在dcm(15ml)在中的溶液。将反应混合物在‑70℃下搅拌3.5h，然后倾倒入na2s2o3的10％水溶液(75ml)中。分离各层并将有机相用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色粉末的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i11a)(465mg，90％)。[1739]按照对于中间体i11a所描述的程序合成中间体i11b和i11c。试剂a是2‑氟苯基异硫氰酸酯和2‑氯苯基异硫氰酸酯，分别用于合成中间体i8b和i8c。[1740]3.1.3.中间体i12的合成[1741][1742]将中间体i10(3.00g，6.49mmol)悬浮于1,4‑二噁烷(45ml)中并添加硫光气(0.51ml，6.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，并在100℃下搅拌另外的30min。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i12)(2.6g，86％)。[1743]3.1.4.中间体i13、i14和i15的合成[1744][1745]将hcl(6m，在i‑proh中，31ml，186mmol)添加至中间体i1(25.0g，92.1mmol)在i‑proh(250ml)中的溶液中，并将反应混合物在回流下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在dipe中研磨，过滤出并干燥。将其溶解于dcm(250ml)和水(250ml)的混合物中。添加3,4‑二氯苯甲酰氯(20.9g，96.8mmol)，随后经10min分批添加na2co3(19.5g，184mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色固体的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑羟基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i13)(19.3g，61％)。[1746]向中间体i13(5g，14.5mmol)在i‑proh(100ml)中的悬浮液中添加硫脲(2.21g，29.1mmol)和t‑buok(2.02g，18.0mmol)。将反应混合物在回流下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于水(100ml)中，并将混合物用hcl(1m，在h2o中，19ml，19mmol)逐滴酸化。将沉淀物过滤出并在50℃‑55℃干燥以得到7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i14)(4.48g，87％)。[1747]将硫光气(555μl，7.02mmol)添加至中间体i14(2.00g，5.61mmol)在1,4‑二噁烷(50ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化呈浅棕色粉末的以得到2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i15)(1.37g，67％)。[1748]3.1.5.中间体i20和i23的合成[1749][1750]向乙基乙酰丙酸酯[539‑88‑8](中间体i16)(10ml，70.3mmol)和dl‑α‑甲基苄胺(9.07ml，70.3mmol)在dce(300ml)中的混合物中分批添加5g的nahb(oac)3(29.8g，141mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加乙基乙醛酸酯(27.8ml，141mmol，50％纯度)，随后添加nahb(oac)3(14.9g，70.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应用nahco3的饱和水溶液(200ml)淬灭，并添加固体nahco3直至ph为7。分离各层，并将水层用dcm(2x200ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈无色油状物的乙基4‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)(1‑苯基乙基)氨基)戊酸酯(中间体i17)(18.1g，77％)。[1751]将t‑buok(11.1g，99.3mmol)添加至中间体i17(19.6g，58.4mmol)在干甲苯(350ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用nh4cl的饱和水溶液(150ml)淬灭。分离各层，并将水层用dcm(3x150ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。通过快速柱色谱法进行第二次纯化(二氧化硅，流动相：1％meoh在dcm)以得到呈橙色油状物的乙基5‑羟基‑2‑甲基‑1‑(1‑苯基乙基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i18)(12.2g，71％)。[1752]向中间体i18(4.63g，16mmol)在etoh(120ml)中的溶液中添加pd(oh)2(20wt.％，0.23g，0.33mmol)。将反应混合物在室温在h2气氛下搅拌3h。将反应混合物经硅藻土(decalite)过滤并在减压下浓缩以得到呈棕色油状物的乙基5‑羟基‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i19)(2.9g，91％，93％纯度)。[1753]将中间体i19(2.9g，14.6mmol，93％纯度)溶解于干dcm(75ml)中。将混合物在冰浴中冷却，并添加et3n(2.13ml，15.3mmol)随后添加3,4‑二氯苯甲酰氯(3.3g，15.3mmol)。将反应混合物在0℃‑5℃搅拌30min，然后允许加温至室温。将反应混合物用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm中5％etoac)进行纯化以得到呈亮黄色油状物的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i20)(4.45g，63％，74％纯度)。[1754]在n2气氛下，将中间体i20(4.45g，9.19mmol，74％纯度)溶解于etoh(35ml)中。添加nh4oac(4.8g，62.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h并在50℃下搅拌另一小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在2‑methf(50ml)与na2co3的饱和水溶液(50ml)之间分配。分离各层并将水层用2‑methf(25ml)萃取。将合并的有机层减压浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈黄色粉末的乙基5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i21)(3.91g，75％，经3个步骤)。[1755]在0℃下在n2气氛下，向中间体i21(3.91g，10.9mmol)在2‑methf(30ml)中的悬浮液中添加nah(在矿物油中60％分散体，0.90g，22.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，并向其中添加2‑甲氧基苯基异硫氰酸酯(2.35g，14.2mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将反应冷却至室温并用hoac(10v％，在h2o中，20ml)中和。将混合物用2‑methf萃取。将有机层用nahco3的饱和水溶液洗涤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈橙色泡沫的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑6‑甲基‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i22)(3.44g，66％)。[1756]将中间体i22(1.00g，2.10mmol)溶解于1,4‑二噁烷(15ml)中，并添加硫光气(0.17ml，2.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后在100℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色‑橙色泡沫的2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(2‑甲氧基苯基)‑6‑甲基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i23)(977mg，96％)。[1757]3.1.6.中间体i26和i27的合成[1758][1759]将n‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]胍·2tfa盐(10.6g，26.0mmol)、中间体i1(7.04g，26.0mmol)和dbu(15.5ml，104mmol)在ch3cn(100ml)中的混合物在室温搅拌过周末。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗制混合物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，meoh)进行纯化以得到叔丁基2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i24)(2.18g，22％)和叔丁基2‑氨基‑3‑(4‑甲氧基苄基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i25)(1.93g，19％)。[1760]在中间体i24(2.14g，5.54mmol)和tfa(8.5ml，111mmol)在dcm(300ml)中的溶液在室温搅拌过夜并在减压下浓缩以得到呈油状物的2‑{[(4‑甲氧基苯基)甲基]氨基}‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮·2tfa(中间体i26，呈2tfa盐)(4.7g)。[1761]将tfa(3.76ml，49.2mmol)添加至中间体i25(1.9g，4.92mmol)在dcm(150ml)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈油性树脂的2‑氨基‑3‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮·3tfa(中间体i27，呈3tfa盐)(3.75g)。[1762]3.1.7.中间体i28的合成[1763][1764]将中间体i2(1.00g，3.7mmol)和nmm(1.02ml，9.25mmol)溶解于dcm(10ml)中。将反应混合物在冰浴中冷却，并在0℃下滴加硫光气(0.37ml，4.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的1‑(叔丁基)4‑乙基5‑异硫氰酰‑3,6‑二氢吡啶‑1,4(2h)‑二甲酸酯(中间体i28)(1.1g，95％)。[1765]3.1.8.中间体i30的合成[1766][1767]在n2气氛下，将中间体i13(5g，14.5mmol)溶解于etoh(50ml)中。添加nh4oac(5.60g，72.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h，然后在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在2‑methf与k2co3的饱和水溶液之间分配。分离各层并将水层用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的乙基5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i29)(4.8g，96％)。[1768]将中间体i29(2g，5.83mmol)和nmm(1.61ml，14.6mmol)溶解于dcm(15ml)中。将反应混合物在冰浴中冷却，并在0℃下滴加硫光气(0.58ml，7.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化。将残余物在庚烷中研磨并过滤出以得到呈黄色固体的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i30)(1.9g，85％)。[1769]3.1.9.中间体i36和i37的合成[1770]在乙基酯和甲基酯中间体的存在下进行反应顺序。[1771][1772]将甲基4‑(4‑氟苯基)‑4‑氧代丁酸酯[39560‑31‑1](中间体i31)(1.00g，4.76mmol)和dl‑α‑甲基苄胺(0.8ml，6.18mmol)溶解于干thf(20ml)中，并添加乙醇钛(iv)(2ml，9.56mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过周末。添加meoh(9ml)，随后小心地添加硼氢化钠(360mg，9.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min并将反应用nahco3的饱和水溶液(3ml)淬灭。将混合物搅拌5min，将沉淀物过滤出并将滤饼用etoac洗涤。将滤液在减压下蒸发至干燥。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈微黄色油状物的甲基‑和乙基‑4‑(4‑氟苯基)‑4‑((1‑苯基乙基)氨基)丁酸酯(中间体i32)的混合物(1.16g)。[1773]在室温，向中间体i32(1.16g)和乙基乙醛酸酯(1.39ml，7.02mmol，50％纯度)在dce(8.34ml)中的混合物中分批添加nabh(oac)3(3.72g，17.5mmol)。将悬浮液在室温搅拌1h。将反应混合物用dcm(10ml)稀释，并添加nahco3的饱和水溶液(20ml)。分离各层，并将水层用dcm(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至80％etoac)进行纯化以得到呈微黄色油状物的甲基‑和乙基‑4‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)(1‑苯基乙基)氨基)‑4‑(4‑氟苯基)丁酸酯(中间体i33)的混合物(867mg)。[1774]将t‑buok(0.37g，3.30mmol)添加至间体i33(867mg)在干甲苯(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30min并将反应用nh4cl的饱和水溶液(30ml)淬灭。分离各层，并将水层用dcm(2x20ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至5％meoh)进行纯化以得到呈微黄色油状物的甲基‑和乙基‑2‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基‑1‑(1‑苯基乙基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i34)的混合物(526mg)。[1775]向中间体i34(100mg)在etoh(10ml)中的溶液中添加pd(oh)2(20wt.％，16.2mg，0.023mmol)。将反应混合物在室温在h2气氛下搅拌6h。将反应混合物经硅藻土过滤并在减(6.68g，55.5mmol)和naoac(800mg，9.75mmol)并将混合物冷却至‑70℃。滴加m‑cpba(3.50g，20.3mmol)在干dcm(50ml)中的溶液。将反应混合物在‑70℃下搅拌4h并倾倒入na2s2o3的10％水溶液(约100ml)中。分离各层并将水相用dcm(2x100ml)萃取。将合并的有机萃取物用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩以得到叔丁基2‑(甲基亚磺酰基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i40)(2.45g，87％，58％纯度)。[1782]将中间体i40(2.46g，3.57mmol，68％纯度)、异丙胺(0.7ml，8.17mmol)、dipea(1ml，5.84mmol)和dmap(90mg，737μmol)在干1,4‑二噁烷(70ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化以得到叔丁基2‑(异丙基氨基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯(中间体i41)(0.9g，55％)。[1783]将中间体i41(0.90g，1.95mmol)溶解于1,4‑二噁烷(11ml)中。将溶液在冰浴中冷却，并添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷，11ml，44.0mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌4.5h。将反应混合物在减压下浓缩以得到3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮盐酸盐(中间体i42，呈hcl盐)(816mg)。[1784]3.1.11.中间体i43‑(r)、i43‑(s)和i45‑(r)的合成[1785][1786]向乙基乙酰丙酸酯[539‑88‑8](中间体i16)(20ml，141mmol)和(s)‑(‑)‑1‑苯基乙胺(18.1ml，141mmol)在dce(341ml)中的混合物中添加nahb(oac)3(44.7g，211mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加乙基乙醛酸酯(55.7ml，281mmol)随后添加nahb(oac)3(44.7g，211mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天。将反应用nahco3的饱和水溶液(350ml)淬灭，并添加nahco3直至ph为7。分离各层并将水相用dcm(2x300ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到乙基4‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)((s)‑1‑苯基乙基)氨基)戊酸酯(中间体i17‑(s))。将粗产物用于下个步骤。[1787]将t‑buok(39.4g，351mmol)添加至中间体i17‑(s)在干甲苯(529ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应用nh4cl的饱和水溶液(500ml)淬灭并将混合物搅拌15min。分离各层并将水相用dcm(400ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：2.5％etoac在庚烷中)进行纯化以得到乙基(*s)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i18‑(s))(10.9g，27％，经2步骤)和乙基(r)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i18‑(r))(5.13g，12％，经2步骤)。[1788]向中间体i18‑(r)(5.13g，17.7mmol)在etoh(133ml)中的溶液中添加pd(oh)2(20wt.％，1.25g，1.77mmol)。将混合物脱气并用h2填充。将反应混合物在室温下搅拌30min。将混合物经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩以得到(r)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i19‑(r))。将粗产物用于下个步骤。[1789]将中间体i19‑(r)溶解于dcm(65ml)和水(65ml)中。添加3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂a)(4.02g，18.6mmol)随后添加na2co3(9.39g，88.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。分离各层并将有机相在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：etoac中0％至50％dcm)进行纯化以得到呈亮黄色油状物的乙基(r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑羟基‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i20‑(r))(5.68g，78％，经2步骤)。[1790]将中间体i20‑(r)(5.68g，15.9mmol)溶解于etoh(43ml)中。添加nh4oac(6.11g，79.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h并在50℃下搅拌另一小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在2‑methf(50ml)与na2co3的饱和水溶液(50ml)之间分配。分离各层并将水相用2‑methf(50ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至30％etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的乙基(r)‑5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i21‑(r))(5.42g，96％)。[1791]将中间体i21‑(r)(5.42g，15.2mmol)和nmm(4.2ml，37.9mmol)在干dcm(41ml)中的混合物在冰浴中冷却。滴加硫光气(1.50ml，19.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物加载在二氧化硅筒上并将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈粘的黄色油状物/泡沫的乙基(r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢‑吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i43‑(r))(5.86g，95％)。[1792]将中间体i43‑(r)(3.00g，7.51mmol)、4‑(甲基磺酰基)苯胺(1.72g，9.77mmol)和et3n(1.57ml，11.3mmol)在干ch3cn(40ml)中的混合物在80℃下搅拌2天。将挥发物在减压下蒸发。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在meoh中研磨，过滤并用dipe洗涤以得到(r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i44‑(r))(1.47g，37％)。[1793]将微波管用在1,4‑二噁烷(15.6ml)中的中间体i44‑(r)(1.47g，2.81mmol)填充并在n2气氛下密封。添加硫光气(222μl，2.81mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min并在110℃下搅拌1h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的(r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i45‑(r))(1.2g，72％，89％纯度)。[1794]按照此程序从中间体i18‑(s)开始合成中间体i45‑(s)。[1795]3.1.12.中间体i56的合成[1796][1797]乙基4‑溴‑3‑甲基丁‑2‑烯酸酯[26918‑14‑9](中间体i46)(5ml，31.4mmol)、n‑苄基甘氨酸乙基酯[6436‑90‑4](中间体i47)(7.10ml，37.7mmol)、胡宁氏碱(10.8ml，62.8mmol)和nai(7.06g，47.1mmol)在干dmf(243ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应用nahco3的饱和水溶液(100ml)淬灭。分离各层并将水相用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的乙基4‑(苄基(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)氨基)‑3‑甲基丁‑2‑烯酸酯(中间体i48)(8.84g，88％)。[1798]向中间体i48(3.06g，9.58mmol)、et3n(1.34ml，9.58mmol)和boc酸酐(2.09g，9.58mmol)在etoh(42ml)中的混合物中添加pd/c(10wt.％，1.34g，1.26mmol)。在h2气氛下将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物在2‑methf和水之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至60％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的乙基4‑((叔丁氧基羰基)(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)氨基)‑3‑甲基丁酸酯(中间体i49)(2.17g，61％，89％纯度)。[1799]将t‑buok(1.79g，16.0mmol)添加至间体i49(2.12g，6.40mmol)在干甲苯(24ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应用nh4cl的饱和水溶液(50ml)淬灭并将混合物搅拌15min。分离各层并将水相用etoac(40ml)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的1‑(叔丁基)4‑乙基5‑羟基‑3‑甲基‑3,6‑二氢吡啶‑1,4(2h)‑二甲酸酯(中间体i50)(263mg，14％)。[1800]将中间体i50(260mg，0.91mmol)溶解于hcl(6m，在i‑proh中，0.74ml，4.45mmol)中并将溶液在80℃下搅拌1h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物与ch3cn共蒸发以得到乙基5‑羟基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i51)。将粗产物不经进一步纯化而用于下个步骤。[1801]将中间体i51溶解于dcm(2ml)中。添加水(2ml)、3,4‑二氯苯甲酰氯(200mg，0.96mmol)和na2co3(483mg，4.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min并用dcm(2ml)和水(2ml)稀释。分离各层并将有机相在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈透明黄色油状物的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑羟基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i52)(300mg，92％，经2步骤)。[1802]将中间体i52(300mg，837μmol)溶解于etoh(14.2ml)中并添加nh4oac(323mg，4.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并在50℃下搅拌2h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物在2‑methf与na2co3的饱和水溶液之间分配。将各层分离并且将有机层在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的乙基5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i53)(263mg，85％)。[1803]将中间体i53(263mg，714μmol)和nmm(197μl，1.79mmol)在干dcm(1.93ml)中的混合物在冰浴中冷却。滴加硫光气(70.5μl，0.89mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物加载在二氧化硅筒上并将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈黄色油状物的乙基1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i54)(237mg，81％)。[1804]在密封管中，将中间体i54(236mg，579μmol)、4‑(甲基磺酰基)苯胺(204mg，1.16mmol)和et3n(0.24ml，1.74mmol)在干ch3cn(3.1ml)中的混合物在80℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色固体的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i55)(122mg，38％)。[1805]在密封管中，向中间体i55(120mg，229μmol)在干1,4‑二噁烷(1.9ml)中的溶液中添加硫光气(19.9μl，252μmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并在110℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i56)(108mg，73％，82％纯度)。[1806]3.1.13.中间体i64的合成[1807][1808]将5‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑氯异烟酸[171178‑46‑4](中间体i57)(9.59g，35.2mmol)悬浮于ch3cn(150ml)中。添加et3n(9.77ml，70.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌5min。添加2‑氯‑1‑甲基吡啶鎓碘化物(10.8g，42.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的6‑氯‑2h‑吡啶并[3,4‑d][1,3]噁嗪‑2,4(1h)‑二酮(中间体i58)(5.3g，76％)。[1809]将中间体i58(4.57g，26.7mmol)在乙酸(150ml)中的混合物在回流下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于thf(300ml)中并用nahco3的水溶液洗涤。将水相用thf(100ml)萃取并将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将残余物在真空下在50℃下干燥以得到呈黄色泡沫的5‑氨基‑2‑氯‑n‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)异烟酰胺(中间体i59)(定量)。[1810]将中间体i59(1.04g，3.18mmol)和1,1'‑硫代羰基二咪唑(0.88g，4.92mmol)在dmf(10ml)中的混合物在biotage微波中在100℃下加热30min。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的6‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2‑硫代‑2,3‑二氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i60)(630mg，54％)。[1811]将中间体i60(1.00g，2.72mmol)和硫光气(0.81g，6.80mmol)在1,4‑二噁烷(10ml)中的混合物在100℃下加热30min在微波中。添加另外的量的硫光气(400mg，3.37mmol)并将反应混合物在微波中在100℃下加热另外的30min。将反应混合物过滤。将滤液加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中15％至100％etoac)进行纯化以得到呈浅黄色粉末的2,6‑二氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i61)(500mg，50％)。[1812]将中间体i61(500mg，1.35mmol)溶解于ch3cn(150ml)中。添加k2co3(0.37g，2.70mmol)随后添加异丙胺(798mg，13.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤液缓慢地用水(350ml)稀释，并发生结晶。将浅黄色结晶过滤出并在真空下在50℃下干燥以得到6‑氯‑2‑(异丙基氨基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i62)(261mg，49％)。[1813]将n2鼓泡通过中间体i62(241mg，0.65mmol)和三丁基(乙烯基)锡(426mg，1.30mmol)在1,4‑二噁烷(10ml)和ch3cn(3ml)中的混合物中持续10min。添加pd(pph3)4(188mg，163μmol)并将反应混合物在biotage微波中在160℃下加热2h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色粉末的2‑(异丙基氨基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑6‑乙烯基吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i63)(161mg，68％)。[1814]将中间体i63(160mg，416μmol)溶解于乙酸(238μl，4.16mmol)、etoh(25ml)和thf(25ml)的温热的混合物中。将反应混合物冷却至室温并在n2气氛下添加pt/c(30mg)。将反应混合物在室温在h2气氛下搅拌过夜。添加另外的量的pt/c并将反应混合物在h2气氛下搅拌2天。过滤反应混合物并将滤液在减压下浓缩以得到呈粗制油状物的6‑乙基‑2‑(异丙基氨基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(159mg，98％)(中间体i64)。[1815]3.1.14.中间体i67的合成[1816][1817]在密封管中，将中间体i30(1.00g，2.60mmol)、4‑溴苯胺(605mg，3.37mmol)、et3n(0.54ml，3.89mmol)和干ch3cn(15ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温。将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i65)(1.2g，90％)。[1818]向在密封管中的中间体i65(805mg，1.575mmol)在干1,4‑二噁烷(15ml)中的溶液中添加硫光气(137μl，1.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并在100℃下搅拌10min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈白色粉末的3‑(4‑溴苯基)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i66)(765mg，95％)。[1819]在密封管中，将中间体i66(765mg，1.49mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂a)(234μl，1.79mmol)和et3n(0.41ml，2.98mmol)在干ch3cn(15ml)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色粉末的3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i67)(719mg，79％)。[1820]3.1.15.中间体i69的合成[1821][1822]将中间体i66(9.71g，18.9mmol)、异丙胺(1.97ml，22.7mmol)、et3n(5.24ml，37.8mmol)和ch3cn(100ml)的混合物在74℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至15℃并将沉淀物过滤出并在50℃‑55℃干燥过夜。将残余物溶解于dcm(25ml)中并将有机相用nahco3的饱和水溶液(15ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到呈白色粉末的第一批3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i68)(4.72g，47％)。将滤液在减压下浓缩至干燥并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到第二批中间体i68(4.4g，43％)。[1823]在密封管中，将中间体i68(300mg，55.9μmol)、双(频哪醇)二硼(284mg，1.12mmol)、koac(115mg，1.18mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(46.2mg，55.9μmol)在1,4‑二噁烷(3ml)中的混合物在85℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并将挥发物在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷至etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑3‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i69)(325mg，定量)。[1824]3.1.16.中间体i70的合成[1825][1826]将化合物c153(430mg，791μmol)溶解于thf(10ml)最终，并添加lioh(38.0mg，1.58mmol)在水(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5h。添加hcl(1m，在h2o中，1.58ml，1.58mmol)并将混合物搅拌10min。将白色固体过滤出并用水和dipe洗涤以得到(r)‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸(中间体i70)(400mg，98％)。[1827]3.1.17.中间体i74的合成[1828][1829]将反应器用在干ch3cn(100ml)中的中间体i43‑(r)(5.00g，12.4mmol)、4‑溴苯胺(2.89g，16.2mmol)和et3n(2.60ml，18.6mmol)填充。将反应混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物在减压下蒸发，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm/etoac，100:0至50:50)进行纯化。将残余物在etoh中研磨并将固体过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥以得到(6r)‑3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i71)(5.9g，87％)。[1830]在压力管中，将中间体i71(2.00g，3.66mmol)溶解于干1,4‑二噁烷(20.3ml)中并添加硫光气(0.39ml，5.12mmol)。将反应容器在n2气氛下密封。将反应混合物在室温搅拌30min并在110℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到(6r)‑3‑(4‑溴苯基)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i72)(1.86g，96％)。[1831]在压力管中，在n2气氛下向中间体i72(2.53g，4.80mmol)在干ch3cn(57ml)中的溶液中添加异丙胺(4.34ml，50.5mmol)并将管密封。将反应混合物在90℃下搅拌2h，然后在室温搅拌16h。将反应混合物在减压下部分浓缩。将白色固体过滤出，用水和dipe洗涤并干燥以得到(6r)‑3‑(4‑溴苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i73)(2.09g，79％)。[1832]将微波小瓶用中间体i73(500mg，0.91mmol)、双(频哪醇)二硼(462mg，1.82mmol)、koac(187mg，1.91mmol)、pd(dppf)cl2dcm(75.0mg，9.09μmol)和干1,4‑二噁烷(3ml)填充。将小瓶密封并将反应混合物在85℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑3‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i74)(518mg，95％)。[1833]3.1.18.中间体i126的合成[1834][1835]将dast(1.9ml，15.51mmol)添加至甲基4‑氯‑3‑甲酰基苯甲酸酯(1.02g，5.16mmol)在干dcm(25ml)中的溶液中。将该反应混合物在rt下搅拌16h。将rm用nahco3水性饱和水溶液淬灭，搅拌30min，然后分离各层。用dcm(2x25ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，在真空下在40℃下过滤并蒸发。将粗品通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物呈无色油状物的甲基4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酸酯i125(1.05g，产率92％)。[1836][1837]氢氧化锂一水合物(412mg，9.82mmol)添加至甲基4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酸酯(1.05g，4.77mmol)在thf(20ml)和水(10ml)中的混合物中。将混合物在rt下搅拌16h。将thf蒸发。将etoac(10ml)添加至混合物中。将有机层萃取，并将水层用hcl(1m，在水中)酸化至ph＝1。将产物用etoac(2x20ml)萃取。将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到呈白色粉末的标题化合物i126(808mg，产率82％)。[1838]3.1.19.中间体i127的合成[1839]按照与i43相似的程序从4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯甲酰氯起始合成中间体i127[1840]3.1.20.中间体i130的合成[1841][1842]将i19r(472mg，2.13mmol)添加至i126(400mg，1.94mmol)、干三乙胺(1.3ml，9.62mmol)和hbtu(1.1g，2.91mmol)在干dcm(20ml)中的溶液中。将该混合物在rt下搅拌过夜。将溶剂除去并将混合物在上二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac从100/0至0/100)进行纯化以得到呈白色粉末的i128(553mg，产率70％)。[1843]将i128(511mg，1.258mmol)溶于etoh(15ml)中。添加乙酸铵(503mg，6.53mmol)并将混合物在rt下搅拌过夜。将挥发物在减压下除去，并将产物用na2co3水性饱和(约20ml)洗涤并me‑thf(3x10ml)在中萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的i129(504mg，产率定量)并照原样用于下个步骤。[1844]将i129(500mg，1.247mmol)和4‑甲基吗啉(0.45ml，4.08mmol)溶解于干dcm(4ml)中。将混合物在‑5℃下冷却并在‑5℃下滴加硫光气(0.15ml)。将混合物在浴中搅拌3h。将产物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/50)上纯化。将产物级分在45℃下在真空中浓缩以得到呈橙色油状物的i130(498mg，产率96％)。[1845]3.1.21.中间体i132的合成[1846][1847]将vlt管用在干dmf(5ml)中的乙基(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑3,6‑二氢‑2h‑吡啶‑4‑甲酸酯i43(5.0g，12.53mmol)、4‑氨基‑3‑氯‑n‑甲基苯甲酰胺(2.97g，16.09mmol)、干et3n(6ml，43.17mmol)填充。将混合物在95℃下搅拌过夜。将混合物冷却并将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈黄色油状物的(r)‑3‑氯‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i131(6.22g，产率60％)。[1848]将硫光气(1.4ml，17.716mmol)添加至(r)‑3‑氯‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i131(6.22g，7.52mmol)在干1,4‑二噁烷(60ml)中的溶液中。将混合物在100℃下搅拌3h。减压去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈黄色泡沫的i132(1.21g，产率25％)。[1849]3.1.22.中间体i133的合成[1850][1851]将大压力管用在干ch3cn(250ml)中的i28(23.44g，69.65mmol)、4‑氨基‑n‑甲基苯甲酰胺(12.6g，83.90mmol)和干et3n(25ml，179.86mmol)填充。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将溶剂除去在减压下并将粗品用温热的etoac(300ml)洗涤。将悬浮液过滤以得到呈白色粉末的标题化合物叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯中间体i133(19.78g，产率65％)。[1852]3.1.23.中间体i134的合成[1853][1854]将叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯i133(306mg，0.66mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(5ml)中。添加hcl(1.8ml，4m，在二噁烷中，7.2mmol)并将混合物在室温搅拌16h。将rm在真空中浓缩以得到呈白色粉末的标题化合物(r)‑n‑甲基‑4‑(6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酰胺.2盐酸盐i134(315mg，产率定量)。[1855]3.1.24.中间体i138的合成[1856][1857]向在0℃下冷却的叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯i133(17.6g，40.9mmol)在dmf(400ml)中的溶液中添加dbu(9.16ml，61.3mmol)和mei(4.58ml，73.6mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h30。添加nahco3(200ml)和水(500ml)的水性饱和溶液。将水层用methf(3x500ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过快速色谱法经硅胶(dcm/meoh，从100/0至94/6)进行纯化以得到叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i135(18.8g，产率98％)。[1858]向在0℃下冷却的叔丁基(r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i135(18.1g，40.7mmol)在dcm(330ml)中的溶液中添加mcpba(10.0g，44.8mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。添加碳酸钾(25.3g，183mmol)并将反应混合物在rt下搅拌15min。将反应混合物过滤并将滤液蒸发以得到呈白色固体的叔丁基(6r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i136(23g，产率定量)，将其照原样用于下个步骤。[1859]将叔丁基(6r)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i136(23.0g，40.5mmol)溶解于二噁烷(800ml)和无水异丙胺(8.66ml，101mmol)中，添加二异丙基乙胺(10.4ml，60.7mmol)和dmap(0.494g，4.05mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物浓缩并将固体通过快速色谱法(甲苯/丙酮，从100/0至50/50)进行纯化获得第一纯级分和第二非纯级分。将第二级分通过快速色谱法经硅胶(etoac/meoh，从100/0至98/2)再纯化。将两个级分合并并与etoac(50ml)共蒸发并在真空下在50℃下干燥2天以得到呈黄色固体的叔丁基(r)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i137(9.8g，52％)。[1860]将(r)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑3‑(4‑(甲基氨基甲酰基)苯基)‑4‑氧代‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑甲酸酯i137(4.55g，9.98mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(100ml)中。添加hcl(4m在二噁烷)(35ml，4m在二噁烷，140mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩。将产物用二乙醚(100mlx3)洗涤以得到呈白色粉末的(r)‑4‑(2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺盐酸盐i138(1.01g，产率定量)并照原样使用。[1861]3.1.25.中间体i140的合成[1862][1863]在管中，将甲胺(10ml，2m，20mmol)添加至甲基6‑硝基‑1,2‑苯异噁唑‑3‑甲酸酯(1g，4.50mmol)中。将管密封，并将反应混合物在60℃下加热16h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到i139(865mg，产率87％)。[1864]将管用在hoac(15.9ml)中的i139(865mg，3.91mmol)、铁(1,1gmg，19.55mmol)填充。将该混合物在60℃下加热30min。形成非常粘的混合物。将混合物倾倒入水中并用饱和水性na2co3中和。将混合物用me‑thf萃取(3x)。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac‑etoh(3‑1)，从100/0至0/100)上纯化。将所得产物在dipe中研磨，过滤出并干燥以得到呈黄色固体的i140(293mg，产率24％)，将其照原样用于下个步骤。[1865]3.1.26.中间体i144的合成[1866][1867]乙酰氧肟酸(2.63g，35.04mmol)溶解于dmf(40ml)中，并添加tbuok(3.93g，35.04mmol)。将混合物在rt下搅拌30min。将4‑溴‑2‑氟‑5‑甲基苯甲腈(5g，23.36mmol)添加一次性并将混合物在rt下搅拌16h。将混合物倾倒入100ml饱和nh4cl溶液中。将混合物用me‑thf萃取并将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/60)进行纯化。将获得的产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的i141(2.9g，产率55％)。[1868]将i141(2.9g，12.77mmol)溶解于dcm(30ml)中。添加二碳酸二叔丁酯(14ml，2m，28.098mmol)。一次性添加dmap(156mg，1.27mmol)。将混合物在rt下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于meoh(49ml)中并添加k2co3(3.5g，25.54mmol)。在将混合物冷却并在真空中浓缩之前将反应混合物回流。将残余物水与dcm之间分配。将混合物用1nhcl溶液中和。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到呈白色固体的i142(3.4g，产率81％)。[1869]在惰性气氛下，将i142(3.4g，10.39mmol)溶解于dmf(30ml)。添加nah(在矿物油中60％分散体)(498mg，12.47mmol)，并将混合物在rt下搅拌10min。滴加mei(0.71ml，11.43mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将混合物倾倒入冰水中并用me‑thf萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化，将所得产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈黄色固体的i143(2.9g，产率82％)。[1870]将20ml微波小瓶用在干1,4‑二噁烷(15ml)中的i143(1g，2.93mmol)、叔丁基氨基甲酸酯(412mg，3.52mmol)、cs2co3(1.91g，5.86mmol)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加xantphos(153mg，0.264mmol)和pd2(dba)3(91mg，0.10mmol)并将小瓶密封。将混合物在120℃下加热16h。将该混合物冷却并且经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩并溶解于i‑proh(19ml)，并添加hcl(4.9ml，6m，在i‑proh中，29.3mmol)。将混合物在回流下加热30min。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物溶解于水中并用饱和水性na2co3中和。将混合物用me‑thf萃取并将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物纯化(二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100))以得到呈固体的i144(342mg，产率66％)。[1871]3.1.27.中间体i147的合成[1872][1873]在0℃下在惰性气氛下，向甲基3‑甲酰基‑4‑硝基苯甲酸酯(2g，9.28mmol)的溶液中经5min逐滴添加dast(1.47ml，11.13mmol)。允许反应混合物在0℃下搅拌2h，随后在rt下搅拌15min。添加20ml饱和水性nahco3溶液以终止反应并添加dcm。将有机相经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得呈微黄色油状物的i145(5.1g，产率95％)。[1874]将烧瓶用i145(4g，17.3mmol)填充，并添加甲胺(40ml)。将混合物在60℃下加热16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化。将所得产物在dipe中研磨，过滤出并干燥以得到呈白色固体的i146(3.5g，产率88％)。[1875]向i146(500mg，2.17mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加水合肼(1:1)(800μl，8.22mmol)、活性炭(100mg)和氯化铁(iii)六水合物(45mg，0.16mmol)。将该混合物回流4h。将反应混合物过滤。将滤液用etoac(80ml)稀释并用水(2x25ml)和饱和水性nacl溶液(25ml)洗涤，经无水mgso4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac‑etoh(3‑1)，从100/0至0/100)进行纯化以得到i147(314mg，产率72％)。[1876]3.1.28.中间体i148的合成[1877][1878]将管用在干dcm(31ml)中的4‑氨基‑3‑乙基苯甲酸(1g，6.05mmol)、hbtu(2.76g，7.26mmol)和三乙胺(4.2ml)填充。将溶液在rt下搅拌15min，然后添加甲胺盐酸盐(0.6g，9.08mmol)并将搅拌继续16h。将反应混合物直接在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到呈透明橙色油状物的粗制i148(1.6g，产率定量)。[1879]3.1.29.中间体i152的合成[1880][1881]将异戊二烯硼酸频哪醇酯(5ml，26.6mmol)添加至甲基4‑氨基‑3‑溴苯甲酸酯(5.03g，21.88mmol)、pd(pph3)4(2.6g，2.25mmol)和碳酸钾(6.2g，44.7mmol)在干dme(90ml)和水(10ml)中的溶液中。将混合物在120℃下搅拌过夜并将溶剂在减压下除去。将残余物用水(约200ml)洗涤并用dcm(3x50ml)萃取。将不同的有机相合并，经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到呈橙色油状物的i149(2.73g，产率57％)。[1882]将含有在meoh(152ml)中的i149(2.73g，12.56mmol)、pd/c(10％)(1.34g，1.26mmol)的混合物的烧瓶用氢填充并在rt下搅拌氢化48h。将反应混合物在硅藻土上过滤并将滤液蒸发以得到呈暗橙色油状物的i150，将其照原样用于下个步骤。[1883]将koh(1.58g，28.13mmol)添加至i150(2.64g，13.50mmol)在thf(40ml)和水(25ml)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌过夜(没有反应)。添加koh(约2g)并将混合物在75℃下加热2天。(完成转换)。蒸发thf。用hcl(1m，在水中)将ph酸化至ph＝1，并将悬浮液搅拌1h。过滤固体，用水洗涤，并溶于etoh/dcm(1/4)的混合物中。将滤液经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩以得到呈浅红色粉末的i151，将其照原样用于下个步骤。[1884]将甲胺盐酸盐(1.45g，21.48mmol)添加至i151(3.06g，14.19mmol)、干tea(15ml，107mmol)和hbtu(6.53g，17.23mmol)在干dcm(90ml)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌16h。将溶剂在减压下除去，并将产物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到呈橙色油状物的i152(1.08g(100％纯)，产率39％)和(1.92g(88％纯)，产率62％))。[1885]3.1.30.中间体i154的合成[1886][1887]将100ml烧瓶用在干thf(50ml)中的6‑硝基‑1h‑吲唑‑3‑胺(1.5g，8.42mmol)和n,n‑二环己基甲胺(2.2ml，10.10mmol)填充。滴加2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.9ml，10.10mmol)并将反应混合物在rt下搅拌16h。将混合物用me‑thf稀释并用100ml0.5nnaoh淬灭。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈红色半固体的标题化合物6‑硝基‑2‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑2h‑吲唑‑3‑胺(1.52g，产率59％)。[1888]以下步骤获得i154类似于合成叔丁基(6‑氨基苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i144。[1889]3.1.31.中间体i159的合成[1890][1891]将乙酰氧肟酸(678mg，9.03mmol)溶解于dmf(13.7ml)中。添加kotbu(675.5mg，6.02mmol)并将混合物在rt下搅拌30min。添加2‑氟‑4‑硝基苯甲腈(1g，6.02mmol)并将混合物在rt下进一步搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并添加水。将沉淀的产物过滤出并用ch3cn洗涤两次。将产物在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑胺i155(481mg，产率45％)。[1892][1893]将6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑胺i155(481mg，2.69mmol)和dmap(65.6mg，0.54mmol)溶解于thf(10ml)中。添加二碳酸二叔丁酯(2.7ml，2m，5.37mmol)并将混合物在rt下搅拌16h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。在rt下，将所得化合物(801mg)溶解于dcm(5ml)中，并添加tfa(323μl，1.49g/ml，4.22mmol)。将混合物在rt下搅拌30min。将混合物用饱和nahco3溶液洗涤并将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物叔丁基(6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑基)氨基甲酸酯i157(501mg，产率67％)。[1894][1895]在n2气氛下，将叔丁基(6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑基)氨基甲酸酯i157(2g，7.162mmol)溶解于dmf(21ml)中。添加nah(在矿物油中60％分散体)(344mg，8.59mmol)并将混合物在rt下搅拌10min。滴加mei(0.49ml，7.88mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将混合物倾倒入冰水并搅拌15min。将产物过滤出并用水洗涤并在真空下干燥。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈黄色固体的标题化合物叔丁基甲基(6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑基)氨基甲酸酯i158(2.1g，产率定量)。[1896][1897]将反应管用在hoac(29ml)中的叔丁基甲基(6‑硝基苯并[d]异噁唑‑3‑基)氨基甲酸酯(2.1g，7.16mmol)、铁(2.0g，35.80mmol)填充。将该混合物在60℃下加热30min。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物用dcm稀释并经硅藻土过滤。将滤液用饱和na2co3溶液洗涤。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac‑etoh(3:1)，从100/0至0/100)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩以得到呈固体的标题化合物叔丁基(6‑氨基苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i159(1.3g，产率69％)。[1898]3.1.32.中间体i160的合成[1899][1900]在惰性气氛下，将2‑溴‑4‑甲基‑1h‑咪唑(500mg，3.11mmol)溶解于dcm(20ml)中。滴加et3n(0.52ml，3.73mmol)和boc‑酸酐(0.73ml，3.42mmol)。将该混合物搅拌过夜。添加dcm/meoh(30ml)并将有机层用10％k2co3的水溶液(15ml)洗涤两次。收集有机相并用盐水洗涤，经mgso4干燥，并在减压下浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法(使用dcm/meoh)上纯化以得到i160(760mg，90％产率)。[1901]3.2.最终产物合成[1902]程序a[1903][1904]条件a[1905]将中间体i7a(106mg，0.23mmol)、3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂a)(51.5mg，0.24mmol)和et3n(0.16ml，1.14mmol)在dcm(30ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用nahco3的饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中10％至100％etoac)进行纯化。