一种阿哌沙班片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药生产技术领域，具体地说，涉及一种阿哌沙班片及其制备方法。


背景技术：

2.阿哌沙班(apixaban),化学名称：1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑
6[4
‑
(2
‑
氧代哌啶
‑1‑
基)苯基]
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1h
‑
吡唑[3,4
‑
c]吡啶
‑3‑
甲酰胺，结构式如下所示：
[0003][0004]
阿哌沙班是由百时美施贵宝与辉瑞共同研制开发的一种新型口服xa因子抑制剂，商品名艾乐妥，是一种新型口服抗凝药物。通过抑制一种重要的凝血因子xa，阿哌沙班可预防凝血酶生成和血栓形成。
[0005]
2012年11月20日，欧盟委员会批准艾乐妥(阿哌沙班)用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤(nvaf)成人患者卒中和体循环栓塞的预防。随后加拿大药监局、日本、美国fda批准艾乐妥(阿哌沙班)用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤(nvaf)成人患者卒中和体循环栓塞的预防。
[0006]
2013年4月12日，抗凝新药艾乐妥(eliquis)(阿哌沙班)正式宣布在中国上市。艾乐妥是新型的口服xa因子抑制剂，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞症(vte)。它的上市为临床上骨科手术后抗凝提供了安全有效的新选择，为中国髋/膝关节择期置换术的患者带来福音。
[0007]
中国专利文献cn110123770 a公开了一种阿哌沙班片的制备方法：将阿哌沙班、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲基淀粉和吐温
‑
80混合均匀后，加入聚维酮k30的水溶液，湿法制粒，干燥，整粒，压片，包薄膜衣。此方法对原料药的粒度没有进行研究，在ph＝6.8的磷酸盐缓冲液中5分钟的溶出度达到70％，大于40％，释放速度太快，易造成人体出血症状，处方工艺设计不合理。
[0008]
中国专利文献cn108553441 a公开了一种阿哌沙班片的制备方法：将阿哌沙班、hs
‑
15、聚维酮k30溶解在乙醇中，喷雾干燥得到固体分散体；再与乳糖、微晶纤维素、pvpp混合均匀后压片，片剂包薄膜衣。此制备方法由于使用了高浓度的乙醇，制备固体分散体时需要在防爆车间中进行，加大了制备难度，具有一定的危险性，同时，粉末直接压片易造成粉尘过多，成品率较低。
[0009]
中国专利文献cn108904461 a公开了一种阿哌沙班片的制备方法：将原料药微粉化d90≤10um，与辅料混均后干法制粒，加入润滑剂后压片，包衣。此专利没有公开辅料的种类及用量。
[0010]
阿哌沙班不溶于水，制成的片剂存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的
缺点，易导致抗凝血作用较慢。因此，开发一种释放速度适中的抗凝血药物，既能在短时间内产生抗凝血作用，又能避免产生出血症状是亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0011]
本发明的目的在于，提供一种阿哌沙班片及其制备方法，以解决上述的技术问题。
[0012]
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
[0013]
一种阿哌沙班片，其特征在于：由以下质量份数的原料制成：阿哌沙班混合物料2.5～5份、无水乳糖50～100份、微晶纤维素40～85份、交联羧甲基纤维素钠4～10份、十二烷基硫酸钠0.5～2份、硬脂酸镁1～2.5份；其中，无水乳糖与微晶纤维素的质量比为2:1～1:1。
[0014]
优选的，所述阿哌沙班混合物料的粒度为d
90
＜25um，采用阿哌沙班原药与无水乳糖按照1:6的比例混合后用气流粉碎法制得。
[0015]
优选的，所述交联羧甲基纤维素钠的质量占比为3％～6％；所述十二烷基硫酸钠的质量占比为1％～3％；所述硬脂酸镁的质量占比为1％～2％。
[0016]
本发明所述阿哌沙班片的制备方法，包括以下步骤：
[0017]
1、制备阿哌沙班混合物料：先将阿哌沙班原药和无水乳糖过80目筛处理后，再将阿哌沙班原药与无水乳糖按照1:6的比例混合均匀后，用气流粉碎机把混合物料进行粉碎，制得粒径d
90
＜25um的阿哌沙班混合物料；
[0018]
2、再将十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛处理；
