电化学气体递质生成组合物和用于生成气体递质的双金属电池的制作方法

1.本公开涉及包含一种或多种有机电化学介质(mediator)的组合物，以通过利用原电池(galvanic cell)生成一种或多种气体递质(gasotransmitter)，尤其是一氧化氮和硫化氢。本公开还涉及用于由要求保护的组合物生成气体递质的双金属电池(bimetallic cell)。本公开还涉及合并原电池的治疗敷料、方法和系统。


背景技术：

2.在过去的二十年中，已经认识到气体递质在生物过程中的重要性，尤其是一氧化氮(no)和硫化氢(h2s)，它们涉及许多生物调节过程，包括血压的正常生理控制、巨噬细胞破坏外来病原体、缺血再灌注损伤、失血性休克、血小板聚集和神经传递。最近的研究已经进一步证明，气体递质具有广谱的抗微生物和抗病毒活性，并且可以作为常规抗生素的替代方案用于耐药性细菌。此外，气体递质也可以用于缓解炎症和促进伤口愈合。然而，气体递质在环境温度和大气压下为气体，且在生理环境中具有短的半衰期，已经证明以受控和靶向的方式递送气体递质相当具有挑战性。
3.以受控和靶向的方式递送一氧化氮的一种尝试为对聚合物进行改性，使其在潮湿或升高的温度下被分解以释放一氧化氮，这是basf在美国专利申请us 13975930和novan inc.在us 20140134321和us 20140171395中描述的方法。虽然这些聚合物能够使一氧化氮由固体递送，但对释放模式(profile)的控制有限。
4.以受控和靶向的方式递送一氧化氮的另一种尝试为如edixomed在wo/2014/188175a中所描述的通过亚硝酸盐的酸催化分解。该方法也由固体制剂递送一氧化氮，但对释放模式的控制有限。
5.以受控和靶向的方式递送一氧化氮的另一种尝试为如us 9480785中所描述的通过将亚硝酸盐电化学还原为一氧化氮。一氧化氮的电化学生成是使用铜催化剂实现的，并且能够控制释放模式。这种方法，如本文所述的实施方案一样，利用将亚硝酸盐电化学还原为一氧化氮。与us 9480785相反，本公开实施方案使用与开放性伤口相容的有机介质，而非金属催化剂。
6.由于缺乏受控和靶向的递送方法或材料，一氧化氮的应用相当受限。因此，需要一种气体递质递送系统，其可以以时间、空间和靶向的方式递送这些物质。


技术实现要素：

7.一个实施方案涉及一种治疗敷料，其包含组合物、适合于容纳所述组合物的载体和向所述组合物输送电流的双金属电池；所述组合物包含有机电化学介质和气体递质盐，所述有机电化学介质被配置为还原气体递质盐，所述气体递质盐在还原后转化为气体递质。其他实施方案涉及双金属电池，用于制备气体递质的方法，使用气体递质的治疗方法，和使用气体递质的其他方法。
8.本概述不旨在确定要求保护的主题的关键或基本特征，也不旨在帮助限制要求保护的主题的范围。本技术的其他实施方案、形式、特征和方面将通过本文提供的说明书和附图而变得清楚。
具体实施方式
9.现在，将根据本文提供的描述和方法学更详细地描述本公开的前述和其他方面。应理解，本发明可以以不同的形式实施，并且不应被解释为限于本文所述的实施方案。相反，提供这些实施方案是为了使本公开彻底且完整，并且向本领域技术人员充分传达本发明的范围。
10.willey等人的美国专利第10,342,706号可能包括与本公开相关的主题，该专利的主题通过引用整体并入本文。
11.在本说明书中使用的术语仅用于描述一些实施方案的目的，而非旨在限制本发明。术语气体递质盐是指当在本公开实施方案中使用时生成气体递质的盐。如在实施方案的描述和所附权利要求中所使用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”还旨在包括复数形式，除非上下文另有明确说明。此外，如本文所使用，“和/或”是指并涵盖一个或多个相关所列项目的任何和所有可能的组合。此外，当提及可测量的值如化合物的量、剂量、时间、温度等时，如本文所使用的术语“约”意味着涵盖指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％的变化。将进一步理解，当在本说明书中使用时，术语“包含(comprise)”和/或“包含(comprising)”说明存在所描述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组分，但不排除存在或加入一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组分和/或其组。除非另外定义，所有术语(包括在说明书中使用的技术和科学术语)具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如本文所使用，术语“双金属电池(bimetallic)”和“原电池(galvanic)”是可互换的。