将产物在50℃下在真空下干燥过夜以给出呈透明树脂的化合物c1(96mg，75％)。[1906]条件bxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c19(41mg，30％)。[1914]在化合物c20和c22的合成中使用dmap代替nahco3。[1915]在化合物c25的合成中不使用分子筛。[1916]条件c[1917]将微波管用中间体i11a(125mg，254μmol)、异丙胺(试剂a)(39.3μl，457μmol)和ch3cn(3ml)填充，并密封。将反应混合物在100℃下搅拌3h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将残余物在庚烷中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c24(14mg，11％)。[1918]程序c[1919][1920]条件a[1921]将微波管用中间体i12(125mg，0.27mmol)、2,4‑二氟苄胺(试剂a)(59mg，0.40mmol)、nahco3(45mg，0.54mmol)、dmap(2.9mg，0.024mmol)和干ch3cn(2ml)填充，并密封。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并将粗制混合物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c29(34mg，22％)。[1922]条件b[1923]在n2气氛下，向中间体i12(100mg，215μmol)在干ch3cn(2.56ml)中的溶液中添加乙醇胺(试剂a)(0.13ml，2.15mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5h，然后在室温搅拌16h。将挥发物在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至100％etoac，然后dcm中0％至10％meoh)进行纯化以得到呈白色固体的化合物c37(84mg，80％)。[1924]在化合物c46、c47、c48和c62的合成中，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。[1925]在化合物c101的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌16小时。[1926]在用于合成化合物c38、c46、c57、c86和c101的纯净条件下，进行反应。[1927]条件c[1928]在n2气氛下向中间体i12(100mg，215μmol)在干ch3cn(2.56ml)中的溶液中添加仲丁胺(试剂a)(87μl，0.86mmol)和dipea(74.2μl，0.43mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将挥发物在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行第二次纯化以给出呈白色固体的化合物c49(65mg，60％)。[1929]在化合物c32的合成中，使用et3n代替dipea。[1930]条件d[1931]在n2气氛下，向中间体i12(100mg，215μmol)在干ch3cn(2.56ml，49.1mmol)中的溶液中添加naome(试剂a)(0.5m，在meoh中，2ml，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用3mhcl的水溶液中和ph。将混合物在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到呈白色固体的化合物c54(42mg，42％)。[1932]程序d[1933][1934]将mei(1.75g，12.4mmol)添加至中间体i14(2.2g，6.18mmol)和k2co3(854mg，6.18mmol)在dmf(200ml)中的混合物中，将反应混合物在室温搅拌过周末并在减压下浓缩。将残余物溶解于dcm(250ml)中。将溶液用nahco3的饱和水溶液(200ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于沸腾的meoh(300ml)中并在仍热的时候过滤。将水(200ml)缓慢地添加至滤液中，并允许产物结晶。将沉淀物过滤并在真空下在50℃下干燥过夜产生化合物c6(1.51g)。[1935]程序e[1936][1937]中间体i13(1.34g，3.91mmol)、n‑苄基胍(试剂a)(612mg，4.1mmol)和t‑buok(试剂b)(974mg，8.59mmol)在etoh(50ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物悬浮于水(50ml)中，添加hoac(0.19ml，3.36mmol)并将混合物搅拌15min。将白色沉淀物过滤出，用水漂洗并在真空下在60℃下干燥2h。将粉末溶解于温热的etoh/dmf(90:10，100ml)中，过滤并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：etoac/etoh(3:1)中0％至100％庚烷，然后i‑proh中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中10％至100％etoac，然后etoac/etoh(3:1)中0％至25％etoh)进行第二次纯化。将产物在真空下在60℃下干燥以得到呈白色粉末的化合物c21(476mg，28％)。[1938]在化合物c42、c63和c89的合成中，将反应混合物在室温搅拌过夜。[1939]条件a[1940]将化合物c21(123mg，287μmol)、2‑溴乙基甲基醚(试剂c)(47.8mg，0.34mmol)和cs2co3(467mg，1.43mmol)在thf(10ml)中的混合物在微波中在100℃下加热4h。添加另外的量的2‑溴乙基甲基醚(试剂c)(48mg，0.34mmol)和cs2co3(467mg，1.43mmol)，并将反应混合物在100℃下加热1h两次。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中10％至100％etoac，然后etoac中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化。将残余物溶解于i‑proh(1ml)中，并将溶液用hcl(6m，在i‑proh中)酸化。在添加dipe时，发生沉淀。将沉淀物过滤出并在真空下在45℃下干燥过夜以给出呈hcl盐并且呈白色粉末的化合物c28(20.3mg，14％)。[1941]条件b[1942]将化合物c21(49.0mg，114μmol)、tmeda(13.4mg，114μmol)、cu(oac)2(20.9mg，114μmol)和苯基硼酸(试剂c)(13.9mg，114μmol)在dmso(0.5ml，6.99mmol)中的混合物在60℃下搅拌。1h后，添加另外的量的苯基硼酸(试剂c)(13.9mg，114μmol)并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中50％至100％etoac，然后etoac中0％至25％etoh)进行纯化。将产物在真空下干燥过夜以得到呈无色油状物的化合物c33(20mg)。[1943]程序f[1944][1945]将微波管用中间体i15(1.37g，3.83mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂a)(1.0ml，7.7mmol)、et3n(1.06ml，7.7mmol)和n‑buoh(15ml)填充。将管密封并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将挥发物在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化产生化合物c34(1.57g，89％)。[1946]将微波管用化合物c34(100mg，0.22mmol)、苄基溴(试剂b)(76mg，0.44mmol)、cs2co3(142mg，0.44mmol)和dmf(1ml)填充。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌1h。将挥发物在减压下除去。将残余物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以给出化合物c41(15mg，13％)。[1947]在化合物c51的合成中，将反应混合物在室温搅拌过夜。[1948]在化合物c58和c65的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌16小时，并且反应的溶剂是dmf。[1949]程序g[1950][1951]在中间体i13(250mg，0.73mmol)、n‑环丙基硫脲(试剂a)(75.9mg，0.65mmol)和et3n(0.15ml，1.09mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液在110℃下搅拌5h。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷至etoac:etoh:nh3(3:1:0.02))进行纯化以得到3‑环丙基‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑硫烷基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i75)(178mg，62％)。[1952]对于化合物c64的合成，使用dbu代替et3n并将反应混合物在80℃下搅拌5天。[1953]在化合物c71的合成中，将反应混合物在室温搅拌过夜。[1954]在化合物c72的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌过夜。[1955]将硫光气(44.4μl，0.56mmol)添加至中间体i75(178mg，0.45mmol)在1,4‑二噁烷(3ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌15min，并在110℃下搅拌3h。将挥发物在减压下除去，并将残余物不经进一步纯化而用于下个步骤。[1956]将粗制中间体i76、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(235μl，1.80mmol)和et3n(250μl，1.80mmol)溶解于n‑buoh(3ml)中，并将反应混合物在110℃下搅拌1h。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，meoh)进行第二次纯化以得到化合物c70(58.5mg，26％)。[1957]程序h[1958][1959]将微波管用中间体i23(250mg，0.52mmol)在干ch3cn(5ml)和4‑甲氧基苄胺(试剂a)(0.68ml，5.17mmol)中的溶液填充。将管密封并将反应混合物在90℃下搅拌5h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至100％etoac)进行纯化以给出呈米黄色粉末的化合物c36(254mg，84％)。[1960]将4种异构体(两种对映异构体及其对应的旋转异构体)经由制备型sfc(固定相：chiralpakdiacelad20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)分离产生化合物c36a(58mg，19％)、化合物c36b(33mg，11％)、化合物c36c(30mg，9％)和化合物c36d(54mg，18％)。[1961]对于化合物c95的合成，在纯净条件下用20当量的nh3进行反应。将反应混合物在110℃下搅拌30天。[1962]程序i[1963][1964]条件a[1965]将中间体i26(255mg，496μmol)、6‑氯吲哚‑2‑甲酸(试剂a)(100mg，0.51mmol)、et3n(0.3ml，2.16mmol)和hbtu(185mg，0.49mmol)在dmf(2.5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中60％至100％etoac，然后至etoac中25％etoh)进行纯化。将残余物在ch3cn(约5ml)中研磨，过滤出并在50℃下在真空下干燥过夜以得到呈白色粉末的化合物c79(26mg，11％)。[1966]在化合物c60的合成中，et3n被dipea替换。[1967]条件b[1968]将中间体i26(247mg，0.48mmol)、4‑溴‑3‑氟苯甲酰氯(试剂a)(148mg，0.62mmol)和et3n(0.33ml，2.40mmol)在dcm(2ml)和dmf(2ml)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过进行纯化快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中从75％至100％etoac，然后etoac中从0％至25％etoh)。将残余物在ch3cn(5ml)中研磨并将白色粉末过滤出并在真空下干燥过夜以给出化合物c69(28mg，12％)。[1969]在化合物c106、c115、c116、c117和c118的合成中，dcm不用做助溶剂。[1970]程序j[1971][1972]将中间体i27(3.75g，5.97mmol)、3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂a)(1.31g，6.27mmol)和et3n(4.15ml，29.8mmol)在dcm(75ml)中的混合物在室温搅拌30min。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中50％至100％etoac，然后etoac中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化以给出呈白色粉末的化合物c76(2.06g，75％)。[1973]程序k[1974][1975]将中间体i28(500mg，1.60mmol)、4‑氨基‑1‑甲烷磺酰基哌啶(试剂a)(371mg，2.08mmol)、et3n(0.25ml，1.76mmol)和干ch3cn(10ml)的混合物在密封管中在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并将沉淀物过滤出以得到呈白色粉末的叔丁基3‑(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑甲酸酯(中间体i77)(617mg，87％)。[1976]在密封管中，将hcl(6m，在i‑proh中，2.83ml，17mmol)添加至中间体i77(617mg，1.39mmol)在i‑proh(15ml)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌30min，然后允许冷却至室温。将沉淀物过滤出并用dipe洗涤以给出呈白色粉末的3‑(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮盐酸盐(中间体i78)(370mg，70％)。[1977]将中间体i78(370mg，0.97mmol)溶解于dcm(5ml)和水(5ml)的混合物中。添加3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂b)(220mg，1.02mmol)，随后经10min的时间分批添加na2co3(206mg，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)‑2‑硫代‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i79)(180mg)。[1978]在c68的合成中化合物，使用2‑methf代替dcm作为有机溶剂。[1979]将微波小瓶用在干1,4‑二噁烷(3ml)中的中间体i79(180mg，0.35mmol)填充。添加硫光气(34μl，0.44mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在100℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[1‑(甲烷磺酰基)哌啶‑4‑基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i80)。[1980]在密封管中，将中间体i80溶解于n‑buoh(3ml)和4‑甲氧基苄胺(试剂c)(0.14ml，1.05mmol)中并添加et3n(0.097ml，0.70mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌30min并将反应混合物冷却至室温。将沉淀物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于dcm中并将沉淀物过滤。将滤液加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：0％至100％etoac/etoh3:1 0.2％meoh/nh3(7n)庚烷中)进行纯化。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩，在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色粉末的化合物c66(68mg，31％)。[1981]程序l[1982][1983]在压力管中，将中间体i30(500mg，1.30mmol)、4‑(甲基磺酰基)苯胺(试剂a)(295mg，1.69mmol)、et3n(0.2ml，1.43mmol)和干ch3cn(7.3ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并将沉淀物过滤出并在真空下干燥以得到7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i81)(287mg，43％)。[1984]在化合物c87和c88的合成中，将反应混合物在60℃下搅拌16小时。[1985]在化合物c111和c112的合成中，将反应混合物在室温搅拌1小时。[1986]当没有观察到沉淀物时，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。然后，将粗制混合物通过快速柱色谱法进行纯化。[1987]将微波小瓶用在干1,4‑二噁烷(4.35ml)中的中间体i81(275mg，0.54mmol)填充。添加硫光气(47μl，0.59mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min并在100℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i82)(200mg，72％)。[1988]将微波小瓶用中间体i82(100mg，0.20mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(28μl，0.22mmol)、et3n(41μl，0.29mmol)和干ch3cn(3ml)填充，在100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水和dcm之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将产物从ch3cn结晶，过滤出并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c84(54mg，45％)。[1989]在化合物c77、c78、c83、c85、c87、c88、c93和c120的合成中，反应混合物的溶剂是n‑buoh。[1990]在化合物c93的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌过夜。[1991]在化合物c96、c99、c102、c108、c111、c125、c127、c131、c143、c144、c148、c156、c160、c162、c210、c219和c220的合成中，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。[1992]对于化合物c77和c78，一旦反应完成，将反应混合物冷却至室温并将残余物溶解于dcm中。将混合物过滤并将滤液加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法和/或通过制备型hplc纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥。[1993]反应完成后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在dcm与水之间分配。将有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法和/或通过制备型hplc纯化。将残余物最终在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到所希望的产物。对于化合物c74、c85、c87、c88、c96、c156、c160和c162，按照此程序。[1994]反应完成后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法和/或通过制备型hplc纯化。将残余物最终在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到所希望的产物。对于化合物c83、c93、c99、c102、c108、c111、c112、c119、c120、c121、c126、c131、c143、c144、c210、c219和c220的合成，按照此程序。[1995]反应完成后，将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在meoh中研磨在室温并搅拌10min。将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥。对于化合物c125和c127的合成，按照此程序。[1996]程序m[1997][1998]向化合物c74(158mg，0.26mmol)在thf(3.3ml)和h2o(1.6ml)中的溶液中添加lioh.h2o(21.8mg，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并在减压下浓缩。将残余物溶解于水中。添加hcl(1m，在h2o中，0.52ml，0.52mmol)并将混合物在室温搅拌1h。将产物过滤出并用ch3cn和dipe洗涤。将产物在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c75(75mg，50％)。[1999]在化合物c254和c280的合成中，将混合物用2‑methf萃取，并将有机层在减压下浓缩。将残余物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥。[2000]程序n[2001][2002]将7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑{[(4‑甲氧基苯基)甲基]氨基}‑3‑(哌啶‑3‑基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i83)(58mg，0.11mmol)、甲烷磺酰氯(9.93μl，0.13mmol)和et3n(59.3μl，0.43mmol)在dcm(5ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷至etoac)进行纯化以得到化合物c83(22.8mg，34％)。[2003]程序o[2004]在乙基酯和甲基酯中间体的存在下进行反应顺序，但是将化合物c94分离为纯产物。[2005][2006]向中间体i36和i37(44mg)在etoh(0.60ml)中的溶液中添加n‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]‑n‑胍·2tfa(20.1mg，49.4μmol)，随后添加dbu(24.6μl，0.17mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm/meoh，100:0至95:5)进行第二次纯化以给出呈白色固体的化合物c94(17mg)。[2007]程序p[2008]在甲基和酯中间体的存在下进行反应顺序。[2009][2010]将中间体i36和i37(1.01g)以及nh4oac(0.92g，11.9mmol)的混合物溶解于etoh(6.95ml)中。将反应混合物在室温搅拌1h并在50℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm/etoac，0:1至1:0)进行纯化以得到呈黄色固体的甲基‑和乙基‑5‑氨基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(4‑氟苯基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i84)的混合物(836mg)。[2011]将中间体i84(836mg)和nmm(0.53ml，4.78mmol)的混合物溶解于干dcm(5.0ml)中。将混合物在冰浴中冷却，并在0℃下滴加硫光气(0.19ml2.39mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(流动相梯度：庚烷/etoac，100:0至1:1)进行纯化以得到呈黄色泡沫的甲基‑和乙基‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(4‑氟苯基)‑5‑异硫氰酰‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i85)的混合物(834mg)。[2012]在密封管中，将中间体i85(500mg)、4‑(甲基磺酰基)苯胺(试剂a)(237mg，1.36mmol)、et3n(0.16ml1.15mmol)和干ch3cn(6.0ml)在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac，100:0至0:100)进行纯化。将残余物在meoh中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈白色固体的(3,4‑二氯苯基)[6‑(4‑氟苯基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑2‑硫烷基亚基‑2,3,4,5,6,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(1h)‑基]甲酮(中间体i86)(366mg)。[2013]将微波管用中间体i86(366mg，605μmol)和1,4‑二噁烷(4.2ml)填充。将管在n2气氛下密封并添加硫光气(47.8μl，605μmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌另外的30min。将混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac，100:0至0:100)进行纯化以得到呈黄色泡沫的[2‑氯‑6‑(4‑氟苯基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑4,5,6,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(3h)‑基](3,4‑二氯苯基)甲酮(中间体i87)(367mg，定量)。[2014]在n2气氛下将微波管用在中间体i87(194mg，0.32mmol)在干ch3cn(6ml)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(62.6μl，479μmol)和et3n(66.7μl，479μmol)中的溶液填充。将微波管密封并将反应混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入水(10ml)中并将悬浮液在室温搅拌5h。将白色固体过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥16h以给出化合物c109(181mg，80％)。[2015]将对映异构体通过prepsfc(固定相：chiralpakdiacelas20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)分离以得到呈灰白色固体的化合物c109a(64mg，29％)和化合物c109b(69mg，31％)。[2016]对于化合物c110的合成，在不存在et3n的情况下，进行反应。[2017]程序q[2018][2019]在密封管中，中间体i30(500mg，1.27mmol)、3‑氨基‑4‑甲基吡啶(试剂a)(182mg，1.65mmol)、et3n(0.19ml，1.40mmol)和干ch3cn(7.2ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoh/etoac(1:3))进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈黄色固体的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(4‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i88)(527mg，93％)。[2020]对于化合物c128和c130的合成，将反应混合物冷却至室温并将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥。[2021]在0℃下，向中间体i88(527mg，1.19mmol)在干dmf(4.7ml)中的溶液中添加dbu(211μl，1.41mmol)和mei(80.7μl，1.30mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并将反应用nahco3的饱和水溶液淬灭。分离各层并将水相用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈淡黄色泡沫的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑(4‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑(甲基硫烷基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i89)(431mg，79％)。[2022]将粗制混合物通过在ch3cn中研磨纯化。将固体过滤出并在真空下干燥以得到所希望的产物。在化合物c128和c130的合成中，应用此纯化步骤。[2023]将中间体i89(100mg，217μmol)在干dcm(3ml)中的溶液冷却至0℃，并添加m‑cpba(58.3mg，0.26mmol，77％纯度)。将反应混合物在此温度搅拌1h。添加k2co3(136mg，0.98mmol)并将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈白色泡沫的7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(甲烷亚磺酰基)‑3‑(4‑甲基吡啶‑3‑基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i90)(103mg，定量)。[2024]将微波小瓶用在干1,4‑二噁烷(2.1ml)中的中间体i90(103mg，217μmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(42.5μl，0.33mmol)、dipea(48.6μl，0.28mmol)和dmap(2.37mg，19.4μmol)填充。将反应混合物在50℃下搅拌16h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩以得到呈白色固体的化合物c113(43mg，36％)。[2025]对于化合物c114的合成，将反应混合物在110℃下搅拌1小时。[2026]对于化合物c134的合成，在不存在dipea的情况下，进行该反应。[2027]对于化合物c130的合成，将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。[2028]程序r[2029][2030]在压力管中，将中间体i30(1.00g，2.60mmol)、乙基4‑氨基苯甲酸酯(试剂a)(569mg，3.37mmol)和et3n(397μl，2.86mmol)在干ch3cn(14.7ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以得到呈黄色固体的乙基4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯(中间体i91)(984mg，75％)。[2031]在密封管中，向中间体i91(667mg，1.32mmol)在干1,4‑二噁烷(15.4ml，180mmol)中的溶液中添加硫光气(115μl，1.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并在100℃下搅拌10min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过进行纯化柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)快速以得到呈白色泡沫的乙基4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯(中间体i92)(670mg，定量)。[2032]在密封管中，中间体i92(670mg，1.32mmol)、4‑甲氧基苄胺(试剂b)(207μl，1.59mmol)、et3n(0.37ml，2.64mmol)和干ch3cn(15ml)的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的乙基4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯(中间体i93)(691mg，86％)。[2033]将中间体i93(691mg，1.14mmol)溶解于thf(14.3ml)和水(7.1ml)中。添加lioh.h2o(95.5mg，2.28mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于水中。添加hcl(1m，在h2o中，2.3ml，2.3mmol)并将混合物在室温搅拌10min。将固体过滤出并在真空下干燥。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(3:1，具有2％acoh))进行纯化。将残余物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑((4‑甲氧基苄基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸(中间体i94)(466mg，71％)。[2034]在密封管中，中间体i94(100mg，173μmol)在ch3cn(3ml)和cdi(42.0mg，0.26mmol)的混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并添加甲胺(试剂c)(6.43mg，207μmol)和dbu(50μl，0.34mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化以给出呈白色粉末的化合物c129(78mg，76％)。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行另一纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c129(17mg，17％)。[2035]程序s[2036][2037]将中间体i42盐酸盐(300mg，752μmol)在干dcm(3ml)和干dmf(1.5ml)在中的溶液添加至1‑苯并呋喃‑5‑甲酸(试剂a)(142mg，876μmol)、干et3n(0.9ml，6.48mmol)和hbtu(340mg，897μmol)在干dcm(3ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中60％至100％etoac，然后etoac中0％至25％etoh)纯化。将残余物在meoh中研磨(约25ml)并过滤以给出化合物c132(210mg，55％)。[2038]对于化合物c152和c221的合成，在不存在hbtu和dmf的情况下，进行该反应。[2039]对于化合物c151、c155、c164、c165、c181、c182、c184、c191、c193、c194、c222、c223、c224、c225的合成，在不存在dmf的情况下，进行该反应。[2040]将粗制混合物通过prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。对于化合物c133、c147、c163、c164、和c165，将产物在水相中沉淀并过滤出。[2041]将化合物c137从ch3cn结晶并过滤出。[2042]程序t[2043][2044]在微波管中，在n2气氛下，向中间体i45‑(r)(100mg，0.17mmol，89％纯度)在干ch3cn(2.0ml)中的溶液中添加异丙胺(试剂a)(0.15ml，1.78mmol)。将管密封并将反应混合物在110℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并将白色结晶过滤出并用水和dipe洗涤以给出化合物c142(65mg)。[2045]对于化合物c146、c150和c198，在dipea(10当量)的存在下进行该反应。[2046]对于化合物c207，反应在et3n(2当量)的存在下，在80℃下进行4天。[2047]以下后处理用于化合物c145。将反应混合物冷却至室温并将混合物用meoh稀释。将结晶过滤出并用水和dipe洗涤以得到所希望的产物。[2048]对于化合物c146、c198和c207，将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物在dipe中研磨并过滤。[2049]对于化合物c199，将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化。将残余物从meoh结晶，过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥。[2050]程序u[2051][2052]将压力管用在干ch3cn(7ml)中的中间体i43‑(r)(500mg，1.24mmol)、4‑(1h‑吡唑‑1‑基)苯胺(257mg，1.61mmol)和et3n(0.26ml，1.86mmol)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并将混合物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑[4‑(1h‑吡唑‑1‑基)苯基]‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i95)(490mg，77％)。[2053]在化合物c292的合成中，使用dbu代替et3n。[2054]对于化合物c340a和c340b的合成，将反应混合物在90℃下搅拌17天。[2055]对于化合物c153，将反应混合物冷却至室温，并将固体过滤出并用水和dipe洗涤。[2056]将压力管用在干1,4‑二噁烷(11ml)中的中间体i95(490mg，0.96mmol)填充。添加硫光气(83.1μl，1.05mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在100℃下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑[4‑(1h‑吡唑‑1‑基)苯基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i96)(200mg，41％)。[2057]对于化合物c153、c183、c226、c227、c228、c233、c234、c236、c279、c281、c293、c300a、c300b、c308、c308a、c308b、c314a、c314b、c340a和c340b的合成，将反应混合物在室温搅拌30min然后在110℃下搅拌1小时。[2058]将微波小瓶用中间体i96(200mg，0.39mmol)、异丙胺(67μl，0.78mmol)、et3n(108μl，0.78mmol)和干ch3cn(3.9ml)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c166(115mg，55％)。[2059]在化合物c230的合成中，使用dipea代替et3n。[2060]在化合物c153和c183的合成中，将反应混合物在110℃下搅拌2h。[2061]在化合物c228、c233、c234、c236、c279、c281、c287、c292、c293、c300a、c300b、c308、c308a、c308b、c314a、c314b、c331、c335、c340a、和c340b的合成中，在不存在et3n的情况下，进行该反应。[2062]对于化合物c183和c323，将混合物在减压下部分蒸发，并将白色固体过滤出并用水和dipe洗涤。[2063]对于以下化合物，将后处理进行修饰：化合物c206、c229、c230、c254、c273、c274、c318和c322。将该反应混合物冷却至室温。将混合物在减压下浓缩并按照以下描述的程序纯化，或在纯化之前进行后处理。后处理：将混合物冷却至室温并将混合物在减压下浓缩。将残余物在水与2‑methf之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。纯化：通过快速柱色谱法(二氧化硅)和/或通过制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物最后在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥。同样，如果可能，将残余物从ch3cn结晶，过滤出并在真空下干燥。[2064]对于化合物c267，将反应混合物冷却至室温并将沉淀物过滤出，用dipe洗涤并在真空下干燥。[2065]在经由制备型sfc的第二次纯化后，获得化合物c287。[2066]程序v[2067][2068]将压力管用在干ch3cn(71ml)中的中间体i43‑(r)(5.00g，12.5mmol)、4‑氨基‑n‑甲基苯甲酰胺(2.44g，16.3mmol)和et3n(4.3ml，31.3mmol)填充。将反应混合物在95℃下搅拌16h。将溶剂在减压下除去，并将粗制混合物溶解于dcm(50ml)中。静置，将产物结晶并过滤出并用dcm洗涤以得到4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(中间体i97)(5.02g，79％)。[2069]在压力管中，将中间体i97(5.83g，11.58mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(64ml)中并添加硫光气(1.24ml，16.2mmol)。将反应容器在n2气氛下密封，并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并将固体过滤出，用1,4‑二噁烷和dipe洗涤。将产物在真空下在40℃下干燥16h以得到呈黄色泡沫的4‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(中间体i98)(4.3g，67％)。将滤液装在二氧化硅筒上并将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的第二批中间体i98(1.45g，24％)。[2070]在压力管中，向中间体i98(150mg，0.27mmol)在干ch3cn(1.5ml)中的悬浮液中添加(r)‑2‑甲基吡咯烷(试剂a)(0.27ml，2.67mmol)。将管在n2气氛下密封并将反应混合物在90℃下搅拌16h。在减压下蒸发溶剂。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm/meoh,100:0至90:10)进行纯化。将残余物在中ch3cn和dipe结晶并过滤出以给出呈白色固体的化合物c252(85mg，56％)。[2071]对于化合物c251、c277、c278、c282、c283、c284、c302、c303、c306、c311、c312、c316、c320、c321、c333、c334、c336、c337、c342、c343、c347、c348、c349、c350、c351、c352和c353的合成，将dipea(2至5当量)添加至反应混合物中。[2072]16小时后当反应未完成时，将反应混合物搅拌更长的时间(有时数天)。[2073]对于化合物c258、c276、c282、c283、c303、c330、c332、c334和c337，将反应混合物冷却至室温并发生结晶。将固体过滤出，用水洗涤并在真空下干燥。[2074]程序w[2075][2076]在密封管中，向中间体i56(108mg，168μmol，82％纯度)在干ch3cn(1ml)中的溶液中添加异丙胺(76.0μl，885μmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2h并冷却至室温。将白色固体过滤出并用水和dipe洗涤以给出化合物c154(39mg，42％)。[2077]将对映异构体经由prepsfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2,etoh 0.4％i‑prnh2)分离以给出(*r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑5‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(化合物c154a)(30mg，33％)和(*s)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑5‑甲基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(化合物c154b)(25mg，27％)(两者均为白色固体)。[2078]程序x[2079][2080]将微波管用在ch3cn(10ml)中的中间体i70(300mg，582μmol)填充。添加cdi(142mg，.873μmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，并且添加甲胺(试剂a)(21.7mg，698μmol)和dbu(174μl，1.16mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化以给出呈白色固体的化合物c157(196mg，64％)。[2081]将产物最终在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥。[2082]将化合物c178、c214和c266通过prepsfc(固定相：chiralpakdiacelad20x250mm，流动相：co2，i‑proh 0.4％i‑prnh2)进行纯化。[2083]程序y[2084][2085]将3,4‑二氯苯甲酰氯(试剂a)(124mg，0.59mmol)添加至中间体i64和dipea(464μl2.69mmol)在dcm(50ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中30％至100％etoac，然后etoac中0％至25％etoh)进行纯化。将产物在真空下在50℃下干燥过夜以给出呈白色粉末的化合物c158(176mg，76％，经2步骤)。[2086]将对映异构体经由prepsfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2,etoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化以得到化合物c158a(65mg)和化合物c158b(56mg)。[2087]程序z[2088][2089]将微波小瓶用中间体i67(200mg，326μmol)、3‑(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(试剂a)(72.8mg，0.39mmol)、cs2co3(212mg，0.65mmol)和1,4‑二噁烷(6ml)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加xantphospdg3(30.9mg，32.6μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在95℃下搅拌16h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(2:1))进行纯化。将产物从ch3cn结晶，过滤并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c161(90mg，38％)。[2090]程序aa[2091][2092]条件a[2093]在微波小瓶中，将中间体i68(25.0mg，47.0μmol)、4‑(三丁基甲锡烷基)噻唑(试剂a)(36.3mg，93.0μmol)和pd(pph3)4(5.50mg，4.7μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)中。将该反应混合物在微波中在160℃下加热15min。将反应混合物用meoh(30ml)稀释并过滤。将粗制混合物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c170(97.6mg，65％)。[2094]对于化合物c171的合成，将反应混合物在160℃下微波1h。[2095]条件b[2096]将微波小瓶用中间体i68(250mg，466μmol)、甲基‑3‑吗啉甲酸酯(试剂a)(81.2mg，559μmol)、cs2co3(304mg，0.93mmol)和1,4‑二噁烷(5ml)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加n‑xantphospdg3(44.2mg，46.6μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在130℃下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并将混合物在减压下蒸发。将产物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的化合物c179(73mg，26％)。[2097]将合成化合物c185的后处理进行修饰：将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水和dcm之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥。[2098]条件c[2099]将中间体i68(200mg，0.37mmol)、1‑boc‑吡唑‑4‑硼酸频哪醇酯(试剂a)(132mg，0.45mmol)、cs2co3(365mg，1.12mmol)和pd(pph3)4(44.0mg，37.0μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.2ml)中。将该反应混合物在微波中在160℃下加热20min。将反应混合物过滤并经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c186(57.1mg，29％)。[2100]程序ab[2101][2102]将中间体i69(150mg，0.26mmol)、2‑溴噻唑(试剂a)(63.3mg，0.39mmol)、cs2co3(251mg，0.77mmol)和pd(pph3)4(30.3mg，25.7μmol)在1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.2ml)中的混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用meoh稀释并过滤。将滤液经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c238(71.8mg，52％)。[2103]程序ac[2104][2105]条件a[2106]将中间体i73(250mg，0.45mmol)、7‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶(试剂a)(222mg，0.91mmol)、cs2co3(444mg，1.36mmol)和pd(pph3)4(53.6mg，45μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.2ml)中。将该反应混合物在微波中在160℃下加热15min。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c189(45.9mg，17％)。[2107]条件b[2108]将微波小瓶用中间体i73(200mg，0.36mmol)、3‑氧杂环丁胺(试剂a)(31.9mg，436μmol)、cs2co3(237mg，0.73mmol)和1,4‑二噁烷(3ml)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加xantphospdg3(34.5mg，36.3μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在130℃下搅拌20min。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水和dcm之间分配。分离各层并将有机层干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在ch3cn中研磨，过滤并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c190(28mg，14％，96％纯度)。[2109]条件c[2110]在微波小瓶中，将中间体i73(119mg，208μmol)溶解于脱气的1,4‑二噁烷(3ml)中。添加pd(pph3)4(24.5mg，20.8μmol)和1‑甲基‑2‑(三丁基甲锡烷基)‑1h‑咪唑(试剂a)(154μl，415μmol)并将管在n2气氛下密封。将反应混合物在160℃下加热15min。将反应用mecn稀释并过滤。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以给出呈白色固体的化合物c192(33mg，29％)。[2111]条件d[2112]将微波小瓶用中间体i73(200mg，363μmol)、(s)‑3‑羟基吡咯烷(试剂a)(34.8mg，0.40mmol)、cs2co3(237mg，727μmol)和1,4‑二噁烷(3ml)填充。将混合物用n2吹扫5min。添加xantphospdg3(34.5mg，36.3μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物在水与dcm之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以给出呈黄色固体的化合物c200(130mg，64％)。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在真空中浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c200(35mg，17％)。[2113]对于化合物c202的后处理是不同的：将残余物在水与2‑methf之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并浓缩[2114]条件e[2115]将微波小瓶用在etoh(2ml)中的中间体i73(100mg，182μmol)、吡咯烷‑2‑基甲醇(试剂a)(27.6mg，273μmol)、k3po4(78.7mg，0.36mmol)、cui(3.46mg，18.2μmol)、4,7‑二甲氧基‑1,10‑菲咯啉(配体)(4.50mg，18.2μmol)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用dcm稀释并经celiter过滤并用dcm洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以给出呈白色固体的化合物c215(16mg，15％)。[2116]程序ad[2117][2118]将微波管用中间体i70(100mg，194μmol)和cdi(47.2mg，0.29mmol)在干ch3cn(3.3ml)中的混合物填充。将管密封并将反应混合物在50℃下搅拌1h。添加氨基乙醛二甲基缩醛(25.4μl233μmol)和dbu(58.0μl，0.39mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化以得到呈白色固体的(r)‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑(2,2‑二甲氧基乙基)苯甲酰胺(中间体i99)(108mg，92％)。[2119]将中间体i99(54.0mg，89.6μmol)、nh4oac(41.5mg，538μmol)和乙酸(1.5ml，26.2mmol)的混合物在回流下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以给出呈轻微棕色固体的化合物c195(7mg，15％)和化合物c196(7mg，14％)。[2120]程序ae[2121][2122]向中间体i70(131mg，254μmol)在干dcm(1.63ml)中的溶液中添加草酰氯(44.3μmol，051mmol)随后添加2滴dmf。将反应混合物在室温搅拌30min并在减压下浓缩。将残余物溶解于ch3cn(6ml)中并过滤。将滤液照原样用于下个步骤。[2123]向(*r)‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酰氯(中间体i100)在ch3cn中的粗制溶液中添加乙二胺(17.0μl，254μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中1％至15％(meoh中nh3))进行纯化。将残余物在dipe中研磨并将悬浮液超声处理15min。将粉末过滤并在真空下干燥过夜以给出化合物c197(42mg，28％)。[2124]程序af[2125][2126]在微波管中，将7‑(3‑溴‑4‑氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)苯基]‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i101)(201mg，347μmol)、环丙基三氟硼酸钾(86mg，0.58mmol)、pd(dppf)cl2(34mg，46.5μmol)和cs2co3(352mg，1.08mmol)在水(0.8ml)和1,4‑二噁烷(10ml)中的混合物在100℃下加热45min。将该反应用水(20ml)进行淬灭。分离各层并将水相用etoac(2x10ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物(60mg)经由prepsfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化。将产物在etoh中重结晶以得到呈白色粉末的化合物c225(36mg，20％)。[2127]程序ag[2128][2129]条件a[2130]将微波小瓶用中间体i74(218mg，365μmol)、3,5‑二甲基异噁唑‑4‑硼酸(试剂a)(56.6mg，0.40mmol)、k3po4(158mg，0.73mmol)、甲苯(820μl)、etoh(208ml)、和水(365μl)填充。将混合物用n2吹扫5min并添加pd(pph3)4(21.5mg，18.2μmol)。将小瓶密封并将反应混合物在110℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的化合物c239(48mg，23％)。[2131]条件b[2132]将中间体i74(200mg，0.33mmol)、2‑溴‑5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑(试剂a)(81.8mg，0.50mmol)、cs2co3(327mg，1.00mmol)和pd(pph3)4(39.5mg，33.0μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.5ml)中。将反应混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用meoh稀释并过滤。将滤液经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到化合物c242(68.3mg，37％)。[2133]对于化合物c247的合成，将后处理进行修饰：将反应混合物冷却至室温并用水和2‑methf稀释。分离各层并将有机相经isolutehm‑n筒干燥。将滤液在减压下蒸发至干燥，并经由制备型sfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化。[2134]程序ah[2135][2136]将密封管用化合物c254(200mg，384μmol)在ch3cn(6.70ml)中的溶液、胡宁氏碱(90.2μl，0.52mmol)和hatu(93.3mg，0.58mmol)填充。将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并添加甲胺(14.3mg，0.46mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌另一小时，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(3:1))进行纯化。经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c255(66mg，31％)。[2137]程序ai[2138][2139]在密封的管中，向化合物c226(189mg，0.34mmol)在干ch3cn(3ml)中的溶液中添加甲胺(105mg，3.39mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且观察到白色沉淀物。将固体过滤出，用水和dipe洗涤以得到呈白色粉末的化合物c265(176mg，97％)。[2140]程序aj[2141][2142]向4‑甲烷磺酰基环己烷‑1‑胺(试剂a)(458mg，2.14mmol)在干ch3cn(10.1ml)中的混合物中添加et3n(0.6ml，4.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min。添加中间体i43‑(r)(0.72g，1.79mmol)并将反应混合物搅拌10min并在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水与2‑methf之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(2:1))进行纯化以得到乙基(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑({[4‑(甲烷磺酰基)环己基]氨基甲硫杂酰基}氨基)‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(中间体i102)(679mg，66％)。[2143]在密封管中，将中间体i102(679mg，1.18mmol)和naome(63.6mg，1.18mmol)在干meoh(5ml)中的混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(2:1))进行纯化以得到(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)环己基]‑6‑甲基‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i103)(230mg，37％)。[2144]将密封管用在干1,4‑二噁烷(10.1ml)中的中间体i103(460mg，0.87mmol)填充。添加硫光气(75.4μl，0.95mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min并在100℃下搅拌10min。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑[4‑(甲烷磺酰基)环己基]‑6‑甲基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i104)(355mg，77％)。[2145]将微波小瓶用中间体i104(150mg，0.28mmol)、异丙胺(试剂b)(29.1μl，0.34mmol)、et3n(78.3μl，0.56mmol)和干ch3cn(1.59ml)填充。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物从ch3cn结晶，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c262(60mg，38％)。[2146]程序ak[2147][2148]将压力管用中间体i43‑(r)(5.00g，12.5mmol)、4‑氨基‑n‑甲基苯甲酰胺(试剂a)(2.44g，16.3mmol)、et3n(4.35ml，31.3mmol)和干ch3cn(71ml)填充。将反应混合物在95℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并将溶剂在减压下除去。将残余物溶解于dcm(50ml)中并放置结晶。将白色结晶过滤出并用少许dcm洗涤以得到4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(中间体i97)(5.02g，79％)。