SIREMADLIN琥珀酸酯的制作方法

技术特征：
1.以琥珀酸共晶体的形式存在的净活性药物成分(api)hdm201(siremadlin)，其品质符合如通过使用ft4粉末流变仪确定的以下参数(i)
‑
(viii)中的至少五个参数：(i)最多60mj/g的比基本流动能(sbfe)；(ii)0.75至1.25的稳定指数(si)；(iii)最多10mj/g的比能(se)；(iv)在15kpa(mps
‑
15)下最多40的最大主应力；(v)在15kpa(ff
‑
15)下至少1.3的流函数；(vi)在15kpa(cbd
‑
15)下至少0.26g/ml的压实堆积密度；(vii)最多47％的压缩率；以及(viii)最多40
°
的壁摩擦角(wfa)。2.根据权利要求1所述的净api，其中，所述品质符合如通过使用ft4粉末流变仪确定的以下参数(i)
‑
(viii)中的至少五个参数：(i)最多25mj/g的比基本流动能(sbfe)；(ii)0.83至1.18的稳定指数(si)；(iii)最多9mj/g的比能(se)；(iv)在15kpa(mps
‑
15)下最多34的最大主应力；(v)在15kpa(ff
‑
15)下至少3的流函数；(vi)在15kpa(cbd
‑
15)下至少0.5g/ml的压实堆积密度；(vii)最多36％的压缩率；以及(viii)最多35
°
的壁摩擦角(wfa)。3.根据权利要求1所述的净api，其中，所述品质符合所述参数(i)
‑
(viii)中的至少七个参数。4.根据权利要求2所述的净api，其中，所述品质符合所述参数(i)
‑
(viii)中的至少六个参数。5.根据前述权利要求中任一项所述的净api，其中，api从包含甲基乙基酮(mek)和正庚烷(hptn)的溶剂体系中结晶。6.根据前述权利要求中任一项所述的净api，其中，api从包含乙酸乙酯(estp)和水的溶剂体系中结晶，并且所述结晶过程包括优选地通过共沸蒸馏来去除乙醇和水、以及将hdm201溶液加热至60
‑
75
°
、优选地至70℃、并且在40
‑
60℃、优选地在45
‑
50℃下接种并结晶。7.一种用于制备包含如前述权利要求中任一项所述的净api的药物产品的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供所述净api；(b)使用真空辅助计量与填充装置来将步骤(a)的所述净api分配到药物载体的底部中；以及(c)用所述药物载体的互补盖部来封盖所述药物载体的底部，从而生产药物产品。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述真空辅助计量与填充装置是可旋转滚筒。9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述真空辅助计量与填充装置是可旋转滚筒，所述可旋转滚筒配备有搅拌器或音波/超声波装置，以辅助所述api的计量和分配；
其中，如果所述真空辅助计量与填充装置配备有搅拌器，则所述搅拌器被设定为1
‑
4转每循环；并且其中，如果所述真空辅助计量与填充装置配备有超声波装置，所述超声波装置是将粉末推到可旋转滚筒空腔中并破坏所述粉末的微桥的弹簧杆或杆柱，则所述弹簧杆或杆柱的频率为10,000hz至180,000hz。10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述真空辅助计量与填充装置包括粉末沟槽，所述粉末沟槽配备有流化装置和超声换能器。11.如权利要求10所述的方法，其中，从振动料斗到粉末沟槽进行给料而进入所述粉末沟槽中，其中，所述料斗由传感器激活。12.如权利要求10所述的方法，其中，从料斗到粉末沟槽进行给料而进入所述粉末沟槽中，其各自配备有使用100hz至1000hz的频率的音波装置，其中，所述料斗优选地由传感器激活。13.一种通过如权利要求7至12中任一项所述的方法获得的或可获得的药物产品。14.根据权利要求1至6中任一项所述的净api或根据权利要求7至12中任一项所述的方法或根据权利要求13所述的药物产品，其中，所述净api包含最多5％(w/w)的添加剂。15.如权利要求7至12和14中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中所述api的剂量在2.5mg至100mg，所述mg值是指所述api的自由形式。16.如权利要求7至12、或14至15中任一项所述的方法，其中，在步骤(b)中所述净api的投加具有小于5％的平方根偏差(rsd)。17.如权利要求7至12、或14至16中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)之前通过振动、摇动或敲击，使所述净api在所述药物载体的底部中压实。18.如权利要求7至12、或14至17中任一项所述的方法，其中，所述方法是连续的过程。19.一种包含根据权利要求1至6中任一项所述的api的药物产品。20.根据权利要求19所述的药物产品，其中，所述api封装在包括盖部和底部的载体单元内。21.根据权利要求19或权利要求20所述的药物产品，所述药物产品呈胶囊的形式。22.根据权利要求7至12和14至18中任一项所述的方法，或根据权利要求13或14所述的药物产品，其中，所述药物载体为胶囊。

技术总结
本发明涉及用于制备药物产品的方法，包括用真空辅助计量与填充装置将活性药物成分粉末填充到药物载体中。本文披露的方法可以用于连续过程中，比如用于生产药物产品的高产量工艺中。本发明进一步涉及可以在本发明的制备方法中使用的特定品质的以琥珀酸共晶体形式存在的净活性药物成分(API)HDM201，即siremadlin。siremadlin。


技术研发人员：N
受保护的技术使用者：诺华股份有限公司
技术研发日：2020.04.02
技术公布日：2021/11/9