催化制备3-硫取代喹喔啉酮类衍生物的方法与流程

催化制备3
‑
硫取代喹喔啉酮类衍生物的方法
技术领域
1.本发明属于化工合成技术领域，具体的说是涉及一种催化制备3
‑
硫取代喹喔啉酮类衍生物的方法。


背景技术：

2.喹喔啉支架是一类重要的n
‑
杂环化合物，广泛存在于具有多种生物活性的化合物中。这些化合物中有哌嗪取代的喹喔啉酮，喹喔啉酮是常见的和基本医药中间体，其中3
‑
取代喹喔啉酮类化合物通常具有显著的药理活性，而亚砜喹喔啉酮衍生物(1)对毛滴虫有良好的杀菌效果，其他衍生物还有酶抑制活性(2)和抗hiv活性(3)等作用，其结构式如下所示：
[0003][0004]
由于含硫类喹喔啉酮化合物在生物和药物方面扮演着重要的作用，因此需要不断探索更加高效简洁的c
‑
s键形成方法，现有喹喔啉酮c3硫化反应包括硫醇的光催化反应和电催化反应，光催化将喹喔啉酮和硫醇溶于n
‑
甲基吡咯烷酮溶剂在灯光下发生反应，电催化将将两者置于二甲基甲酰胺(dmf)，通过电流作用下发生反应，反应式如下：
[0005][0006]
但是苯硫酚、硫醇在常温下具有恶臭味的无色液体，属于极毒类物质，对环境影响很大，大大限制了这些方法的实用性。