12.本公开实施方案涉及电化学介导的组合物，其包含电化学介质和亚硝酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代硫酸盐或硫酸盐。更进一步地，本公开实施方案还涉及用于通过将靶部位暴露于气体递质生成组合物来向受试者提供一种或多种健康益处的方法。在一些实施方案中，通过调节制剂和/或双金属电池装置施加的电压来调节气体递质释放的量和速率。
13.当将两种金属或半金属浸没在电解质中时，它们将经历原电池腐蚀(galvanic corrosion)。腐蚀速率由电解液、电势序(galvanic series)(电化序(electrochemical series))上的位置以及暴露于电解液的阳极和阴极的相对面积决定。该差异可以作为电压电位的差异来测量：次贵金属(less noble metal)是具有比贵金属更低(即，更负)的电极电位的金属，并且将在如上所述发挥作用的电解质装置(原电池)中充当阳极(电子或阴离子吸引子)。原电池反应是电池(battery)所依据的原理。在通常的用法中，词语“电池”已经包括单个原电池(galvanic cell)，但电池适当地由多个伏打电池(voltaic cells)组成。每个单体电池(cell)由两个半单体电池组成，所述两个半单体电池通过含有金属阳离子的导电电解质串联连接。一个半单体电池包含电解质和负极，负离子(带负电的离子)迁移到所述负极；另一个半单体电池包含电解质和正极，阳离子(带正电的离子)迁移到所述正极。将电池中的多个单体电池连接在一起可为电气设备或电解提供充足、稳定的电流。基于电
解质中的两种不同材料(在电势序上)的原电池通常无法提供充足的稳定电流以供应用。已令人惊讶地发现，原电池能够提供足够的电流用于生成如本文所述的气体递质。当将电势序的两个成员浸入本公开的气体递质盐溶液中时，产生电势并且电流流动。该电流导致由气体递质盐生成气体递质。此外，已经发现，通过从具有不同电势差的电势序中选择材料并改变电解质浓度，可以控制气体递质的产生速率。
14.本公开还提供治疗系统、绷带和敷料，其包含有机电化学介质、气体递质生成盐、从电势序选择的阳极和阴极，所述气体递质生成盐在还原时生成气体递质(尤其是一氧化氮或硫化氢)，选择所述电势序以提供经由有机电化学介质还原气体递质生成盐所需的还原电位。本公开因此包含用于直接或间接还原气体递质系统的还原系统，包括可以有利且方便地应用并掺和于敷料和绷带系统中的那些还原系统，包括适于改变控制原电池反应的电连接的持续时间，或者暂停或终止原电池反应的那些还原系统，例如本文所述的那些还原系统。
15.在一些实施方案中，通过调节一种或多种原电池组件的配方以改变施加在有机电化学介质和因此施加在气体递质生成盐上的气体递质生成电流，来调节气体递质释放的量和速率。
16.应当理解，对于任何指定的可光催化组合物，电子供体、气体递质盐和原电池还原电流源的相对浓度可以根据期望的气体递质产生和该产生的持续时间来确定，考虑电流的量和持续时间，根据期望的气体递质产生和该产生的持续时间，气体递质生成组合物随时间暴露于所述的电流中。
17.原电池的电化作用，以及由此导致的气体递质生成，可以通过任何一种或多种本领域已知的适用于这种布置的电化学原理的技术或方法来改变，如通过改变原电池相对于气体递质生成组合物的量、浓度和/或物性(physical disposition)。因此，本公开的系统、敷料、绷带可以结合可选的布置，以便能够在指定的系统、敷料或绷带内改变气体递质生成电流。这种布置的示例可以为使用原电池的形式，所述原电池包括一系列具有相对相等的电强度的独立单体电池对，其随着时间的推移与气体递质生成组合物连续地电接触，使得原电池的电压随着时间的推移而恢复。作为另一个示例，在需要随时间增加导致的气体递质生成的情况下，一系列电强度增加的独立单体电池对随着时间的推移与气体递质生成组合物连续地电接触，从而随着时间的推移增加气体递质生成的速率。这可以通过在绷带、敷料或其他治疗系统内提供独立的隔室层来实现，所述隔室层设有可释放层，以便适于随着时间的推移与气体递质生成组合物连续地电接触。在另一个实施方案中，治疗系统(如绷带或敷料)可以以试剂盒或其他方式提供，其具有两个或多个容器或可分层的绷带或敷料组件，如可以与由绷带或敷料容纳并随后移除以有利于接下来这种绷带或辅料组件之一的气体递质生成组合物电接触，以便在期望的治疗计划内提供连续量的气体递质生成电流，在该治疗计划中需要变化的气体递质生成。
18.电化学介质
19.电化学介质由有机氧化还原部分和增溶部分组成。在一个实施方案中，所述氧化还原部分为有机部分，其在电极处以在一些实施方案中约
