一种制备氮杂并环类化合物的方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种氮杂并环类化合物的制备方法。


背景技术：

2.氮杂多环骨架，是复杂生物碱中的关键结构。其中，稠合[n，5]氮杂双环系统(n＝5、6或7)广泛存在于各种生物活性天然产物中。因此，对于此类高效构建氮杂多环骨架的方法的研究一直是有机化学合成应用领域的一个研究热点。
[0003]
从结构上说，氮杂并环类化合物的基本结构特征是含有一个氮的五元并五元、六元或七元环体系。围绕这个结构特征，已报道的合成策略中，pedro merino课题组报道的通过脂肪醛和反式硝基烯烃合成五元环硝酮后再发生分子内1,3偶极环加成构建[5,5]氮杂并环类化合物(david s
á
dabaa,ignacio delsoa,b,tom
á
s tejeroa,pedro merino，tetrahedron lett.2011,5976
‑
5979)。
[0004]
目前报道的合成方法主要是分步构建氮杂并环体系，这些方法不仅制备步骤复杂且方法不具有普适性。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种氮杂并环类化合物(式i化合物)的制备方法。该方法反应条件温和，底物适应性范围广，反应步骤少，产率和立体选择性高。
[0006]
为了解决上述问题，本发明提供以下技术方案：
[0007]
一种制备氮杂并环类化合物的方法，包括：
[0008]
芳基吖啶(式ii化合物)与硅基保护的环状双烯(式iii化合物)在路易斯酸存在下发生[3 2]环加成反应，得到氮杂并环类化合物(式i化合物)，反应式如下：
[0009][0010]
其中，r可以为氢或c1
‑
c4烷基；
[0011]
r1表示苯环上任意位置取代的一个或多个取代基，可以独立地为氢、c1
‑
c4烷基、c1
‑
c4烷氧基、苄氧基、硫甲基、卤素，或者相邻的两个取代基形成二氧亚甲基结构；
[0012]
r2表示氢、c1
‑
c4烷基、c1
‑
c4烷氧基、卤素等；
[0013]
r3表示硅基保护基，可以选自三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbs)、三乙基硅基(tes)、叔丁基二苯基硅基(tbdps)、三甲基硅基(tms)等；
[0014]
r4表示环状双烯上任意位置取代的一个或多个取代基，可以独立地为氢、c1
‑
c4烷基、烯丙基或者相邻两位取代的甾体、环烷烃等。
[0015]
上述c1
‑
c4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。所述c1
‑
c4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。所述卤素可以是氟、氯、溴、碘。
[0016]
n表示1、2或3。其中，n＝1时，式iii化合物为五元环双烯，硅醚保护基r3最优选为三乙基硅基；n＝2或3时，式iii化合物为六元环双烯或七元环双烯，r3最优选为三异丙基硅基。
[0017]
在一种实施方式中，其中所述路易斯酸选自四氟硼酸四乙腈铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸四乙腈铜、六氟磷酸四乙腈铜、醋酸铜、三氟甲烷磺酸钪、三氟甲烷磺酸锌、碘化亚铜、氯化铜、三氟乙酸铜水合物、四氟硼酸银、高氯酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、三氟乙酸银中的一种或多种。优选地，所述路易斯酸选自三氟甲磺酸铜、四氟硼酸四乙腈酮、醋酸铜中的一种或多种。
[0018]
在一种实施方式中，反应在有机溶剂中进行。所述溶剂包括极性溶剂和非极性溶剂中的至少一种，例如选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,2二氯乙烷、二恶烷、氯仿，或其与水的混合溶剂。优选地，有机溶剂为二氯甲烷。更优选地，所述有机溶剂是干燥有机溶剂。优选地，反应在惰性气体(例如氩气、氮气等)保护下进行。