将滤液在减压下蒸发，与硅藻土混合并将混合物装在柱色谱上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm中2.5％meoh)进行纯化以得到呈黄色固体的第二批中间体i97(0.81g，12％)。[2149]在压力管中，将中间体i97(5.83g，11.6mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(64ml)中并添加硫光气(1.24ml，16.2mmol)。将管在n2气氛下密封并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温。将沉淀物过滤出并用少许二噁烷和dipe洗涤。将残余物在40℃下在真空下干燥16h以得到呈黄色粉末的第一批的4‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(4.35g，67％，90％纯度)。将滤液装在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的第二级分的4‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基苯甲酰胺(中间体i98)(1.45g，24％)。[2150]在微波小瓶中，向中间体i98(150mg，267μmol，90％纯度)在干ch3cn(1.40ml)中的溶液中添加i‑proh(试剂b)(1.5ml，19.6mmol)，随后添加nah(在矿物油中60％分散体，16.0mg，0.40mmol)。将小瓶在n2气氛下密封并将反应混合物在90℃下搅拌5天。挥发物在减压下蒸发，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将残余物从dipe和ch3cn结晶。将产物过滤出并在真空下干燥以得到呈白色蓬松的固体的化合物c289(45mg，32％)。[2151]程序al[2152][2153]将大的微波(μ‑wave)管用在干ch3cn(14.2ml)中的中间体i43‑(r)(1.00g，2.50mmol)、甲基6‑氨基烟酸酯(试剂a)(495mg，3.26mmol)和et3n(0.87ml，6.26mmol)填充。将反应混合物在95℃下搅拌5天。将反应混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：0％至10％meoh在dcm)进行纯化以得到呈棕色固体的甲基6‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]吡啶‑3‑甲酸酯(中间体i105)(463mg，34％，92％纯度)。[2154]在微波管中在n2气氛下，向中间体i105(440mg，0.871mmol)在干ch3cn(10ml)中的溶液中添加甲胺(270mg，8.71mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌2天，将混合物冷却至室温并将混合物装在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：etoac/dcm，80:20，然后dcm/meoh，93:7)进行第二次纯化给出呈白色固体的6‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基吡啶‑3‑甲酰胺(中间体i106)(0.27g，61％)。[2155]将中间体i106(0.27g，0.53mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(2.94ml)中。添加硫光气(56.9μl，0.74mmol)和分子筛。将反应容器在n2气氛下密封。将反应混合物在室温搅拌1h，并在110℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac，100:0至0:100)进行纯化以得到呈黄色泡沫的6‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑n‑甲基吡啶‑3‑甲酰胺(中间体i107)(214mg，64％，80％纯度)。[2156]在微波管中，向中间体i107(214mg，0.338mmol，80％纯度)在干ch3cn(1.90ml)中的溶液中添加异丙胺(试剂b)(0.29ml，3.38mmol)。将管在n2气氛下密封并将反应混合物在90℃下搅拌16h。将混合物装在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：从dcm中0％至10％meoh)进行纯化。将残余物在ch3cn和dipe中研磨，并将固体过滤出以得到呈黄色固体的化合物c304(137mg，77％)。[2157]程序am[2158][2159]将微波管用在干ch3cn(10ml)中的中间体i43‑(r)(3.00g，7.513mmol)、4‑溴‑2‑氯苯胺(试剂a)(1.78g，8.27mmol)和et3n(1.57ml，11.3mmol)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并将溶剂在减压下除去。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)进行纯化以得到呈白色粉末的(6r)‑3‑(4‑溴‑2‑氯苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑硫烷基亚基‑2,3,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(1h)‑酮(中间体i108)(3.8g，90％)。[2160]在压力管中，将中间体i108(3.8g，6.79mmol)溶解于干1,4‑二噁烷(20ml)中并添加硫光气(0.73ml，9.51mmol)。将管在n2气氛下密封并将混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并加载在二氧化硅筒上。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到(6r)‑3‑(4‑溴‑2‑氯苯基)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i109)(3.1g，81％)。[2161]在微波管中，在n2气氛中向中间体i109(3.10g，5.52mmol)在干ch3cn(30ml)中的溶液中添加异丙胺(试剂b)(14ml，164mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。减压去除溶剂。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac)进行纯化以得到呈白色泡沫的(6r)‑3‑(4‑溴‑2‑氯苯基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i110)(2.75g，85％)。[2162]将中间体i110(1.50g，2.57mmol)、双(频哪醇)二硼(1.30g，5.13mmol)、koac(529mg，5.39mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(212mg，0.26mmol)在1,4‑二噁烷(10ml)中的混合物在85℃下搅拌4天。将反应冷却至室温并将挥发物在减压下除去。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷/etoac)进行纯化以得到{3‑氯‑4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯基}硼酸(中间体i111)(633mg，45％)。[2163]将中间体i111(150mg，0.273mmol)、2‑溴‑1‑甲基‑1h‑咪唑(试剂c)(87.9mg，0.55mmol)和pd(pph3)4(32.2mg，27.3μmol)溶解于1,4‑二噁烷(3ml)和水(0.5ml)中。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用水(2ml)和2‑methf(3ml)稀释。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)进行纯化以得到化合物c313(100mg，63％)。[2164]程序an[2165][2166]将中间体i43‑(r)(2.20g，5.51mmol)、甲基5‑氨基吡啶‑2‑甲酸酯(试剂a)(1.00g，6.53mmol)和et3n(2ml，14.4mmol)在干ch3cn(25ml)中的混合物在85℃下搅拌48h。将溶剂在减压下除去，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：从庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的甲基5‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]嘧啶‑2‑甲酸酯(中间体i112)(1.87g，67％)。[2167]在压力管中，将中间体i112(933mg，1.84mmol)溶解于干1,4‑二噁烷(12ml)中并在n2气氛下添加硫光气(0.24ml，3.13mmol)。将反应容器密封并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在110℃下搅拌1h。将混合物加载在二氧化硅筒上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈浅黄色粉末的甲基5‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]嘧啶‑2‑甲酸酯(中间体i113)(502mg，54％)。[2168]在微波管中，在n2气氛下向中间体i113(502mg，0.99mmol)在干ch3cn(11.5ml)中的溶液中添加异丙胺(试剂b)(0.17ml，1.98mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac，然后etoac中0％至25％etoh)进行纯化以得到呈黄色粉末的甲基5‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]嘧啶‑2‑甲酸酯(中间体i114)(400mg，51％，66％纯度)。[2169]在微波管中，将中间体i114(150mg，186μmol，66％纯度)溶解于干ch3cn(1ml)中并添加甲胺(57.9mg，1.86mmol)。将管密封并将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化以得到呈灰白色固体的化合物c328(88mg，86％)和化合物c327的非纯级分。将后者经由sfc(固定相：chiralceldiaceloj20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化以得到呈轻微黄色固体的纯化合物c327(19mg，20％)。[2170]程序ao[2171][2172]将中间体i43‑(r)(0.82g，2.07mmol)溶解于ch3cn(8.4ml)和4‑氨基‑n‑甲基苯磺酰胺(试剂a)(500mg，2.69mmol)中并添加dbu(472mg，3.10mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh)进行纯化。经由反相hplc进行第二次纯化给出呈浅黄色固体的4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]‑n‑甲基苯‑1‑磺酰胺(中间体i115)(281mg，25％)。[2173]向中间体i115(277mg，0.51mmol)、异丙胺(试剂b)(265μl，3.08mmol)在ch3cn(1ml)中的溶液中添加tbhp(0.28ml，1.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并在60℃下搅拌24h。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过制备型rp‑hplc(ch3cn/(nh4)2co3)进行纯化以得到呈白色固体的化合物c339(89mg，31％)。[2174]对于化合物c344和c355的合成，将反应混合物在室温搅拌过夜。[2175]对于化合物c344，后处理是不同的：将反应用zn尘淬灭，并将混合物搅拌30分钟。将混合物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。[2176]对于化合物c355，后处理是不同的：将反应用zn尘淬灭，并将混合物搅拌30min。将挥发物在减压下除去。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh(具有nh3))进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥。[2177]程序ap[2178][2179]将压力管用中间体i43‑(r)(1.00g，2.50mmol)、乙基4‑氨基苯甲酸酯(试剂a)(548.795mg，3.256mmol)、et3n(0.38ml，2.76mmol)和在干ch3cn(7.6ml)填充。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化。将该残余物在dipe中研磨。将固体过滤出并在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的乙基4‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]苯甲酸酯(中间体i116)(1.1g，85％)。[2180]将压力管用在干1,4‑二噁烷(4.9ml)中的中间体i116(500mg，0.96mmol)填充。添加硫光气(83.8μl，1.06mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min，然后在100℃下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac)进行纯化以得到呈黄色泡沫的乙基4‑[(6r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯甲酸酯(中间体i117)(460mg，92％)。[2181]将压力管用在干ch3cn(6.40ml)中的双环[1.1.1]戊烷‑1‑胺盐酸盐(试剂b)(171mg，1.36mmol)和et3n(0.47ml，3.40mmol)填充。将反应混合物在室温搅拌5min并添加中间体i117(590mg，1.13mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌48h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至50％etoac)进行纯化以得到呈白色固体的乙基4‑[(6r)‑2‑[(双环[1.1.1]戊烷‑1‑基)氨基]‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯甲酸酯(中间体i118)(322mg，51％)。[2182]在n2气氛下，将中间体i118(322mg，567μmol)悬浮于dmf(4ml)中。添加nah(在矿物油中60％分散体，27.2mg，0.68mmol)并将反应混合物搅拌10min。滴加mei(38.9μl，0.62mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物倾倒入冷水中。分离各层并将水相用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩以得到乙基4‑[(6r)‑2‑[(双环[1.1.1]戊烷‑1‑基)(甲基)氨基]‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯甲酸酯(中间体i119)(150mg，45％)。[2183]将中间体i119(150mg，258μmol)溶解于水(0.5ml)和1,4‑二噁烷(1.5ml)中。添加氢氧化锂一水合物(21.6mg，0.52mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物在减压下浓缩并将残余物溶解于水中。添加hcl(1m，在h2o中，0.52ml，0.52mmol)并将混合物用2‑methf萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到4‑[(6r)‑2‑[(双环[1.1.1]戊烷‑1‑基)(甲基)氨基]‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]苯甲酸(中间体i120)(130mg，91％)。[2184]将压力管用在ch3cn(4.1ml)中的中间体i120(130mg，235μmol)填充。添加cdi(57.1mg，0.35mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并添加甲胺(8.75mg，0.28mmol)和dbu(70.2μl，0.47mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％etoac/etoh(2:1))进行纯化。将残余物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物c345(88mg，66％)。[2185]程序aq[2186][2187]将中间体i43‑(r)(990mg，2.48mmol)溶解于ch3cn(9ml)和甲基5‑氨基‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酸酯(试剂a)(500mg，3.22mmol)中并添加dbu(566mg，3.72mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶剂在减压下除去，并将残余物通过化快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至5％meoh)进行纯以得到甲基5‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫烷基亚基‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基]‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酸酯(中间体i121)(470mg，37％)。[2188]向中间体i121(450mg，0.88mmol)、异丙胺(试剂b)(456μl，5.31mmol)在ch3cn(8ml)中的混合物中添加tbhp(368μl，2.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应用na2s2o3的饱和水溶液淬灭。将溶剂在减压下除去并将水相用etoac萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至3％meoh(具有nh3))进行纯化以得到呈浅褐色胶状物的甲基5‑[(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基]‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酸酯(中间体i122)(164mg，35％)。[2189]向中间体i122(160mg，0.30mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液中添加甲胺(试剂c)(93.2mg，3.00mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶剂在减压下除去，并将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：dcm中0％至10％meoh(具有nh3))进行纯化以得到呈浅橙色固体的化合物c354(105mg，66％)。[2190]程序ar[2191][2192]将7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑3‑{1‑[(3,5‑二甲氧基苯基)甲基]‑1h‑吡唑‑5‑基}‑2‑{[(4‑甲氧基苯基)甲基]氨基}‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i123)(131mg，0.19mmol)和hcl(4m，在1,4‑二噁烷，2.5ml，10mmol)在干1,4‑二噁烷(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制混合物经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将残余物溶解于meoh中并在减压下浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以给出呈黄色固体的化合物c107(27mg，27％)。[2193]对于化合物c180，将残余物在2‑methf与na2co3的饱和水溶液之间分配。分离各层并将有机相干燥(mgso4)，过滤并在减压下浓缩。最后将残余物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。[2194]化合物c184经由制备型sfc(固定相：chiralpakdiacelas20x250mm，流动相：co2，meoh 0.4％i‑prnh2)进行纯化。[2195]程序as[2196][2197]将hcl(6m，在i‑proh中，5ml，30mmol)添加至(6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑{4‑[1‑(氧杂环己‑2‑基)‑1h‑咪唑‑5‑基]苯基}‑2‑[(丙‑2‑基)氨基]‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮(中间体i124)(152mg，0.24mmol)在etoh(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过周末。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相梯度：庚烷中0％至100％(etoac/etoh/nh3，3:1:0.02))进行纯化以给出化合物c213(125mg，96％)。[2198]在化合物c263和c315的合成中，反应的溶剂是i‑proh并且将反应在100℃下进行20min。[2199]4.合成化合物的编号[2200]以下列出的化合物已经通过制备型sfc和/或通过制备型hplc，按照在一般信息“旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离”中描述的方法之一进行纯化：化合物c26a、c26b、c36aa、c26ba、c36aa、c36bb、c62a、c62ba、c62bb、c63a、c63b、c100a、c100b、c101a、c101b、c109a、c109b、c110a、c110b、c154a、c154b、c158a、c158b、c256、c257、c282、c283、c285、c286、c294、c295、c300a、c300b、c308a、c308b、c311、c312、c314a、c314b、c318、c319、c320、c321、c340a、c340b、c342、c343、c348、c349、c350、c351、c352、c353。[2201]在化合物c287的合成中(程序u)，在与试剂a和b的反应之间未进行与硫光气的反应。[2202][2203][2204][2205][2206][2207][2208][2209][2210][2211][2212][2213][2214][2215][2216][2217][2218][2219][2220][2221][2222][2223][2224][2225][2226][2227][2228][2229][2230][2231][2232][2233][2234][2235][2236][2237][2238][2239][2240][2241][2242][2243]程序at[2244][2245]将管用在干ch3cn(14ml，269mmol)中的甲基反式‑4‑氨基环己烷甲酸酯盐酸盐(576mg，2.97mmol)填充。添加et3n(0.86ml，6.2mmol)并将混合物在rt下搅拌5min。添加i43(1g，2.50mmol)并将混合物在rt下搅拌10min，然后在80℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物在水与me‑thf之间分配。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac100/0至0/100)进行纯化。将获得的产物在dipe中研磨，过滤出并干燥以得到呈白色固体的甲基(1r,4r)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)环己烷‑1‑甲酸酯(1g，产率78％)。[2246]将小瓶用在干1,4‑二噁烷(23ml)中的甲基(1r,4r)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)环己烷‑1‑甲酸酯(1g，1.95mmol)填充。添加硫光气并将混合物在rt下搅拌30min随后在100℃下搅拌10min。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈白色泡沫的甲基(1r,4r)‑4‑((r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)环己烷‑1‑甲酸酯(834mg，产率83％)。[2247]将小瓶用在干ch3cn(9ml)中的甲基(1r,4r)‑4‑((r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)环己烷‑1‑甲酸酯(834mg，1.62mmol)、异丙胺(0.17ml，1.95mmol)、et3n(0.45ml，3.25mmol)填充。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将混合物冷却至rt并在真空中浓缩。将残余物在水和dcm之间分配。将有机层分离，经mgso4干燥过滤并在真空中浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法上(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。将所得产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的c370(702mg，产率81％)。[2248]下表列出的化合物以类似方式获得：[2249][2250][2251][2252][2253][2254][2255][2256][2257][2258][2259][2260][2261][2262][2263][2264]￥仅检测到1种旋转异构体。[2265]￡将几滴甲胺添加至将反应混合物中。搅拌rm并在100℃下加热1周。每24小时添加新鲜的甲胺。[2266]≠化合物c384作为副产物获得。[2267]化合物c694作为反应的副产物(主要)(72/28)获得。[2268]α化合物c625作为反应的副产物(由于二乙胺污染951247‑75‑9)。[2269]sfc分离[2270]以下化合物已经通过制备型sfc，按照在一般信息“旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离”中描述的方法进行纯化[2271][2272][2273][2274][2275][2276][2277][2278][2279][2280]程序au[2281][2282]步骤1：将i43(1g，2.5mmol)溶解于acn(9ml)和5‑氨基‑n‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酰胺(456mg，3,26mmol)中，并添加dbu(0,56ml，3,76mmol)。将rm在80℃下加热5h。lcms指示完全转换。将溶剂在减压下除去，将残余物在柱色谱法上(dcm/meoh，从100/0至90/10)进行纯化以得到(r)‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酰胺(812mg，63％产率，将其照原样用于下个步骤)。[2283]步骤2：向(r)‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基‑1h‑吡唑‑3‑甲酰胺(500mg，0.973mmol)在干acn(7.6ml，145.9mmol)中的溶液中添加(s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺(0.4ml，1.95mmol)、干dipea(1ml，5.8mmol)和在癸烷中的叔丁基过氧化氢(0.53ml，5.5m，2.9mmol)。将反应在rt下在惰性气氛下搅拌16h。冷却后，在acn中稀释并过滤，将滤液经由prephplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将所得产物在acn中结晶以在过滤后得到呈白色固体的c607(130mg，产率20％)。[2284]下表列出的化合物以类似方式获得。[2285][2286][2287][2288][2289][2290][2291][2292]±化合物c653作为副产物获得。[2293]化合物c703作为副产物获得。[2294]中间体i185作为副产物获得。[2295]程序av[2296][2297]向i179(258mg，0.38mmol)在acn(2ml)中的溶液中添加甲胺(118mg，3.80mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。减压去除溶剂。然后将粗品通过柱色谱法(dcm/meoh100/0至95/5)进行纯化以得到c619(132mg，产率52％)。[2298]表中列出的化合物以类似的方式从相应的甲基酯或乙基酯获得。[2299][2300][2301][2302]ψ化合物c646作为副产物获得[2303]δ化合物c702作为副产物获得。[2304]程序aw[2305][2306]将i166(575mg，0.85mmol)溶解于水(1.6ml)和1,4‑二噁烷(4.8ml)中。添加氢氧化锂一水合物(70.8mg，1.69mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物溶解于水中。添加hcl(1.69ml，1m，在h2o中，1.69mmol)并将混合物用me‑thf萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤在真空中浓缩以得到(1s,4r)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4d]嘧啶‑3(4h)‑基)环己烷‑1‑甲酸(517mg，产率92％)。[2307]将管用在dmf(5ml)中的(1s,4r)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)环己烷‑1‑甲酸(517mg，0.78mmol)填充。添加dipea(0.17ml，1.01mmol)和hatu(353mg，0.93mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。添加甲胺盐酸盐(28.87mg，0.93mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物在二氧化硅柱色谱法上(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。将获得的产物从水‑meoh结晶，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的c632(378mg，产率72％)。[2308]表中列出的化合物以类似的方式从相应的甲基酯或乙基酯获得。[2309][2310][2311]程序ax[2312][2313]将(r)‑4‑(2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺2hcli138(201mg，0.47mmol)添加至2‑喹喔啉甲酸(243mg，1.40mmol)、干tea(0.6ml，4.32mmol)和hbtu(288mg，0.76mmol)在干dcm(5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌16h。将溶剂除去并将粗品经由prephplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将获得的产物在丙酮和水中重结晶。通过过滤收集结晶以得到呈白色粉末的c675(155mg，产率65％)。[2314]以类似的方式，以下化合物是从中间体i42或i138和适当的相应羧酸开始合成的。[2315][2316][2317][2318][2319][2320][2321][2322]程序ay[2323][2324]将小瓶用(r)‑4‑(2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i138(36mg，0.10mmol)、4‑溴‑3,5‑二氟苯甲酸(26mg，0.11mmol)和dipea(0.0431ml，0.25mmol，0.75g/ml)填充。然后一次性添加hatu(39.92mg，0.11mmol)。将反应混合物在环境温度静置16h。将溶剂蒸发，将残余物溶解于dmso中，并经受hplc纯化◆◆[2325]以获得标题化合物c519(17mg，产率30％)。[2326]◆◆使用装备有dad和质谱检测器的agilent1260infinity系统进行纯化。使用具有sunfirec18prepguard盒(100a，10μm，19mmx10mm)的沃特斯sunfirec18obdprep柱(100a，5μm，19mmx100mm)。将去离子水(相a)和hplc‑级甲醇(相b)用作洗脱液。在一些情况下，将氨或tfa被用作添加剂以改善产物的分离。在这些情况下，分别形成产物的游离碱和tfa盐。[2327]下表列出的化合物以类似方式合成。[2328][2329][2330][2331][2332][2333][2334][2335][2336][2337][2338][2339][2340][2341][2342]程序az[2343][2344]在室温，将cdi(154mg，0.95mmol)添加至5‑氨基‑2‑氟苯甲腈(96mg，0.71mmol)在dmso(3ml)中的溶液中，并将溶液搅拌3h。然后，将溶液添加至(r)‑4‑(2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i138(202mg，0.472mmol)在dmso(2ml)中的混合物中，1将反应混合物搅拌16h。去除溶剂并且经由制备型hplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将产物用etoh(4ml)和水(5ml)的混合物重结晶以得到呈白色粉末的标题化合物c680(64mg，产率26％)。[2345]程序ba[2346][2347]向(r)‑4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i98(150mg，0.29mmol)在acn(1.5ml)中的溶液中添加dipea(153μl，0.89mmol)和1‑(3‑甲氧基苯基)‑n‑甲基甲烷胺(89mg，0.60mmol)，并将微波管在n2气氛中密封。将反应混合物在80℃下加热16h。将反应混合物浓缩并将粗制通过柱色谱法(dcm/meoh100/0至95/5)进行纯化。收集产物级分，浓缩并悬浮于dipe/acn中以得到呈白色固体的标题化合物c457(90mg，产率49％)。[2348]以类似的方式，以下化合物是从中间体i98和适当的胺开始合成的。[2349][2350][2351][2352][2353][2354][2355][2356][2357][2358][2359][2360][2361][2362][2363][2364]xet3n用作碱[2365]由于用二乙胺污染1‑(2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯基)乙烷‑1‑胺，ωc657作为副产物获得。[2366]sfc分离[2367]以下化合物已经通过制备型sfc，按照在一般信息“旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离”中描述的方法进行纯化[2368][2369][2370][2371][2372][2373][2374][2375][2376][2377][2378]δ对映异构体纯(s)‑1‑[4‑(三氟甲基)苯基]乙胺进行合成证明c413a具有绝对s构型。[2379]程序bb[2380][2381]将反应管用在dmf(5ml)中的r‑4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i98(469mg，0.93mmol)、1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑胺(108mg，1.11mmol)填充。在室温，将lihmds(2.187ml，1.06m，在thf中，2.32mmol)滴加混合物中。将该混合物搅拌16h。将混合物倾倒入冰水并用1nhcl溶液中和。将混合物用me‑thf(2x)萃取，并将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法使用(dcm/(dcm:meoh/nh3(9:1)，从100/0至0/100，在dcm中)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到标题化合物c389(325mg，产率62％)。[2382]以类似的方式，从中间体i98和适当的胺开始合成以下列出的化合物。[2383][2384][2385][2386]程序bc[2387][2388]将(2‑苯基‑2h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)甲烷胺(261mg，1.5mmol)和r‑4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i98(505mg，1mmol)放置在小瓶中，并将混合物溶解于干nmp(1ml)中。然后添加dipea◆(0.862ml，0.75g/ml，5mmol)。在140℃下伴随搅拌将反应混合物加热16h。冷却至环境温度后，将混合物在高真空下蒸发。将残余物溶解于dmso中，并使溶液经受hplc纯化◆◆以获得标题化合物c464(399mg，产率62％)。[2389]◆如果使用试剂的盐，则将另外的量的dipea添加至反应混合物中以将胺转移为碱形式。[2390]◆◆使用装备有dad和质谱检测器的agilent1260infinity系统进行纯化。使用具有sunfirec18prepguard盒(10μm，19mmx10mm)的沃特斯sunfirec18obdprep柱(5μm，19mmx100mm)。将去离子水(相a)和hplc‑级甲醇(相b)用作洗脱液。在一些情况下，将氨或tfa被用作添加剂以改善产物的分离。在这些情况下，分别形成产物的游离碱和tfa盐。[2391]以类似的方式，从中间体i98和适当的胺开始合成以下列出的化合物。[2392][2393][2394][2395][2396][2397][2398][2399][2400][2401][2402][2403][2404][2405]程序bd[2406][2407]将烧瓶用在干ch3cn(10ml)中的乙基r‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑甲酸酯(2g，5.01mmol)i43、叔丁基4‑氨基苯甲酸酯(1.26g，6.51mmol)、et3n(1.04ml，7.51mmol)填充。将混合物在回流下加热16h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物在dipe中研磨/ch3cn，过滤出并在真空下干燥以获得呈淡黄色固体的标题化合物叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯i188(2.5g，产率91％)。[2408][2409]将反应小瓶用在干1,4‑二噁烷(4.7ml)中的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯i188(500mg，0.912mmol)填充。添加硫光气(79μl，1.01mmol)并将混合物在rt下搅拌30min。然后将混合物在100℃下加热10min。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(在25gsnap盒上，在biotage系统中，使用经12cv庚烷中从0％直至100％etoac的梯度)进行纯化。收集产物级分，在真空中浓缩以得到呈黄色泡沫的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯i189(475mg，产率95％)。[2410][2411]将反应管用在干dmf(5.8ml)中的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酸酯i189(475mg，0.87mmol)、1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑胺(100.8mg，1.04mmol)填充。在rt下将lihmds(2.04ml，1.06m，在thf中，2.16mmol)滴加至混合物中。将混合物在rt下搅拌16h。将混合物倾倒入饱和nh4cl溶液中。将混合物用me‑thf(2x)萃取，并将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑((1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯i190(337mg，产率64％)。[2412][2413]在nn2下，将反应管用在干dmf(3ml)中的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑((1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯i190(337mg，0.553mmol)填充。添加nah(在矿物油中60％分散体)(28.74mg，0.72mmol)并将混合物在rt下搅拌5min。添加mei(38μl，0.61mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm/[dcm‑meoh/nh3(9‑1)]，从100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基(1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯i191(147mg，产率43％)。[2414][2415]将反应管用在干dcm(1ml)中的叔丁基r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基(1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸酯i191(147mg，0.24mmol)填充。添加tfa(0.5ml，6.53mmol)并将混合物在rt下搅拌2h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物在水与me‑thf之间分配并用nahco3中和。将有机层分离，干燥(na2so4)，过滤在真空中浓缩以得到标题化合物r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基(1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸i192(124mg，产率93％)。[2416][2417]将反应管用在干mecn(3.8ml)中的r‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基(1‑甲基‑1h‑吡唑‑5‑基)氨基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯甲酸i192(124mg，0.22mmol)填充。添加cdi(53mg，0.33mmol)并将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至rt，并添加甲胺(8.1mg，0.26mmol)和dbu(0.0653ml，0.44mmol)。将混合物在50℃下加热1h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm/dcm‑meoh/nh3(9‑1)，从100/0至0/100)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩。将产物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物c405(40mg，产率32％)。[2418]程序be[2419][2420]将r‑4‑(2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i98(300mg，0.59mmol)溶解于acn(3ml)和r‑丁烷‑2‑醇(3ml，32.38mmol)中。添加氢化钠(在矿物油中60％)(0.036mg，0.89mmol)并将反应容器密封。将反应混合物在90℃下加热45min。将溶剂除去以得到黑色油状物。将粗品通过快速色谱法(dcm/meoh，从98/2至95/5)进行纯化以得到呈黄色油状物的粗产物。将油状物通过快速色谱法(经c18硅胶)(水/acn，从80/20至40/60，25min)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物4‑(r‑2‑(r‑仲丁氧基)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺c397(100mg，产率31％)。[2421]以类似的方式，从中间体i98或i132和适当的醇开始合成以下列出的化合物。[2422][2423][2424][2425]sfc分离[2426]以下化合物已经通过制备型sfc，按照在一般信息“旋转异构体、非对映异构体和对映异构体的分离”中描述的方法进行纯化[2427][2428]程序bf[2429][2430]向乙基r‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑羟基‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑1‑甲基‑1h‑咪唑‑2‑甲酸酯i185(17mg，0.034mmol)在acn(0.2ml)中的溶液中添加甲胺(10mg，0.37mmol)，并在80℃下搅拌16h。减压去除溶剂。经由制备型hplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑5μm，30x250mm，流动相：水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化产生标题化合物r‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑羟基‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n,1‑二甲基‑1h‑咪唑‑2‑甲酰胺c626(4.3mg，产率26％)。[2431]程序bg[2432][2433]将i98(300mg，0.498mmol)和2,2,2‑三氟‑1‑苯基乙胺(1g，5.71mmol)在100℃下搅拌2天。lcms显示无i98残留，以及c454/c535和c536的混合物。添加水和etoac并将有机层分离。将水层用etoac萃取并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物此粗制然后通过柱色谱法(dcm/meoh100/0至95/5)进行纯化以得到c535(62mg，产率19％)、c536(39mg，产率12％)和c454(132mg，产率54％)。将c535通过经由prepsfc(固定相：chiralpakdaicelid20x250mm，流动相：co2，i‑proh 0.4i‑prnh2)进行纯化以得到c535a(22mg，产率7％)和c535b(26mg，产率8％)。[2434]程序bh[2435][2436]在干ch3cn(25.5ml)中的乙基(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑3,6‑二氢‑2h‑吡啶‑4‑甲酸酯i43(1.792g，4.489mmol)、叔丁基(6‑氨基苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i159(1.3g，4.94mmol)、et3n(0.94ml)。将混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却并将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物叔丁基(r)‑(6‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i193(1.8g，产率65％)。[2437][2438]在0℃下，向叔丁基(r)‑(6‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i193(1.8g，2.92mmol)在dmf(12ml)中的溶液中添加dbu(0.52ml，3.504mmol)和mei(0.2ml，3.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，并将反应用饱和水性碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物用me‑thf萃取，并将有机层经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈淡黄色泡沫的标题化合物叔丁基(r)‑(6‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i194(1.6g，产率87％)。[2439][2440]将叔丁基(r)‑(6‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲硫基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i194(500mg，0.79mmol)在干dcm(11ml)在中的溶液冷却至0℃并添加mcpba(213mg，0.95mmol)。允许所得反应在0℃下搅拌1h。添加k2co3(497.5mg，3.6mmol)并将混合物在rt下搅拌30min。将混合物过滤在真空中浓缩以得到呈黄色泡沫的标题化合物叔丁基(6‑((6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i195(502mg，产率98％)。产物以原样用于下一步骤中。[2441][2442]将反应小瓶用在干1,4‑二噁烷(7.3ml)中的叔丁基(6‑((6r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑2‑(甲基亚磺酰基)‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i195(502mg，0.78mmol)、(s)‑1‑[4‑(三氟甲基)苯基]乙胺(147μl，0.932mmol)、dipea(0.17ml，1.01mmol)和dmap(9.5mg，0.078mmol)填充。将混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至rt并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到标题化合物叔丁基(6‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯i196(63mg，产率11％)，将其照原样用于下个步骤。[2443][2444]将反应管用在i‑proh(0.52ml)中的叔丁基(6‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯并[d]异噁唑‑3‑基)(甲基)氨基甲酸酯(63mg，0.082mmol)填充。添加hcl(0.14ml，6m，在i‑proh中，0.82mmol)并将混合物在100℃下加热30min。将混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物饱和nahco3溶液与me‑thf之间分配。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd‑10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。收集产物级分并在真空中浓缩。将残余物溶解于meoh中并在真空中浓缩。将产物在dipe中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑3‑(3‑(甲基氨基)苯并[d]异噁唑‑6‑基)‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4(3h)‑酮c612(14mg，产率26％)。[2445]以下列出的化合物以类似方式合成。[2446]c616使用i196和[2447](s)‑1‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]乙胺。[2448]c627从乙基(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑3,6‑二氢‑2h‑吡啶‑4‑甲酸酯i43和i154开始。甲硅烷基去保护(hcl，1m，在i‑proh中10当量1h，在90℃下)后获得c627。[2449]程序bi[2450][2451]将(r)‑n‑甲基‑4‑(6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)苯甲酰胺.2盐酸盐i133(315mg，0.71mmol)添加至4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酸i126(135mg，0.65mmol)、干三乙胺(0.5ml，3.70mmol)和hbtu(397mg，1.05mmol)在干dcm(8ml)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌16h。将溶剂除去并将粗制通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈白色粉末的标题化合物(r)‑4‑(7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i197(311mg，产率74％)。[2452][2453]将(r)‑4‑(7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i197(311mg，0.49mmol)悬浮于干1,4‑二噁烷(5ml)中，然后添加硫光气(0.15ml，1.96mmol)。将反应容器在n2‑气氛中密封。将亮橙色混合物在110℃下搅拌3h。将溶剂在减压下在40℃下除去，并将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化得到标题化合物(r)‑4‑(2‑氯‑7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i198(169mg，产率41％)。[2454][2455]向(r)‑4‑(2‑氯‑7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺i198(169mg，0.20mmol)和干et3n(0.2ml，1.44mmol)在干acn(3ml)中的溶液中添加(s)‑1‑环丙基乙胺(64mg，0.75mmol)，并将微波管在n2‑气氛下密封。将反应混合物在110℃下加热16h。将溶剂除去并将粗品经由prephplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。将产物用etoh(约2ml)和水(约4ml)的混合物重结晶。通过过滤收集固体并将产物经由prepsfc(固定相：chiralpakdiacelad20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4i‑prnh2)进一步纯化以得到呈白色粉末的标题化合物4‑((r)‑7‑(4‑氯‑3‑(二氟甲基)苯甲酰基)‑2‑(((s)‑1‑环丙基乙基)氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基苯甲酰胺c699(45mg，产率39％)。[2456]程序bj[2457][2458]将反应管用在干ch3cn(14.2ml)中的顺式‑乙基4‑氨基环己烷甲酸酯盐酸盐(624mg，3.01mmol)填充。添加et3n(0.87ml，6.26mmol)并将混合物在rt下搅拌5min。添加乙基‑(2r)‑1‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑5‑异硫氰酰‑2‑甲基‑3,6‑二氢‑2h‑吡啶‑4‑甲酸酯i43(1g，2.50mmol)并将混合物在rt下搅拌10min。将反应混合物在80℃下进一步加热16h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将naoh(1g，25.00mmol)溶解于etoh(10ml)中，并在n2气氛下将此溶液添加至残余物中。将混合物在70℃下加热1h。将混合物冷却并且用1nhcl溶液酸化。将混合物用me‑thf萃取并将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将产物在ch3cn中研磨，过滤出并用dipe洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(1s,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)环己烷‑1‑甲酸i200(785mg，产率63％)。[2459][2460]将反应管用在dmf(10.2ml)中的(1s,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)环己烷‑1‑甲酸i200(785mg，1.58mmol)填充。添加胡宁氏碱(0.354ml，2.06mmol)和hatu(721.534mg，1.898mmol)并将混合物在r.t搅拌1h。添加甲胺(58.935mg，1.898mmol)并将混合物在rt下搅拌1h。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。将获得的产物在dipe中研磨，过滤并在真空下干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1s,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺i201(700mg，产率87％)。[2461][2462]将反应小瓶用在干1,4‑二噁烷(3ml)中的(1s,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺i201(300mg，0.59mmol)填充。添加硫光气(51μl，0.65mmol)并将混合物在rt下搅拌30min。然后将混合物在100℃下加热10min。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac‑etoh(3:1)，从100/0至0/100)进行纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1s,4s)‑4‑((r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺i202(175mg，产率58％)。[2463][2464]将反应管用在干ch3cn(1.9)中的化合物(1s,4s)‑4‑((r)‑2‑氯‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺i202(175mg，0.342mmol)、(s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺(175mg，0.86mmol)填充。将混合物在85℃下加热16h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将产物通过柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)进行纯化。将获得的油状物从水‑meoh结晶，过滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1r,4s)‑4‑((r)‑7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑(((s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)‑n‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺c636(122mg，产率52％)。[2465]以类似的方式，从i202和(s)‑1‑[4‑(三氟甲基)苯基]乙胺开始合成c644[2466]程序bk[2467][2468]将微波管用在干ch3cn(7ml)中的i43(500mg，1.252mmol)、乙基5‑氨基吡嗪‑2‑甲酸酯(272mg，1.63mmol)和et3n(435μl，3.13mmol)填充，然后在n2‑气氛中密封。将混合物在90℃下加热9天。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过二氧化硅洗脱(dcm/meoh，从100/0至90/10)进行纯化以得到呈棕色泡沫的i203(265mg，70％纯，产率28％)，将其照原样用于下个步骤。[2469][2470]将乙基(r)‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)吡嗪‑2‑甲酸酯i203(2.18g，3.26mmol)溶解于干acn(29ml)中并添加几滴纯甲胺并将容器密封。将反应混合物在80℃下加热5h。将混合物冷却至rt并将溶剂蒸发。将粗品经由二氧化硅柱色谱法(dcm/meoh，从100/0至90/10)进行纯化。将获得的泡沫在dipe中研磨，并将形成的固体过滤以产生呈米黄色粉末的标题化合物(r)‑5‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑2‑硫代‑1,4,5,6,7,8‑六氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(2h)‑基)‑n‑甲基吡嗪‑2‑甲酰胺i204(0.52g，产率32％)。[2471]通过类似于c636的合成的以下步骤获得以下列出的化合物。[2472]c614使用(s)‑1‑(4‑氟苯基)乙胺。[2473]c615从[2474](s)‑1‑[4‑(三氟甲基)苯基]乙胺开始[2475]c617从[2476](s)‑1‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺开始[2477]程序bm[2478][2479]将i161(1.5g，2.57mmol)、双(频哪醇)二硼(1.3mg，5.13mmol)、乙酸钾(528mg，5.39mmol)和1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁‑二氯钯(ii)二氯甲烷复合物(212mg，0.26mmol)溶解于1,4‑二噁烷(10ml)中。将反应混合物在加热块中在85℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温并将挥发物在减压下除去。将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac，从100/0至0/100)上纯化以得到i205(633mg，产率45％)。[2480]化合物c371、c392、c455的合成。[2481]按照程序ah(条件b)，从i74和5‑溴‑3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑开始获得c371[2482]按照程序ah(条件b)，从i205和2‑溴‑1‑甲基‑1h‑咪唑开始获得c392[2483][2484]按照程序ah(条件b)，从i205和i160开始，随后以下描述的氨基‑boc去保护获得c455。[2485]将叔丁基(r)‑2‑(3‑氯‑4‑(7‑(3,4‑二氯苯甲酰基)‑2‑(异丙基氨基)‑6‑甲基‑4‑氧代‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4h)‑基)苯基)‑4‑甲基‑1h‑咪唑‑1‑甲酸酯(57mg，0.083mmol)溶解于dcm(5ml)中并添加tfa(94mg，0.83mmol)。将所得混合物在rt下搅拌16h。将溶剂除去并将残余物在二氧化硅柱色谱法(dcm/meoh100/0至90/10)上进行纯化以得到呈白色固体的c455(40mg，82％产率)。[2486]程序bn[2487][2488]将微波小瓶用i163(500mg，1.01mmol)、碘化铜(9.61mg，0.05mmol)、dmf(1.8ml)和meoh(0.2ml)填充。添加叠氮基三甲基硅烷(211μl，1.51mmol)并将混合物在100℃下加热16h。将挥发物在减压下除去，并将残余物在二氧化硅柱色谱法(庚烷/etoac100/0至0/100)上进行纯化。将所得产物在ch3cn中研磨，过滤出并在真空下干燥以得到呈固体的c425(150mg，产率28％)。[2489]以类似的方式，从i164开始获得化合物[2490]c448[2491]程序bo[2492][2493]向i87(199mg，0.38mmol)在干dmf(3ml)中的溶液中添加1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一‑7‑烯(85μl，0.57mmol)和2‑碘丙烷(80μl，0.80mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4h随后在rt下搅拌30min。