‑
0.1v至约
‑
2.0v，在一些实施方案中约
‑
0.5v至约
‑
1.7v，在一些实施方案中约
‑
0.75v至约
‑
1.5v的电位还原。在还原时，氧化还原介质形成单电子还原物质，其在水性溶液中扩散，并经由电子转移将气体递质生成
盐还原。为了将气体递质生成盐还原，介质在其还原状态时的还原电位应负于将盐还原成气体递质所需的还原电位。
20.本公开实施方案的电化学介质的氧化还原部分选自水溶性酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮、噻吨酮。
21.本公开实施方案的电化学介质可以掺入极性官能团，如醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐基团，其是离子化的或能够与水形成相对较强的分子间吸引力(氢键)。在一些实施方案中，酸性和碱性基团是有用的。如本文所使用，术语“水增溶部分”是指被水吸引并溶解在水中形成均匀溶液的部分。在一个实施方案中，所述水增溶部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐基团。在另一个实施方案中，亲水部分选自水溶性低聚物、水溶性聚合物和水溶性共聚物。在一个实施方案中，亲水部分可以选自羧酸和磺酸。在另一个实施方案中，亲水基团选自环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶
‑
n
‑
氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺，及其混合物。在一个实施方案中，亲水部分可以选自环氧烷低聚物聚合物、环氧烷低聚物共聚物、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素，及其混合物。
22.如本文所使用，术语“氧化还原部分”是指能够在电极处被还原以形成自由基阴离子的有机部分，所述自由基阴离子又将气体递质盐还原。
23.电化学组合物
24.本公开实施方案涉及一种电化学组合物，其包含如上面进一步详细描述的电化学介质和气体递质盐。
25.所述电化学组合物可以为水性溶液、乳剂、固体、凝胶、水凝胶，或者可以将电化学组合物掺入材料如薄膜中。
26.在一个实施方案中，所述电化学组合物包含电化学介质、气体递质盐、水和超吸收水凝胶。可以将如此形成的凝胶组合物与双金属电池敷料一起直接应用于伤口，或与包含在袋状敷料中的组合物一起应用于伤口。应当理解，可以将双金属电池掺入袋状敷料中，或分开并应用于袋状敷料。
27.在另一个实施方案中，可以将电化学组合物的各个组分掺入组合物和材料如薄膜中。在一个实施方案中，电化学介质可以包含在薄膜中，亚硝酸盐可以包含在组合物中。应理解，在该实施方案中，可以将包含电化学介质的薄膜应用于表面上，并且可以分开应用包含气体递质盐的组合物。
28.然而，如果电化学介质在水性组合物中，则组合物可以包含以组合物重量计0.1％至99％的水。因此应理解，电化学介质可以为浓缩的或稀释的形式。进一步预期，部分水可以用另一种溶剂替代，如乙醇、乙二醇、乙二醇醚、甘油、水溶性乙酸酯、醚和醇。
29.如上面所指出，本公开实施方案涉及电化学组合物，其包含电化学介质和气体递质盐。在这样的实施方案中，应理解，电化学介质在电极处被还原，然后以还原的形式与气体递质盐反应以生成气体递质。还应理解，在电极处的电子转移后，当与电化学介质反应时，可以将气体递质盐转化为气体递质。应理解，在不被电极活化的情况下，电化学介质基
本上不与气体递质盐反应，并且气体递质盐基本上不会被电极直接还原。
30.在本公开实施方案中，在电极处电子转移至电化学介质使得反应进行以产生气体递质。在一些实施方案中，气体递质可以用于控制血压、外来病原体的巨噬细胞破坏和神经传递，提供广谱的抗微生物活性，减轻炎症并促进伤口愈合。
31.气体递质盐
32.本公开实施方案的电化学组合物包含气体递质盐。当在本公开实施方案的电化学组合物中使用时，气体递质盐通过还原被转化为气体递质。
33.在一些实施方案中，所述气体递质盐为亚硝酸盐或硝酸盐，其具有下式：
34.a[no
x
]
m
[0035]
其中x为2或3，a选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子。
[0036]
在一些实施方案中，a选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物。在一些实施方案中，a选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。m表示平衡阳离子电荷产生中性亚硝酸盐或硝酸盐所需的阴离子数量。