技术实现要素：

[0007]
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种操作简便、效率较高、绿色的催化制备3
‑
硫取代喹喔啉酮类衍生物的方法。
[0008]
本发明采用的技术方案为：
[0009]
一种催化制备3
‑
硫取代喹喔啉酮类衍生物的方法，包括下述步骤：
[0010]
(1)制备结构式如(ii)所示化合物；
[0011][0012]
(2)将结构式如(ii)所示化合物、结构式如(iii)所示化合物、氧化剂、催化剂加入反应容器中，加入溶剂，置于蓝灯灯光照射下反应；
[0013]
r3ssr3[0014]
(iii)
[0015]
(3)待反应完成后，经过滤、萃取、浓缩、分离提纯得到结构式如(i)所示的3
‑
硫取代喹喔啉酮类衍生物；
[0016][0017]
其中，r1、r2、r3的组合方式为下述(a)、(b)中的任意一种：
[0018]
(a)r1为间位取代的甲基、氯基、溴基或氢键中的任意一种；r2为甲基，乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、苄基；r3为苯基。
[0019]
(b)r1为间位取代的甲基、氯基或氢键中的任意一种；r2上没有基团保护；r3选自下述基团中的任意一种：苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。
[0020]
作为优选，所述催化剂为氯化铈和四丁基氯化铵的组合。
[0021]
作为优选，所述氧化剂为过硫酸钾。
[0022]
作为优选，蓝光波长为465nm。
[0023]
作为优选，r1为间位取代的甲基、氯基或氢键，r2为甲基、乙基、丙烯基、苄基，r3为苯基。
[0024]
作为优选，r1为间位取代的甲基或氢键，r2无任何基团基，r3为苯基或对甲苯基。
[0025]
作为优选，结构式如(ii)所示化合物、结构式如(iii)所示化合物、氧化剂、催化剂的摩尔比为1：0.5：1.5：0.4。
[0026]
作为优选，氯化铈与四丁基氯化铵的摩尔比为1：3。
[0027]
作为优选，所述3
‑
硫取代喹喔啉酮类衍生物为1
‑
甲基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮，其制备方法为：
[0028]
在150ml圆底烧瓶中分别加入喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮10mmol，碘甲烷16mmol，氢氧化钠12mmol，二甲基甲酰胺50ml，在室温下搅拌过夜，反应用tlc检测；待反应完成后，向反应溶液加入30ml氯化钠溶液，用30ml的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱液过柱纯化，晾干后得到1
‑
甲基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮；
[0029]
在25ml反应管中分别加入1
‑
甲基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮1.0mmol，二苯二硫醚0.5mmol，氯化铈0.1mmol，四丁基氯化铵0.3mmol，k2s2o
8 1.5mmol，和10ml乙腈溶液，置于465nm蓝灯灯光照射下反应36h，用tlc检测；
[0030]
待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品1
‑
甲基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮，产率为82％。
[0031]
本发明有益效果在于：
[0032]
(1)以氯化铈和四丁基氯化铵作为催化剂，在光照条件下喹喔啉酮类衍生物的c
‑
s偶联反应，解决了传统催化剂需要高温反应等问题；
[0033]
(2)该反应以二硫醚作为原料，解决了传统使用恶臭味的苯硫酚、硫醇类物质作原料，以绿色、高效的合成方法促进反应体系产业化的可能；
[0034]
(3)高效拓展了具有不同取代基的喹喔啉酮类化合物，其中1
‑
甲基取代的喹喔啉酮和二苯二硫醚参与的反应，目标产物的收率可以高达82％以上。
具体实施方式
[0035]
下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
[0036]
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0037]
实施例1
[0038]1‑
甲基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备(结构式ii中r1＝氢键，r2＝甲基，r3＝苯基)
[0039]
反应式如下：
[0040][0041]
在150ml圆底烧瓶中分别加入喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(10mmol，1.46g)，碘甲烷(16mmol，2.27g)，氢氧化钠(12mmol，)和50ml二甲基甲酰胺(dmf)，在室温下搅拌过夜，反应用tlc检测。待反应完成后，向反应溶液加入30ml氯化钠溶液，用30ml的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(5：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到1
‑
甲基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮。
[0042]
在25ml反应管中分别加入1
‑
甲基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1.0mmol，160mg)，二苯二硫醚(0.5mmol，109mg)，氯化铈(0.1mmol,24.4mg)，四丁基氯化铵(0.3mmol,83.1mg)，k2s2o8(1.5mmol，405mg)和10ml乙腈溶液，置于465nm蓝灯灯光照射下反应36h(需要安装降温装置，减少蓝灯发热产生的热量)，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝10：1)分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品1
‑
甲基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮，产率为82％。
[0043]1‑
甲基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的结构鉴定
[0044]
核磁共振数据：1h nmr(400mhz,chloroform
‑
d)δ7.69
–
7.64(m,2h),7.56(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.53
–
7.46(m,4h),7.35
–
7.32(m,1h),7.30
–
7.26(m,1h),3.79(s,3h).
[0045]
gs
‑
ms数据：m/z＝269.21
[0046]
分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0047]
实施例2
[0048]1‑
乙基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备(结构式ii中r1＝氢键，r2＝乙基，r3＝苯基)
[0049]
在150ml圆底烧瓶中分别加入喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(10mmol，1.48g)，溴乙烷(16mmol，1.74g)，氢氧化钠(12mmol)和50ml二甲基甲酰胺(dmf)，在室温下搅拌过夜，反应用tlc检测。待反应完成后，向反应溶液加入30ml氯化钠溶液，用30ml的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(5：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到1
‑
乙基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮。
[0050]
在25ml反应管中分别加入1
‑