[0019]
在一种实施方式中，式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1:(1
‑
3)，优选范围为1:(1.2
‑
1.5)。
[0020]
在一种实施方式中，路易斯酸与式ii化合物的摩尔比为(0.05
‑
0.5):1，优选为(0.1
‑
0.3):1，最优选为0.1:1。
[0021]
在一种实施方式中，反应温度可以是20～40℃进行。例如在常温25℃进行。
[0022]
在进一步的实施方式中，上述任意方法可选择地包括步骤：反应完成后，可选地在反应液中加入添加剂。所述添加剂包括酸和/或碱。所述酸可选自三氟乙酸、对甲基苯磺酸等。所述碱可选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(dbu)、二异丙基乙胺中的一种或多种。优选地，所述碱为碳酸钾。优选地，所述碱可以溶解于醇中，例如甲醇或乙醇，便于操作。
[0023]
添加酸的目的是用于脱除硅基保护基，尤其当所述式iii化合物为五元环双烯时，优选添加；式iii化合物为六元或七元环双烯时，可不需要添加。在一种示范性实施方式中，添加酸后，在0
‑
45℃下搅拌反应液0.5小时。
[0024]
添加碱的目的是提高产物的d.r.值，提高立体选择性；尤其是当所述式iii化合物为六元双烯时，加入碱可以显著提高产物的d.r.值；当式iii化合物为五元或七元环双烯时，d.r.值提高不明显。在一种示范性实施方式中，加入碱后，在25
‑
80℃下搅拌反应液10
‑
72小时。
[0025]
进一步地，上述任意方法包括步骤：反应液经过后处理，得到纯化的目标化合物。后处理按照本领域技术人员的常规操作。粗品可以经柱层析分离纯化，使用的洗脱剂可以是石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
[0026]
进一步地，本发明的式ii化合物可通过下述方法之一制备：
[0027]
方法ii.1：一种制备式ii化合物的方法，包括步骤：
[0028]
s1与s2在乙酰丙酮酸铜(cu(acac)2)条件下反应，得到式ii化合物，
[0029]
反应式如下：
[0030][0031]
其中各取代基的定义同上。
[0032]
所述步骤的反应条件(反应溶剂、反应温度、投料比等)是本领域普通技术人员知晓的常规操作。例如反应溶剂可以是乙腈，反应温度为室温。
[0033]
所述氮碘化合物s2可以由r2取代的苯磺酰胺与碘苯二乙酸在碱(如氢氧化钾)存在下反应制得。例如，由对甲基苯磺酰胺或对硝基苯磺酰胺与碘苯二乙酸在碱(如氢氧化钾)存在下反应制得s2，其中r2为甲基或硝基。
[0034]
方法ii.2：一种制备式ii化合物的方法，包括步骤：
[0035]
1)s3在三甲基腈硅烷(tmscn)存在下发生亲核加成反应，得到s4；
[0036]
2)s4在四氢铝锂作用下发生还原反应，得到s5；
[0037]
3)s5与对位取代基的苯磺酰氯(s5’)反应，得到s6；
[0038]
4)s6在三苯基膦和偶氮酸二乙酯条件下经过mitsunobu反应，得到式ii化合物；
[0039]
反应路线如下：
[0040][0041]
其中各取代基定义同上。
[0042]
所述步骤的反应条件(反应溶剂、反应温度、投料比等)是本领域普通技术人员知晓的常规操作，例如反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇等。
[0043]
进一步地，本发明的式iii化合物可通过下述方法之一制备：
[0044]
方法iii.1：一种制备式iii化合物的方法，包括步骤：
[0045]
s7与硅基保护基试剂反应，得到化合物iii；反应式如下：
[0046][0047]
其中r3、r4、n定义同上；
[0048]
其中硅基保护基试剂r3otf可选自三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基三氟甲磺酸酯、叔丁基二苯基三氟甲磺酸酯等。