[0037]
在其他实施方案中，所述气体递质盐为硫酸盐、亚硫酸盐或硫代硫酸盐，其具有下式：
[0038]
a[sxoy]m
[0039]
其中a选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子。
[0040]
在一些实施方案中，a选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物。在一些实施方案中，a选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。x为1或2，y为3或4，m表示平衡阳离子电荷产生中性硫酸盐、亚硫酸盐或硫代硫酸盐所需的阴离子数量。
[0041]
双金属电池装置
[0042]
为了由本文所描述的组合物生成气体递质，必须向组合物施加电压。施加的电压必须大于气体递质生成组合物中电化学介质的还原电位。尽管装置的形式可以根据期望的应用来定制，但装置可以包含以下元件：
[0043]
·
双金属电极(即，由不同金属形成的两个电极)，其与组合物接触，并在所述组合物中来回转移电子。电极选自两种电势序不同的材料。在一些实施方案中，电极是柔性的。
[0044]
·
非导电基质，包括但不限于聚乙烯、聚丙烯和聚酯薄膜以及无纺布、纤维素基质如棉、壳聚糖和胶原。
[0045]
本领域技术人员将理解，对于标准电极如饱和甘汞电极(sce)，电势序分为阴极材料和阳极材料。如果从电势序中选择具有不同电位的两种材料并将其放置在导电盐溶液中，则将在两种材料之间产生电位。双金属电池装置包含选自电势序的电极，使得两种材料之间的电位差大于介质的还原电位。适用于本公开实施方案的阳极材料包括但不限于镁、锌、铍、铝、锡和铜。适用于本公开实施方案的阴极材料包括但不限于碳、金、银、铂和镍。应当理解，可以将以下材料掺入本公开的双金属电池装置中：镁、锌、铍、铝合金、镉、低碳钢、铸铁、低合金钢、奥氏体铸铁、铝青铜、海军黄铜(naval brass)、黄铜、红黄铜、锡、铜、50/50铅锡焊料、船用黄铜(admiralty brass)、铝黄铜、锰青铜、硅青铜、不锈钢、镍银、90/10铜镍、80/20铜镍、不锈钢、70/30铜镍、镍铝青铜、镍铬合金、镍、银、镍铁铬合金、钛、金、铂和石墨。
[0046]
应当理解，可以选择电势序，以提供足够的还原电位来还原电极处的“氧化还原部分”以形成自由基阴离子，所述自由基阴离子进而可以还原气体递质盐。
[0047]
任选的添加剂
[0048]
本公开实施方案的电化学组合物还可以含有其他辅助添加剂。这些其他组分的确切性质及其掺入水平将取决于组合物的物理形式，以及使用其的清洁、消毒或健康益处的确切性质。应理解，下面指出的一些辅助添加剂将具有电化学性质，但是应进一步理解，这些添加剂不会替代上面指出的组分。
[0049]
局部组合物
[0050]
根据一些实施方案，本文提供局部组合物。在一些实施方案中，局部组合物为水凝胶的形式。如本文所使用，“水凝胶”是指包含凝胶基质和水的亲水性凝胶。在一些实施方案中，局部组合物包含至少一种多元醇、至少一种增粘剂和水。
[0051]
可以存在于本公开实施方案的组合物中的示例性多元醇包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三甘醇、新戊二醇、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、丁二醇、聚乙二醇、正甲基二乙醇胺、异丙醇胺、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、赤藓糖醇、hsh、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、苏糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇及其任何组合。在一些实施方案中，本公开的组合物包含甘油。
[0052]
多元醇可以以组合物重量计约1％至约30％或其中的任何范围和/或个别值(如，但不限于以组合物重量计约1％至约20％或约5％至约15％)的量存在于本公开实施方案的组合物中。在某些实施方案中，多元醇以组合物重量计约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本公开的组合物中。
[0053]