将混合物在减压下在40℃下浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯，从100/0至0/100)进行纯化。将获得的产物用acn(约6ml)重结晶以得到呈白色粉末的c637(90mg，产率44％)。[2494]程序bp[2495][2496]将koh添加至c656(80mg，0.158mmol)在t‑buoh(6ml)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌6h。lcms显示无转换。添加koh(180mg，3.208mmol)并将混合物在回流下搅拌过夜。lcms显示无转换。[2497]将反应转移进微波管中并将反应在微波中在150℃下搅拌30min。[无意间，在微波管中的转移过程中使用了etoh]。lcms显示c666和c667中的转换。将反应冷却并通过prephplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：水中的0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进行纯化以得到呈浅黄色泡沫的c666(6mg，产率7％)和呈白色粉末的c667(18mg，产率22％)。[2498]还根据本文描述的程序制备以下化合物：[2499][2500]化合物i89、i118‑i120、i166、i190和i191是合成的有用的中间体，并且也可以视为最终化合物。[2501]x射线晶体学[2502]通过使用x射线晶体学已经证实c157的绝对构型为r。相应地分配了所有中间体。[2503]通过在dmf中冷却，然后在5℃下长时间孵育来获得单晶。[2504][2505]api的甲基苯甲酰胺和丙烯胺侧基周围存在大量无序现象，但是立体中心周围的区域是有序的，并且可以确认绝对立体化学。[2506][2507]对于所呈现的结构，在c14处具有r构型的立体中心。弗拉克参数(flackparameter)＝‑0.006(7),actacryst.[结晶学报]b69,2013,249‑259。[2508]使用关于bijvoet偏差的贝叶斯统计量确定绝对结构的结果表明，所提出的绝对结构正确的概率为1.000，而绝对结构为外消旋孪晶或假的概率均为0.000。通过此程序计算出的弗拉克当量及其不确定性为＝‑0.010(6)。该计算基于2467对bijvoet对，其中覆盖率为96％。[2509]hooft等人,j.appl.cryst.[应用晶体学杂志],2008,41,96‑103。[2510]5.化合物的表征[2511]化合物c1[2512][2513]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.55‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),3.73(s,3h),4.20‑4.32(m,3h),4.39(dd,j＝14.7,6.1hz,1h),6.14(brt,j＝4.7hz,1h),6.81(d,j＝8.8hz,2h),7.05‑7.18(m,4h),7.21(dd,j＝8.4hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝8.3,7.4,1.9hz,1h),7.67‑7.70(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.08min[2514]化合物c2[2515][2516]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.49‑2.52(m,2h),3.70(s,3h),3.72(s,3h),3.89‑3.95(m,2h),4.27‑4.34(m,1h),4.38‑4.47(m,1h),4.51(s,2h),5.81(brs,1h),6.77‑6.84(m,3h),7.01‑7.22(m,7h),7.42‑7.48(m,2h),7.61(d,j＝7.9hz,1h),11.12(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.99min[2517]化合物c3[hcl盐][2518][2519]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(t,j＝5.8hz,2h),3.71(s,3h),3.72(s,3h),4.24‑4.33(m,3h),4.40(dd,j＝14.7,5.6hz,1h),5.83(brs,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.05‑7.16(m,4h),7.20(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.38‑7.48(m,3h),7.62(dd,j＝7.2,1.9hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.98min[2520]化合物c4[2521][2522]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm2.19‑2.46(m,4h),3.48‑3.56(m,1h),3.75(s,3h),3.79‑3.90(m,1h),4.24‑4.46(m,1h),4.49‑4.61(m,2h),7.09(t,j＝6.9hz,1h),7.21‑7.29(m,2h),7.47‑7.55(m,2h),7.73‑7.82(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.13min[2523]化合物c5[2524][2525]1hnmr(600mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.60(brs,2h),3.77(s,3h),4.21(brs,2h),4.34(dd,j＝16.1,5.7hz,1h),4.49(dd,j＝16.1,6.2hz,1h),6.38(brt,j＝5.9hz,1h),7.10(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.18(brd,j＝5.3hz,2h),7.21(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.23(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.51(ddd,j＝8.3,7.5,1.7hz,1h),7.66‑7.70(m,2h),8.45(d,j＝5.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt0.93min[2526]化合物c6[2527][2528]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,60℃)δppm2.41‑2.48(m,5h),3.47‑3.74(m,2h),4.37(brs,2h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.69‑7.73(m,2h),12.52(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.63min[2529]化合物c7[2530][2531]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.67(m,2h),3.72(s,3h),4.29(s,2h),4.35(s,2h),6.32(brs,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(m,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.57(d,j＝7.9hz,1h),7.62(s,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.74‑7.80(m,1h),7.80‑7.86(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.23min[2532]化合物c8[2533][2534]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.58‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),3.78(s,3h),4.27(s,2h),4.35(brd,j＝5.3hz,2h),5.98(brs,1h),6.78‑6.84(m,4h),7.05(ddd,j＝8.5,2.5,0.9hz,1h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.39‑7.46(m,2h),7.67(d,j＝11.5hz,1h),7.67(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[2535]化合物c9[2536][2537]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(brs,2h),3.61(brs,2h),3.72(s,3h),4.26(brs,2h),4.29‑4.39(m,1h),4.43‑4.57(m,1h),6.24‑6.40(m,1h),7.06‑7.14(m,1h),7.14‑7.28(m,3h),7.37‑7.53(m,2h),7.57‑7.70(m,3h),8.41(brd,j＝22.3hz,2h)；lcms(方法c)：rt0.94min[2538]化合物c10[2539][2540]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.55‑3.65(m,2h),3.74(s,3h),4.25(brs,2h),4.35(d,j＝15.3,5.4hz,1h),4.48(d,j＝15.2,5.9hz,1h),6.13(brs,1h),7.05‑7.12(m,1h),7.14‑7.28(m,7h),7.41(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),7.45‑7.51(m,1h),7.65‑7.68(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.15min[2541]化合物c11[hcl盐][2542][2543]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.9hz,2h),2.71(s,3h),3.56‑3.69(m,2h),3.74(s,3h),4.24‑4.40(m,2h),5.67(brs,1h),7.03‑7.10(m,1h),7.13(dd,j＝7.7,2.0hz,1h),7.21(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.42‑7.49(m,2h),7.68(d,j＝1.1hz,1h),7.69(d,j＝5.1hz.1h)；lcms(方法c)：rt0.95min[2544]化合物c12[2545][2546]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.56‑3.67(m,2h),3.76(s,3h),4.24(brs,2h),4.42‑4.59(m,2h),6.22(brs,1h),7.08‑7.14(m,1h),7.18(dd,j＝7.3,5.1hz,1h),7.21‑7.27(m,3h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47‑7.53(m,1h),7.63‑7.73(m,3h),8.37(d,j＝4.9hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.98min[2547]化合物c13[2548][2549]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(brt,j＝5.6hz,2h),3.50‑3.67(m,2h),3.74(s,3h),4.28(brs,2h),4.60‑4.76(m,2h),6.52(brs,1h),7.05‑7.25(m,3h),7.40‑7.51(m,3h),7.62‑7.69(m,3h)；lcms(方法c)：rt0.99min[2550]化合物c14[2551][2552]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.5hz,2h),3.53‑3.67(m,2h),3.72(s,3h),4.29(brs,2h),4.35(s,2h),6.46(brs,1h),6.81(d,j＝8.6hz,2h),7.15(brd,j＝8.6hz,2h),7.33‑7.44(m,4h),7.51‑7.60(m,1h),7.67(d,j＝5.6hz,1h),7.67(s,1h)；lcms(方法a)：rt2.17min[2553]化合物c15[2554][2555]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(brt,j＝5.7hz,2h),3.53‑3.70(m,2h),3.71(s,3h),4.23‑4.42(m,4h),6.32(brs,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(m,j＝8.6hz,2h),7.36‑7.45(m,2h),7.47‑7.56(m,2h),7.62‑7.71(m,3h)；lcms(方法a)：rt2.19min[2556]化合物c16[2557][2558]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.57‑3.66(m,2h),3.74(s,3h),4.27(s,2h),4.49‑4.62(m,2h),6.01‑6.08(m,1h),7.07‑7.12(m,1h),7.18‑7.27(m,3h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.45‑7.51(m,1h),7.65‑7.69(m,2h),8.91(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.96min[2559]化合物c17[2560][2561]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.58‑3.64(m,2h),3.68(s,3h),3.73(s,3h),4.26(brs,2h),4.28‑4.37(m,1h),4.42‑4.49(m,1h),5.64‑5.71(m,1h),6.85(t,j＝7.3hz,1h),6.90(d,j＝8.1hz,1h),7.08‑7.24(m,5h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.46‑7.51(m,1h),7.65‑7.68(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.18min[2562]化合物c18[2563][2564]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.56‑3.67(brs,2h),3.71(s,3h),3.73(s,3h),4.26(brs,2h),4.31(dd,j＝15.2,5.7hz,1h),4.45(dd,j＝15.4,6.2hz,1h),6.07‑6.14(m,1h),6.71‑6.81(m,3h),7.05‑7.12(m,1h),7.12‑7.19(m,2h),7.21(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝8.6,7.5,2.0hz,1h),7.65‑7.69(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.14min[2565]化合物c19[2566][2567]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.58‑3.66(m,2h),3.67(s,3h),4.29‑4.41(m,2h),4.49‑4.58(m,1h),4.59‑4.68(m,1h),6.34(brs,1h),7.04‑7.14(m,2h),7.20(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),7.42‑7.49(m,2h),7.65‑7.71(m,3h),8.82(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.95min[2568]化合物c20[2569][2570]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),2.73(t,j＝7.2hz,2h),3.44(q,j＝6.7hz,2h),3.57‑3.67(m,2h),3.70(s,3h),4.25‑4.37(m,2h),5.34(brs,1h),7.03‑7.23(m,8h),7.41‑7.48(m,2h),7.67‑7.70(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.20min[2571]化合物c21[2572][2573]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm2.35(brs,2h),3.44(brs,1h),3.77(brs,1h),4.01‑4.16(m,1h),4.26‑4.51(m,3h),6.66‑6.88(m,1h),7.21‑7.38(m,5h),7.43(brd,j＝8.1hz,1h),7.69‑7.75(m,2h),10.81(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.87min[2574]化合物c22[2575][2576]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.76(d,j＝6.7hz,6h),1.79(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),2.40(brt,j＝5.9hz,2h),2.95‑3.02(m,1h),3.11(dt,j＝13.0,6.6hz,1h),3.62(brt,j＝5.5hz,2h),3.74(s,3h),4.22‑4.36(m,2h),5.22‑5.33(m,1h),7.06‑7.12(m,1h),7.15(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.22(dd,j＝8.3,0.7hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.45‑7.51(m,1h),7.66‑7.70(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.18min[2577]化合物c23[2578][2579]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.9hz,2h),3.60(brt,j＝5.0hz,2h),3.75(s,3h),4.23(s,2h),4.41(brd,j＝15.5hz,1h),4.56(brd,j＝14.8hz,1h),6.35(brs,1h),7.10(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.19(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.22(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),7.39‑7.50(m,4h),7.59(d,j＝7.9hz,2h),7.63‑7.68(m,2h)；lcms(方法i)：rt2.24min[2580]化合物c24[2581][2582]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.01‑1.06(m,6h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.57‑3.69(m,2h),3.75(s,3h),4.04‑4.17(m,1h),4.25‑4.36(m,2h),4.69‑4.75(m,1h),7.07‑7.19(m,2h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),7.40‑7.52(m,2h),7.65‑7.71(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.13min[2583]化合物c25[2584][2585]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.90‑1.05(m,2h),1.54(brd,j＝12.7hz,2h),1.69‑1.81(m,1h),1.93(s,3h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),2.54‑2.87(m,2h),3.01‑3.10(m,1h),3.19‑3.29(m,1h),3.62(brt,j＝5.0hz,2h),3.74(s,3h),3.78‑4.20(m,2h),4.21‑4.36(m,2h),5.47(brs,1h),7.09(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.14(dd,j＝7.8,1.9hz,1h),7.21(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.48(ddd,j＝8.4,7.3,2.0hz,1h),7.67‑7.70(m,2h)；lcms(方法a)：rt1.76min[2586]化合物c26[2587][2588]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.54‑3.68(m,2h),3.73(s,3h),4.19‑4.30(m,3h),4.39(dd,j＝15.0,6.2hz,1h),5.91(s,2h),6.01‑6.10(m,1h),6.67‑6.78(m,3h),7.09(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.15(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.21(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝9.0,7.3,1.8hz,1h),7.66(d,j＝0.4hz,1h),7.68(d,j＝5.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.12min[2589]化合物c26a[2590][2591]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.61(brs,2h),3.73(s,3h),4.18‑4.31(m,3h),4.38(dd,j＝15.0,5.9hz,1h),5.92(s,2h),6.14‑6.25(m,1h),6.65‑6.72(m,1h),6.73‑6.79(m,2h),7.05‑7.12(m,1h),7.16(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.45‑7.52(m,1h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.02min[2592]化合物c26b[2593][2594]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(t,j＝5.7hz,2h),3.61(brs,2h),3.73(s,3h),4.17‑4.32(m,3h),4.39(dd,j＝15.1,6.1hz,1h),5.92(s,2h),6.15‑6.26(m,1h),6.64‑6.80(m,3h),7.09(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.16(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.22(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),7.43(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.48(ddd,j＝8.3,7.4,1.8hz,1h),7.66‑7.71(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.01min[2595]化合物c27[2596][2597]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.11(s,3h),3.56‑3.64(m,2h),3.76(s,3h),4.24(s,2h),4.43(dd,j＝15.8,5.7hz,1h),4.59(dd,j＝15.8,6.3hz,1h),6.37(brt,j＝5.7hz,1h),7.10(td,j＝7.5,1.3hz,1h),7.23(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.26(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.43‑7.51(m,3h),7.64‑7.68(m,2h),7.79‑7.84(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.99min[2598]化合物c28[hcl盐][2599][2600]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.23(s,3h),3.55(t,j＝5.6hz,2h),4.16(t,j＝5.5hz,2h),4.15‑4.25(m,2h),4.30‑4.43(m,2h),4.50(brd,j＝5.3hz,2h),7.19‑7.35(m,6h),7.39(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.16min[2601]化合物c29[2602][2603]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(t,j＝5.9hz,2h),3.56‑3.64(m,2h),3.75(s,3h),4.24(brs,2h),4.33(dd,j＝15.3,5.4hz,1h),4.48(dd,j＝15.4,5.9hz,1h),6.15‑6.22(m,1h),6.93‑7.03(m,2h),7.09(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.18(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.22(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.25‑7.34(m,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.48(ddd,j＝9.1,7.5,1.8hz,1h),7.67‑7.70(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.16min[2604]化合物c30[2605][2606]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.37‑2.45(m,2h),3.55‑3.67(m,2h),3.76‑3.81(m,3h),4.22(brs,2h),4.33‑4.41(m,1h),4.49‑4.58(m,1h),6.18‑6.27(m,1h),7.08‑7.14(m,1h),7.20‑7.35(m,4h),7.37‑7.51(m,3h),7.64‑7.69(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.29min[2607]化合物c31[2608][2609]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),2.95(s,3h),3.61(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.26(s,2h),4.64(s,2h),6.83‑6.89(m,2h),7.13‑7.20(m,2h),7.39(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),10.55(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.96min[2610]化合物c32[2611][2612]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.52‑1.63(m,2h),1.75‑1.91(m,2h),2.09‑2.21(m,2h),2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.57‑3.68(m,2h),3.76(s,3h),4.22‑4.40(m,3h),5.30(brd,j＝6.4hz,1h),7.06‑7.11(m,1h),7.12‑7.16(m,1h),7.22(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.48(ddd,j＝8.4,7.3,1.9hz,1h),7.67(s,1h),7.69(d,j＝6.6hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[2613]化合物c33[2614][2615]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.62(brt,j＝5.3hz,2h),4.26(s,2h),4.42(d,j＝5.9hz,2h),5.96‑6.05(m,1h),7.14‑7.28(m,7h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.46‑7.58(m,3h),7.64‑7.69(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.16min[2616]化合物c34[2617][2618]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm2.34(brs,2h),3.44(brs,1h),3.65‑3.83(m,1h),3.73(s,3h),4.09(brs,1h),4.24‑4.44(m,3h),6.55‑6.79(m,1h),6.89(brs,2h),7.13‑7.32(m,2h),7.44(brd,j＝7.9hz,1h),7.73(d,j＝8.1hz,2h),10.74(brs,1h)；lcms(方法c)：rt0.97min[2619]化合物c35[2620][2621]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.31‑1.37(m,3h),2.35‑2.44(m,2h),3.54‑3.67(m,2h),3.68‑3.82(m,3h),4.15‑4.37(m,2h),5.13‑5.24(m,1h),5.31(brd,j＝6.8hz,1h),7.06‑7.30(m,8h),7.38‑7.43(m,1h),7.46‑7.53(m,1h),7.63‑7.71(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.21min[2622]化合物c36[2623][2624]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.13‑1.20(m,3h),2.31(brd,j＝16.0hz,1h),2.53(brdd,j＝16.3,5.9hz,1h),3.71(s,3h),3.73(m,3h),3.91‑4.03(m,1h),4.20‑4.66(m,4h),5.96(brs,1h),6.78‑6.84(m,2h),7.05‑7.23(m,5h),7.36‑7.42(m,1h),7.46(ddd,j＝9.0,7.5,1.8hz,1h),7.61‑7.72(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.17min[2625]化合物c36aa[2626][2627]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.16(d,j＝6.8hz,3h),2.30(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),3.71(s,3h),3.72(s,3h),3.96(brd,j＝18.7hz,1h),4.30‑4.62(m,3h),4.24(dd,j＝15.0,5.5hz,1h),6.12(brt,j＝4.7hz,1h),6.79‑6.85(m,2h),7.08(td,j＝7.7,1.3hz,1h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.17‑7.24(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.10min[2628]化合物c36ba[2629][2630]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.31(d,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.71(s,3h),3.74(s,3h),3.98(brd,j＝18.1hz,1h),4.27‑4.58(m,4h),6.12(brt,j＝5.5hz,1h),6.79‑6.83(m,2h),7.08(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.11‑7.18(m,3h),7.21(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47(ddd,j＝9.2,7.4,1.9hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.11min[2631]化合物c36ab[2632][2633]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.49‑2.58(m,1h),3.71(s,3h),3.74(s,3h),3.98(brd,j＝18.5hz,1h),4.17‑4.69(m,4h),6.06‑6.15(m,1h),6.78‑6.85(m,2h),7.08(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.11‑7.17(m,3h),7.21(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝9.0,7.3,1.8hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.10min[2634]化合物c36bb[2635][2636]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.16(d,j＝6.8hz,3h),2.30(brd,j＝16.3hz,1h),2.49‑2.58(m,1h),3.71(s,3h),3.72(s,3h),3.96(brd,j＝19.6hz,1h),4.24(dd,j＝15.0,5.5hz,1h),4.31‑4.60(m,3h),6.12(brt,j＝5.6hz,1h),6.79‑6.84(m,2h),7.08(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.13(d,j＝8.6hz,2h),7.17‑7.23(m,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.47(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.10min[2637]化合物c37[2638][2639]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41(brt,j＝5.8hz,2h),3.26‑3.33(m,2h),3.37‑3.49(m,2h),3.63(brt,j＝5.9hz,2h),3.75(s,3h),4.11(brs,1h),4.24‑4.38(m,2h),5.17‑5.28(m,1h),7.09(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.15(dd,j＝7.8,1.9hz,1h),7.21(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.47(ddd,j＝8.3,7.4,1.9hz,1h),7.66(s,1h),7.67(d,j＝6.6hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.65min[2640]化合物c38[2641][2642]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm0.99(t,j＝7.0hz,3h),2.39(t,j＝5.9hz,2h),3.13‑3.31(m,2h),3.49‑3.72(m,2h),3.74(s,3h),4.15‑4.52(m,2h),5.59(brt,j＝4.5hz,1h),7.04‑7.15(m,2h),7.21(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.42‑7.51(m,2h),7.68‑7.72(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.95min[2643]化合物c39[2644][2645]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm1.58‑1.67(m,4h),2.41(brt,j＝5.9hz,2h),2.93‑3.00(m,4h),3.63(t,j＝5.9hz,2h),3.76(s,3h),4.22‑4.37(m,2h),7.01(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.13(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.17(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.37‑7.44(m,2h),7.64‑7.69(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.16min[2646]化合物c40[2647][2648]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41‑2.47(m,2h),2.89‑3.06(m,4h),3.22‑3.34(m,4h),3.59‑3.69(m,2h),3.77(s,3h),4.30‑4.42(m,2h),7.04(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.17(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.24(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.38‑7.45(m,2h),7.66(s,1h),7.67(d,j＝5.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.02min[2649]化合物c41[2650][2651]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm2.66(brt,j＝5.4hz,2h),3.51‑3.79(m,2h),3.77(s,3h),4.35(brd,j＝4.6hz,2h),4.21‑4.55(m,2h),4.65(brt,j＝4.3hz,1h),5.20(s,2h),6.73‑6.78(m,2h),6.90(brd,j＝8.6hz,2h),7.15‑7.19(m,2h),7.26‑7.34(m,4h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.56(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：1.21min[2652]化合物c42[2653][2654]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm1.13(d,j＝6.6hz,6h),2.37(t,j＝5.8hz,2h),3.58(t,j＝5.8hz,2h),3.89‑4.03(m,1h),4.21(s,2h),5.89(brs,1h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),10.11(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.71min[2655]化合物c43[2656][2657]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.34(s,3h),2.45(brt,j＝5.9hz,2h),3.65(brt,j＝4.7hz,2h),3.71(s,3h),3.74(s,3h),4.19(q,j＝14.7hz,2h),4.29‑4.43(m,2h),6.75‑6.82(m,2h),6.92‑6.98(m,2h),7.01(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.13(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.20(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.37(ddd,j＝8.3,7.4,1.7hz,1h),7.44(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.23min[2658]化合物c44[2659][2660]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.32‑1.37(m,3h),2.36‑2.42(m,2h),3.54‑3.67(m,2h),3.68‑3.83(m,3h),4.15‑4.37(m,2h),5.13‑5.24(m,1h),5.27‑5.36(m,1h),7.06‑7.29(m,8h),7.39‑7.43(m,1h),7.46‑7.52(m,1h),7.64‑7.70(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.22min[2661]化合物c45[2662][2663]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.25‑1.36(m,2h),1.40‑1.55(m,4h),1.74‑1.89(m,2h),2.40(brt,j＝5.8hz,2h),3.63(brs,2h),3.75(s,3h),4.15‑4.24(m,1h),4.31(brs,2h),4.82(brd,j＝7.5hz,1h),7.06‑7.13(m,1h),7.13‑7.18(m,1h),7.20‑7.26(m,1h),7.41‑7.52(m,2h),7.66‑7.73(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.21min[2664]化合物c46[2665][2666]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm2.43(tt,j＝5.9,1.4hz,2h),2.57(s,6h),3.64(td,j＝5.9,1.5hz,2h),3.76(s,3h),4.27‑4.38(m,2h),7.02(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.14(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.17(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.35‑7.44(m,2h),7.60‑7.71(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.04min[2667]化合物c47[2668][2669]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm0.07‑0.42(m,4h),0.79‑0.93(m,1h),1.09(dd,j＝6.5,2.5hz,3h),2.39(brt,j＝5.8hz,2h),3.42‑3.54(m,1h),3.54‑3.70(m,2h),3.77(d,j＝3.5hz,3h),4.17‑4.41(m,2h),4.89(dd,j＝20.9,7.9hz,1h),7.11(td,j＝7.5,1.5hz,1h),7.17(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.24(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.44(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.50(ddd,j＝8.6,7.1,1.9hz,1h),7.66‑7.73(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.19min[2670]化合物c48[2671][2672]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(brt,j＝5.8hz,2h),3.48‑3.71(m,2h),3.76(s,3h),4.28(brs,2h),4.38(dt,j＝15.6,6.5hz,2h),4.60(td,j＝6.7,2.8hz,2h),4.75‑4.89(m,1h),6.25(brs,1h),7.06‑7.12(m,1h),7.17(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.23(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.49(ddd,j＝9.0,7.5,1.8hz,1h),7.69(s,1h),7.70(d,j＝6.4hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.77min[2673]化合物c49[2674][2675]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.74(td,j＝7.5,2.6hz,3h),1.01(dd,j＝6.5,1.7hz,3h),1.31‑1.44(m,2h),2.40(t,j＝5.9hz,2h),3.63(brt,j＝4.6hz,2h),3.75(d,j＝4.4hz,3h),3.87‑3.99(m,1h),4.21‑4.38(m,2h),4.63(brd,j＝7.5hz,1h),7.07‑7.12(m,1h),7.13‑7.18(m,1h),7.20‑7.25(m,1h),7.41‑7.45(m,1h),7.46‑7.52(m,1h),7.67(s,1h),7.69(d,j＝5.9hz,1h)；lcms(方法a)：rt2.17min[2676]化合物c50[2677][2678]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm0.05‑0.17(m,2h),0.28‑0.38(m,2h),0.90‑1.03(m,1h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.02‑3.12(m,1h),3.13‑3.23(m,1h),3.64(t,j＝5.9hz,2h),3.76(s,3h),4.23‑4.35(m,2h),5.10(brs,1h),7.09(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.14(dd,j＝7.8,1.9hz,1h),7.21(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47(ddd,j＝8.6,7.0,1.9hz,1h),7.61‑7.68(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.09min[2679]化合物c51[2680][2681]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm2.58(brt,j＝5.4hz,2h),3.23(s,3h),3.58‑3.85(m,2h),3.65(brt,j＝4.4hz,2h),3.79(s,3h),4.15(brt,j＝4.4hz,2h),4.28‑4.59(m,2h),4.43(brd,j＝4.6hz,2h),6.43(brt,j＝4.5hz,1h),6.82‑6.92(m,2h),7.19‑7.29(m,3h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[2682]化合物c52[2683][2684]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm2.59(brt,j＝5.5hz,2h),3.36(s,3h),3.60‑3.71(m,2h),3.80(s,3h),4.40(brs,2h),4.52(brd,j＝4.8hz,2h),4.67‑4.76(m,1h),6.85‑6.91(m,2h),7.22‑7.30(m,3h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[2685]化合物c53[2686][2687]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.26(s,9h),2.41(brt,j＝5.9hz,2h),3.62(brs,2h),3.78(s,3h),4.13(s,1h),4.22‑4.52(m,2h),7.12(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.20(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.26(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.45(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.51(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.67‑7.74(m,2h)；lcms(方法a)：rt2.23min[2688]化合物c54[2689][2690]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.41‑2.48(m,2h),3.56‑3.72(m,2h),3.73(s,3h),3.79(s,3h),4.30‑4.52(m,2h),7.03(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.14‑7.21(m,2h),7.41(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.46(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66‑7.76(m,2h)；lcms(方法a)：rt1.98min[2691]化合物c55[2692][2693]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.73‑1.89(m,1h),2.29‑2.40(m,1h),2.43(brt,j＝5.7hz,2h),2.69‑2.90(m,2h),3.65(brs,2h),3.75(d,j＝1.5hz,3h),4.15‑4.54(m,2h),5.47‑5.69(m,2h),7.00‑7.25(m,7h),7.38‑7.49(m,2h),7.65‑7.73(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.31min[2694]化合物c56[2695][2696]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.29‑1.42(m,3h),2.32‑2.43(m,2h),3.50‑3.73(m,2h),3.78(d,j＝7.7hz,3h),4.08‑4.36(m,2h),5.12‑5.27(m,1h),5.83(brd,j＝7.5hz,1h),7.07‑7.15(m,1h),7.18‑7.29(m,4h),7.41(ddd,j＝8.2,1.9,0.9hz,1h),7.47‑7.55(m,1h),7.63‑7.72(m,2h),8.41‑8.49(m,2h)；lcms(方法a)：rt1.84min[2697]化合物c57[2698][2699]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.51‑3.71(m,2h),3.75(s,3h),4.11‑4.41(m,2h),6.01(brs,2h),7.07(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.14(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.20(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.40‑7.49(m,2h),7.66‑7.72(m,2h)；lcms(方法a)：rt1.61min[2700]化合物c58[2701][2702]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm2.58(brt,j＝5.3hz,2h),3.56‑3.65(m,1h),3.68(brs,2h),3.74‑3.78(m,1h),3.79(s,3h),3.86(ddt,j＝10.2,6.8,3.4,3.4hz,1h),3.94‑4.03(m,1h),4.03‑4.15(m,1h),4.27‑4.56(m,3h),4.73(brd,j＝15.2hz,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.22(brd,j＝8.4hz,2h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.95min[2703]化合物c59[2704][2705]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm0.36‑0.45(m,2h),0.49‑0.59(m,2h),0.93‑1.04(m,1h),2.58(brt,j＝5.5hz,2h),3.50‑3.78(m,2h),3.80(s,3h),3.87(d,j＝6.4hz,2h),4.40(brs,2h),4.53(brd,j＝4.6hz,2h),4.92(brt,j＝4.7hz,1h),6.85‑6.91(m,2h),7.22‑7.25(m,1h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.55(d,j＝1.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.17min[2706]化合物c60[2707][2708]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.33‑2.33(m,2h),2.37(s,3h),3.58(brs,2h),3.73(s,3h),4.22(brs,2h),4.35(brd,j＝5.3hz,2h),6.51(brt,j＝5.2hz,1h),6.84‑6.91(m,2h),7.20‑7.27(m,3h),7.38(d,j＝1.8hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),10.47(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.81min[2709]化合物c61[2710][2711]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),3.58(brs,2h),3.73(s,3h),4.22(brs,2h),4.36(brd,j＝5.3hz,2h),6.51(brt,j＝5.1hz,1h),6.85‑6.90(m,2h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),7.31(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.82(d,j＝8.1hz,1h),10.48(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.83min[2712]化合物c62a[2713][2714]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm0.94‑1.09(m,3h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.22‑3.37(m,2h),3.54‑3.73(m,2h),3.75(d,j＝2.2hz,3h),3.91‑4.06(m,1h),4.17‑4.47(m,3h),4.90(dd,j＝14.2,7.8hz,1h),7.07‑7.14(m,1h),7.14‑7.21(m,1h),7.23(dt,j＝8.4,1.3hz,1h),7.45(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.46‑7.53(m,1h),7.67‑7.74(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.72min[2715]化合物c62ba[2716][2717]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.00(d,j＝6.6hz,3h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.24‑3.36(m,2h),3.49‑3.74(m,2h),3.76(s,3h),3.94‑4.08(m,1h),4.19‑4.39(m,2h),4.42(brt,j＝4.4hz,1h),4.87(brd,j＝7.9hz,1h),7.07‑7.13(m,1h),7.18(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.24(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),7.45(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.47‑7.52(m,1h),7.66‑7.76(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.72min[2718]化合物c62bb[2719][2720]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.03(d,j＝6.6hz,3h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.16‑3.37(m,2h),3.52‑3.74(m,2h),3.76(s,3h),3.91‑4.04(m,1h),4.21‑4.37(m,2h),4.41(brt,j＝4.4hz,1h),4.90(brd,j＝7.9hz,1h),7.06‑7.12(m,1h),7.16(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.23(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.45(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.46‑7.52(m,1h),7.67‑7.73(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.74min[2721]化合物c63[2722][2723]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.12(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.40‑2.47(m,1h),3.73(s,3h),3.82‑4.02(m,1h),4.11‑4.73(m,4h),6.63(brs,1h),6.84‑6.90(m,2h),7.20‑7.28(m,2h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),9.60‑11.70(m,1h)；lcms(方法b)：rt1.91min[2724]化合物c63a[2725][2726]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.12(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.42‑2.51(m,1h),3.74(s,3h),3.85‑4.03(m,1h),4.29‑4.58(m,4h),6.52(brt,j＝5.4hz,1h),6.84‑6.91(m,2h),7.20‑7.28(m,2h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),10.50(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.85min[2727]化合物c63b[2728][2729]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.12(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.41‑2.52(m,1h),3.74(s,3h),3.82‑4.03(m,1h),4.17‑4.87(m,4h),6.55(brt,j＝4.5hz,1h),6.85‑6.91(m,2h),7.20‑7.28(m,2h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),10.50(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.85min[2730]化合物c64[2731][2732]1hnmr(600mhz,dmso‑d6,118℃)δppm7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.37(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.21‑7.25(m,2h),7.00(brt,j＝5.2hz,1h),6.82‑6.86(m,2h),4.46(d,j＝5.6hz,2h),4.33‑4.40(m,1h),4.17(s,2h),3.73(s,3h),3.56(brt,j＝5.5hz,2h),2.45‑2.54(m,2h),2.36(t,j＝5.9hz,2h),1.78(brd,j＝13.4hz,2h),1.58‑1.65(m,3h),1.35‑1.44(m,2h),1.18‑1.28(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.27min[2733]化合物c65[2734][2735]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm1.34‑1.47(m,2h),1.47‑1.52(m,2h),1.92‑2.04(m,1h),2.58(brt,j＝5.5hz,2h),3.29(td,j＝11.7,2.2hz,2h),3.49‑3.74(m,2h),3.75‑3.85(m,1h),3.76‑3.83(m,2h),3.80(s,2h),3.88‑3.96(m,2h),4.40(brs,2h),4.52(brd,j＝4.8hz,2h),4.69(brt,j＝4.4hz,1h),6.88(m,2h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.09min[2736]化合物c66[2737][2738]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.62‑1.69(m,2h),2.35(t,j＝5.8hz,2h),2.76‑2.91(m,7h),3.51‑3.60(m,2h),3.69‑3.76(m,5h),4.17(s,2h),4.33‑4.42(m,1h),4.45(d,j＝4.8hz,2h),6.82‑6.87(m,2h),7.23(d,j＝8.6hz,2h),7.29(brs,1h),7.38(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.98min[2739]化合物c67[2740][2741]1hnmr(400mhz,cdcl3,57℃)δppm0.93(d,j＝6.6hz,6h),2.07(spt,j＝6.8hz,1h),2.57(brt,j＝5.4hz,2h),3.55‑3.72(m,2h),3.74(d,j＝7.7hz,2h),3.79(s,3h),4.19‑4.47(m,2h),4.51(brd,j＝4.6hz,2h),4.80(brt,j＝4.3hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),7.22(brd,j＝8.4hz,2h),7.26(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.18min[2742]化合物c68[2743][2744]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.58‑3.67(m,2h),3.72(s,3h),4.29(s,2h),4.32‑4.36(m,2h),6.42(brs,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.56(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),7.65‑7.69(m,2h),7.71(ddd,j＝8.0,2.4,1.6hz,1h),8.44(d,j＝2.4hz,1h),8.66(dd,j＝4.8,1.