[0049]
当n＝1时，硅基保护基试剂优选为三乙基硅基三氟甲磺酸酯。s7在碱性(如三乙胺)条件下，与硅基保护基试剂反应得到式iii化合物。所述反应条件(反应试剂、温度、溶剂等)是本领域普通技术人员知晓的常规操作。例如，反应溶剂可以是二氯甲烷，反应温度为0℃。
[0050]
当n＝2或3时，硅基保护基试剂优选为三异丙基硅基三氟甲磺酸酯；s7在六甲基磷酰三胺和双(三甲基硅基)胺基锂存在下与硅基保护基试剂反应得到式iii化合物。所述反应条件(反应试剂、温度、溶剂等)是本领域普通技术人员知晓的常规操作。例如，反应溶剂可以是四氢呋喃等，反应温度为
‑
78℃。
[0051]
方法iii.2：一种制备式iii化合物的方法，包括步骤：
[0052]
1)s8经过氧化反应，得到s9；
[0053]
2)s9经tipsotf保护，得到化合物iii；
[0054][0055]
其中r4定义同上。
[0056]
所述反应条件可以是本领域普通技术人员知晓的常规操作。
[0057]
在示范性实施方式中，步骤1)中s8在碱性(例如三乙胺)条件下，在二异丙基氨基锂(lda)存在下与三甲基氯硅烷(tmscl)反应；例如反应溶剂可以是四氢呋喃，反应温度可以是
‑
78℃；然后在吡啶氮氧化物(py
‑
n
‑
o)存在下与邻碘酰基苯甲酸(ibx)反应；例如反应溶剂可以是dmso，反应温度可以是50℃。
[0058]
其中，步骤2)中，s9在碱性条件下与硅基保护基试剂三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(tipsotf)反应生成式iii化合物。例如，反应溶剂可以是四氢呋喃。反应温度可以为
‑
78℃。
[0059]
方法iii.3：一种制备式iii化合物的方法，包括步骤：
[0060]
1)s10经过乙二醇保护，得到s11；
[0061]
2)s11经过脱保护，得到s12；
[0062]
3)s12经tipsotf保护，得到化合物iii；
[0063]
反应式如下：
[0064][0065]
所述反应条件可以是本领域普通技术人员知晓的常规操作。
[0066]
在示范性的实施方式中，步骤1)中，s10在对甲苯磺酸(tsoh)存在下与乙二醇反应，得到s11；步骤2)中，s11在libf4作用下脱保护，得到s12；步骤3)中，s12在二异丙基氨基锂(lda)存在下与三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(tipsotf)反应，得到式iii化合物。
[0067]
本发明还提供式(i)所示的化合物：
[0068][0069]
其中，各取代基定义同上。
[0070]
本发明的制备氮杂并环类化合物的方法中，关键步骤为[3 2]环加成反应，该步骤反应步骤少且通常可以在室温下进行，反应条件温和。该反应底物适应性范围广，改变芳基吖啶的取代基和环状双烯的取代基，该反应仍能高效进行。并且，该反应原子经济性高，产率和立体选择性高，在高效构建多环化合物中具有显著的优势。
具体实施方式
[0071]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施例中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。如无特别说明，实施例中所用的材料均为商业可得，实验操作步骤均为常规操作。例如，柱层析分离使用的洗脱体系可以为石油醚和乙酸乙酯体系。如无特别说明，反应式中的各取代基定义相同，本领域普通技术人员可以根据化合物结构选择适宜的制备方法。说明书中使用的化学基团或化学结构的缩写形式均为普通技术人员所熟知。例如，me
‑
甲基、et
‑
乙基、ipr
‑
异丙基、ac
‑
乙酰基、ph
‑
苯基、tbs
‑
叔丁基二甲基、tips
‑
三异丙基、tms
‑
三甲基、bn
‑
苄基、ts
‑
对甲苯磺酰基、ns
‑
对硝基苯磺酰基等。
[0072]
式ii化合物的制备
[0073]
方法ii.1：
[0074][0075]