可以存在于本公开实施方案的组合物中的示例性增粘剂包括但不限于羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)；聚丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸、聚丙烯酸酯聚合物、交联聚丙烯酸酯聚合物、交联聚丙烯酸及其混合物；纤维素醚，如羟烷基纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其混合物；甲基丙烯酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯醇；聚环氧乙烷；聚乙二醇；聚乙烯基烷基醚
‑
马来酸共聚物；羧基乙烯基聚合物；多糖；树胶，如海藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、普鲁兰多糖、琼脂、甲壳质、壳聚糖、果胶、刺梧桐树胶、玉米朊(zein)、大麦醇溶蛋白(hordein)、麦胶蛋白、刺槐豆胶、黄蓍胶及其混合物；蛋白质，如胶原、乳清蛋白分离物、酪蛋白、乳蛋白、大豆蛋白、明胶及其混合物；淀粉，如麦芽糖糊精、直链淀粉、高直链淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甘薯淀粉、大麦淀粉、小麦淀粉、蜡质玉米淀粉、改性淀粉(例如羟丙基化高直链淀粉)、糊精、果聚糖、痂囊腔菌多糖(elsinan)、谷蛋白及其混合物；膨润土；硬脂酸钙；角豆胶；胶体二氧化硅；糊精；羟丙甲纤维素；聚卡波非；高岭土；皂石；脱水山梨糖醇酯；蔗糖；芝麻油；黄芪胶；海藻酸钾；聚维酮；羟基乙酸淀粉钠；磷脂；及其任何组合。
[0054]
在一些实施方案中，所述组合物包含羧基聚亚甲基，如，但不限于来自俄亥俄州wickliffe的lubrizol corporation，商品名为的市售可得的那些。可以存在于本公开实施方案的组合物中的示例性聚合物包括但不限于974p nf
聚合物，如a型、b型和/或c型均聚物；ultrez 10、20、21nf聚合物；971p nf聚合物；980p聚合物，etd 2020nf聚合物，71g nf聚合物，981p nf聚合物，970p nf聚合物，981p nf聚合物，5984p nf聚合物，934p nf聚合物，940p nf聚合物，941p nf聚合物，13242nf聚合物，aa
‑
1usp nf聚合物，tr1 nf聚合物，tr2 nf聚合物，lubrizol aqua cc聚合物和sf
‑
2聚合物，及其任何组合。
[0055]
增粘剂可以存在于本公开实施方案的组合物中。在一些实施方案中，所述组合物包含至少两种相同或不同的增粘剂。在一些实施方案中，第一增粘剂可以以组合物重量计约0.01％至约5％或其中的任何范围和/或个别值(如，但不限于以组合物重量计约0.05％至约3％或约0.1％至约1.5％)的量存在于本公开的组合物中。在某些实施方案中，第一增粘剂以组合物重量计约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本公开的组合物中。
[0056]
水可以以组合物重量计约0.1％至约99％或其中的任何范围和/或个别值(如，但不限于以组合物重量计约75％至约95％或约80％至约90％)的量存在于本公开实施方案的组合物中。在某些实施方案中，水以组合物重量计约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本公开的组合物中。
[0057]
在一些实施方案中，所述组合物包含以组合物重量计约1％至约30％的量的至少一种多元醇，以组合物重量计约0.1％至约5％的量的至少一种增粘剂，和以组合物重量计约70％至约99％的量的水。所述组合物可以为水凝胶的形式。在某些实施方案中，所述增粘剂可以为羧基聚亚甲基。
[0058]
本公开实施方案的组合物可以包含防腐剂(preservative)。防腐剂可以以组合物重量计约0.01％至约1％或其中的任何范围和/或个别值(如，但不限于以组合物重量计约0.05％至约1％或约0.1％至约1％)的量存在于本公开实施方案的组合物中。在某些实施方案中，防腐剂以组合物重量计约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于本公开的组合物中。可以存在于本公开实施方案的组合物中的示例性防腐剂包括但不限于山梨酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮(metholisothiazolinone)、双咪唑烷基脲(diazolidinyl urea)、氯丁醇、三氯生、苄索氯铵、对羟基苯甲酸酯、氯己定、二葡糖酸酯、十六烷基三甲基溴化铵、醇类、苯扎氯铵、硼酸、溴硝醇(bronopol)、对羟基苯甲酸丁酯、丁烯乙酸钙(butylene calcium acetate)、氯化钙、乳酸钙、二氧化碳、阳离子、膨润土、溴棕三甲胺、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、柠檬酸一水合物、甲酚、二甲醚、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、异丙醇、乳酸、单硫代甘油、
