一种连续合成甲乙胺的微通道反应工艺的制作方法

1.本发明属于治疗阿尔茨海默症的原料药合成领域，具体涉及一种连续合成甲乙胺的微通道反应工艺。


背景技术：

2.甲乙胺是合成卡巴拉汀的一个关键中间体，卡巴拉汀是一种氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于治疗中度阿尔茨海默症(ad)。文献调研显示，甲乙胺的合成方法较多，总体来说，甲乙胺的制备工艺主要有以下三种。
3.海南盛科生命科学研究院康彦龙(cn101062901a)采用乙胺和甲酸酯为起始原料，两者首先发生缩合反应生成甲酰乙胺，甲酰乙胺进一步还原即可制得甲乙胺。采用该工艺制备甲乙胺，路线短，收率较高，但是还原操作的危险性很高，这是因为氢化铝锂和红铝等金属还原剂对水敏感，遇水即可发生燃烧，另外这两种还原剂的成本也较高，客观上限制了该工艺的工业化应用。沈阳药科大学张扬等研究者(化学试剂，2010年第32卷第6期，575-576页)在此基础上提出了一个改进方案，即采用三氯氧磷/硼氢化钠代替氢化铝锂和硼氢化钠。采用该工艺合成甲乙胺，降低了生产成本，减小了操作的危险性，但是三氯氧磷是一个高毒性物质，此外，该工艺在后处理时还会产生大量的含磷废水，在环保要求日益严峻的当下，该工艺已经很难得到实际的应用。
4.christophe ruppin等研究者(us2011/0166387 a1)采用乙醛和甲胺作为起始原料，雷尼镍作为催化剂，在高压反应釜内加氢还原合成甲乙胺。采用该工艺合成甲乙胺，反应的选择性较高，副产物n,n-二甲基乙胺的含量很小，产物易于分离纯化。但是该工艺需要在高温高压下进行操作，对操作人员的要求较高，合成的危险性较大。
5.organic synthesis (vol 5: 758)报道了甲乙胺的一条经典合成工艺，具体合成工艺路线如图1所示。苯甲醛和甲胺首先缩合生成席夫碱，席夫碱再与碘甲烷反应生成季铵盐，生成的季铵盐在碱性条件下进一步分解，即可制得甲乙胺。该合成工艺中，甲基化试剂为剧毒品碘甲烷，使用时危险性较大；此外，碘甲烷沸点较低，只有41
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c，而反应要求在100
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c以上进行，因此反应容器需要密封高压，这限制了该工艺的工业应用。
6.在该工艺的基础上，eisai chemicals和anan corporation (ep0714885a2) 提出采用硫酸二甲酯来代替碘甲烷，可高效合成甲乙胺，具体合成工艺路线如图2所示。但遗憾的是，席夫碱和硫酸二甲酯反应为强放热反应，这会导致操作过程中控温异常困难，一旦温度过高，就会造成副反应增多，因而如何实现对反应温度的准确控制，显得尤为重要。
7.微通道反应器是具有微结构的一类小型反应器的统称，与常规反应器相比，微通道反应器具有比表面积大，体积小，过程连续，易放大，快速混合效果好，传热效果好等特点。其优异的传质、传热性能正是甲乙胺合成所需要的。迄今为止，尚未见基于微通道反应器连续合成甲乙胺的工艺研究或者装备技术的报道。