氩气保护下，向一干燥的圆底烧瓶中加入氮碘化合物(s2，1.0eq),并依次加入干燥的乙腈(0.2m)、取代烯烃(s1，4.0eq)和乙酰丙酮酸铜(0.08eq)，室温搅拌反应30分钟待溶液变澄清后淬灭。反应液经过硅藻土过滤，浓缩，柱层析分离得到式ii化合物。
[0076]
氮碘化合物s2可以由r2取代的苯磺酰胺与碘苯二乙酸在碱(如氢氧化钾)存在下反应制得。例如，由苯磺酰胺、对甲基苯磺酰胺或对硝基苯磺酰胺与碘苯二乙酸在碱(如氢氧化钾)存在下反应制得s2，其中r2分别为氢、甲基或硝基。
[0077]
参考此方法制备式ii，可用于制备表3中化合物，包括化合物01、05
‑
06、10
‑
17、21、23、25
‑
35等。
[0078]
方法ii.2：
[0079][0080]
氩气保护下，向一干燥烧瓶中依次加入s3(1.0eq)、二氯甲烷(0.3m)、三甲基腈硅烷(3.0eq)、三乙胺(1.5eq)后室温搅拌过夜，薄板层析监测反应。浓缩溶液除去三甲基腈硅烷后加入甲醇(0.2m)溶解以及盐酸(2m,1.2eq)搅拌反应，粗品通过柱层析分离得s4。
[0081]
氩气保护下，向一干燥烧瓶中加入四氢铝锂(1.5eq)、四氢呋喃(1.0m)，0℃下滴加四氢呋喃溶解的s4(1.0eq)，在40℃下搅拌反应4小时后加入乙酸乙酯稀释，淬灭后经硅藻土过滤、干燥浓缩。粗品通过柱层析分离得到s5。
[0082]
氩气保护下，0℃下向一干燥烧瓶中依次加入s5(1.0eq)、二氯甲烷(0.1m)、三乙胺(1.2eq)和含有不同对位取代基的苯磺酰氯(1eq)，室温搅拌反应1小时。反应液淬灭、萃取，干燥浓缩后通过柱层析分离得s6。
[0083]
氩气保护下，0℃下向一干燥烧瓶中依次加入s6(1eq)、四氢呋喃(1m)、三苯基膦(3eq)、偶氮二甲酸二乙酯(2eq)，0℃下搅拌反应0.5小时，浓缩后用柱层析分离得式ii化合物。
[0084]
参考此方法制备式ii，可用于制备表3中化合物，包括化合物02
‑
04、07
‑
09、18
‑
20、22、24等。
[0085]
式iii化合物的制备
[0086]
方法iii.1：
[0087][0088]
对于n＝1的五元环双烯：氩气保护下，0℃下向干燥的圆底烧瓶中加入s13(1.0eq)、二氯甲烷(0.2m)和三乙胺(1.5eq)，滴加三乙基三氟甲磺酸酯(1eq)，0℃搅拌反应2小时后用乙醚稀释，干燥、浓缩后柱层析分离得式iii化合物。
[0089]
对于n＝2或3的六元或七元环双烯：氩气保护下，加入取代烯酮s7(1eq)和四氢呋喃(0.4m)溶液，
‑
78℃下加入六甲基磷酰三胺(2.5eq)后滴加溶解于四氢呋喃(1m)的双(三甲基硅基)胺基锂(1eq)搅拌反应1小时。0℃反应1小时后，
‑
78℃下滴加三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(1.1eq)搅拌反应半小时。反应液恢复到室温后淬灭、萃取、干燥。浓缩后粗品通过柱层析分离得到式iii化合物。
[0090]
参考此方法可制备式iii，可用于制备表3中的化合物，包括化合物01
‑
28、30、32、
34
‑
35。
[0091]
方法iii.2：
[0092][0093]
氩气保护下，
‑
78℃下向一干燥圆底烧瓶中依次加入s8(1eq)、四氢呋喃溶液(0.2m)、三乙胺(4eq)、三甲基氯硅烷(4eq)。滴加四氢呋喃(2m)溶解的二异丙基氨基锂(2eq)溶液搅拌反应1小时。淬灭、萃取、干燥后加入二甲亚砜(0.2m)、ibx(邻碘酰基苯甲酸)(2.5eq)和吡啶氮氧化物(2.6eq)，50℃搅拌反应过夜。淬灭、萃取、干燥、浓缩后经柱层析分离得到s9。由s9制备式iii化合物，参考上述方法iii.1。六元环上的乙基取代基也可以替换为本发明描述的其他r4取代基。
[0094]
参考此方法可制备式iii，可用于制备表3中化合物，包括化合物29。
[0095]
方法iii.3：
[0096][0097]