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[2745]化合物c69[2746][2747]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.37(t,j＝5.8hz,2h),3.59(t,j＝6.0hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(brd,j＝4.6hz,2h),6.39(brs,1h),6.86(d,j＝8.7hz,2h),7.16‑7.25(m,3h),7.36(dd,j＝9.0,1.8hz,1h),7.73(dd,j＝7.9,7.2hz,1h),10.27(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.77min[2748]化合物c70[2749][2750]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.69‑0.76(m,2h),1.14‑1.22(m,2h),2.36(t,j＝5.8hz,2h),2.55‑2.65(m,1h),3.56(brt,j＝5.3hz,2h),3.73(s,3h),4.18(s,2h),4.47(d,j＝5.7hz,2h),6.82‑6.89(m,2h),7.01(brt,j＝5.3hz,1h),7.23‑7.29(m,2h),7.38(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[2751]化合物c71[2752][2753]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.88(t,j＝7.4hz,3h),1.53‑1.64(m,2h),2.39(t,j＝5.8hz,2h),3.50‑3.68(m,2h),3.73(s,3h),3.89(t,j＝3.9hz,2h),4.20(s,2h),4.40‑4.50(m,2h),6.81‑6.87(m,2h),7.17‑7.28(m,3h),7.38(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[2754]化合物c72[2755][2756]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.46(d,j＝6.8hz,6h),2.35(t,j＝5.8hz,2h),3.50‑3.62(m,2h),3.73(s,3h),4.17(s,2h),4.39‑4.49(m,2h),4.84(spt,j＝6.8hz,1h),6.81‑6.86(m,2h),6.99(brs,1h),7.23(brd,j＝8.6hz,2h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.17min[2757]化合物c73[2758][2759]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.60‑1.84(m,4h),1.91‑2.05(m,4h),2.57(brt,j＝5.3hz,2h),3.52‑3.77(m,2h),3.80(s,3h),4.21‑4.46(m,2h),4.46‑4.54(m,2h),4.54‑4.66(m,1h),5.39(quin,j＝9.1hz,1h),6.86‑6.91(m,2h),7.20‑7.25(m,2h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.55(d,j＝1.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.25min[2760]化合物c74[2761][2762]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.33(t,j＝7.2hz,3h),2.41(brt,j＝5.7hz,2h),3.57‑3.68(m,2h),3.71(brs,3h),4.24‑4.41(m,6h),6.25(brt,j＝5.1hz,1h),6.80(brd,j＝8.6hz,2h),7.14(brd,j＝8.6hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47‑7.55(m,1h),7.64‑7.73(m,3h),7.77(t,j＝1.5hz,1h),8.06(d,j＝7.9hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.22min[2763]化合物c75[2764][2765]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(brt,j＝5.7hz,2h),3.05‑3.19(m,1h),3.59‑3.69(m,2h),3.71(s,3h),4.26‑4.43(m,4h),5.91‑6.00(m,1h),6.80(brd,j＝8.6hz,2h),7.13(brd,j＝8.6hz,2h),7.22(brd,j＝7.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.50(t,j＝7.7hz,1h),7.66‑7.80(m,3h),8.00(d,j＝7.7hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.85min[2766]化合物c76[2767][2768]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.43(t,j＝5.8hz,2h),3.60(t,j＝5.8hz,2h),3.73(s,3h),4.21(s,2h),5.08(s,2h),6.40(brs,2h),6.83‑6.88(m,2h),7.18‑7.23(m,2h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.79min[2769]化合物c77[2770][2771]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.0hz,2h),3.72(s,3h),4.28(s,2h),4.35(brs,2h),6.48(brs,1h),6.81(d,j＝8.6hz,2h),7.16(d,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.61‑7.73(m,4h),7.92(dd,j＝5.8,2.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.15min[2772]化合物c78[2773][2774]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.62(brt,j＝4.7hz,2h),3.71(s,3h),4.28(s,2h),4.35(d,j＝5.3hz,2h),6.26‑6.35(m,1h),6.77‑6.84(m,2h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),7.39‑7.44(m,2h),7.51(ddd,j＝7.5,4.8,1.1hz,1h),7.65‑7.69(m,2h),8.00(td,j＝7.7,1.9hz,1h),8.63(ddd,j＝4.8,1.9,0.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[2775]化合物c79[2776][2777]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.43‑2.47(m,2h),3.73(s,3h),3.88(t,j＝5.8hz,2h),4.37(d,j＝5.3hz,2h),4.47(s,2h),6.52(brt,j＝4.9hz,1h),6.85‑6.94(m,3h),7.05(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),7.43‑7.47(m,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),10.50(brs,1h),11.50(brs,1h)；lcms(方法c)：rt0.99min[2778]化合物c80[2779][2780]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),3.49‑3.67(m,2h),3.73(s,3h),4.22(brs,2h),4.36(d,j＝5.0hz,2h),6.51(brt,j＝4.7hz,1h),6.84‑6.91(m,2h),7.23(d,j＝8.6hz,2h),7.35(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.77(d,j＝1.8hz,1h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),10.48(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.88min[2781]化合物c81[2782][2783]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.37(t,j＝5.7hz,2h),3.62(brt,j＝5.0hz,2h),3.73(s,3h),4.27(s,2h),4.34(d,j＝5.5hz,2h),6.50(brt,j＝5.2hz,1h),6.85‑6.91(m,2h),6.99(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),7.22(d,j＝8.8hz,2h),7.36(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.73(d,j＝1.3hz,1h),8.00(d,j＝2.2hz,1h),10.46(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.62min[2784]化合物c82[2785][2786]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm2.37(t,j＝5.8hz,2h),3.49‑3.63(m,2h),3.74(s,3h),4.22(brs,2h),4.36(brd,j＝4.8hz,2h),6.47(brs,1h),6.85‑6.89(m,2h),7.22(d,j＝8.6hz,2h),7.55(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.74(d,j＝1.3hz,1h),7.98(d,j＝7.9hz,1h),10.39(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.66min[2787]化合物c83[2788][2789]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.64‑1.94(m,4h),2.50(brt,j＝5.1hz,2h),2.72‑2.81(m,1h),2.80(s,3h),2.82‑2.94(m,1h),3.52‑3.75(m,3h),3.75‑3.81(m,4h),3.90(t,j＝11.3hz,1h),4.25‑4.45(m,2h),4.49(brd,j＝4.8hz,2h),5.47‑5.59(m,1h),6.82‑6.89(m,2h),7.21‑7.30(m,3h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[2790]化合物c84[2791][2792]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.7hz,2h),3.24(s,3h),3.62(brt,j＝4.4hz,2h),3.72(s,3h),4.28(brs,2h),4.35(d,j＝5.9hz,2h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),6.79‑6.84(m,2h),7.15(brd,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.52‑7.57(m,2h),7.63‑7.71(m,2h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.09min[2793]化合物c85[2794][2795]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.7hz,2h),3.25(s,3h),3.64(brt,j＝4.7hz,2h),4.15(dq,j＝14.0,6.8hz,1h),4.31(s,2h),5.24(brd,j＝7.0hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.66‑7.70(m,2h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.05min[2796]化合物c86[2797][2798]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.22(d,j＝7.0hz,3h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.53‑3.70(m,2h),3.74(d,j＝15.6hz,3h),4.24‑4.40(m,2h),4.91‑5.10(m,1h),5.58‑5.78(m,1h),7.06‑7.27(m,3h),7.45(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.47‑7.55(m,1h),7.67‑7.75(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.05min[2799]化合物c87[2800][2801]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.53(dd,j＝2.4,1.5hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.36(t,j＝1.5hz,1h),7.23(dd,j＝2.4,1.8hz,1h),7.16(d,j＝8.6hz,2h),6.78‑6.84(m,2h),6.42(brt,j＝5.3hz,1h),4.36(d,j＝5.7hz,2h),4.28(s,2h),3.89(s,3h),3.72(s,3h),3.58‑3.66(m,2h),3.19(s,3h),2.41(t,j＝6.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.10min[2802]化合物c88[2803][2804]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.7hz,2h),3.20(s,3h),3.53‑3.73(m,2h),3.90(s,3h),4.11‑4.22(m,1h),4.31(brs,2h),5.36(brd,j＝6.6hz,1h),7.17‑7.24(s,1h),7.32‑7.38(m,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.49‑7.56(m,1h),7.63‑7.75(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.07min[2805]化合物c89[2806][2807]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.60(t,j＝5.9hz,2h),3.93(tt,j＝5.5,1.6hz,2h),4.23(s,2h),4.60(dt,j＝5.2,1.7hz,2h),5.02‑5.18(m,3h),5.05(dq,j＝10.3,1.5hz,1h),5.77‑5.93(m,2h),6.50‑6.62(m,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.65(d,j＝8.3hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.87min[2808]化合物c90[2809][2810]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.66(quin,j＝6.6hz,2h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.41(t,j＝6.1hz,2h),3.46(t,j＝7.0hz,2h),3.54‑3.65(m,2h),3.73(s,3h),4.25(s,2h),4.65(s,2h),6.84‑6.88(m,2h),7.17(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.00min[2811]化合物c91[2812][2813]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.45‑3.51(m,2h),3.51‑3.57(m,2h),3.57‑3.64(m,2h),3.73(s,3h),4.25(s,2h),4.70(s,2h),6.83‑6.88(m,2h),7.18(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.98min[2814]化合物c92[2815][2816]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.83‑1.96(m,2h),2.33(t,j＝5.7hz,2h),3.36‑3.45(m,2h),3.48‑3.60(m,2h),3.73(s,3h),4.09‑4.25(m,2h),4.99(q,j＝6.6hz,1h),6.59(brd,j＝7.5hz,1h),6.83‑6.88(m,2h),7.20‑7.26(m,2h),7.37(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.88min[2817]化合物c93[2818][2819]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.45‑1.55(m,2h),2.35(t,j＝5.9hz,2h),2.80(qd,j＝12.2,4.7hz,2h),3.42(td,j＝11.9,2.0hz,2h),3.49‑3.65(m,2h),3.73(s,3h),3.93(dd,j＝11.2,4.6hz,2h),4.17(s,2h),4.45(s,2h),4.47‑4.55(m,1h),6.80‑6.88(m,2h),7.20‑7.26(m,2h),7.29(s,1h),7.38(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.63(d,j＝1.8hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.12min[2820]化合物c94[2821][2822]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.76(brdd,j＝16.6,5.8hz,1h),3.01‑3.14(m,1h),3.69(brd,j＝18.5hz,1h),3.72(s,3h),4.20‑4.65(m,3h),5.21‑5.85(m,1h),6.51(brt,j＝5.5hz,1h),6.81‑6.90(m,2h),7.06‑7.28(m,6h),7.44(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝2.0hz,1h),10.49(brs,1h)；lcms(方法b)：rt2.10min[2823]化合物c95[2824][2825]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.09‑1.23(m,3h),2.30(brd,j＝16.3hz,1h),2.49‑2.60(m,1h),3.75(d,j＝1.3hz,3h),3.88‑4.05(m,1h),4.13‑5.00(m,2h),6.01(s,2h),7.04‑7.10(m,1h),7.12‑7.23(m,2h),7.37‑7.50(m,2h),7.65‑7.72(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.89min[2826]化合物c96[2827][2828]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.18(s,3h),2.37‑2.45(m,2h),3.62(t,j＝5.9hz,2h),3.72(s,3h),4.26‑4.41(m,4h),6.44(s,1h),6.79‑6.83(m,2h),7.15(d,j＝8.3hz,2h),7.37(ddd,j＝7.9,4.8,0.4hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.58(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.67(s,1h),7.68(d,j＝6.6hz,1h),8.55(dd,j＝4.7,1.7hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[2829]化合物c97[2830][2831]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.11(d,j＝6.6hz,6h),2.38(t,j＝5.9hz,2h),3.36(t,j＝5.4hz,2h),3.54‑3.65(m,6h),4.23(s,2h),4.64(quin,j＝6.7hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.93min[2832]化合物c98[2833][2834]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),2.85‑2.93(m,2h),3.45‑3.63(m,7h),3.77‑3.87(m,1h),4.20(s,2h),6.06‑6.15(m,1h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.69min[2835]化合物c99[2836][2837]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.02‑1.09(m,6h),2.20(s,3h),2.36‑2.45(m,2h),3.56‑3.71(m,2h),4.17(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),4.24‑4.38(m,2h),5.36(brd,j＝6.6hz,1h),7.37(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.55(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.68(s,1h),7.69(d,j＝6.6hz,1h),8.56(dd,j＝4.8,1.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.03min[2838]化合物c100[2839][2840]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.04‑1.11(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),3.23(s,3h),4.01(brd,j＝18.3,1h),4.14(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.38‑4.65(m,2h),4.99‑5.11(m,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.49‑7.57(m,2h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.03‑8.10(m,2h)；lcms(方法e)：rt1.67min[2841]化合物c100a[2842][2843]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.05‑1.14(m,6h),1.21(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.6,6.1hz,1h),3.23(s,3h),4.01(brd,j＝18.7hz,1h),4.16(dq,j＝13.6,6.7hz,1h),4.41‑4.64(m,2h),5.09(brd,j＝7.5hz,1h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.51‑7.58(m,2h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.05‑8.11(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.95min[2844]化合物c100b[2845][2846]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.05‑1.12(m,6h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),2.34(brd,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.7,6.2hz,1h),3.24(s,3h),4.01(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.40‑4.64(m,2h),5.08(brd,j＝7.5hz,1h),7.40(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50‑7.58(m,2h),7.64(d,j＝1.8hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.12(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.93min[2847]化合物c101a[2848][2849]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.22(d,j＝7.1hz,3h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.47‑3.74(m,2h),3.76(s,3h),4.33(brs,2h),4.88‑5.12(m,1h),5.71(brd,j＝8.8hz,1h),7.07‑7.14(m,2h),7.24(brd,j＝8.1hz,1h),7.45(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.51(ddd,j＝8.3,6.2,3.1hz,1h),7.67‑7.73(m,2h)；lcms(方法a)：rt2.01min[2850]化合物c101b[2851][2852]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.22(d,j＝7.1hz,3h),2.41(t,j＝5.5hz,2h),3.72(s,3h),3.54‑3.70(m,2h),4.13‑4.47(m,2h),4.88‑5.09(m,1h),5.68(brd,j＝9.0hz,1h),7.07‑7.13(m,1h),7.20(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.22(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.45(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50(ddd,j＝8.4,7.5,1.8hz,1h),7.67‑7.73(m,2h)；lcms(方法a)：rt2.00min[2853]化合物c102[2854][2855]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(t,j＝5.9hz,2h),3.30(s,3h),3.59‑3.68(m,2h),3.72(s,3h),4.30(s,2h),4.36(d,j＝5.9hz,2h),6.75(brt,j＝5.7hz,1h),6.80‑6.84(m,2h),7.17(brd,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65‑7.72(m,2h),8.10(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),8.19(dd,j＝8.1,0.7hz,1h),8.68(dd,j＝2.4,0.7hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.09min[2856]化合物c103[2857][2858]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.38(t,j＝5.8hz,2h),3.58(brt,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.23(s,2h),4.36(brd,j＝3.5hz,2h),6.42(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.20‑7.25(m,2h),7.71‑7.78(m,2h),7.95(d,j＝1.8hz,1h),10.35(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.63min[2859]化合物c104[2860][2861]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),2.39(s,3h),3.58(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(brs,2h),6.40(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.14(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.20‑7.24(m,2h),7.36(d,j＝1.8hz,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),10.30(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[2862]化合物c105[2863][2864]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.38(t,j＝5.8hz,2h),3.58(brt,j＝5.6hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(d,j＝4.8hz,2h),6.35‑6.46(m,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.20‑7.24(m,2h),7.64(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.88‑7.92(m,1h),10.32(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.90min[2865]化合物c106[2866][2867]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.37(brt,j＝5.7hz,2h),3.59(brt,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(brd,j＝4.0hz,2h),6.41(brs,1h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),7.22(d,j＝8.6hz,2h),7.26(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),7.40(dd,j＝9.7,1.8hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,1h),10.28(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.78min[2868]化合物c107[2869][2870]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.68(m,2h),3.72(s,3h),4.27(s,2h),4.36(d,j＝5.9hz,2h),6.23‑6.33(m,2h),6.79‑6.84(m,2h),7.16(brd,j＝8.3hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64‑7.69(m,2h),7.82(s,1h),12.92(s,1h)；lcms(方法f)：rt1.83min[2871]化合物c108[2872][2873]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.37‑2.45(m,2h),3.53(s,3h),3.57‑3.66(m,2h),3.72(s,3h),4.23‑4.42(m,4h),6.30(d,j＝2.0hz,1h),6.61(brt,j＝5.6hz,1h),6.79‑6.87(m,2h),7.17(brd,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h),7.64‑7.71(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.21min[2874]化合物c109[2875][2876]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm2.79‑2.89(m,1h),3.07(brd,j＝16.7hz,1h),3.25(s,3h),3.71(s,3h),3.75(d,j＝18.3hz,1h),4.24(dd,j＝14.6,5.5hz,1h),4.34(dd,j＝14.4,5.6hz,1h),4.39‑4.67(m,1h),5.43‑5.75(m,1h),6.31‑6.43(m,1h),6.78(d,j＝8.6hz,2h),7.06‑7.18(m,4h),7.22‑7.32(m,2h),7.45(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝1.8hz,1h),8.08(d,j＝8.5hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.33min[2877]化合物c109a[2878][2879]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.84(brdd,j＝16.7,5.9hz,1h),2.98‑3.14(m,1h),3.25(s,3h),3.70(s,3h),3.74(d,j＝18.7hz,1h),4.05‑4.67(m,1h),4.23(dd,j＝15.0,5.7hz,1h),4.34(dd,j＝14.7,5.9hz,1h),5.20‑6.07(m,1h),6.46(t,j＝5.9hz,1h),6.78(d,j＝8.6hz,2h),7.05‑7.19(m,4h),7.22‑7.32(m,2h),7.46(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.73(d,j＝1.8hz,1h),8.08(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法d)：rt2.13min[2880]化合物c109b[2881][2882]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm2.84(brdd,j＝16.8,6.1hz,1h),2.94‑3.13(m,1h),3.26(s,3h),3.70(s,3h),3.70‑3.80(m,1h),4.08‑4.82(m,1h),4.22(dd,j＝15.0,5.7hz,1h),4.34(dd,j＝14.8,5.9hz,1h),5.24‑5.97(m,1h),6.48(t,j＝5.9hz,1h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),7.05‑7.19(m,4h),7.21‑7.34(m,2h),7.46(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.73(d,j＝2.0hz,1h),8.08(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法d)：rt2.13min[2883]化合物c110[2884][2885]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.01(d,j＝6.6hz,3h),1.04(d,j＝6.6hz,3h),2.79‑2.89(m,1h),3.07(d,j＝16.7,1h),3.22(s,3h),3.79(d,j＝18.5hz,1h),4.06(dq,j＝14.3,6.5hz,1h),4.48(brd,j＝18.1hz,1h),5.12(brd,j＝7.5hz,1h),5.51‑5.73(m,1h),7.06‑7.16(m,2h),7.21‑7.31(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.47‑7.54(m,2h),7.61‑7.73(m,2h),8.02‑8.09(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.32min[2886]化合物c110a[2887][2888]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.01(d,j＝6.4hz,3h),1.04(d,j＝6.4hz,3h),2.84‑2.93(m,1h),3.07(brd,j＝16.7hz),3.23(s,3h),3.80(d,j＝18.5hz,1h),4.08(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.48(brd,j＝18.3hz,1h),5.13(brd,j＝7.3hz,1h),5.57‑5.69(m,1h),7.09‑7.18(m,2h),7.24‑7.33(m,2h),7.45(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.66‑7.73(m,2h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.11min[2889]化合物c110b[2890][2891]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.01(d,j＝6.5hz,3h),1.03(d,j＝6.5hz,3h),3.08(d,j＝17.0hz,1h),3.25(s,3h),3.77(d,j＝18.1hz,1h),4.07(sext,j＝6.6hz,1h),4.39‑4.67(m,1h),5.28(d,j＝7.9hz,1h),5.43‑5.75(m,1h),7.06‑7.18(m,2h),7.22‑7.32(m,2h),7.45(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.50‑7.54(m,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.72(d,j＝2.0hz,1h),8.08‑8.10(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.11min[2892]化合物c111[2893][2894]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm2.52(brt,j＝5.3hz,2h),2.89(s,3h),3.32(t,j＝6.8hz,2h),3.47‑3.75(m,2h),3.77(s,3h),4.08(t,j＝6.8hz,2h),4.38(brs,2h),4.51(brs,2h),6.03(brs,1h),6.83(d,j＝8.6hz,2h),7.19‑7.32(m,3h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.12min[2895]化合物c112[2896][2897]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.24(d,j＝6.6hz,6h),2.55(brt,j＝5.8hz,2h),3.00(s,3h),3.39(t,j＝6.7hz,2h),3.51‑3.83(m,2h),4.08(t,j＝6.7hz,2h),4.14‑4.25(m,1h),4.26‑4.53(m,2h),4.69(brs,1h),5.48(brd,j＝6.8hz,1h),7.27(dd,j＝8.1hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[2898]化合物c113[2899][2900]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.01(s,3h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝4.6hz,2h),3.72(s,3h),4.26‑4.39(m,4h),6.46(brs,1h),6.79‑6.84(m,2h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),7.40‑7.44(m,2h),7.67(s,1h),7.68(d,j＝5.9hz,1h),8.29(s,1h),8.52(d,j＝5.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.19min[2901]化合物c114[2902][2903]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),2.04(s,3h),2.42(brt,j＝5.9hz,2h),3.64(t,j＝4.7hz,2h),4.16(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.33(brs,2h),5.37(brd,j＝7.5hz,1h),7.41‑7.45(m,2h),7.68(s,1h),7.69(d,j＝6.2hz,1h),8.26(s,1h),8.52(d,j＝5.1hz,1h)；lcms(方法b14001b7014)：rt1.89min[2904]化合物c115[2905][2906]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.37(t,j＝5.9hz,2h),3.59(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(brs,2h),6.40(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.20‑7.24(m,2h),7.40‑7.49(m,4h),10.29(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.58min[2907]化合物c116[2908][2909]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.37(t,j＝5.9hz,2h),3.58(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(s,2h),6.40(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.20‑7.24(m,2h),7.33‑7.38(m,2h),7.59‑7.63(m,2h),10.30(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.61min[2910]化合物c117[2911][2912]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm2.36(t,j＝5.8hz,2h),3.58(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.22(s,2h),4.36(s,2h),6.40(brs,1h),6.84‑6.89(m,2h),7.17‑7.25(m,4h),7.78‑7.83(m,2h),10.30(brs,1h)；lcms(方法a)：rt1.65min[2913]化合物c118[2914][2915]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm2.39(tt,j＝5.8,1.3hz,2h),3.59(t,j＝5.8hz,2h),3.74(s,3h),4.23(s,2h),4.36(s,2h),6.36(brs,1h),6.84‑6.88(m,2h),7.19‑7.24(m,2h),7.61(d,j＝7.9hz,2h),7.75(d,j＝7.9hz,2h),10.24(s,1h)；lcms(方法b)：rt1.80min[2916]化合物c119[2917][2918]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.88‑1.98(m,2h),2.36(t,j＝5.9hz,2h),3.03‑3.15(m,2h),3.20‑3.32(m,4h),3.50‑3.62(m,2h),3.73(s,3h),4.18(s,2h),4.39‑4.51(m,3h),6.83‑6.88(m,2h),7.21‑7.31(m,3h),7.38(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.20min[2919]化合物c120[2920][2921]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.20(d,j＝6.6hz,6h),1.86‑1.94(m,2h),2.36(t,j＝5.9hz,2h),3.04‑3.12(m,2h),3.18‑3.36(m,4h),3.57(brt,j＝4.6hz,2h),4.11‑4.23(m,3h),4.38‑4.46(m,1h),6.22(brd,j＝6.6hz,1h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.11min[2922]化合物c121[2923][2924]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.34(t,j＝7.1hz,3h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.5hz,2h),3.71(s,3h),4.28(brs,2h),4.33(d,j＝5.7hz,2h),4.37(q,j＝7.0hz,2h),6.21(brt,j＝5.7hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.38‑7.43(m,3h),7.64‑7.70(m,2h),8.07‑8.11(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.28min[2925]化合物c122[2926][2927]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.63(t,j＝4.5hz,2h),4.14(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.30(s,2h),5.29(brd,j＝7.7hz,1h),7.28‑7.32(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.73‑8.77(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.98min[2928]化合物c123[2929][2930]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.62(brt,j＝5.7hz,2h),3.72(s,3h),4.28(s,2h),4.33(d,j＝5.7hz,2h),6.33(t,j＝5.7hz,1h),6.79‑6.83(m,2h),7.13‑7.18(m,2h),7.30‑7.33(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.74‑8.77(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.04min[2931]化合物c124[2932][2933]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.0hz,2h),3.71(s,3h),4.28(s,2h),4.33(d,j＝5.7hz,2h),6.19(brt,j＝5.8hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.34‑7.39(m,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65‑7.69(m,2h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.85min[2934]化合物c125[2935][2936]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.61(brt,j＝4.8hz,2h),3.72(s,3h),4.27(s,2h),4.33(d,j＝5.9hz,2h),6.26(brt,j＝5.6hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(brd,j＝8.6hz,2h),7.18‑7.23(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.69‑7.73(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.23min[2937]化合物c126[2938][2939]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),2.61(s,3h),3.62(brt,j＝5.1hz,2h),3.71(s,3h),4.29(s,2h),4.33(d,j＝5.7hz,2h),6.17(brt,j＝5.4hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.15(d,j＝8.4hz,2h),7.36‑7.45(m,3h),7.65‑7.70(m,2h),8.06‑8.11(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.13min[2940]化合物c127[2941][2942]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm8.06‑8.11(m,2h),7.66‑7.71(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.36‑7.41(m,2h),5.01(brd,j＝7.3hz,1h),4.31(s,2h),4.13(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),3.64(brt,j＝5.5hz,2h),2.62(s,3h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),1.05(d,j＝6.6hz,6h)；lcms(方法c)：rt1.11min[2943]化合物c128[2944][2945]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.18‑3.23(m,4h),3.56‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),3.73‑3.77(m,4h),4.26(s,2h),4.34(brd,j＝4.6hz,2h),5.87‑5.93(m,1h),6.78‑6.83(m,2h),7.01‑7.07(m,4h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[2946]化合物c129[2947][2948]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.9hz,2h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.58‑3.66(m,2h),3.71(s,3h),4.28(s,2h),4.33(d,j＝5.9hz,2h),6.11(t,j＝5.7hz,1h),6.77‑6.83(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.28‑7.34(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64‑7.70(m,2h),7.94‑8.00(m,2h),8.16‑8.24(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[2949]化合物c130[2950][2951]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.5hz,6h),2.40(t,j＝5.9hz,2h),3.17‑3.26(m,4h),3.58‑3.67(m,2h),3.72‑3.79(m,4h),4.08(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.29(brs,2h),4.71(brd,j＝7.7hz,1h),7.04(s,4h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65‑7.71(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.14min[2952]化合物c131[2953][2954]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39‑2.44(m,2h),3.58‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),4.23‑4.38(m,4h),6.24‑6.30(m,1h),6.77‑6.85(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.24(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.71(m,2h),7.74(d,j＝2.0hz,1h),7.91(d,j＝8.4hz,1h),8.73(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.08min[2955]化合物c132[2956][2957]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.4hz,6h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.25(s,3h),3.68(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.36(s,2h),5.21(brd,j＝7.7hz,1h),6.99(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),7.39(dd,j＝8.5,1.7hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.76(d,j＝1.3hz,1h),7.99(d,j＝2.2hz,1h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.77min[2958]化合物c133[2959][2960]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.47‑2.52(m,2h),3.22(s,3h),3.79(t,j＝5.9hz,2h),4.12(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.40(s,2h),4.91‑4.96(m,1h),7.13‑7.18(m,1h),7.22‑7.28(m,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.52‑7.61(m,3h),8.04‑8.09(m,2h),11.39(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.96min[2961]化合物c134[2962][2963]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.64(brt,j＝5.5hz,2h),4.16(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.31(s,2h),5.86(brd,j＝8.1hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.72(m,3h),9.14(dd,j＝2.4,1.1hz,1h),9.40(dd,j＝5.5,1.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.94min[2964]化合物c135[2965][2966]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.1hz,2h),3.70(s,3h),4.30(s,2h),4.34(s,2h),6.76(brs,1h),6.79‑6.85(m,2h),7.17(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.74(dd,j＝5.5,2.6hz,1h),9.19(dd,j＝2.4,1.1hz,1h),9.41(dd,j＝5.5,1.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.91min[2967]化合物c136[2968][2969]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.4hz,6h),2.51(t,j＝5.8hz,2h),3.22(s,3h),3.92(t,j＝5.9hz,2h),4.15(dq,j＝13.9,6.6hz,1h),4.57(t,j＝1.3hz,2h),4.95(brd,j＝7.3hz,1h),6.83(s,1h),6.99(td,j＝9.2,2.4hz,1h),7.32(dd,j＝9.7,2.