乙基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1mmol，174mg)，二苯二硫醚(0.5mmol，106mg)，氯化铈(0.1mmol,24.4mg)，四丁基氯化铵(0.3mmol,83.1mg)，k2s2o8(1.5mmol，405mg)和10ml乙腈溶液，置于465nm蓝灯灯光照射下反应36h(需要安装降温装置，减少蓝灯发热产生的热量)，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝10：1)分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品1
‑
乙基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮，产率为80％。
[0051]
gs
‑
ms数据：m/z＝283.27
[0052]
分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0053]
实施例3
[0054]1‑
丙烯基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备(结构式ii中r1＝氢键，r2＝丙烯基，r3＝苯基)
[0055]
在150ml圆底烧瓶中分别加入喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(10mmol，1.48g)，溴丙烯(16mmol，1.92g)，氢氧化钠(12mmol)和50ml二甲基甲酰胺(dmf)，在室温下搅拌过夜，反应用tlc检测。待反应完成后，向反应溶液加入30ml氯化钠溶液，用30ml的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(5：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到1
‑
丙烯基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮。
[0056]
在25ml反应管中分别加入1
‑
丙烯基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1.0mmol，186mg)，二苯二硫醚(0.5mmol，106mg)，氯化铈(0.1mmol,24.4mg)，四丁基氯化铵(0.3mmol,83.1mg)，k2s2o8(1.5mmol，405mg)和10ml乙腈溶液，置于465nm蓝灯灯光照射下反应36h(需要安装降温装置，减少蓝灯发热产生的热量)，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝10：1)分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品1
‑
丙烯基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮，产率为81％。
[0057]
实施例4
[0058]1‑
苄基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备(结构式ii中r1＝氢键，r2＝苄基，r3＝苯基)
[0059]
在150ml圆底烧瓶中分别加入喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(10mmol，1.48g)，溴苄(16mmol，2.73g)，氢氧化钠(12mmol)和50ml二甲基甲酰胺(dmf)，在室温下搅拌过夜，反应用tlc检测。待反应完成后，向反应溶液加入30ml氯化钠溶液，用30ml的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，以石油醚和乙酸乙酯
(5：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到1
‑
苄基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮。
[0060]
在25ml反应管中分别加入1
‑
苄基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1.0mmol，236mg)，二苯二硫醚(0.5mmol，106mg)，氯化铈(0.1mmol,24.4mg)，四丁基氯化铵(0.3mmol,83.1mg)，k2s2o8(1.5mmol，405mg)和10ml乙腈溶液，置于465nm蓝灯灯光照射下反应36h(需要安装降温装置，减少蓝灯发热产生的热量)，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝10：1)分离提纯得到目标产物纯度大于99％的白色固体产品1
‑
苄基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮，产率为87％。
[0061]
实施例5
[0062]3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备(结构式ii中r1＝氢键，r2无任何基团，r3＝苯基)
[0063]
在25ml反应管中分别加入喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1mmol，146mg)，二苯二硫醚(0.5mmol，106mg)，氯化铈(0.1mmol,24.4mg)，四丁基氯化铵(0.3mmol,83.1mg)，k2s2o8(1.5mmol，405mg)和10ml乙腈溶液，置于465nm蓝灯灯光照射下反应36h(需要安装降温装置，减少蓝灯发热产生的热量)，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝1：4)分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品3
‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备，产率为78％。
[0064]
实施例6
[0065]6‑
甲基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备(结构式ii中r1＝间位的取代的甲基，r2无任何基团，r3＝苯基)
[0066]
在25ml反应管中分别加入6
‑
甲基喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1mmol，160mg)，二苯二硫醚(0.5mmol，106mg)，氯化铈(0.1mmol,24.4mg)，四丁基氯化铵(0.3mmol，83.1mg)，k2s2o8(1.5mmol，405mg)和10ml乙腈溶液，置于465nm蓝灯灯光照射下反应36h(需要安装降温装置，减少蓝灯发热产生的热量)，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝1：4)分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品6
‑
甲基
‑3‑
(苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备，产率为77％。
[0067]
实施例7
[0068]3‑
(对甲苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备(结构式ii中r1＝氢键，r2无任何基团，r3＝对甲苯基)
[0069]
在25ml反应管中分别加入喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1mmol，146mg)，对甲苯二硫醚(0.5mmol，123.5mg)，氯化铈(0.1mmol,24.4mg)，四丁基氯化铵(0.3mmol,83.1mg)，k2s2o8(1.5mmol，405mg)和10ml乙腈溶液，置于465nm蓝灯灯光照射下反应36h(需要安装降温装置，减少蓝灯发热产生的热量)，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝1：4)分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品3
‑
(对甲苯硫基)喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮的制备，产率为75％。