氩气保护下，向连接分水装置的圆底烧瓶中加入s10(1eq)、乙二醇(3.5eq)和一水合对甲苯磺酸(0.015eq)，回流反应9小时。浓缩后经柱层析分离得s11。取s11(1eq)溶于水，加入溶于乙腈的四氟硼酸锂(4.3eq)，室温搅拌反应。萃取、浓缩后用柱层析分离得s12。
‑
78℃下向一干燥反应管中加入二异丙基氨基锂(1.1eq)和四氢呋喃，滴加溶于四氢呋喃的s12(1eq)后缓慢滴加三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(1.1eq)，使反应液在1小时内恢复至室温。淬灭、萃取浓缩后柱层析分离得到式iii化合物。六元环上的乙基取代基也可以替换为本发明描述的其他不同的r4取代基。
[0098]
参考此方法可制备式iii，进一步用于制备表3中化合物，包括化合物31、33。
[0099]
实施例1示范性式i化合物的制备
[0100]
1)化合物ii的制备：
[0101][0102]
在氩气保护下，向一干燥圆底烧瓶中加入对甲基苯磺酰胺(4g)、氢氧化钾(2.5eq)和甲醇(39ml)，冰浴下搅拌10分钟，溶液变成固体后，分次加入碘苯二乙酸(1.1eq)溶解冰浴搅拌反应1小时后室温反应1小时。加入冰水93ml后冰浴反应1小时。反应液抽滤，所得固体依次用60ml冰水、60ml甲醇、60ml乙醚洗涤，抽干溶剂后得对甲基苯磺酰亚胺碘苯phi＝nts(ts：对甲苯苯磺酰基)6.52g，收率76％。
[0103]
在氩气保护下，向一干燥圆底烧瓶中加入乙腈溶解的对甲基苯磺酰亚胺碘苯(phi＝nts)(653.11mg,1.75mmol)，依次加入5
‑
乙烯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(1g,6.99mmol)和乙酰丙酮酸铜(36.64mg,0.14mmol)，室温下搅拌反应30min后溶液变澄清，加
入三乙胺后硅藻土过滤，浓缩后柱层析(石油醚、乙酸乙酯体系8:1
→
2:1，含三乙胺)分离得到2
‑
(苯并[d][1,3]二氧杂
‑5‑
基)
‑1‑
甲苯磺酰氮丙啶(化合物ii)388mg，收率70％。
[0104]1h nmr(400mhz,acetone
–
d6)δ:7.86(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),6.84(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),6.72(d,j＝2.0hz,1h),5.97(s,2h),3.71(dd,j＝7.2,4.4hz,1h),2.90(m,1h),2.49(d,j＝4.4hz,1h),2.43(s,3h)；hrms(esi,m/z)calcd for c
16
h
15
nnao4s[m na] :340.0614,found 340.0634.
[0105]
2)化合物iii的制备：
[0106][0107]
在氩气保护下，加入环己烯酮(2g)和四氢呋喃(0.4m)溶液，
‑
78℃下加入六甲基磷酰三胺(hmpa，2.5eq)后滴加溶解于四氢呋喃(1m)的双(三甲基硅基)胺基锂(lihmds，1eq)搅拌反应1小时。0℃反应1小时后，
‑
78℃滴加三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(tipsotf，1.1eq)搅拌反应0.5小时。反应液恢复到室温后碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后粗品经柱层析分离得到(环六
‑
1,3
‑
二烯
‑1‑
基氧基)三异丙基硅烷(化合物iii)4.77g，收率为91％。
[0108]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:5.84
‑
5.80(m,1h),5.43
‑
5.39(m,1h),5.13(d,j＝5.6hz,1h),2.30
‑
2.26(m,4h),1.22
‑
1.18(m,3h),1.10(d,j＝6.8hz,18h).