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.3,4.6hz,1h),7.49‑7.55(m,2h),8.03‑8.10(m,2h),11.18(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.86min[2970]化合物c137[2971][2972]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,6h),2.52(t,j＝5.9hz,2h),3.21(s,3h),3.93(t,j＝5.8hz,2h),4.14(dq,j＝14.1,6.8hz,1h),4.54(m,2h),4.93(brd,j＝6.6hz,1h),6.85‑6.95(m,2h),7.16(dd,j＝10.0,2.3hz,1h),7.50‑7.56(m,2h),7.61(dd,j＝8.8,5.5hz,1h),8.04‑8.10(m,2h),11.14(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.92min[2973]化合物c138[2974][2975]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.45(t,j＝5.9hz,2h),3.25(s,3h),3.71(t,j＝5.8hz,2h),4.14(dq,j＝14.0,6.8hz,1h),4.37(s,2h),5.23(brd,j＝7.7hz,1h),6.71(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),6.89(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.79(dd,j＝1.8,1.1hz,1h),8.02(d,j＝2.2hz,1h),8.05‑8.10(m,2h),8.67(dt,j＝7.0,0.9hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.58min[2976]化合物c139[2977][2978]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,6h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.25(s,3h),3.68(t,j＝5.5hz,2h),4.15(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.36(s,2h),5.22(brd,j＝7.7hz,1h),6.99(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),7.33(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.50‑7.56(m,2h),7.66(s,1h),7.73(d,j＝7.9hz,1h),8.01(d,j＝2.2hz,1h),8.05‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.78min[2979]化合物c140[2980][2981]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.08(d,j＝8.6hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.57(brd,j＝7.9hz,2h),7.35‑7.42(m,3h),6.92‑6.98(m,2h),6.44(t,j＝5.7hz,1h),4.65‑4.20(m,4h),3.99(brd,j＝18.3hz,1h),3.72(s,3h),3.25(s,3h),2.53(dd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),1.17(d,j＝6.6hz,3h)；lcms(方法c)：rt1.11min[2982]化合物c141[2983][2984]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.07(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝1.9,8.2hz,1h),5.37(brd,j＝7.9hz,1h),4.23‑4.76(m,2h),4.16(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),3.26(s,3h),2.53(dd,j＝16.3,5.9hz,1h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h)；lcms(方法c)：rt1.08min[2985]化合物c142[2986][2987]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.07(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.54(brd,j＝8.6hz,2h),7.42(dd,j＝2.0,8.1hz,1h),5.37(brd,j＝7.7hz,1h),4.83‑4.26(m,2h),4.16(qd,j＝6.6,13.8hz,1h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),3.26(s,3h),2.60‑2.50(m,1h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.07(d,j＝6.4hz,3h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)；lcms(方法c)：rt1.07min[2988]化合物c143[2989][2990]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.67(m,2h),3.71(s,3h),4.29(s,2h),4.35(d,j＝5.9hz,2h),6.23(brt,j＝5.7hz,1h),6.54(dd,j＝2.5,1.9hz,1h),6.78‑6.84(m,2h),7.16(d,j＝8.6hz,2h),7.33‑7.38(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65‑7.69(m,3h),7.92‑8.03(m,2h),8.45(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.15min[2991]化合物c144[2992][2993]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(brd,j＝6.4hz,6h),2.30‑2.46(m,2h),3.48‑3.77(m,2h),4.05‑4.20(m,1h),4.32(s,2h),5.07(brd,j＝6.8hz,1h),6.55(s,1h),7.34(brd,j＝8.1hz,2h),7.44(brd,j＝8.4hz,1h),7.61‑7.73(m,2h),7.76(s,1h),7.98(brd,j＝7.9hz,2h),8.47(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[2994]化合物c145[2995][2996]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.06‑8.09(m,2h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.57(brd,j＝7.9hz,2h),7.40(dd,j＝1.9,8.3hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.82(brd,j＝8.6hz,2h),6.49‑6.40(m,1h),4.70‑4.23(m,4h),4.10‑3.90(m,1h),3.72(s,3h),3.25(s,3h),2.60‑2.50(m,1h),2.32(brd,j＝16.1hz,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h)；lcms(方法c)：rt1.10min[2997]化合物c146[2998][2999]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm8.94(d,j＝1.8hz,1h),8.09(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.62(brd,j＝8.4hz,2h),7.40(dd,j＝1.9,8.3hz,1h),7.38‑7.34(m,1h),6.49(brs,1h),4.70‑4.19(m,4h),3.98(brd,j＝18.7hz,1h),3.26(s,3h),2.54(brdd,j＝16.8,5.6hz,1h),2.33(d,j＝15.9hz,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h)；lcms(方法c)：rt0.97min[3000]化合物c147[3001][3002]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,6h),2.30(s,3h),2.44‑2.46(m,2h),3.25(s,3h),3.75(t,j＝5.9hz,2h),4.13(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.38(s,2h),5.23(brd,j＝7.3hz,1h),7.01‑7.08(m,1h),7.16(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),7.50‑7.58(m,3h),8.04‑8.10(m,2h),10.91(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.89min[3003]化合物c148[3004][3005]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.68(m,2h),3.71(s,3h),4.24‑4.37(m,4h),6.29(brt,j＝5.7hz,1h),6.75‑6.81(m,2h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),7.32(dd,j＝7.8,0.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.65‑7.70(m,2h),7.87(dd,j＝8.3,0.8hz,1h),8.66(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.09min[3006]化合物c149[3007][3008]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.8hz,2h),3.62(brt,j＝5.1hz,2h),3.71(s,3h),4.28(s,2h),4.33(s,2h),6.14(brs,1h),6.77‑6.85(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.29‑7.34(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,3h),7.65‑7.69(m,2h),7.99‑8.05(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.00min[3009]化合物c150[3010][3011]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.1hz,1h),2.52‑2.62(m,1h),3.27(s,3h),3.90(brd,j＝18.7hz,1h),4.14‑4.80(m,4h),6.59(brt,j＝5.2hz,1h),7.36‑7.44(m,2h),7.62‑7.77(m,4h),8.10‑8.14(m,2h),8.66(d,j＝5.3hz,1h),9.03(d,j＝1.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.89min[3012]化合物c151[3013][3014]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.07(d,j＝6.4hz,6h),2.41‑2.47(m,2h),3.22(s,3h),3.68(t,j＝5.8hz,2h),4.05‑4.17(m,1h),4.35(t,j＝1.2hz,2h),4.91(brd,j＝6.4hz,1h),7.46(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.79(d,j＝0.9hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),8.02‑8.09(m,2h),8.62(s,1h)；lcms(方法d)：rt1.59min[3015]化合物c152[3016][3017]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,6h),2.52(t,j＝5.9hz,2h),3.22(s,3h),3.91(t,j＝5.8hz,2h),4.16(dq,j＝14.0,6.6hz,1h),4.51(t,j＝1.3hz,2h),4.98(brd,j＝5.3hz,1h),7.28‑7.34(m,1h),7.37(d,j＝0.9hz,1h),7.42(ddd,j＝8.4,7.2,1.3hz,1h),7.50‑7.56(m,2h),7.61(dd,j＝8.3,0.8hz,1h),7.71‑7.75(m,1h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.87min[3018]化合物c153[3019][3020]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.37(q,j＝7.0hz,2h),4.27‑4.83(m,2h),5.17(brd,j＝7.9hz,1h),7.34‑7.47(m,3h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.09(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.24min[3021]化合物c154[3022][3023]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.00‑1.10(m,9h),2.71‑2.86(m,1h),3.26(s,3h),3.28‑5.08(m,5h),5.39(brd,j＝7.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.2hz,1h),8.04‑7.09(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.09min[3024]化合物c154a[3025][3026]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.90‑1.12(m,9h),2.71‑2.86(m,1h),3.26(s,3h),3.29‑3.41(m,1h),3.77‑4.91(m,4h),5.39(brd,j＝7.9hz,1h),7.43(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.50‑7.54(m,2h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.2hz,1h),8.03‑8.10(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3027]化合物c154b[3028][3029]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.91‑1.12(m,9h),2.70‑2.86(m,1h),3.26(s,3h),3.28‑3.44(m,1h),3.66‑5.12(m,4h),5.39(d,j＝7.9hz,1h),7.43(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.2hz,1h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3030]化合物c155[3031][3032]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.07(d,j＝6.4hz,6h),2.42(t,j＝5.9hz,2h),3.18‑3.25(m,5h),3.67(t,j＝5.9hz,2h),4.12(dq,j＝13.5,6.6hz,1h),4.32(t,j＝1.3hz,2h),4.56(t,j＝8.7hz,2h),4.91(brd,j＝7.3hz,1h),6.76(d,j＝8.1hz,1h),7.14‑7.22(m,1h),7.31(d,j＝1.3hz,1h),7.48‑7.55(m,2h),8.03‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.71min[3033]化合物c156[3034][3035]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.40(t,j＝5.8hz,2h),3.34‑3.43(m,1h),3.45‑3.53(m,1h),3.55‑3.64(m,3h),3.63(s,3h),3.71(s,3h),3.78(dd,j＝11.7,3.7hz,1h),3.95(dd,j＝11.2,3.5hz,1h),4.23‑4.28(m,3h),4.34(d,j＝5.7hz,2h),4.59(d,j＝2.9hz,1h),5.79(brt,j＝5.6hz,1h),6.77‑6.83(m,2h),6.94‑7.00(m,2h),7.00‑7.08(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.64‑7.69(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.15min[3036]化合物c157[3037][3038]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.6,6.1hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.13(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.24‑4.82(m,2h),5.03(brd,j＝7.7hz,1h),7.33(brd,j＝8.1hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.25‑8.36(m,1h)；lcms(方法b)：rt1.92min[3039]化合物c158[3040][3041]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm0.84(t,j＝7.34hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.42‑1.54(m,1h),1.58‑1.71(m,1h),2.43(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(ddt,j＝16.6,5.9,1.8hz,1h),2.82(s,3h),3.94(brd,j＝18.9hz,1h),4.14(dq,j＝13.5,6.5hz,1h),4.24(brs,1h),4.40‑4.62(m,1h),5.07(brd,j＝7.5hz,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.61(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.23min[3042]化合物c158a[3043][3044]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm0.84(t,j＝7.4hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.41‑1.54(m,1h),1.59‑1.71(m,1h),2.43(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(ddt,j＝16.5,6.2,1.8hz,1h),2.82(s,3h),3.94(brd,j＝18.7hz,1h),4.13(dq,j＝13.8,6.6hz,1h),4.25(brs,1h),4.40‑4.62(m,1h),5.06(brd,j＝7.3hz,1h),7.39(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.61(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.12min[3045]化合物c158b[3046][3047]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm0.84(t,j＝7.4hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.42‑1.55(m,1h),1.59‑1.70(m,1h),2.43(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(ddt,j＝16.5,5.9,1.8hz,1h),2.83(s,3h),3.95(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.8,6.6hz,1h),4.24(brs,1h),4.43‑4.64(m,1h),5.08(brd,j＝7.5hz,1h),7.39(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),8.05‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.12min[3048]化合物c159[3049][3050]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.39(brt,j＝5.7hz,2h),3.39‑3.50(m,2h),3.54‑3.64(m,3h),3.71(s,3h),3.76(dd,j＝11.4,3.7hz,1h),3.95(brd,j＝11.2hz,1h),4.23‑4.31(m,3h),4.34(d,j＝5.9hz,2h),4.43(d,j＝2.9hz,1h),5.83(brt,j＝5.7hz,1h),6.80(d,j＝8.6hz,2h),6.93‑6.99(m,2h),7.00‑7.05(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65‑7.69(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.86min[3051]化合物c160[3052][3053]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.42(brt,j＝5.7hz,2h),3.59‑3.66(m,2h),3.71(s,3h),4.29(s,2h),4.34(d,j＝5.9hz,2h),6.24(t,j＝5.5hz,1h),6.77‑6.84(m,2h),7.15(brd,j＝8.6hz,2h),7.37(d,j＝0.4hz,1h),7.38‑7.45(m,3h),7.65‑7.70(m,2h),8.10‑8.15(m,2h),8.16(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.13min[3054]化合物c161[3055][3056]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.40(s,9h),1.88‑1.99(m,1h),2.13‑2.23(m,1h),2.39(brt,j＝5.6hz,2h),3.12(dd,j＝9.8,5.2hz,1h),3.24‑3.33(m,1h),3.37‑3.45(m,1h),3.51(dd,j＝9.7,6.6hz,1h),3.57‑3.65(m,2h),3.71(s,3h),4.09‑4.20(m,1h),4.26(brs,2h),4.33(d,j＝5.9hz,2h),5.80(brt,j＝5.5hz,1h),6.59‑6.65(m,2h),6.72(brd,j＝6.6hz,1h),6.78‑6.83(m,2h),6.94‑7.00(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65‑7.70(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.28min[3057]化合物c162[3058][3059]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,6h),2.42(brt,j＝5.7hz,2h),3.59‑3.70(m,2h),4.14(dq,j＝13.6,6.9hz,1h),4.32(brs,2h),5.08(brd,j＝7.7hz,1h),7.35‑7.41(m,3h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65‑7.73(m,2h),8.09‑8.19(m,3h)；lcms(方法c)：rt1.13min[3060]化合物c163[3061][3062]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.10(d,j＝6.6hz,6h),2.53(t,j＝5.8hz,2h),3.22(s,3h),4.10‑4.31(m,3h),4.72‑4.90(m,2h),4.91‑4.97(m,1h),7.23‑7.32(m,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.59‑7.80(m,2h),8.0.4‑8.10(m,2h),12.64‑12.97(m,1h)；lcms(方法b)：rt1.87min[3063]化合物c164[3064][3065]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.05(d,j＝6.4hz,6h),2.43(t,j＝5.9hz,2h),3.25(s,3h),3.69(brt,j＝5.7hz,2h),4.13(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.37(s,2h),5.22(brd,j＝7.5hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.51‑7.58(m,3h),7.80(d,j＝5.5hz,1h),7.97(d,j＝1.1hz,1h),8.05‑8.13(m,3h)；lcms(方法b)：rt1.86min[3066]化合物c165[3067][3068]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,6h),2.51(t,j＝5.8hz,2h),3.22(s,3h),3.91(t,j＝5.9hz,2h),4.15(dq,j＝14.1,6.6hz,1h),4.53(t,j＝1.2hz,2h),4.94(brd,j＝6.6hz,1h),6.86(s,1h),7.34(dd,j＝11.1,7.2hz,1h),7.48‑7.56(m,3h),8.04‑8.09(m,2h),11.25(s,1h)；lcms(方法d)：rt2.02min[3069]化合物c166[3070][3071]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.35(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.39‑4.64(m,2h),5.05(brd,j＝7.7hz,1h),6.55(dd,j＝2.6,1.8hz,1h),7.33‑7.38(m,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.75(d,j＝1.5hz,1h),7.98(d,j＝9.0hz,2h),8.47(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.19min[3072]化合物c167[3073][3074]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.57‑0.64(m,2h),0.69‑0.76(m,2h),1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),2.90(tq,j＝7.4,3.9hz,1h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),4.15(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),4.25‑4.84(m,2h),5.02(brd,j＝7.7hz,1h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),8.33(brd,j＝4.0hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.00min[3075]化合物c168[3076][3077]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.47(m,8h),4.01(brd,j＝18.5hz,1h),4.13(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.23‑4.81(m,2h),5.09(d,j＝7.9hz,1h),7.32(d,j＝8.1hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.52‑7.60(m,2h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3078]化合物c169[3079][3080]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.4hz,3h),1.07(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.22(s,3h),2.27‑2.41(m,5h),2.58(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),3.45‑3.59(m,4h),4.02(brd,j＝17.5hz,1h),4.13(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.24‑4.85(m,2h),5.10(d,j＝7.7hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.53(d,j＝8.6hz,2h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.95min[3081]化合物c170[3082][3083]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.03‑1.08(m,6h),2.39‑2.46(m,2h),3.63‑3.68(m,2h),4.07‑4.18(m,1h),4.31(s,2h),4.90(brd,j＝7.7hz,1h),7.28‑7.33(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.70(m,2h),8.12‑8.17(m,3h),9.16(d,j＝1.6hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.20min[3084]化合物c171[3085][3086]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,6h),2.43(t,j＝5.9hz,2h),3.65(brt,j＝5.7hz,2h),4.13(dq,j＝13.0,6.5hz,1h),4.32(s,2h),4.96(brd,j＝4.9hz,1h),7.36‑7.41(m,2h),7.43(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.64‑7.72(m,2h),7.92(ddd,j＝11.3,8.6,2.4hz,1h),8.03‑8.09(m,2h),8.61(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.28min[3087]化合物c172[3088][3089]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.03‑1.09(m,6h),2.39‑2.46(m,2h),3.60‑3.72(m,2h),3.90(s,3h),4.06‑4.17(m,1h),4.28‑4.36(m,2h),4.86(brs,1h),7.27‑7.31(m,2h),7.31‑7.39(m,1h),7.42‑7.45(m,1h),7.56‑7.59(m,1h),7.67‑7.70(m,2h),8.10‑8.14(m,2h),8.28(dd,j＝4.7,1.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.22min[3090]化合物c173[3091][3092]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(brd,j＝6.1hz,6h),2.40‑2.46(m,2h),3.55‑3.61(m,4h),3.65(brs,2h),3.70‑3.79(m,4h),4.07‑4.19(m,1h),4.32(brs,2h),4.93(brd,j＝6.1hz,1h),6.79(brd,j＝8.5hz,1h),7.30(brd,j＝8.1hz,3h),7.43(brd,j＝8.1hz,1h),7.62‑7.72(m,3h),8.18(brd,j＝8.1hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.30min[3093]化合物c174[3094][3095]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,6h),2.43(t,j＝5.9hz,2h),3.65(brt,j＝5.5hz,2h),3.74(s,3h),4.12(dt,j＝12.9,6.4hz,1h),4.32(s,2h),4.89(brs,1h),7.14(d,j＝0.8hz,1h),7.29‑7.33(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.63‑7.71(m,5h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3096]化合物c175[3097][3098]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.5hz,6h),2.42(t,j＝5.9hz,2h),3.64(brt,j＝5.5hz,2h),4.12(dq,j＝13.4,6.5hz,1h),4.31(s,2h),4.91(brd,j＝7.7hz,1h),6.57‑6.62(m,1h),6.97(dd,j＝3.3,0.8hz,1h),7.25‑7.29(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65‑7.74(m,3h),7.81‑7.86(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.29min[3099]化合物c176[3100][3101]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.40‑2.46(m,2h),3.65(brs,2h),4.14(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.32(s,2h),5.04(brd,j＝7.5hz,1h),7.38‑7.42(m,2h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(s,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.28(d,j＝7.8hz,2h),8.62(d,j＝2.4hz,1h),8.73(dd,j＝2.4,1.8hz,1h),9.27(d,j＝1.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[3102]化合物c177[3103][3104]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.43(t,j＝5.7hz,2h),3.65(brs,2h),4.15(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.32(s,2h),5.08(brd,j＝7.3hz,1h),7.41‑7.47(m,3h),7.66‑7.72(m,2h),8.01(dd,j＝5.5,2.6hz,1h),8.05‑8.09(m,2h),9.28(dd,j＝5.4,1.2hz,1h),9.65(dd,j＝2.4,1.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3105]化合物c178[3106][3107]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.13‑1.23(m,9h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.07‑4.21(m,2h),4.24‑4.86(m,2h),5.04(d,j＝7.7hz,1h),7.32(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.00(d,j＝8.6hz,2h),8.10(brd,j＝7.9hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.07min[3108]化合物c179[3109][3110]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.00‑1.08(m,6h),2.40(brt,j＝5.9hz,2h),2.61‑2.68(m,1h),3.33‑3.42(m,1h),3.43‑3.54(m,2h),3.64(s,3h),3.80(dd,j＝11.6,3.6hz,1h),3.96(dd,j＝11.3,3.9hz,1h),4.01‑4.06(m,1h),4.22‑4.32(m,3h),4.58(brd,j＝7.7hz,1h),4.62(d,j＝3.5hz,1h),6.96‑7.12(m,5h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66‑7.71(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.22min[3111]化合物c180[3112][3113]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,6h),1.78‑1.87(m,1h),2.07‑2.18(m,1h),2.35(s,3h),2.40(brt,j＝5.8hz,2h),3.06(dd,j＝9.6,4.7hz,1h),3.25‑3.43(m,3h),3.46(dd,j＝9.6,6.3hz,1h),3.57‑3.67(m,2h),4.07(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.28(s,2h),4.65(brd,j＝7.7hz,1h),6.60‑6.66(m,2h),6.92‑6.99(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.72(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.84min[3114]化合物c181[3115][3116]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.4hz,6h),2.48‑2.51(m,2h),3.22(s,3h),3.83(t,j＝5.9hz,2h),4.16(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.44(t,j＝1.2hz,2h),4.98(brd,j＝7.0hz,1h),7.46(s,1h),7.49‑7.52(m,2h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.07min[3117]化合物c182[3118][3119]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,6h),2.51(t,j＝5.9hz,2h),3.22(s,3h),3.87(t,j＝5.9hz,2h),4.14(dq,j＝13.5,6.5hz,1h),4.49(t,j＝1.2hz,2h),4.95(brd,j＝6.4hz,1h),7.38‑7.46(m,2h),7.50‑7.55(m,2h),7.7(d,j＝0.8hz,1h),7.90‑7.97(m,2h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.94min[3120]化合物c183[3121][3122]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),4.00(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.7,6.8hz,1h),4.23‑4.87(m,2h),5.25(brd,j＝7.7hz,1h),7.21(brd,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.68‑7.76(m,3h)；lcms(方法c)：1.24min[3123]化合物c184[3124][3125]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,6h),2.43(brs,2h),3.15(dd,j＝15.9,6.3hz,1h),3.25(s,3h),3.35(dd,j＝15.9,10.7hz,1h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),4.18(dq,j＝13.2,6.5hz,1h),4.33(brs,2h),4.72(dd,j＝10.6,6.2hz,1h),5.22(brd,j＝7.7hz,1h),5.41(brs,1h),6.53‑6.61(m,2h),6.92(t,j＝7.3hz,1h),6.99(d,j＝7.3hz,1h),7.50‑7.56(m,2h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.66min[3126]化合物c185[3127][3128]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,6h),1.20‑1.33(m,2h),1.65‑1.74(m,2h),1.77‑1.88(m,1h),2.40(t,j＝5.8hz,2h),2.98(t,j＝6.2hz,2h),3.31(td,j＝11.5,2.3hz,2h),3.53‑3.72(m,2h),3.83‑3.89(m,2h),4.06(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.28(brs,2h),4.65(brd,j＝7.7hz,1h),5.72(t,j＝5.6hz,1h),6.68‑6.73(m,2h),6.84‑6.89(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66‑7.70(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.20min[3129]化合物c186[3130][3131]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.5hz,6h),2.42(t,j＝5.9hz,2h),3.60‑3.68(m,2h),4.06‑4.17(m,1h),4.31(s,2h),4.76‑4.88(m,1h),7.16‑7.22(m,2h),7.43(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.66‑7.71(m,2h),7.71‑7.75(m,2h),8.02(s,2h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3132]化合物c187[3133][3134]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.43(t,j＝5.8hz,2h),3.59‑3.71(m,2h),4.14(dq,j＝13.6,6.7hz,1h),4.32(brs,2h),5.02(brd,j＝7.7hz,1h),7.36‑7.40(m,2h),7.42‑7.47(m,2h),7.66‑7.72(m,2h),8.50‑8.57(m,2h),8.92(d,j＝4.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.17min[3135]化合物c188[3136][3137]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.64(brt,j＝4.1hz,2h),4.14(brdd,j＝13.6,6.8hz,1h),4.31(s,2h),5.07(brd,j＝7.0hz,1h),7.28‑7.34(m,2h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.65‑7.71(m,2h),7.80‑7.85(m,2h),8.33(s,1h),9.07(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.14min[3138]化合物c189[3139][3140]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6,2.9hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.8hz,3h),2.35(d,j＝16.3hz,1h),2.56(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),4.03(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.41‑4.67(m,2h),5.02(brd,j＝7.7hz,1h),7.29(dd,j＝7.3,1.8hz,1h),7.36(d,j＝8.6hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.60(d,j＝0.9hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.89‑7.94(m,2h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),8.59(dd,j＝7.2,0.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.12min[3141]化合物c190[3142][3143]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.17(d,j＝6.6hz,3h),2.31(d,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.56(m,1h),3.98(brd,j＝18.9hz,1h),4.06(dq,j＝13.7,6.6hz,1h),4.46(t,j＝6.1hz,1h),4.40‑4.62(m,3h),4.58(dq,j＝12.8,6.4hz,1h),4.66(brd,j＝7.7hz,1h),4.86(t,j＝6.5hz,2h),6.42(d,j＝6.4hz,1h),6.61(d,j＝8.8hz,2h),6.92(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.16min[3144]化合物c191[3145][3146]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.43(t,j＝5.8hz,2h),3.23(s,3h),3.65(t,j＝5.8hz,2h),4.14(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.33(s,2h),5.08(brd,j＝7.7hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.72‑7.79(m,2h),7.84(d,j＝1.8hz,1h),8.05‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.02min[3147]化合物c192[3148][3149]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.08(d,j＝6.5hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,6.2hz,1h),3.75(s,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),4.23‑4.79(m,2h),5.04(d,j＝7.7hz,1h),7.15(d,j＝1.1hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.62‑7.74(m,5h)；lcms(方法c)：rt1.11min[3150]化合物c193[3151][3152]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.07(d,j＝6.4hz,6h),1.22(t,j＝7.5hz,3h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),2.78(q,j＝7.5hz,2h),3.22(s,3h),3.64(t,j＝5.9hz,2h),4.12(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.31(t,j＝1.3hz,2h),4.92(brd,j＝7.3hz,1h),7.26(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.06min[3153]化合物c194[3154][3155]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.43(brt,j＝5.8hz,2h),3.23(s,3h),3.65(brt,j＝5.3hz,2h),4.14(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.32(s,2h),5.10(brd,j＝7.3hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.73(s,1h),7.90(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.10(m,2h)；lcms(方法b)：rt2.03min[3156]化合物c195[3157][3158]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.09(d,j＝6.4hz,6h),1.25(d,j＝7.0hz,3h),2.51(d,j＝16.7hz,1h),2.67(brdd,j＝16.7,5.9hz,1h),3.74(brd,j＝7.5hz,1h),4.03(brd,j＝19.2hz,1h),4.16(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.25‑5.18(m,2h),5.55‑6.32(m,2h),7.22‑7.28(m,1h),7.28‑7.41(m,2h),7.48‑7.55(m,2h),7.93‑8.05(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3159]化合物c196[3160][3161]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.06(brd,j＝6.2hz,6h),1.21‑1.38(m,3h),2.56(brd,j＝16.5hz,1h),2.68‑2.81(m,1h),3.86‑3.97(m,1h),4.01‑4.22(m,2h),4.33‑5.20(m,2h),6.90‑7.91(m,9h),10.99(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[3162]化合物c197[3163][3164]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.01‑1.07(m,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.1hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),2.75(t,j＝6.4hz,2h),3.32(brt,j＝5.2hz,2h),3.51‑3.64(m,1h),3.94‑4.08(m,1h),4.14(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),4.24‑4.86(brs,2h),5.04(brd,j＝7.9hz,1h),7.33(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.97‑8.03(m,2h),8.26‑8.33(brs,1h)；lcms(方法c)：rt0.94min[3165]化合物c198[3166][3167]1hnmr(400mhz,cdcl3,56℃)δppm1.09‑1.43(m,7h),2.42‑2.55(m,1h),2.59‑2.73(m,1h),3.11(s,3h),3.92(brd,j＝19.4hz,1h),4.20‑5.12(m,3h),6.68‑7.23(m,3h),7.40‑7.61(m,4h),8.18(d,j＝8.3hz,2h),8.27‑8.88(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.97min[3168]化合物c199[3169][3170]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.11‑0.19(m,1h),0.20‑0.44(m,3h),0.85‑0.98(m,1h),1.10‑1.15(m,3h),1.18(dd,j＝6.8,1.3hz,3h),2.32(brd,j＝16.1hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.27(s,3h),3.37‑3.63(m,1h),3.99(brd,j＝18.1hz,1h),4.21‑4.78(m,2h),5.44(brdd,j＝7.7,2.4hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.56(brd,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.09(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.15min[3171]化合物c200[3172][3173]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.89‑1.98(m,1h),2.04‑2.13(m,1h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.52(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),3.14(dd,j＝10.1,2.2hz,1h),3.32(td,j＝8.8,4.2hz,1h),3.36‑3.43(m,1h),3.47(dd,j＝10.1,5.1hz,1h),3.99(brd,j＝18.5hz,1h),4.07(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.36‑4.60(m,3h),4.62‑4.69(m,2h),6.63(d,j＝9.0hz,2h),6.97(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.08min[3174]化合物c201[3175][3176]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.89‑1.98(m,1h),2.02‑2.14(m,1h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.49‑2.58(m,1h),3.14(dd,j＝10.1,2.4hz,1h),3.32(td,j＝8.8,4.1hz,1h),3.37‑3.43(m,1h),3.47(dd,j＝10.1,5.1hz,1h),3.99(brd,j＝19.2hz,1h),4.07(dq,j＝13.7,6.6hz,1h),4.37‑4.62(m,3h),4.61‑4.67(m,2h),6.63(d,j＝9.0hz,2h),6.97(brd,j＝8.8hz,2h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.03min[3177]化合物c202[3178][3179]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.5hz,3h),1.05(d,j＝6.5hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.90(s,3h),3.88(s,2h),4.00(brd,j＝18.9hz,1h),4.08(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.35‑4.61(m,2h),4.68(brd,j＝7.7hz,1h),4.78(s,2h),6.71(d,j＝9.0hz,2h),7.09(brd,j＝8.6hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.95min[3180]化合物c203[3181][3182]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.40‑2.47(m,4h),2.49‑2.57(m,1h),2.52(t,j＝6.8hz,2h),3.43(q,j＝6.6hz,2h),3.54‑3.61(m,4h),4.02(brd,j＝17.8hz,1h),4.14(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),4.26‑4.80(m,2h),5.08(brd,j＝7.9hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.6hz,2h),8.27(brt,j＝5.3hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[3183]化合物c204[3184][3185]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.99‑1.07(m,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.1hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),3.39(q,j＝6.0hz,2h),3.51‑3.58(m,3h),4.02(brd,j＝17.8hz,1h),4.14(dq,j＝13.6,6.7hz,1h),4.28‑4.71(m,1h),5.03(d,j＝7.9hz,1h),7.33(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.00(d,j＝8.6hz,2h),8.27(brt,j＝5.7hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.81min[3186]化合物c205[3187][3188]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.98‑1.09(m,6h),1.18(brd,j＝6.5hz,3h),2.33(brd,j＝16.2hz,1h),2.50‑2.60(m,1h),3.29(s,3h),3.40‑3.57(m,4h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.07‑4.21(m,1h),4.26‑4.80(m,2h),5.00‑5.08(m,1h),7.33(brd,j＝7.7hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.65‑7.72(m,2h),8.00(brd,j＝8.5hz,2h),8.35(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3189]化合物c206[3190][3191]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),3.50(brs,2h),4.00(brd,j＝18.7hz,1h),4.11(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.30‑4.68(m,2h),4.86(brd,j＝7.7hz,1h),6.92‑6.96(m,1h),6.97‑7.08(m,2h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),10.26(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.85min[3192]化合物c207[3193][3194]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.16(d,j＝6.8hz,3h),1.60(s,3h),1.64(s,3h),2.31(d,j＝16.4hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),3.26(s,3h),3.71(s,3h),3.95(brd,j＝19.4hz,1h),4.22‑4.74(m,2h),4.63(s,1h),7.23(s,1h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.45(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法d)：rt1.85min[3195]化合物c208[3196][3197]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.15(s,3h),2.29‑2.36(m,5h),2.43‑2.58(m,7h),3.41(q,j＝6.6hz,2h),4.02(brd,j＝17.4hz,1h),4.14(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.25‑4.75(m,2h),5.09(d,j＝7.7hz,1h),7.33(brd,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),8.25(brt,j＝5.5hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[3198]化合物c209[3199][3200]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.60(m,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.14(dq,j＝13.6,7.0hz,1h),4.35‑4.65(m,2h),4.62(t,j＝6.5hz,2h),4.79(t,j＝6.8hz,2h),4.98‑5.04(m,1h),5.04‑5.09(m,1h),7.36(brd,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.04(d,j＝8.5hz,2h),9.00(brd,j＝6.2hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3201]化合物c210[3202][3203]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.40(t,j＝5.9hz,2h),2.80(d,j＝4.4hz,3h),3.57‑3.70(m,2h),4.08‑4.20(m,1h),4.30(s,2h),5.26(brs,1h),7.25(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.39(d,j＝1.8hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.57(d,j＝8.1hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.07(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[3204]化合物c211[3205][3206]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.28(s,3h),2.35(d,j＝16.1hz,1h),2.45(s,3h),2.55(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.12(sext,j＝13.2,6.6hz,1h),4.31‑4.71(m,2h),4.82(brd,j＝7.5hz,1h),7.33‑7.38(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.54(d,j＝8.6hz,2h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.26min[3207]化合物c212[3208][3209]1hnmr(400mhz,cdcl3,47℃)δppm1.12(d,j＝6.4hz,6h),1.26(d,j＝6.8hz,3h),2.52(d,j＝16.7hz,1h),2.69(brdd,j＝16.4,5.4hz,1h),3.85(brd,j＝7.5hz,1h),4.03(brd,j＝19.1hz,1h),4.18(dq,j＝13.1,6.6hz,1h),4.46(brs,2h),7.25‑7.29(m,1h),7.29‑7.38(m,2h),7.46(d,j＝1.8hz,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.53(d,j＝2.0hz,1h),7.80(d,j＝7.7hz,2h),8.51(d,j＝1.