[0019]
3、按照原料配方分别称量阿哌沙班混合物料、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁；
[0020]
4、采用“等量递加”混合法依次加入处方量的十二烷基硫酸钠、无水乳糖、微晶纤维素和处方量一半的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得辅料混合物；然后，采用“等量递加”混合法将处方量的阿哌沙班混合物料与所述辅料混合物混合均匀，制得原辅料混合物；最后，采用“等量递加”混合法将处方量硬脂酸镁的0.25％加入所述原辅料混合物中，混合均匀，制得药粉；
[0021]
5、将混合均匀的药粉进行干法制粒制得药物颗粒，制粒参数为：滚轮压力8mpa、垂直速度15转/分、水平速度30转/分、压辊转速10转/分、筛网目数直速度15转/分、水平速度30转/分、压辊转速10转/分、筛网目数
[0022]
6、在步骤5制得的药物颗粒中加入重量占比为1％的硬脂酸镁、重量占比为2％的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，检测颗粒中阿哌沙班的含量，确定片重；
[0023]
7、将步骤6检测合格的药物颗粒用ф7mm的浅凹冲模压片，制得药片；检查药片的外观质量，进行硬度、重量差异、脆碎度项目检测；
[0024]
8、将适量纯化水加入到容器中，启动搅拌器，使容器中的水呈涡旋状；然后缓慢加入薄膜包衣预混剂，边加边搅拌，待薄膜包衣预混剂全部加入后，调慢转速，调至无涡旋状，继续搅拌45min以上，直至呈均匀乳状，制得包衣液；按薄膜包衣法给步骤7制得的药片进行包衣，至药片增重约2.0％～3.0％，即得阿哌沙班片成品。
[0025]
有益效果：与现有技术相比，采用本发明所述配方及方法制成的阿哌沙班片在ph＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中(900ml，75rpm，浆法)，5分钟的溶出度大于20％，小于40％，15分
钟的溶出度大于80％，释放速度适中，从而在人体中以较快的速度达到有效的治疗浓度，即能达到抗凝血作用，又不易引起人体的出血症状的发生等不良反应。
具体实施方式
[0026]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0027]
实施例1：干法制粒法制备阿哌沙班片
[0028]
本实施例所述阿哌沙班片的原料配方(10000片处方量)如下：
[0029][0030]
本实施例所述阿哌沙班片的制备工艺如下：
[0031]
1、制备阿哌沙班混合物料：先将阿哌沙班原药和无水乳糖过80目筛处理后，再将阿哌沙班原药与无水乳糖按照1:6的比例混合均匀后，用气流粉碎机把混合物料进行粉碎，制得粒径d
90
＜25um的阿哌沙班混合物料；
[0032]
2、再将十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛处理；
[0033]
3、按照原料配方分别称量阿哌沙班混合物料、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁；
[0034]
4、采用“等量递加”混合法依次加入处方量的十二烷基硫酸钠、无水乳糖、微晶纤维素和处方量一半的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得辅料混合物；然后，采用“等量递加”混合法将处方量的阿哌沙班混合物料与所述辅料混合物混合均匀，制得原辅料混合物；最后，采用“等量递加”混合法将处方量硬脂酸镁的0.25％加入所述原辅料混合物中，混合均匀，制得药粉；
[0035]
5、将混合均匀的药粉进行干法制粒制得药物颗粒，制粒参数为：滚轮压力8mpa、垂直速度15转/分、水平速度30转/分、压辊转速10转/分、筛网目数直速度15转/分、水平速度30转/分、压辊转速10转/分、筛网目数
[0036]
6、在步骤5制得的药物颗粒中加入重量占比为1％的硬脂酸镁、重量占比为2％的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，检测颗粒中阿哌沙班的含量，确定片重；
[0037]
7、将步骤6检测合格的药物颗粒用ф7mm的浅凹冲模压片，制得药片；检查药片的外观质量，应完整光洁、色泽均匀；进行硬度、重量差异、脆碎度项目检测，应符合以下规定：
[0038]
项目限度要求
重量差异
±
7.5％脆碎度≤1％硬度5
‑
7kg
[0039]
8、将适量纯化水加入到容器中，启动搅拌器，使容器中的水呈涡旋状；然后缓慢加入薄膜包衣预混剂(欧巴代)，边加边搅拌，待薄膜包衣预混剂全部加入后，调慢转速，调至无涡旋状，继续搅拌45min以上，直至呈均匀乳状，制得包衣液；按薄膜包衣法给步骤7制得的药片进行包衣，至药片增重约2.0％～3.0％，得阿哌沙班片成品9300片，收率为93％。