技术实现要素：

8.本发明的目的在于提供一种甲乙胺的制备工艺的改进技术，具体来说，本发明通过对反应器的创新，实现了对席夫碱与硫酸二乙酯或者硫酸二甲酯反应温度的有效控制，最大限度的抑制了副反应，提高了原料的转化率和操作的安全性，简化了后处理操作，降低了生产成本。
9.本发明的技术方案是：一种连续合成甲乙胺的微通道反应工艺，该工艺方法为：采用柱塞泵分别将席夫碱n-苯亚甲基甲胺和硫酸二乙酯注入微混合器进料口，调节背压阀压力，控制反应温度和流速，当混合物从微混合器入口流至微混合器出口时，至少一个反应模块的反应温度需维持在80-180
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c之间，且至少需经过一个反应模块，生成的反应液收集后进一步分解后处理即可制得甲乙胺。
10.一种连续合成甲乙胺的微通道反应工艺，该工艺方法为：采用柱塞泵分别将席夫碱n-苯亚甲基乙胺和硫酸二甲酯注入微混合器进料口，调节背压阀压力，控制反应温度和流速，当混合物从微混合器入口流至微混合器出口时，至少一个反应模块的反应温度需维持在80-180
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c之间，且至少需经过一个反应模块，生成的反应液收集后进一步分解后处理即可制得甲乙胺。
11.上述两种反应工艺中，所述的微混合器包括膜分散微混合器、微筛孔分散混合器、微通道混合器、微填充床混合器，优选最佳的微混合器为微通道混合器。
12.上述两种反应工艺中，所述的反应温度为80-180
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c，优选的反应温度为130-180
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c，最佳的反应温度为170
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c。
13.上述两种反应工艺中，所述的反应流速为10-200 ml/min，优选的反应流速为30-100 ml/min，最佳的反应流速为60 ml/min。
14.上述两种反应工艺中，所述的背压阀压力控制在0-8 bar，优选的背压阀压力为1-6 bar，最佳的背压阀压力为3 bar。
15.上述两种反应工艺中，所述的反应模块数为1-10块，优选的反应模块数为1-8块，最佳的反应模块数为5块。
16.上述两种反应工艺中，硫酸二乙酯与席夫碱n-苯亚甲基甲胺的摩尔比、或者硫酸二甲酯与席夫碱n-苯亚甲基乙胺的摩尔比1:1-2.5:1，优选的摩尔比为1:1-1.5:1，最佳的摩尔比为：1.1:1。
17.本发明的优点在于：1、采用微通道反应器合成甲乙胺，硫酸二乙酯或者硫酸二甲酯、席夫碱可以分别采用柱塞泵打入微混合反应器中，瞬时反应物料较少，因而反应放热很小，辅以适当的降温，即可快速合成甲乙胺。与传统合成方式相比，采用微混合器合成甲乙胺极大的提高了生产操作的安全性；2、微通道反应器具有优异的传热和传质性能，在缩短操作时间的同时，还实现了对温度的准确控制，最大限度的抑制了副反应的发生，提高了原料的转化率和选择性；3、与釜式反应器相比，微通道反应器可连续操作，生产效率较高，操作成本较低。
附图说明
18.图1：甲乙胺的经典合成工艺路线；图2：改进的甲乙胺合成工艺路线；图3：代表性的甲乙胺1h nmr谱图。
19.具体实施方式
20.以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。需要说明的是，这些实施实例是用于说明本发明而不是限制本发明的适用范围。
21.实施例1：本实施例将硫酸二乙酯和n-苯亚甲基甲胺(摩尔比1:1)分别用柱塞计量泵注入微通道反应器，控制温度在80
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c、物料流速为10 ml/min，调节背压阀为0 bar，经过10块反应模块后，在出口处接收物料，收集的物料进一步后处理，即可制得甲乙胺，产品纯度＞99area%，反应收率为95%。
22.实施例2：本实施例将硫酸二乙酯和n-苯亚甲基甲胺(摩尔比2.5:1)分别用柱塞计量泵注入微通道反应器，控制温度在180
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c、物料流速为200 ml/min，调节背压阀为8 bar，经过1块反应模块后，在出口处接收物料，收集的物料进一步后处理，即可制得甲乙胺，产品纯度＞99area%，反应收率为96%。
23.实施例3：本实施例将硫酸二甲酯和n-苯亚甲基乙胺(摩尔比1:1)分别用柱塞计量泵注入微通道反应器，控制温度在80
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c、物料流速为10 ml/min，调节背压阀为0 bar，经过10块反应模块后，在出口处接收物料，收集的物料进一步后处理，即可制得甲乙胺，产品纯度＞99area%，反应收率为97%。
24.实施例4：本实施例将硫酸二甲酯和n-苯亚甲基乙胺(摩尔比2.5:1)分别用柱塞计量泵注入微通道反应器，控制温度在180
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c、物料流速为200 ml/min，调节背压阀为8 bar，经过1块反应模块后，在出口处接收物料，收集的物料进一步后处理，即可制得甲乙胺，产品纯度＞99area%，反应收率为94%。
25.甲乙胺的结构通过核磁检测来确认，代表性的甲乙胺的核磁谱图如图3所示。
26.需要重点说明的是，以上实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据此实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。