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3210]化合物c213[3211][3212]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.12(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.40‑4.62(m,2h),4.90(brd,j＝7.5hz,1h),7.26(d,j＝8.6hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.75(s,1h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),8.11(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[3213]化合物c214[3214][3215]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.04(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.15(s,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.45(brd,j＝2.2hz,2h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),4.14(dq,j＝13.8,6.9hz,1h),4.25‑4.73(m,2h),5.11(d,j＝7.7hz,1h),7.33(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.6hz,2h),8.28(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.62min[3216]化合物c215[3217][3218]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.89‑2.09(m,4h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.49‑2.56(m,1h),3.10‑3.19(m,1h),3.31(ddd,j＝10.8,7.5,6.3hz,1h),3.37‑3.44(m,1h),3.51‑3.60(m,1h),3.74‑3.82(m,1h),3.99(brd,j＝18.5hz,1h),4.08(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.37‑4.60(m,2h),4.41(t,j＝5.5hz,1h),4.67(brd,j＝7.9hz,1h),6.73(d,j＝9.0hz,2h),6.97(brd,j＝8.4hz,2h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.10min[3219]化合物c216[3220][3221]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.8hz,3h),2.35(d,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.60(m,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.37‑4.67(m,2h),5.02(brd,j＝7.3hz,1h),7.39‑7.44(m,3h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.87(brs,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.29(brs,1h),8.71(brs,1h)；lcms(方法b)：rt1.68min[3222]化合物c217[3223][3224]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.99(s,6h),4.02(brd,j＝17.8hz,1h),4.12(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.22‑4.89(m,2h),5.05(d,j＝7.7hz,1h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.55(d,j＝8.6hz,2h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.97min[3225]化合物c218[3226][3227]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),3.18‑3.25(m,4h),3.71‑3.80(m,4h),4.00(brd,j＝18.7hz,1h),4.09(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.35‑4.65(m,2h),4.70(brd,j＝7.7hz,1h),7.01‑7.09(m,4h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.18min[3228]化合物c219[3229][3230]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.41(t,j＝5.8hz,2h),2.83(s,3h),3.63(brs,2h),4.14(dt,j＝13.0,6.6hz,1h),4.30(s,2h),5.24(brs,1h),7.14(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.23(dd,j＝10.9,1.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.78(t,j＝7.9hz,1h),7.98(brs,1h)；lcms(方法g)：rt2.00min[3231]化合物c220[3232][3233]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm2.41(t,j＝5.7hz,2h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.62(brs,2h),3.72(s,3h),4.28(s,2h),4.34(s,2h),6.38(brs,1h),6.79‑6.84(m,2h),7.13‑7.19(m,3h),7.26(dd,j＝10.8,1.8hz,1h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.78(t,j＝8.0hz,1h),7.98(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3234]化合物c221[3235][3236]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.10(d,j＝6.4hz,6h),2.39(s,3h),2.41(t,j＝5.9hz,2h),3.23(s,3h),3.64(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝13.6,6.6hz,1h),4.31(s,2h),5.06(brd,j＝7.3hz,1h),7.26(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.39(d,j＝1.8hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.49‑7.55(m,2h),8.04‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.96min[3237]化合物c222[3238][3239]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,6h),1.25(d,j＝7.0hz,6h),2.42(t,j＝5.8hz,2h),3.23(s,3h),3.38(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),3.63(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.32(s,2h),5.08(brd,j＝7.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.40(d,j＝2.2hz,1h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),8.03‑8.09(m,2h)；lcms(方法d)：rt2.07min[3240]化合物c223[3241][3242]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,6h),2.45‑2.54(m,2h),3.21(s,3h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝13.2,6.4hz,1h),4.40(s,2h),4.88(brd,j＝6.4hz,1h),7.49‑7.54(m,2h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),8.03‑8.09(m,2h),8.14(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法b)：rt1.87min[3243]化合物c224[3244][3245]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,6h),2.26(d,j＝1.3hz,3h),2.42(brt,j＝5.8hz,2h),3.25(s,3h),3.69(t,j＝5.8hz,2h),4.13(dq,j＝14.0,6.8hz,1h),4.36(s,2h),5.21(brd,j＝7.7hz,1h),7.38(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.50‑7.55(m,2h),7.57(dd,j＝8.4,0.4hz,1h),7.68(d,j＝1.3hz,1h),7.76(d,j＝1.3hz,1h),8.05‑8.09(m,2h)；lcms(方法b)：rt1.86min[3246]化合物c225[3247][3248]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,126℃)δppm0.69‑0.75(m,2h),1.00‑1.06(m,2h),1.07(d,j＝6.6hz,6h),2.14‑2.27(m,1h),2.40(brt,j＝6.1hz,2h),3.19(s,3h),3.64(brt,j＝5.8hz,2h),4.07‑4.19(m,1h),4.29(s,2h),5.12(brd,j＝1.5hz,1h),7.06(d,j＝1.5hz,1h),7.23(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),8.07(d,j＝8.4hz,2h)；lcms(方法d)：rt2.04min[3249]化合物c226[3250][3251]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),3.93(s,3h),4.03(brd,j＝18.3hz,1h),4.17(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.28‑4.91(m,2h),5.73(brd,j＝7.7hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.92(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),8.18(dd,j＝8.4,0.7hz,1h),8.57(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.01min[3252]化合物c227[3253][3254]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),1.23(d,j＝6.6hz,6h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),4.03(brd,j＝18.9hz,1h),4.08‑4.25(m,2h),4.28‑4.83(m,2h),5.72(brd,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.89(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),8.17(d,j＝8.4hz,1h),8.33(brd,j＝8.1hz,1h),8.48(d,j＝2.0hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.18min[3255]化合物c228[3256][3257]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(brd,j＝6.6hz,1h),1.07(brd,j＝6.6hz,3h),1.15‑1.21(m,5h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.17(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.30‑4.76(m,2h),5.82(d,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(dd,j＝8.4,0.4hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.79(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),8.30(d,j＝2.6hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.13min[3258]化合物c229[3259][3260]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.44(s,2h),4.45‑4.58(m,2h),5.06(brd,j＝7.7hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,2h),7.49(s,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.67‑7.73(m,2h),8.32(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.89min[3261]化合物c230[3262][3263]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.11‑0.19(m,1h),0.26‑0.42(m,3h),0.81‑0.97(m,1h),1.13‑1.22(m,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.58‑1.74(m,2h),2.32(brd,j＝16.7hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),3.53‑3.64(m,1h),3.37‑3.51(m,2h),3.86‑4.06(m,1h),4.06‑4.22(m,1h),4.27‑4.67(m,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),5.46‑5.63(m,1h),7.36‑7.45(m,3h),7.66‑7.68(m,1h),7.70(dd,j＝8.3,0.6hz,1h),8.10(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.11min[3264]化合物c231[3265][3266]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.4hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.4hz,1h),2.54(brdd,j＝16.3,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.41(s,2h),4.43‑4.60(m,2h),5.06(brd,j＝7.9hz,1h),7.31(brd,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.45(brs,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.81(d,j＝7.9hz,1h),8.31(s,1h)；lcms(方法b)：rt1.85min[3267]化合物c232[3268][3269]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04‑1.08(m,6h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.34(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.12(dq,j＝13.7,6.4hz,1h),4.38‑4.64(s,2h),4.95(brd,j＝7.7hz,1h),7.38(brd,j＝8.4hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),7.62(t,j＝7.9hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.71(brs,1h),7.97(dt,j＝8.0,1.3hz,1h),8.18‑8.24(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.82min[3270]化合物c233[3271][3272]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.04‑1.09(m,6h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.27‑2.37(m,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.95‑4.10(m,1h),4.20(dq,j＝13.2,6.6hz,1h),4.28‑4.72(m,2h),5.68(d,j＝7.9hz,1h),7.31‑7.45(m,2h),7.66‑7.72(m,3h),7.89‑7.92(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.28min[3273]化合物c234[3274][3275]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm1.0‑1.10(m,6h),1.14‑1.19(m,3h),1.22‑1.31(m,1h),2.28‑2.40(m,1h),2.51‑2.61(m,1h),3.89‑3.94(m,3h),3.95‑4.11(m,1h),4.15‑4.27(m,1h),5.56‑5.63(m,1h),7.39‑7.46(m,1h),7.53‑7.61(m,1h),7.66‑7.73(m,2h),8.01‑8.06(m,1h),8.11‑8.14(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.23min[3276]化合物c235[3277][3278]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.02‑1.10(m,6h),1.18(brd,j＝6.6hz,3h),2.33(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(brdd,j＝16.2,6.7hz,1h),3.96‑4.11(m,1h),4.21(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.31‑4.69(m,2h),5.59(brd,j＝7.9hz,1h),7.39‑7.46(m,1h),7.49‑7.58(m,1h),7.65‑7.74(m,2h),8.02(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),8.10(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.84min[3279]化合物c236[3280][3281]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.11(d,j＝6.8hz,3h),1.15‑1.23(m,6h),2.23‑2.31(m,1h),2.41‑2.50(m,1h),2.74(s,6h),3.65(s,3h),3.90(brd,j＝18.7hz,1h),4.09(dq,j＝13.3,6.7hz,1h),4.18‑4.80(m,2h),5.44(brd,j＝7.4hz,1h),7.38(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3282]化合物c237[3283][3284]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.20(d,j＝6.9hz,3h),2.32‑2.38(m,1h),2.54‑2.60(m,1h),4.03(brd,j＝18.8hz,1h),4.11‑4.18(m,1h),4.40‑4.60(m,2h),5.02(brd,j＝8.6hz,1h),7.37‑7.46(m,4h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.2hz,1h),8.51‑8.56(m,2h),8.92(d,j＝4.9hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.16min[3285]化合物c238[3286][3287]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.42(t,j＝5.7hz,2h),3.58‑3.68(m,2h),4.10‑4.19(m,1h),4.31(s,2h),5.11(brd,j＝7.5hz,1h),7.34‑7.38(m,2h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67‑7.71(m,2h),7.77(d,j＝3.3hz,1h),7.95(d,j＝3.3hz,1h),8.08‑8.11(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.16min[3288]化合物c239[3289][3290]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.52(d,j＝1.1hz,3h),2.53‑2.59(m,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.7,6.6hz,1h),4.39‑4.67(m,2h),5.09(brd,j＝7.9hz,1h),7.31‑7.37(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.62(d,j＝1.1hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.25min[3291]化合物c240[3292][3293]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.39‑4.66(m,2h),5.10(brd,j＝7.9hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.77(d,j＝3.1hz,1h),7.95(d,j＝3.3hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3294]化合物c241[3295][3296]1hnmr(400mhz,cdcl3,47℃)δppm1.09(d,j＝6.4hz,6h),1.26(d,j＝6.6hz,3h),2.55(d,j＝16.5hz,1h),2.70(brdd,j＝16.3,5.5hz,1h),3.93(brd,j＝7.7hz,1h),4.04(brd,j＝19.2hz,1h),4.16(dq,j＝13.1,6.5hz,1h),4.30‑5.17(m,2h),6.64(d,j＝2.2hz,1h),7.22‑7.30(m,3h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h),7.60(d,j＝2.4hz,1h),7.92‑7.97(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3297]化合物c242[3298][3299]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,120℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.9hz,3h),1.19(d,j＝6.9hz,3h),2.35(d,j＝16.3hz,1h),2.51‑2.55(m,1h),2.59(s,3h),4.02(brd,j＝18.8hz,1h),4.14(dt,j＝13.1,6.5hz,1h),4.46‑4.59(m,2h),4.99(brs,1h),7.40(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.44‑7.49(m,2h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),8.09‑8.12(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3300]化合物c243[3301][3302]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.28(s,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),4.01(brd,j＝18.3hz,1h),4.12(dt,j＝12.9,6.3hz,1h),4.36‑4.65(m,2h),4.89(brs,1h),6.45(s,1h),7.24(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.89(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.12min[3303]化合物c244[3304][3305]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,120℃)δppm1.03‑1.07(m,6h),1.19(d,j＝6.5hz,3h),2.31‑2.37(m,4h),2.54‑2.59(m,1h),3.97‑4.10(m,2h),4.47‑4.57(m,2h),4.62‑4.74(m,1h),7.14‑7.17(m,2h),7.38‑7.43(m,2h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),7.85‑7.89(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3306]化合物c245[3307][3308]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,120℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.9hz,3h),2.35(d,j＝16.7hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.79(s,3h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),4.09‑4.21(m,1h),4.45‑4.58(m,2h),5.04(brd,j＝8.6hz,1h),7.38‑7.43(m,3h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.2hz,1h),8.04‑8.08(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.12min[3309]化合物c246[3310][3311]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.31(s,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.09‑4.23(m,1h),4.40‑4.63(m,2h),5.08(brs,1h),6.86(s,1h),7.37‑7.43(m,3h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.95(d,j＝8.6hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3312]化合物c247[3313][3314]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.45(d,j＝0.9hz,3h),2.51‑2.59(m,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.14(dq,j＝13.2,6.2hz,1h),4.38‑4.69(m,2h),5.06(brd,j＝7.9hz,1h),7.30(d,j＝0.9hz,1h),7.33‑7.37(m,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.05(brd,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.25min[3315]化合物c248[3316][3317]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.01‑1.11(m,6h),1.19(brd,j＝6.6hz,3h),2.35(brd,j＝16.5hz,1h),2.39‑2.47(m,3h),2.56(brdd,j＝16.5,5.5hz,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.12(dq,j＝13.3,6.6hz,1h),4.42‑4.62(m,2h),4.83(brs,1h),7.23(brs,2h),7.41(brd,j＝8.1hz,1h),7.53(s,1h),7.63‑7.76(m,2h),7.83(brs,2h),11.77(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3318]化合物c249[3319][3320]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(brd,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(ddd,j＝14.1,7.5,6.6hz,1h),4.37‑4.65(m,2h),5.06(brd,j＝7.7hz,1h),7.37‑7.44(m,3h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,2h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3321]化合物c250[3322][3323]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.22(s,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.12(dq,j＝13.7,6.6hz,1h),4.39‑4.65(m,2h),4.88(brd,j＝7.7hz,1h),6.82(brs,1h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.03(d,j＝8.8hz,2h),12.05(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3324]化合物c251[3325][3326]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.02(s,6h),2.31(d,j＝16.5hz,1h),2.37(s,1h),2.53(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.99(brd,j＝18.5hz,1h),4.20‑4.90(m,2h),6.26(s,1h),7.31(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.95(d,j＝8.8hz,2h),8.26‑8.36(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.09min[3327]化合物c252[3328][3329]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.15(d,j＝6.3hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),1.21‑1.33(m,1h),1.45‑1.67(m,2h),1.88‑1.98(m,1h),2.24(td,j＝9.9,6.7hz,1h),2.34(brd,j＝16.5hz,1h),2.49‑2.60(m,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.92‑3.12(m,1h),3.91‑4.13(m,2h),4.19‑4.87(m,2h),7.20‑7.58(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,2h),8.25‑8.33(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[3330]化合物c253[3331][3332]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.36(d,j＝7.0hz,3h),2.30(d,j＝16.5hz,1h),2.52(brd,j＝5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),3.98(brd,j＝19.4hz,1h),4.13‑4.81(m,2h),5.21(quin,j＝7.2hz,1h),5.70(d,j＝7.7hz,1h),7.14‑7.21(m,1h),7.22‑7.27(m,4h),7.31‑7.45(m,2h),7.38(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),8.00(d,j＝8.8hz,2h),8.28‑8.39(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.11min[3333]化合物c254[3334][3335]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.11(d,j＝6.8hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),1.48‑1.62(m,4h),1.94(brd,j＝12.1hz,2h),2.01‑2.12(m,1h),2.29(brd,j＝16.3hz,1h),2.44‑2.58(m,2h),2.88‑3.70(m,2h),3.88(brd,j＝18.7hz,1h),4.18(dq,j＝13.3,6.7hz,1h),4.23‑4.35(m,1h),4.35‑4.55(m,2h),6.18(brd,j＝7.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.62min[3336]化合物c255[3337][3338]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.11(d,j＝6.8hz,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.6,3h),1.55‑1.68(m,4h),1.74‑1.82(m,2h),2.09‑2.18(m,1h),2.28(brd,j＝16.3hz,1h),2.43(brd,j＝6.2hz,1h),2.50‑2.57(m,2h),2.58(d,j＝4.6hz,3h),3.88(brd,j＝18.7hz,1h),4.13‑4.23(m,2h),4.30‑4.54(m,2h),6.23(brd,j＝7.0hz,1h),7.26‑7.35(m,1h),7.37(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.94min[3339]化合物c256[3340][3341]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.13‑0.21(m,1h),0.22‑0.34(m,2h),0.35‑0.49(m,1h),0.86‑0.99(m,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.82(q,j＝6.8hz,2h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.44‑2.59(m,4h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),3.47‑3.59(m,1h),3.81‑4.05(m,3h),4.19‑4.83(m,2h),5.28(brd,j＝8.4hz,1h),6.45(brs,1h),7.35(brd,j＝8.1hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.99(d,j＝8.4hz,2h),8.28‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.88min[3342]化合物c257[3343][3344]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.14‑0.34(m,3h),0.36‑0.47(m,1h),0.77‑0.99(m,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.76‑1.89(m,2h),2.31(brd,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.59(m,4h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.50‑3.60(m,1h),3.83‑4.05(m,3h),4.11‑4.81(m,2h),5.30(brd,j＝8.4hz,1h),6.48(brs,1h),7.35(brd,j＝7.7hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),8.27‑8.39(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.86min[3345]化合物c258[3346][3347]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.76(t,j＝7.4hz,3h),1.02(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.31‑1.47(m,2h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),3.86‑4.10(m,2h),4.24‑4.78(m,2h),4.94(d,j＝7.9hz,1h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.26‑8.38(m,1h)；lcms(方法b)：rt2.01min[3348]化合物c261[3349][3350]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.11(d,j＝6.8hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),2.28(d,j＝16.5hz,1h),2.40‑2.49(m,1h),2.59(d,j＝4.6hz,2h),2.64(s,6h),3.90(brd,j＝18.3hz,1h),4.09(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.16‑4.90(m,2h),5.39(brd,j＝7.3hz,1h),7.38(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.51‑7.60(m,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.99min[3351]化合物c262[3352][3353]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.12(d,j＝6.8hz,3h),1.18(d,j＝6.2hz,3h),1.19(d,j＝6.2hz,3h),1.49‑1.59(m,2h),1.86‑1.99(m,2h),2.31(d,j＝16.3hz,1h),2.40‑2.47(m,2h),2.50‑2.63(m,3h),2.95(s,3h),3.33(dt,j＝5.1,2.6hz,1h),3.90(brd,j＝18.5hz,1h),4.22(dq,j＝13.3,6.7hz,1h),4.30‑4.60(m,2h),5.19(tt,j＝12.7,5.3hz,1h),5.67(brd,j＝7.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.08min[3354]化合物c263[3355][3356]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),2.91(d,j＝5.1hz,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.38‑4.63(m,2h),5.21(brd,j＝7.9hz,1h),6.62(brs,1h),7.32(brs,1h),7.41(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.61‑7.73(m,3h)；lcms(方法d)：rt2.05min[3357]化合物c264[3358][3359]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.4hz,1h),2.45(s,3h),2.51‑2.59(m,1h),2.64(s,3h),4.03(brd,j＝17.8hz,1h),4.18(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.25‑4.80(m,2h),5.64(brd,j＝7.7hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.69‑7.75(m,2h),7.79(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.15min[3360]化合物c265[3361][3362]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.6,6.1hz,1h),2.88(d,j＝5.1hz,3h),4.03(brd,j＝18.7hz,1h),4.18(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.24‑4.94(m,2h),5.70(d,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.89(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),8.17(dd,j＝8.3,0.6hz,1h),8.48(d,j＝2.2hz,1h),8.56‑8.66(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3363]化合物c266[3364][3365]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.11‑1.16(m,2h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.37‑1.43(m,2h),2.33(brd,j＝16.1hz,1h),2.53(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.14(dq,j＝13.9,6.7hz,1h),4.30‑4.70(m,2h),5.09(brd,j＝7.7hz,1h),7.32(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.00(d,j＝8.8hz,2h),8.85(brs,1h)；lcms(方法c)：rt0.81min[3366]化合物c267[3367][3368]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.5,3h),1.20(d,j＝6.8hz,3h),2.35(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,5.9hz,1h),3.87(s,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.15(dq,j＝13.4,6.8hz,1h),4.38‑4.67(m,2h),5.10(brd,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝2.4hz,1h),7.36‑7.48(m,3h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.04(d,j＝9.0hz,2h),8.60(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3369]化合物c268[3370][3371]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.60(m,1h),4.03(brd,j＝19.8hz,1h),4.15(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.51(brs,2h),5.15(brd,j＝7.3hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.49(t,j＝51.5hz,1h),7.51‑7.56(m,2h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),8.18‑8.23(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.19min[3372]化合物c269[3373][3374]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.29(s,9h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.51‑2.61(m,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),4.02(brd,j＝19.2hz,1h),4.17(s,1h),4.29‑4.93(m,2h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),8.31‑8.40(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[3375]化合物c270[3376][3377]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.84(d,j＝6.8hz,3h),0.86(d,j＝6.8hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.31(s,3h),2.35(brd,j＝16.7hz,1h),2.55(brdd,j＝16.6,5.8hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),3.90‑4.01(m,1h),4.06(brd,j＝18.5hz,1h),4.27‑4.84(m,2h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.43(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),8.24‑8.33(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3378]化合物c271[3379][3380]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.13(d,j＝5.9hz,3h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.21‑1.35(m,1h),1.42‑1.68(m,2h),1.84‑1.96(m,1h),2.24‑2.39(m,2h),2.57(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.95(ddd,j＝10.2,7.8,3.0hz,1h),3.94(dq,j＝13.5,6.5hz,1h),4.05(brd,j＝18.5hz,1h),4.22‑4.89(m,2h),7.24‑7.46(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.86‑7.94(m,2h),8.25‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3381]化合物c272[3382][3383]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.03(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.2,5.8hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.30(brd,j＝4.8hz,2h),3.95‑4.11(m,2h),4.31‑4.67(m,2h),4.96(d,j＝7.7hz,1h),7.36(brd,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.29‑8.39(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.85min[3384]化合物c273[3385][3386]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.08‑1.15(m,3h),1.15‑1.27(m,9h),1.48(brd,j＝11.5hz,2h),1.61‑1.72(m,2h),2.10(brd,j＝13.6hz,2h),2.29(brd,j＝16.3hz,1h),2.44(brd,j＝6.1hz,1h),2.50‑2.62(m,2h),2.63‑2.69(m,1h),3.89(brd,j＝18.3hz,1h),4.10‑4.23(m,3h),4.32‑4.50(m,2h),4.52‑4.64(m,1h),5.92(brd,j＝6.6hz,1h),7.37(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h)；lcms(方法d)：rt2.39min[3387]化合物c274[3388][3389]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.53(brdd,j＝16.7,5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),4.01(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.28‑4.78(m,2h),5.23(d,j＝7.7h,1h),7.15(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.25(brdd,j＝10.9,1.4hz,1h),7.40(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.78(brt,j＝8.0hz,1h),7.99(s,1h)；lcms(方法d)：rt1.92min[3390]化合物c275[3391][3392]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.54(dd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.80(d,j＝4.6hz,3h),3.71(s,3h),4.06(brd,j＝18.1hz,1h),4.23‑4.95(m,4h),5.82(brt,j＝5.7hz,1h),6.69(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.05(d,j＝2.2hz,1h),7.11(brs,1h),7.19(d,j＝8.8hz,1h),7.30(brd,j＝7.3hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),8.20‑8.35(m,1h),10.48(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.00min[3393]化合物c276[3394][3395]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),1.44‑1.61(m,2h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.53(dd,j＝16.3,5.9hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.31‑3.46(m,2h),4.02(brd,j＝18.5hz,1h),4.07‑4.21(m,2h),4.21‑4.92(m,2h),5.47(d,j＝7.7hz,1h),7.32(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),8.25‑8.35(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.88min[3396]化合物c277[3397][3398]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.54(dd,j＝16.5,6.1hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),4.08(brd,j＝19.4hz,1h),4.19‑5.28(m,4h),5.89(brt,j＝5.5hz,1h),6.89(brt,j＝7.4hz,1h),6.99‑7.07(m,1h),7.15(d,j＝1.8hz,1h),7.24‑7.36(m,3h),7.42(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.55(d,j＝7.9hz,1h),7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.8hz,2h),8.23‑8.37(m,1h),10.65(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.02min[3399]化合物c278[3400][3401]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.37(brd,j＝16.5hz,1h),2.55‑2.64(m,1h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),4.08(brd,j＝18.7hz,1h),4.24‑4.80(m,2h),6.71‑7.05(m,1h),7.34‑7.49(m,3h),7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),8.26‑8.36(m,1h),8.63(s,1h),8.44‑9.03(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.90min[3402]化合物c279[3403][3404]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,101℃)δppm1.05‑1.13(m,6h),1.17(brd,j＝7.0hz,3h),1.21(brd,j＝6.4hz,6h),2.32(brd,j＝16.4hz,1h),2.51‑2.58(m,1h),4.00(brd,j＝18.9hz,1h),4.05‑4.19(m,2h),4.36‑4.70(m,2h),5.83(brd,j＝6.6hz,1h),6.90(brd,j＝5.7hz,1h),7.39(brd,j＝8.1hz,1h),7.64(s,1h),7.68(brd,j＝8.1hz,1h),8.05(s,2h)；lcms(方法d)：rt2.14min[3405]化合物c280[3406][3407]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.13(d,j＝6.8hz,3h),1.26(d,j＝6.6hz,3h),1.27(d,j＝6.6hz,3h),1.39‑1.49(m,2h),1.55‑1.65(m,2h),1.86‑1.96(m,2h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.62(m,3h),2.64(d,j＝4.6hz,3h),3.90(brd,j＝18.7hz,1h),4.29(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),4.44(brs,2h),5.25‑5.35(m,1h),6.66(brd,j＝7.5hz,1h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),7.71(brs,1h)；lcms(方法d)：rt2.16min[3408]化合物c281[3409][3410]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,150℃)δppm1.08(d,j＝6.6hz,3h),1.09(d,j＝6.6hz,3h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),2.35(d,j＝16.3hz,1h),2.57(brdd,j＝16.4,6.1hz,1h),2.94(d,j＝4.9hz,3h),4.03(d,j＝18.9hz,1h),4.17‑4.28(m,1h),4.48‑4.66(m,2h),5.64(brd,j＝7.3hz,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.63(d,j＝1.8hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝8.8hz,1h),8.33(d,j＝8.6hz,1h),8.74(s,1h)；lcms(方法d)：rt1.94min[3411]化合物c282[3412][3413]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm‑0.05‑0.05(m,1h),0.10‑0.27(m,3h),0.63‑0.82(m,1h),1.02(brd,j＝6.4hz,3h),1.41‑1.60(m,2h),2.16(brd,j＝16.7hz,1h),2.35‑2.44(m,1h),2.68(brd,j＝3.1hz,3h),3.17‑3.54(m,2h),3.81(brd,j＝19.2hz,1h),3.98(brs,1h),4.09‑4.66(m,2h),5.31(brd,j＝7.5hz,1h),7.18(brd,j＝7.3hz,2h),7.26(brd,j＝8.1hz,1h),7.49‑7.60(m,2h),7.83(brd,j＝8.0hz,2h),8.12‑8.22(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.79min[3414]化合物c283[3415][3416]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.09‑0.21(m,1h),0.25‑0.44(m,3h),0.83‑0.96(m,1h),1.16‑1.21(m,3h),1.56‑1.78(m,2h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.35‑3.52(m,2h),3.52‑3.65(m,1h),3.97(brd,j＝19.1hz,1h),4.11(brt,j＝4.8hz,1h),4.16‑4.86(m,2h),5.42(d,j＝8.1hz,1h),7.33(brd,j＝7.9hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.6hz,2h),8.25‑8.40(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.81min[3417]化合物c284[3418][3419]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.60(m,1h),2.81(d,j＝4.4hz,3h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.19‑4.76(m,4h),6.12(brt,j＝5.6hz,1h),6.32(d,j＝2.9hz,1h),6.98(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.23‑7.25(m,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.31‑7.39(m,3h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),8.22‑8.40(m,1h),10.76(s,1h)；lcms(方法c)：rt1.00min[3420]化合物c285[3421][3422]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.14(d,j＝6.9hz,3h),1.29(d,j＝6.9hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.7,6.1hz,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),3.66(s,3h),3.95(brd,j＝18.7hz,1h),4.50(brs,2h),5.25(m,1h),5.65(d,j＝8.5hz,1h),6.89(dd,j＝7.3,5.0hz,1h),7.35‑7.48(m,3h),7.55(dd,j＝7.3,1.6hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97‑8.07(m,3h),8.28‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.04min[3423]化合物c286[3424][3425]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.29(d,j＝6.9hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.48‑2.56(m,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),3.68(s,3h),4.01(brd,j＝18.7hz,1h),4.44(brs,2h),5.24(m,1h),5.63(d,j＝8.5hz,1h),6.88(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),7.16‑7.51(m,3h),7.53(dd,j＝7.3,1.6hz,1h),7.65(d,j＝1.6hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),8.00(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.03(brd,j＝8.5hz,2h),8.28‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.99min[3426]化合物c287[3427][3428]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.5hz,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.52‑2.61(m,1h),2.71(brs,3h),2.89(d,j＝4.9hz,3h),4.06(brd,j＝19.1hz,1h),4.31‑4.78(m,2h),6.30(brs,1h),7.42(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),8.68‑8.75(m,1h),8.78(d,j＝1.2hz,1h),9.19(d,j＝1.2hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.69min[3429]化合物c288[3430][3431]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.06(d,j＝6.2hz,3h),1.07(d,j＝6.2hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.39‑2.63(m,1h),2.89(d,j＝4.6hz,3h),4.03(brd,j＝18.9hz,1h),4.19(dq,j＝13.7,6.9hz,1h),4.27‑4.88(m,2h),6.01(brd,j＝7.7hz,1h),7.35‑7.47(m,1h),7.61‑7.85(m,2h),8.68‑8.94(m,2h),9.14‑9.29(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3432]化合物c289[3433][3434]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.14(d,j＝6.2hz,3h),1.15(d,j＝6.2hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.39(brd,j＝16.3hz,1h),2.55‑2.65(m,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),4.10(brd,j＝19.3hz,1h),4.30‑4.87(m,2h),5.21(dt,j＝12.4,6.3hz,1h),7.30‑7.35(m,2h),7.43(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.89(d,j＝8.6hz,2h),8.24‑8.33(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.04min[3435]化合物c290[3436][3437]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.24(d,j＝6.8hz,3h),2.40(brd,j＝17.0hz,1h),2.57‑2.67(m,1h),2.76(d,j＝4.6hz,3h),3.15(s,3h),4.19(brd,j＝19.3hz,1h),4.34‑5.18(m,2h),6.62‑6.68(m,2h),6.88‑6.98(m,3h),6.99‑7.10(m,2h),7.45(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.55(d,j＝8.2hz,2h),7.69‑7.75(m,2h),8.04‑8.15(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3438]化合物c291[3439][3440]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.37(brd,j＝16.7hz,1h),2.55‑2.63(m,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),4.00(brd,j＝18.9hz,1h),4.23‑4.86(m,2h),6.99‑7.08(m,1h),7.19‑7.29(m,2h),7.31‑7.52(m,6h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.99(d,j＝8.3hz,2h),8.26‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.93min[3441]化合物c292[3442][3443]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.11‑1.19(m,6h),1.21‑1.28(m,3h),2.49(brd,j＝16.5hz,1h),2.62‑2.73(m,1h),2.90(d,j＝4.8hz,3h),3.93‑4.35(m,6h),4.89‑5.43(m,2h),6.60(s,1h),6.63‑6.76(m,1h),7.24‑7.28(m,1h),7.49‑7.55(m,2h)；lcms(方法c)：rt1.03min[3444]化合物c293[3445][3446]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.02‑1.08(m,6h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.29‑2.39(m,1h),2.51‑2.61(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.92‑4.12(m,1h),4.14‑4.25(m,1h),4.31‑4.84(m,2h),5.52(d,j＝8.1hz,1h),7.40‑7.55(m,2h),7.66‑7.72(m,2h),7.92(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),8.07(d,j＝1.8hz,1h),8.40‑8.50(m,1h)；lcms(方法b)：rt2.01min[3447]化合物c293a[3448][3449]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.05(brd,j＝6.6hz,3h),1.06(brd,j＝6.8hz,3h),1.17(d,j＝6.6hz,3h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),4.01(brd,j＝18.1hz,1h),4.20(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),4.31‑4.80(m,2h),5.53(d,j＝8.1hz,1h),7.44(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.68‑7.72(m,2h),7.92(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),8.07(d,j＝1.8hz,1h),8.42‑8.516(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3450]化合物c293b[3451][3452]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.05(brd,j＝6.6hz,3h),1.06(brd,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),4.04(brd,j＝18.5hz,1h),4.20(dq,j＝13.4,6.6hz,1h),4.28‑4.82(m,2h),5.53(d,j＝7.