[0040]
实施例2：直接压片法制备阿哌沙班片
[0041]
本实施例所述阿哌沙班片的原料配方(10000片处方量)如下：
[0042][0043]
本实施例所述阿哌沙班片的制备工艺如下：
[0044]
1、制备阿哌沙班混合物料：先将阿哌沙班原药和无水乳糖过80目筛处理后，再将阿哌沙班原药与无水乳糖按照1:6的比例混合均匀后，用气流粉碎机把混合物料进行粉碎，制得粒径d
90
＜25um的阿哌沙班混合物料；
[0045]
2、再将十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛处理；
[0046]
3、按照原料配方分别称量阿哌沙班混合物料、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁；
[0047]
4、采用“等量递加”混合法依次加入处方量的十二烷基硫酸钠、无水乳糖、微晶纤维素和处方量一半的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得辅料混合物；然后，采用“等量递加”混合法将处方量的阿哌沙班混合物料与所述辅料混合物混合均匀，制得原辅料混合物；最后，采用“等量递加”混合法将处方量硬脂酸镁的0.25％加入所述原辅料混合物中，混合均匀，制得药粉；
[0048]
5、检测颗粒中阿哌沙班的含量，确定片重；
[0049]
6、将步骤5检测合格的药粉用ф7mm的浅凹冲模压片，制得药片；检查药片的外观质量，应完整光洁、色泽均匀；进行硬度、重量差异、脆碎度项目检测，应符合以下规定：
[0050]
项目限度要求重量差异
±
7.5％
脆碎度≤1％硬度5
‑
7kg
[0051]
7、将适量纯化水加入到容器中，启动搅拌器，使容器中的水呈涡旋状；然后缓慢加入薄膜包衣预混剂(欧巴代)，边加边搅拌，待薄膜包衣预混剂全部加入后，调慢转速，调至无涡旋状，继续搅拌45min以上，直至呈均匀乳状，制得包衣液；按薄膜包衣法给步骤7制得的药片进行包衣，至药片增重约2.0％～3.0％，得阿哌沙班片成品8500片，收率为85％。
[0052]
下面将实施例1制得的阿哌沙班片的与实施例2制得的阿哌沙班片的溶出度进行比较研究：
[0053]
一、介质
[0054]
1、0.05％十二烷基磺酸钠的0.05mol/l磷酸钠溶液(ph＝6.8)
[0055]
2、0.05％十二烷基磺酸钠的磷酸盐缓冲溶液(ph＝4.5)
[0056]
3、0.05％十二烷基磺酸钠的盐酸溶液(ph＝1.2)
[0057]
4、0.05％十二烷基磺酸钠的水溶液
[0058]
二、溶出条件：
[0059]
介质体积：900ml；转速：75rpm；浆法。
[0060]
三、结果
[0061]
1、介质1溶出结果，如表1所示
[0062]
表1：介质1溶出结果
[0063]
时间(min)实施例1溶出度(％)实施例2溶出度(％)000531.2634.981080.5081.621590.6792.252092.5995.073094.3798.374599.5598.91
[0064]
2、介质2溶出结果，如表2所示
[0065]
表2：介质2溶出结果
[0066]
时间(min)实施例1溶出度(％)实施例2溶出度(％)00.000.00527.0131.321072.3174.671589.4487.852094.7092.713098.6596.4445101.5698.90
[0067]
3、介质3溶出结果，如表3所示
[0068]
表3：介质3溶出结果
[0069]
时间(min)实施例1溶出度(％)实施例2溶出度(％)00.000.00520.3022.901066.1366.411588.1383.552095.4491.8130101.0298.55
[0070]
4、介质4溶出结果，如表4所示
[0071]
表4：介质4溶出结果
[0072]
时间(min)实施例1溶出度(％)实施例2溶出度(％)00.000.00533.4639.421077.5580.831596.7891.4020101.9194.5830102.7898.1745104.2499.17
[0073]
四、结论
[0074]
压片硬度为5
‑
7，包衣增重为2.5％，在介质1
‑
4中，实施例1制得的阿哌沙班片的与实施例2制得的阿哌沙班片溶出度曲线都相似，但实施例1(干法制粒法)比实施例2(粉末直压法)的成品率高8％，可以降低成本，而且，在压片过程中，扬尘较少，利于环保。因此，优选采用实施例1中的干法制粒法制备阿哌沙班片。
[0075]
以上对本发明的较佳实施方式进行了具体说明，但本发明并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本技术权利要求所限定的范围内。