喷替酸(pentetic acid)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、焦亚硫酸钾(potassiummetabisulfite)、山梨酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、丙二醇、乙酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、乳酸钠、亚硫酸钠、丙酸钠、焦亚硫酸钠、木糖醇、二氧化硫、二氧化碳及其任何组合。
[0059]
本公开实施方案的组合物可以包含中和剂。中和剂可以以足以使组合物具有约3至约8或其中的任何范围和/或个别值(如，但不限于约4至约7或约6至约7)的ph的量存在于本公开实施方案的组合物中。在一些实施方案中，中和剂调节组合物的ph。在某些实施方案中，中和剂以足以使组合物具有约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8或其中的任何范围和/或个别值的ph的量存在于组合物中。可以存在于本公开实施方案的组合物中的示例性中和剂包括但不限于碱，如氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物；酸，如盐酸、柠檬酸、乙酸及其混合物；碳酸钠；三乙醇胺；氨丁三醇；氨基甲基丙醇；三异丙醇胺；氨基甲基丙醇；四羟丙基乙二胺；edta四钠；suttocide a；及其任何组合。
[0060]
本公开实施方案的组合物可以是未缓冲的或缓冲的。在一些实施方案中，所述组合物可以是未缓冲的。在其他实施方案中，所述组合物可以是缓冲的。可以存在于本公开组合物中的示例性缓冲剂包括但不限于乙酸/乙酸盐缓冲剂；盐酸/柠檬酸盐缓冲剂；柠檬酸磷酸盐(citro
‑
phosphate)缓冲剂；磷酸盐缓冲剂；柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂；乳酸缓冲剂；酒石酸缓冲剂；苹果酸缓冲剂；甘氨酸/hcl缓冲剂；盐水缓冲剂，如磷酸盐缓冲盐水(pbs)、tris缓冲盐水(tbs)、tris
‑
hcl、nacl、吐温缓冲盐水(tnt)、磷酸盐缓冲盐水、triton x
‑
100(pbt)及其混合物；卡可酸盐(cacodylate)缓冲剂；巴比妥缓冲剂；tris缓冲剂；及其任何组合。
[0061]
在某些实施方案中，本公开实施方案的组合物可以包含缓冲剂。示例性缓冲剂包括但不限于柠檬酸、乙酸、乳酸、硼酸、琥珀酸、苹果酸及其任何组合。缓冲剂可以以组合物重量计约0.01％至约2％或其中的任何范围和/或个别值(如，但不限于以组合物重量计约0.05％至约1％、约0.1％至约0.5％或约0.1％至约2％)的量存在于本公开实施方案的组合物中。在某些实施方案中，缓冲剂以组合物重量计约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2％或其中的任何范围和/或个别值的量存在于组合物中。
[0062]
在一些实施方案中，缓冲剂以足以使组合物具有约3至约8或其中的任何范围和/或个别值(如，但不限于约4至约7或约6至约7)的ph的量存在于组合物中。在某些实施方案中，缓冲剂以足以使组合物具有约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8或其中的任何范围和/或个别值的ph的量存在于组合物中。
[0063]
本公开实施方案的组合物可以是抗微生物的。在一些实施方案中，所述组合物包含防腐剂，所述防腐剂的量足以为组合物提供抗微生物活性。在某些实施方案中，所述组合物包含以组合物重量计约1％至约30％的量的至少一种多元醇，以组合物重量计约0.1％至约5％的量的至少一种增粘剂，以组合物重量计约70％至约99％的量的水，和以组合物重量计约0.01％至约1％的量的至少一种防腐剂。可以将组合物缓冲至具有约3至约8或约6至约8的ph。
[0064]
本公开实施方案的组合物可以具有约5,000cp至约25,000cp或其中的任何范围