[0109]
3)化合物i的制备
[0110][0111]
在氩气保护下，向一干燥圆底烧瓶中加入三氟甲磺酸铜(43.4mg,0.12mmol)和干燥的二氯甲烷后，滴加用二氯甲烷溶解的化合物ii(478mg,1.51mmol)和化合物iii(579mg,2.26mmol)，室温搅拌反应2.5小时(tlc监测)。反应完成后，加入碳酸钾(15.1mmol)和乙醇(30ml)后，升温至60℃搅拌10小时(tlc监测)。反应后加入水终止反应，二氯甲烷萃取后经干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚和乙酸乙酯体系6:1
→
2:1))分离得到目标产物(式i
‑
1化合物)413mg，收率77％，d.r.＝14:1。
[0112]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.73(d,j＝8.4hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),6.56(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),6.49(d,j＝1.6hz,1h),5.93(s,2h),3.99(td,j＝10.0,6.0hz,1h),3.82(dd,j＝9.6,6.8hz,1h),3.24(td,j＝10.8,6.8hz,1h),3.07(dd,j＝10.8,9.6hz,1h),2.98(dd,j＝15.6hz,5.6hz,1h),2.70(dd,j＝16.0hz,10.4hz,1h),2.47(s,3h),2.37(dt,j＝8.4,5.2hz,1h),2.25
‑
2.17(m,1h),2.15
‑
2.08(m,1h),1.91
‑
1.83(m,1h),1.72
‑
1.63(m,1h)；hrms(esi,m/z)calcd for c
22
h
23
nnao5s[m na] :436.1189,found 436.1222.
[0113]
此外，如果上述实验过程中，反应完成后，直接加水终止反应进行后处理，省略添加碳酸钾和乙醇和升温至60℃搅拌10小时的步骤，所得的目标产物为d.r.值约为1.2:1的一对对映异构体。因此，添加碱性物质可以显著提高产物的立体选择性。
[0114]
实施例2不同催化剂和溶剂对环加成反应的影响
[0115]
化合物ii的制备：参照实施例1中化合物ii的制备。用4
‑
甲氧基苯乙烯代替5
‑
乙烯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯作为起始原料。
[0116]
化合物iii的制备：
[0117][0118]
氩气保护下，0℃下向干燥的圆底烧瓶中加入2
‑
环戊烯
‑1‑
酮(1.0eq)、二氯甲烷(0.2m)和三乙胺(1.5eq)，滴加三乙基三氟甲磺酸酯(1eq)，0℃搅拌反应2小时后用乙醚稀释，干燥、浓缩后柱层析分离得1
‑
三乙基硅氧基
‑
1,3
‑
环戊二烯(化合物iii)。
[0119]
化合物i的制备：
[0120][0121]
氩气保护下，将如表1所示的催化剂(基于式ii化合物0.1
‑
0.3eq)分别用0.25ml二氯甲烷或四氢呋喃溶解，室温搅拌30min，滴加用二氯甲烷或四氢呋喃溶解的2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑1‑
(4
‑
甲基苯基)磺酰基氮丙啶(化合物ii，0.1mmol，1.0eq)与tbs保护的双烯(化合物iii，0.15mmol,1.5eq)的混合溶液，室温反应约30min至反应完全。反应完成后，加入1ml饱和nahco3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用h2o、饱和nacl溶液洗涤，无水mgso4干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，石油醚乙酸乙酯体系洗脱，得到目标产物(式i
‑
2化合物)。该产物为d.r值为1.2:1的一对对映异构体。