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.47(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.93(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),8.07(d,j＝1.8hz,1h),8.43‑8.50(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.04min[3453]化合物c294[3454][3455]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.10‑0.41(m,4h),0.82‑0.93(m,1h),1.11(d,j＝6.6hz,3h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),3.44‑3.57(m,1h),3.98(brd,j＝17.8hz,1h),4.18‑4.81(m,2h),5.12(brd,j＝7.5hz,1h),7.35(brd,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),8.29‑8.41(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.04min[3456]化合物c295[3457][3458]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm‑0.11‑0.04(m,2h),0.04‑0.20(m,2h),0.63‑0.73(m,1h),0.89(d,j＝6.6hz,3h),0.97(d,j＝6.8hz,3h),2.11(brd,j＝16.1hz,1h),2.29‑2.37(m,1h),2.62(d,j＝4.4hz,3h),3.16‑3.35(m,1h),3.78(brd,j＝18.5hz,1h),4.00‑4.57(m,2h),4.89(d,j＝7.7hz,1h),7.14(brd,j＝8.1hz,2h),7.20(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.46(d,j＝1.8hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.78(d,j＝8.8hz,2h),8.09‑8.06(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.05min[3459]化合物c297[3460][3461]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.49‑0.55(m,2h),0.61‑0.66(m,2h),1.19(d,j＝6.9hz,3h),1.32(s,3h),2.33(d,j＝16.7hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.82(d,j＝4.5hz,3h),4.03(brd,j＝17.9hz,1h),4.23‑4.89(m,2h),5.78(brs,1h),7.26(d,j＝8.5hz,2h),7.42(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.94(d,j＝8.5hz,2h),8.21‑8.30(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.99min[3462]化合物c300a[3463][3464]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.96‑1.09(m,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.04(s,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.3,6.2hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),4.04(brd,j＝18.1hz,1h),4.16(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.25‑4.90(m,2h),5.08(d,j＝7.9hz,1h),7.21(d,j＝8.1hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.78(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.87(d,j＝1.8hz,1h),8.22‑8.33(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.94min[3465]化合物c300b[3466][3467]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.98‑1.10(m,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.04(s,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),4.02(brd,j＝17.8hz,1h),4.10‑4.25(m,1h),4.27‑4.94(m,2h),5.08(d,j＝7.9hz,1h),7.24(d,j＝8.1hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.67‑7.73(m,2h),7.78(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.87(d,j＝1.8hz,1h),8.24‑8.33(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.92min[3468]化合物c302[3469][3470]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.30(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.7hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),2.94(d,j＝2.2hz,1h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.23‑4.78(m,2h),4.85‑4.95(m,1h),5.91(d,j＝7.9hz,1h),7.32(brd,j＝8.4hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.27‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.98min[3471]化合物c303[3472][3473]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.6hz,3h),1.50(s,3h),1.52(s,3h),1.76(t,j＝7.7hz,2h),2.30(d,j＝16.3hz,1h),2.49‑2.59(m,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.86‑3.02(m,2h),3.96(brd,j＝19.3hz,1h),4.17‑4.78(m,2h),7.31‑7.46(m,3h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝8.7hz,2h),8.25‑8.34(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3474]化合物c304[3475][3476]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.01‑1.11(m,6h),1.18(d,j＝6.9hz,3h),2.32(d,j＝16.3hz,1h),2.54(dd,j＝16.3,6.1hz,1h),2.85(d,j＝4.5hz,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.17(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.25‑4.87(m,2h),5.53(d,j＝7.7hz,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.51(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.35(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),8.45‑8.55(m,1h),9.01(dd,j＝2.4,0.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.98min[3477]化合物c305[3478][3479]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.00‑1.07(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.3hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.93(d,j＝4.8hz,3h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.6,6.8hz,1h),4.35‑4.68(m,2h),5.15(d,j＝7.9hz,1h),6.74(q,j＝4.9hz,1h),7.05(brd,j＝7.9hz,1h),7.36‑7.44(m,2h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h)；lcms(方法d)：rt1.99min[3480]化合物c306[3481][3482]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.35(d,j＝7.0hz,3h),2.30(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.56(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.98(brd,j＝18.8hz,1h),4.12‑4.78(m,2h),5.22(quin,j＝7.3hz,1h),5.84(d,j＝7.7hz,1h),6.90‑7.47(m,7h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.96‑8.03(m,2h),8.29‑8.39(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[3483]化合物c307[3484][3485]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.51(s,3h),1.53(s,3h),1.54‑1.63(m,4h),2.32(d,j＝16.7hz,1h),2.36‑2.45(m,1h),2.49‑2.66(m,2h),2.81(d,j＝4.9hz,3h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.24‑4.99(m,2h),7.32(d,j＝8.5hz,2h),7.41(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.88(d,j＝9.0hz,2h),8.19‑8.30(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.13min[3486]化合物c308[3487][3488]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.02‑1.11(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.07(s,3h),2.30‑2.40(m,1h),2.51‑2.62(m,1h),3.97‑4.11(m,1h),4.19(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.29‑4.82(m,2h),5.24(brd,j＝7.9hz,1h),6.55(t,j＝2.1hz,1h),7.22‑7.29(m,1h),7.41‑7.46(m,1h),7.67‑7.73(m,2h),7.76(d,j＝1.5hz,1h),7.81(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.91(d,j＝2.2hz,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.21min[3489]化合物c308a[3490][3491]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.06(brd,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.07(s,3h),2.36(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,5.7hz,1h),4.05(brd,j＝18.7hz,1h),4.19(dq,j＝13.2,6.6hz,1h),4.26‑4.90(m,2h),5.24(d,j＝8.1hz,1h),6.55(dd,j＝2.4,1.8hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67‑7.73(m,2h),7.76(d,j＝1.5hz,1h),7.81(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.91(d,j＝2.2hz,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h)；lcms(方法h)：rt2.20min[3492]化合物c308b[3493][3494]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.06(brd,j＝6.8hz,3h),1.06(brd,j＝6.4hz,3h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.06(s,3h),2.34(brd,j＝16.3hz,1h),2.57(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),4.03(brd,j＝18.5hz,1h),4.19(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),4.29‑4.91(m,2h),5.23(d,j＝8.1hz,1h),6.55(dd,j＝2.4,1.8hz,1h),7.27(d,j＝8.6hz,1h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68‑7.72(m,2h),7.76(d,j＝1.5hz,1h),7.80(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.91(d,j＝2.4hz,1h),8.49(d,j＝2.6hz,1h)；lcms(方法h)：rt2.19min[3495]化合物c311[3496][3497]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.5hz,3h),1.27(d,j＝6.5hz,3h),1.58(ddt,j＝10.9,9.1,6.9hz,1h),2.11(dtd,j＝10.8,8.8,5.0hz,1h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.53(brdd,j＝16.7,6.1hz,1h),2.69(td,j＝8.7,5.1hz,1h),2.82(d,j＝4.8hz,3h),3.33‑3.46(m,1h),3.94‑4.10(m,1h),4.31(dq,j＝13.5,6.6hz,1h),4.36‑4.77(m,2h),7.31‑7.49(m,3h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝9.0hz,2h),8.19‑8.35(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.93min[3498]化合物c312[3499][3500]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.5hz,3h),1.27(d,j＝6.1hz,3h),1.57(ddt,j＝10.7,9.1,7.0hz,1h),2.09(dtd,j＝10.8,8.8,5.1hz,1h),2.34(d,j＝16.7hz,1h),2.56(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.72(td,j＝8.7,5.1hz,1h),2.82(d,j＝4.5hz,3h),3.32‑3.45(m,1h),4.00(brd,j＝19.1hz,1h),4.23‑4.33(m,1h),4.36‑4.70(m,2h),7.30‑7.49(m,3h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝8.5hz,2h),8.20‑8.32(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.94min[3501]化合物c313[3502][3503]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.05‑1.11(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.28‑2.38(m,1h),2.51‑2.59(m,1h),3.85(s,3h),3.98‑4.11(m,1h),4.15‑4.26(m,1h),4.30‑4.78(m,2h),5.53(d,j＝7.9hz,1h),7.04(d,j＝1.1hz,1h),7.28(d,j＝1.1hz,1h),7.40‑7.52(m,2h),7.67‑7.72(m,2h),7.80‑7.84(m,1h),7.96(d,j＝1.8hz,1h)；lcms(方法b)：rt2.10min[3504]化合物c314a[3505][3506]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.97‑1.08(m,6h),1.17(d,j＝6.5hz,3h),2.30(brd,j＝16.7hz,1h),2.50‑2.59(m,1h),2.83(brd,j＝4.5hz,3h),3.80(s,3h),3.99(brd,j＝17.9hz,1h),4.14(dq,j＝13.5,6.8hz,1h),4.24‑4.81(m,2h),5.01‑5.17(m,1h),7.21‑7.29(m,1h),7.38‑7.46(m,1h),7.50‑7.58(m,1h),7.63(s,1h),7.66‑7.73(m,2h),8.30(brs,1h)；lcms(方法d)：rt2.00min[3507]化合物c314b[3508][3509]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.03(d,j＝6.5hz,6h),1.18(d,j＝6.9hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),3.81(s,3h),4.02(brd,j＝18.7hz,1h),4.14(dq,j＝13.5,6.7hz,1h),4.28‑4.72(m,2h),5.10(brs,1h),7.19‑7.27(m,1h),7.38‑7.46(m,1h),7.52‑7.59(m,1h),7.61‑7.75(m,3h),8.31(brs,1h)；lcms(方法d)：rt1.95min[3510]化合物c316[3511][3512]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.5hz,3h),1.34(d,j＝6.9hz,3h),2.30(d,j＝16.7hz,1h),2.46‑2.54(m,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),3.97(brd,j＝18.7hz,1h),4.17‑4.65(m,2h),5.38(quin,j＝7.2hz,1h),5.63(d,j＝7.7hz,1h),6.99‑7.12(m,2h),7.14‑7.30(m,2h),7.31‑7.43(m,3h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),7.99‑8.04(m,2h),8.27‑8.36(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[3513]化合物c317[3514][3515]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)dppm1.07(d,j＝6.6hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),2.34(brd,j＝16.5hz,1h),2.54(dd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.84(d,j＝4.8hz,3h),3.88(s,3h),4.01(brd,j＝18.7hz,1h),4.05‑4.18(m,1h),4.38‑4.63(m,2h),5.01(brd,j＝7.7hz,1h),6.90(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.05(d,j＝1.5hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.92‑7.99(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3516]化合物c318[3517][3518]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.58(s,3h),0.95(s,3h),1.18(d,j＝6.5hz,3h),1.28‑1.54(m,5h),1.99(dq,j＝13.4,6.8hz,1h),2.34(d,j＝16.7hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,6.1hz,1h),2.83(d,j＝4.9hz,3h),3.90‑4.10(m,2h),4.28(d,j＝8.5hz,1h),4.35‑4.80(m,2h),7.37‑7.45(m,3h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),8.26‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.16min[3519]化合物c319[3520][3521]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.58(s,3h),0.95(s,3h),1.18(d,j＝6.hz,3h),1.28‑1.54(m,5h),1.88‑2.04(m,1h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),3.88‑4.13(m,2h),4.17‑4.86(m,3h),7.35‑7.46(m,3h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),8.27‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.14min[3522]化合物c320[3523][3524]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.20(d,j＝6.9hz,3h),1.37(d,j＝6.9hz,3h),2.35(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.60(m,1h),2.84(d,j＝4.5hz,3h),4.03(brd,j＝18.7hz,1h),4.18‑4.81(m,2h),5.09‑5.24(m,1h),6.03(brd,j＝6.9hz,1h),7.18(dd,j＝6.9,5.3hz,1h),7.25‑7.52(m,4h),7.63‑7.73(m,3h),8.02(brd,j＝8.6hz,2h),8.25‑8.38(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.91min[3525]化合物c321[3526][3527]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.16(brd,j＝6.5hz,3h),1.37(brd,j＝6.9hz,3h),2.34(brd,j＝16.7hz,1h),2.51‑2.62(m,1h),2.78‑2.89(m,3h),3.99(brd,j＝18.7hz,1h),4.18‑4.87(m,2h),5.10‑5.25(m,1h),6.05(brd,j＝7.3hz,1h),7.11‑7.24(m,1h),7.30‑7.48(m,4h),7.61‑7.76(m,3h),8.02(brd,j＝8.1hz,2h),8.20‑8.39(m,2h)；lcms(方法d)：rt1.91min[3528]化合物c322[3529][3530]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)dppm1.01‑1.13(m,6h),1.13‑1.22(m,3h),2.30‑2.43(m,1h),2.49‑2.61(m,1h),2.84(brs,3h),3.85‑3.92(m,3h),3.94‑4.08(m,1h),4.12‑4.23(m,1h),4.41‑4.61(m,2h),5.23(brs,1h),7.18‑7.24(m,1h),7.35‑7.43(m,1h),7.60‑7.70(m,2h),7.89(brs,1h),7.93(brs,1h)；lcms(方法d)：rt2.01min[3531]化合物c323[3532][3533]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,125℃)dppm1.05(dt,j＝6.5,2.1hz,6h),1.19(dd,j＝6.8,2.4hz,3h),2.31‑2.38(m,1h),2.50‑2.63(m,1h),3.17‑4.20(m,4h),4.40‑4.63(m,2h),5.26(brd,j＝7.4hz,1h),7.38‑7.42(m,1h),7.42‑7.47(m,1h),7.61‑7.66(m,2h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.79(d,j＝7.3hz,1h),8.14(s,1h)；lcms(方法c)：rt0.99min[3534]化合物c324[3535][3536]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.04‑1.10(m,6h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.27‑2.37(m,1h),2.50‑2.58(m,1h),3.94‑4.10(m,1h),4.15‑4.26(m,1h),4.29‑4.82(m,2h),5.66‑5.71(m,1h),7.31‑7.45(m,2h),7.66‑7.72(m,3h),7.89‑7.92(m,1h)；lcms(方法c)：1.27min[3537]化合物c325[3538][3539]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),4.00(brd,j＝18.7hz,1h),4.26‑4.74(m,4h),6.22(brt,j＝5.6hz,1h),6.34(ddd,j＝2.9,1.9,0.9hz,1h),6.89(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),7.21‑7.24(m,1h),7.26(s,1h),7.33‑7.43(m,4h),7.65‑7.70(m,2h),7.98(d,j＝8.8hz,2h),8.24‑8.39(m,1h),10.76(brs,1h)；lcms(方法c)：rt1.03min[3540]化合物c326[3541][3542]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.07(brd,j＝6.4hz,3h),1.18(brd,j＝6.6hz,3h),1.44‑1.62(m,2h),2.32(brd,j＝16.1hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.32‑3.48(m,2h),3.94‑4.05(m,1h),4.07‑4.20(m,2h),4.27‑4.76(m,2h),5.51(brd,j＝7.3hz,1h),7.32(brd,j＝7.9hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.65‑7.74(m,2h),7.97(brd,j＝8.6hz,2h),8.27‑8.34(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.77min[3543]化合物c327[3544][3545]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.3hz,1h),2.55(brdd,j＝16.7,6.2hz,1h),2.71(d,j＝4.2hz,3h),2.88(d,j＝4.8hz,3h),4.06(brd,j＝18.7hz,1h),4.26‑4.97(m,2h),6.33‑6.47(m,1h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),8.65‑8.79(m,1h),8.91(s,2h)；lcms(方法d)：rt1.64min[3546]化合物c328[3547][3548]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.08(d,j＝6.5hz,3h),1.19(d,j＝6.5hz,3h),2.33(d,j＝16.7hz,1h),2.55(brdd,j＝16.3,6.1hz,1h),2.88(d,j＝4.9hz,3h),4.03(brd,j＝18.3hz,1h),4.18(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),4.32‑4.77(m,2h),6.09(brd,j＝7.7hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.64‑8.74(m,1h),8.87(s,2h)；lcms(方法c)：rt0.96min[3549]化合物c329[3550][3551]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm0.39‑0.44(m,2h),0.55‑0.61(m,2h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.34(d,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.59(m,1h),2.71(tq,j＝7.1,3.8hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),4.05(brd,j＝18.7hz,1h),4.37‑4.69(m,2h),5.56(brd,j＝2.6hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.94(d,j＝8.6hz,2h),8.15‑8.25(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.91min[3552]化合物c330[3553][3554]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.03(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.5hz,1h),2.54(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.22‑3.41(m,2h),3.90‑4.09(m,2h),4.42(t,j＝5.4hz,1h),4.31‑4.68(m,2h),4.95(d,j＝7.7hz,1h),7.36(brd,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),8.28‑8.38(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.84min[3555]化合物c331[3556][3557]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.54(dd,j＝16.3,5.7hz,1h),2.70(d,j＝4.5hz,3h),2.85(d,j＝4.9hz,3h),4.04(brd,j＝18.3hz,1h),4.26‑4.87(m,2h),5.91‑6.07(m,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.51(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),8.35(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),8.44‑8.54(m,1h),9.01(dd,j＝2.4,0.8hz,1h)；lcms(方法c)：rt0.83min[3558]化合物c332[3559][3560]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.62(quin,j＝7.6hz,2h),1.89‑1.99(m,4h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.41‑3.51(m,4h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.22‑4.78(m,2h),7.34‑7.44(m,3h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),8.29‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.06min[3561]化合物c333[3562][3563]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.34(t,j＝4.8hz,1h),0.55(dd,j＝7.7,5.5hz,1h),0.88(s,3h),1.03(s,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),2.32(brd,j＝16.3hz,1h),2.35‑2.41(m,1h),2.56(brdd,j＝16.4,5.8hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),4.02(brd,j＝18.3hz,1h),4.21‑4.81(m,2h),5.48‑5.66(m,1h),7.23‑7.38(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.91‑8.00(m,2h),8.27‑8.34(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3564]化合物c334[3565][3566]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.34(t,j＝4.7hz,1h),0.55(dd,j＝7.7,5.5hz,1h),0.88(s,3h),1.03(s,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),2.32(brd,j＝16.5hz,1h),2.35‑2.40(m,1h),2.56(brdd,j＝16.5,6.2hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),4.02(brd,j＝18.9hz,1h),4.22‑4.94(m,2h),5.53‑5.61(m,1h),7.21‑7.39(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.96(d,j＝8.8hz,2h),8.25‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.05min[3567]化合物c336[3568][3569]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.09(d,j＝6.6hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.33(brd,j＝16.1hz,1h),2.39(t,j＝5.7hz,2h),2.51‑2.58(m,2h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.97‑4.08(m,1h),4.24‑4.75(m,3h),5.55(brd,j＝8.4hz,1h),7.32(d,j＝8.6hz,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,2h),8.30‑8.37(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.40min[3570]化合物c337[3571][3572]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.9hz,3h),1.67‑1.92(m,6h),1.98(t,j＝7.1hz,2h),2.18‑2.28(m,2h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.58(m,1h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),4.00(brd,j＝18.7hz,1h),4.19(sxt,j＝7.7hz,1h),4.28‑4.74(m,2h),5.47(brd,j＝6.9hz,1h),7.31(brd,j＝8.1hz,2h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.66(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝9.0hz,2h),8.23‑8.32(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.17min[3573]化合物c338[3574][3575]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.08(d,j＝6.5hz,3h),1.07(d,j＝6.5hz,3h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.0hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.75‑2.84(m,3h),4.01(brd,j＝18.9hz,1h),4.15(dq,j＝13.8,6.7hz,1h),4.37‑4.63(m,2h),5.26(brd,j＝7.7hz,1h),7.26(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.36‑7.45(m,2h),7.57(d,j＝7.9hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),8.04‑8.13(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.95min[3576]化合物c339[3577][3578]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.04‑8.11(m,2h),7.51‑7.58(m,2h),7.44‑748(m,1h),7.39‑7.43(m,1h),7.27‑7.30(m,1h),4.85‑5.44(m,1h),4.58(q,j＝5.3hz,1h),3.91‑4.41(m,3h),3.66‑3.76(m,1h),2.75(d,j＝5.3hz,3h),2.62‑2.73(m,1h),2.51(brd,j＝16.3hz,1h),1.26(brd,j＝4.1hz,3h),1.11(brd,j＝6.1hz,6h)；lcms(方法c)：rt1.07min[3579]化合物c340a[3580][3581]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.99‑1.06(m,6h),1.15(d,j＝6.8hz,3h),2.30(d,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.56(m,1h),2.86(d,j＝4.6hz,3h),4.03(brd,j＝19.4hz,1h),4.21(dq,j＝13.7,6.9hz,1h),4.30‑4.76(m,2h),5.54(d,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.53(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),8.25(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),8.31(d,j＝1.8hz,1h),8.58‑8.65(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.10min[3582]化合物c340b[3583][3584]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.01(d,j＝6.4hz,3h),1.05(d,j＝6.6hz,3h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),2.31(brd,j＝16.5hz,1h),2.50‑2.57(m,1h),2.86(d,j＝4.6hz,3h),4.00(brd,j＝18.5hz,1h),4.15‑4.25(m,1h),4.32‑4.73(m,2h),5.52(d,j＝7.9hz,1h),7.44(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.56(d,j＝8.1hz,1h),7.68‑7.71(m,2h),8.24(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),8.31(d,j＝1.8hz,1h),8.58‑8.64(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.07min[3585]化合物c342[3586][3587]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.28‑0.38(m,2h),0.39‑0.53(m,2h),1.12(d,j＝6.8hz,3h),1.17‑1.24(m,1h),2.30(brd,j＝16.1hz,1h),2.51‑2.57(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.88(brd,j＝18.3hz,1h),4.23‑4.65(m,2h),4.45(t,j＝8.5hz,1h),5.80(d,j＝7.9hz,1h),7.16‑7.22(m,1h),7.24‑7.36(m,4h),7.37‑7.42(m,3h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,2h),8.31‑8.38(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.20min[3588]化合物c343[3589][3590]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.24‑0.38(m,2h),0.40‑0.52(m,2h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.10‑1.29(m,1h),2.30(brd,j＝16.3hz,1h),2.50‑2.56(m,1h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),3.93(brd,j＝19.4hz,1h),4.19‑4.66(m,2h),4.39(brt,j＝8.4hz,1h),5.79(brd,j＝7.7hz,1h),7.14‑7.47(m,8h),7.63(d,j＝1.5hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),8.02(d,j＝8.8hz,2h),8.29‑8.40(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.16min[3591]化合物c344[3592][3593]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,100℃)δppm1.04‑1.08(m,6h),1.19(d,j＝6.8hz,3h),2.32(d,j＝16.5hz,1h),2.53‑2.58(m,1h),2.88(d,j＝5.1hz,3h),4.01(brd,j＝18.5hz,1h),4.16(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),4.39‑4.62(m,2h),5.52(brd,j＝7.5hz,1h),7.41(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.50(dd,j＝5.2,2.1hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.86(d,j＝1.5hz,1h),8.50‑8.57(m,1h),8.77(dd,j＝5.1,0.7hz,1h)；lcms(方法c)：rt1.01min[3594]化合物c345[3595][3596]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm1.17(d,j＝6.6hz,3h),1.22‑1.32(m,4h),1.90‑1.97(m,6h),2.36(d,j＝16.9hz,1h),2.58(brdd,j＝16.9,5.9hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),4.07(bd,j＝17.6hz,1h),4.27‑4.80(m,2h),7.35‑7.40(m,2h),7.42(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝8.6hz,2h),8.24‑8.33(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.10min[3597]化合物c346[3598][3599]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.16(dd,j＝15.0,6.8hz,3h),1.34(d,j＝7.0hz,3h),2.31(brd,j＝16.3hz,1h),2.51‑2.57(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.71(s,3h),3.90‑4.07(m,1h),4.23‑4.74(m,2h),5.11‑5.23(m,1h),5.57(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),6.78‑6.85(m,2h),7.13‑7.20(m,2h),7.31‑7.43(m,3h),7.64‑7.72(m,2h),7.99(d,j＝8.6hz,2h),8.29‑8.36(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.08min[3600]化合物c347[3601][3602]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.52‑1.97(m,8h),2.12‑2.24(m,1h),2.29‑2.38(m,1h),2.52‑2.61(m,1h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),3.94‑4.07(m,1h),4.16‑4.28(m,1h),4.314.81(m,2h),5.21(dd,j＝16.0,7.2hz,1h),7.37‑7.44(m,3h),7.67‑7.72(m,2h),8.00(d,j＝8.4hz,2h),8.30‑8.37(m,1h)；lcms(方法c)：rt1.15min[3603]化合物c348[3604][3605]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.80‑1.93(m,1h),2.32(d,j＝16.7hz,1h),2.40‑2.46(m,1h),2.50‑2.56(m,1h),2.72(td,j＝8.8hz,1h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),3.64(q,j＝7.9hz,1h),3.96(brd,j＝18.5hz,1h),4.10‑4.65(m,2h),5.34(brt,j＝7.9hz,1h),7.20‑7.38(m,6h),7.39‑7.45(m,2h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h),7.86‑8.00(m,2h),8.27‑8.35(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.08min[3606]化合物c349[3607][3608]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.10(d,j＝6.8hz,3h),1.78‑1.89(m,1h),2.32(d,j＝16.7hz,1h),2.42‑2.47(m,1h),2.56(brdd,j＝16.7,6.2hz,1h),2.77(td,j＝8.7,5.1hz,1h),2.82(d,j＝4.6hz,3h),3.61(q,j＝8.1hz,1h),3.85(brd,j＝18.9hz,1h),4.25‑4.72(m,2h),5.31(dd,j＝8.8,7.3hz,1h),7.21‑7.36(m,5h),7.36‑7.45(m,3h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.83‑8.02(m,2h),8.24‑8.35(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.09min[3609]化合物c350[3610][3611]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.53‑1.79(m,3h),1.97‑2.07(m,1h),2.36(d,j＝16.7hz,1h),2.59(brdd,j＝16.6,6.1hz,1h),2.59‑2.72(m,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.95‑3.03(m,2h),4.06(brd,j＝19.2hz,1h),4.30(ddd,j＝7.2,5.6,2.0hz,1h),4.37‑4.78(m,2h),7.30‑7.48(m,3h),7.67‑7.73(m,2h),7.89‑7.94(m,2h),8.24‑8.36(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.97min[3612]化合物c351[3613][3614]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm1.19(d,j＝6.8hz,3h),1.55‑1.78(m,3h),2.02‑2.11(m,1h),2.35(d,j＝16.5hz,1h),2.51‑2.60(m,2h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),3.00‑3.04(m,2h),4.06(brd,j＝19.4hz,1h),4.28‑4.81(m,2h),4.39(brt,j＝5.8hz,1h),7.24‑7.51(m,3h),7.67‑7.72(m,2h),7.89‑7.95(m,2h),8.26‑8.35(m,1h)；lcms(方法d)：rt1.97min[3615]化合物c352[3616][3617]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.09‑0.17(m,1h),0.31‑0.47(m,3h),0.91‑1.01(m,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.27‑1.38(m,1h),1.46‑1.66(m,2h),1.75‑1.85(m,1h),2.20(td,j＝9.5,6.9hz,1h),2.36(d,j＝16.5hz,1h),2.58(brdd,j＝16.5,5.9hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.91‑2.98(m,1h),3.95‑4.09(m,2h),4.35‑4.70(m,2h),7.31‑7.45(m,2h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.89‑7.94(m,2h),8.25‑8.33(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.12min[3618]化合物c353[3619][3620]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm0.08‑0.17(m,1h),0.30‑0.49(m,3h),0.92‑1.02(m,1h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.28‑1.38(m,1h),1.47‑1.66(m,2h),1.78‑1.88(m,1h),2.15(td,j＝9.7,6.8hz,1h),2.34(d,j＝16.7hz,1h),2.55(brdd,j＝16.6,6.0hz,1h),2.81(d,j＝4.6hz,3h),2.95‑3.02(m,1h),3.97‑4.08(m,2h),4.24‑4.77(m,2h),7.25‑7.49(m,3h),7.67‑7.72(m,2h),7.88‑7.94(m,2h),8.26‑8.33(m,1h)；lcms(方法d)：rt2.12min[3621]化合物c354[3622][3623]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.07‑1.20(m,6h),1.25(d,j＝5.7hz,3h),2.45‑2.55(m,1h),2.67(brd,j＝13.4hz,1h),3.00(d,j＝4.9hz,3h),3.69(d,j＝6.1hz,3h),3.93‑3.46(m,4h),4.76‑5.43(m,1h),6.81‑6.89(m,2h),7.24‑7.30(m,1h),7.50‑7.55(m,2h)；lcms(方法c)：rt0.98min[3624]化合物c355[3625][3626]1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm0.95‑1.22(m,10h),2.18‑2.41(m,1h),2.44‑2.56(m,1h),2.80(d,j＝4.4hz,3h),3.76‑4.31(m,3h),4.74‑5.19(m,1h),5.88‑5.99(m,1h),6.71‑6.78(m,1h),7.39‑7.54(m,1h),7.74(d,j＝8.4hz,2h),8.41‑8.53(m,1h)；lcms(方法c)：rt0.95min[3627]sfc数据[3628][3629][3630][3631][3632][3633]化合物的lcms数据[3634][3635][3636][3637][3638][3639][3640][3641][3642][3643][3644][3645][3646][3647]1hnmr数据[3648][3649][3650][3651][3652][3653][3654][3655][3656][3657][3658][3659][3660][3661][3662][3663][3664][3665][3666][3667][3668][3669][3670][3671][3672][3673][3674][3675][3676][3677][3678][3679][3680][3681][3682][3683][3684][3685][3686][3687][3688][3689][3690][3691][3692][3693][3694][3695][3696][3697]6.具有式(i)的化合物的抗hbv活性[3698]程序[3699]使用hepg2.117细胞系来测定抗hbv活性，该细胞系是一种稳定的、诱导hbv产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(tet‑off)系统)下复制hbv。hepg2细胞系可从atccr获得，编号hb‑8065。hepg2细胞系的转染可以是如sun和nassal在2006,journalofhepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636‑645“stablehepg2‑andhuh7‑basedhumanhepatomacelllinesforefficientregulatedexpressionofinfectioushepatitisbvirus[稳定的基于hepg2‑和huh7的人肝癌细胞系用于有效调节传染性乙型肝炎病毒的表达]”中所描述的。[3700]对于抗病毒测定，hbv复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物在96孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时pcr和hbv特异引物集和探针进行胞内hbvdna的定量来确定抗病毒活性。[3701]所述化合物的细胞毒性是使用hepg2或hepg2.117细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育3或4天。使用珀金埃尔默公司(perkinelmer)的atplite发光测定系统(luminescenceassaysystem)”评估细胞的活力。[3702]结果[3703]n.d＝未确定[3704]cc50值：孵育3天，除非标有*(*＝孵育4天)[3705][3706][3707][3708][3709][3710][3711][3712][3713][3714][3715][3716][3717][3718][3719][3720][3721][3722][3723][3724][3725][3726][3727][3728][3729][3730]诱导或不诱导hbc斑点[3731]将hepg2.117细胞在dmso或测试化合物的存在下、在强力霉素缺乏下培养。[3732]在甲醛固定和triton‑x‑100透化后，用抗hbc一抗免疫标记乙型肝炎病毒核心蛋白(hbc)。将alexa488缀合的二抗用于荧光检测原发性hbv核心信号。将cellmaskdeepred和hoechst33258分别用于细胞质和细胞核的检测，这允许细胞区室的分割。[3733]将允许检测不同形态表型的图像分析软件用于确定细胞质或细胞核中hbv核心的水平(高含量成像测定)。当前第1页12当前第1页12
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