和/或个别值(如，但不限于约5,000cp至约20,000cp或约7,000cp至约15,000cp)的粘度。在某些实施方案中，所述组合物可以具有约5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500、8,000、8,500、9,000、9,500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、20,500、21,000、21,500、22,000、22,500、23,000、23,500、24,000、24,500或25,000cp或其中的任何范围和/或个别值的粘度。
[0065]
本公开实施方案的组合物可以包含活性药物成分(api)。任何合适的api或api的组合都可以包含在本公开实施方案的组合物中。api的示例包括但不限于抗微生物剂、抗痤疮剂、抗炎剂、止痛剂、麻醉剂、抗组胺剂、防腐剂(antiseptic agent)、免疫抑制剂、抗出血剂、血管扩张剂、伤口愈合剂、抗生物膜剂及其任何组合。示例性api包括但不限于在国际申请公开号wo2013/006608中描述的那些。可替代地，本公开实施方案的组合物可以不包含api。
[0066]
药物组合物
[0067]
本公开实施方案提供可以局部施用的药物组合物。本公开实施方案的药物组合物可以包含疏水性基质和两亲性化合物，基本上由疏水性基质和两亲性化合物组成，或者由疏水性基质和两亲性化合物组成。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含水分活化的api。本公开实施方案的药物组合物可以包含软膏、药膏、霜剂和/或类似物。
[0068]
如本文所使用的“疏水性基质”是指天然的和/或合成的脂肪、蜡、油和/或类似物。任何合适的疏水性基质均可以用于本公开实施方案的药物组合物中。在某些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种疏水性基质，如，但不限于2、3、4、5种或更多种疏水性基质。示例性疏水性基质包括但不限于支链和直链烃、支链和直链烃蜡、凡士林、烃凝胶、液体石蜡、白矿脂、矿脂、微晶蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、羊毛蜡醇、西班牙草蜡、软木蜡、guaruma蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、浆果蜡、小冠巴西棕蜡(ouricury wax)、大豆蜡、荷荷巴油、尾羽脂(uropygial grease)、地蜡(ceresine)、石蜡、微晶蜡、植物油、动物油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、可可脂、硬化脂肪、矿物油、蔬菜油、鳄梨油、琉璃苣油、芥花籽油、蓖麻油、洋甘菊油、椰子油、玉米油、棉籽油、油菜籽油、月见草油、红花油、葵花籽油、黄豆油、甜杏仁、棕榈油、棕榈仁油、牛蒡籽油、芝麻油、琉璃苣(borgo officialis)籽油、油菜茶(brassica campestris oleifera)油、油鲱(brevoortia)油、牛蹄油(bubulum oil)、岩蔷薇(cistus ladaniferus)油、油棕(elaeis guineensis)油、杏仁油、松油、橄榄油、花生油、小麦胚芽油、葡萄籽油、蓟油、猪油、牛油、棕榈油精、雾冰草脂(illipe butter)、乳木果油、可可脂、烛果油(kokum butter)、婆罗双树油(sal butter)、卵磷脂、日本蜡羊毛脂、部分氢化的植物油、疏水聚合物及其任何组合。
[0069]
在一些实施方案中，疏水性基质可以包含疏水性聚合物。任何合适的疏水性聚合物均可以用于本公开实施方案的药物组合物中。示例性疏水性聚合物包括但不限于烃聚合物和/或共聚物、芳香族聚氨酯、硅橡胶、聚硅氧烷、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚
‑
l
‑
丙交酯、聚
‑
dl
‑
乙交酯、聚醚醚酮(peek)、聚酰胺、聚酰亚胺和聚乙酸乙烯酯。在本公开的一些实施方案中，本公开的药物组合物包含一种或多种烃聚合物和/或共聚物。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种烃聚合物和/或共聚物，如，但不限于来自印第安纳州印第安纳波利斯的calumet specialty products partners，商标为的市售
可得的那些，和/或来自英国东约克郡的croda international plc，商品名为crodabase sq的市售可得的那些。
[0070]
在一些实施方案中，疏水性聚合物可以在药物组合物中作为增稠剂和/或胶凝剂。具体地，疏水性聚合物可以作为粘弹性物质，并且可以将组合物与分散在其中的任何化合物(例如，api等)一起保留在应用的部位。疏水性聚合物可以以重量计约30％至约60％或其中的任何范围(如，但不限于以重量计约35％至约55％或约40％至约50％)的浓度存在于本公开的药物组合物中。