[0122]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),6.98(d,j＝8.4hz,2h),6.82(d,j＝8.8hz,2h),4.32(td,j＝8.4,6.0hz,1h),3.88(dd,j＝9.2,6.4hz,1h),3.78(s,3h),3.18
–
3.13(m,1h),3.04(td,j＝10.0,6.4hz,1h),2.87
–
2.74(m,2h),2.65(dd,j＝20.0,4.8hz,1h),2.47(s,3h),2.37(dd,j＝18.4,7.6hz,1h),2.22(d,j＝19.2hz,1h)
[0123]
反应结果如表1所示。
[0124]
表1不同催化剂和溶剂对环加成反应的影响
[0125][0126][0127]
从表1可以看出，使用不同路易斯酸、不同当量的路易斯酸以及不同溶剂，都可以制备得到目标产物。不同溶剂、催化剂对目标产物的产率有一定影响，优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿。优选的催化剂路易斯酸为铜盐催化剂，更优选三氟甲磺酸铜(cu(otf)2)、四氟硼酸四乙腈酮(cu(ch3cn)4bf4)、醋酸铜(cu(oac)2)。
[0128]
实施例3不同硅基保护基对环加成反应的影响
[0129][0130]
化合物ii和iii的制备：见前述通用方法和实施例1和2。
[0131]
化合物i的制备：在氩气保护下，向一干燥圆底烧瓶中加入四氟硼酸四乙腈酮或三氟甲磺酸四乙腈铜(0.1
‑
0.3eq)和干燥的二氯甲烷(0.3ml)后，滴加用二氯甲烷(0.7ml)溶解的2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑1‑
(4
‑
甲基苯基)磺酰基氮丙啶(化合物ii，0.1mmol)和不同硅基保护的五元、六元、七元环双烯(化合物iii，0.15mmol)，室温搅拌反应2.5小时(tlc监测)。加入碳酸钾(0.5mmol)和乙醇(3ml)，升温至60℃搅拌10小时(tlc监测)。反应后加入水(2ml)终止反应，以二氯甲烷(3
×
5ml)萃取，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗品。以石油醚:乙酸乙酯＝6:1
‑
2:1的混合溶液为洗脱剂，通过柱层析分离得到相应产物，反应结果如表2。
[0132]
表2不同硅基保护基对环加成反应的影响
[0133][0134]
从表2的结果可以看出，由不同硅基保护的化合物iii合成化合物i时，所得的产率不同。n＝1时，式iii化合物为五元环双烯，硅基保护基r3最优选为三乙基硅基(tes)；n＝2或3时，式iii化合物为六元环双烯或七元环双烯，r3最优选为三异丙基硅基(tips)。
[0135]
此外，本发明人合成相关化合物的过程中，尝试了多种条件来提高产物的立体选择性。实验结果显示，在制备[5,6]氮杂并环类化合物的过程中，添加碱性物质进行处理，可以显著提高产物的立体选择性，使d.r.值从1:1提高达到约8:1或更高，甚至达到15：1。在制备[5,5]和[5,7]氮杂并环类化合物的过程中，添加碱性物质进行处理，产物的立体选择性提高不明显，还需要进一步探索。
[0136]
实施例4本发明的部分代表性化合物
[0137]
参照前文，尤其是具体实施方式以及实施例描述的通用和具体方法，根据取代基的不同对起始原料进行简单的替换，可以制备得到不同的化合物。本领域技术人员可以很容易理解和实施这些技术方案。本发明人研究制备了大量化合物，证实了本发明条件下的[3 2]环加成反应的可行性。结果显示，本发明的方法具有广泛的适用范围，可以用于合成不同取代基的氮杂并环类化合物，包括[5,5]氮杂并环化合物(对映异构体，故1h nmr数据为2个)、[5,6]氮杂并环化合物和[5,7]氮杂并环化合物等，为有机化学合成提供了新的方法，在高效构建多环化合物中具有显著的优势。
[0138]
下表3列出本发明的部分代表性化合物。
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表3本发明的部分代表性化合物
[0140]
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