[0071]
在一些实施方案中，疏水性基质包含一种或多种植物和/或矿物油。任何合适的油都可以用于本公开实施方案的药物组合物中。示例性矿物油包括但不限于轻质矿物油、白矿物油、石蜡油、环烷油、芳香油及其任何组合。油(例如植物和/或矿物油)可以以重量计约1％至约30％或其中的任何范围(如，但不限于以重量计约5％至约20％或约5％至约15％)的浓度存在于本公开实施方案的药物组合物中。
[0072]
在一些实施方案中，疏水性基质(如，但不限于油(例如植物和/或矿物油))可以用于调节药物组合物的粘度和/或铺展性。例如，低粘度疏水性基质(如轻质矿物油)可以用于稀释(即降低粘度)药物组合物，如包含高粘度疏水性基质的药物组合物。这可以使得本公开实施方案的药物组合物能够在广泛的区域上应用，并且可以使分散在药物组合物中的任何化合物(例如api等)维持在应用的部位。在某些实施方案中，疏水性基质包含矿物油和疏水性聚合物。
[0073]
疏水性基质可以以重量计约35％至约90％或其中的任何范围(如，但不限于以重量计约40％至约80％或约50％至约70％)的浓度存在于本公开实施方案的药物组合物中。在某些实施方案中，疏水性基质以重量计约45％至约55％的浓度存在于药物组合物中。
[0074]
如本文所使用的“两亲性化合物”是指包含亲水和疏水性质的化合物。两亲性化合物可以包含两种或多种化合物，每种化合物可以提供亲水性质和/或疏水性质。在一些实施方案中，两亲性化合物包含具有亲水和疏水性质的一种化合物。在一些实施方案中，两亲性化合物可以吸收水分而不大幅吸收蒸气水分。水分的吸收可以使得本公开实施方案的药物组合物中的水分活化的api在与水分接触时被活化，但是在与蒸气水分接触时不被活化。如本文所使用的“大幅吸收”(及其语法变化)是指吸收的蒸气水分的量大于以两亲性化合物重量计2％。因此，本公开实施方案的两亲性化合物吸收以两亲性化合物重量计小于约2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或其中的任何范围的蒸气水分。在一些实施方案中，两亲性化合物可以防止和/或最小化药物组合物大幅吸收蒸气水分，因此水分可以以小于约2％存在于本公开的药物组合物中。在一些实施方案中，两亲性化合物吸收以重量计小于约2％或约1％的水蒸气。这可以最小化和/或防止药物组合物吸收水蒸气，因此水可以以重量计小于约2％或约1％存在于本公开实施方案的药物组合物中。在某些实施方案中，两亲性化合物吸收以重量计小于约0.5％的水蒸气，因此药物组合物可以包含以重量计小于约0.5％的水。
[0075]
如本文所使用的“水分”是指液体如，但不限于体液，如，但不限于血液、汗液、粘液、唾液、皮脂、泪液、渗出物和/或阴道分泌物；水；脱氧水；生理盐水溶液；酸性或碱性缓冲溶液；和/或其任何组合。如本文所使用的“蒸气水分”是指气相中的水分。例如，蒸气水分包括但不限于水蒸气。因此，在一些实施方案中，两亲性化合物可以防止和/或最小化水蒸气
的吸收，因此当api包含水分活化的药物成分时，药物组合物中的api不会被蒸气水分(例如水蒸气)活化。相反，当本公开实施方案的药物组合物与水分接触时，两亲性化合物可以吸收水分(例如水、体液等)和/或使得水分被吸收，从而在当api包含水分活化的api时活化所述api。
[0076]
两亲性化合物可以具有12至20或其中的任何范围(如，但不限于15至20或18至20)的亲水
‑
亲油平衡(hlb)值。在某些实施方案中，两亲性化合物的hlb值为19。
[0077]
示例性的两亲性化合物包括但不限于脂肪酸酯。在本公开实施方案的药物组合物中可以存在一种或多种脂肪酸酯，如2、3、4种或更多种脂肪酸酯。示例性的脂肪酸酯包括但不限于c6
‑
c22烷基和/或烯基脂肪酸酯，如月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕榈酸乙酯、亚油酸乙酯、异丁酸丙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸油酯、硬脂酸油酯和油酸油酯；醚
‑
酯，如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯；多元醇酯，如乙二醇单
‑
和二
‑
脂肪酸酯、二乙二醇单
‑
和二
‑
脂肪酸酯；聚乙二醇(6
‑
2000)脂肪酸单酯和/或二酯，如peg
‑6‑
月桂酸酯、peg
‑6‑
硬脂酸酯、peg
‑8‑
二月桂酸酯、peg
‑8‑
二硬脂酸酯等；聚乙二醇甘油脂肪酸酯，如peg
‑
20
‑
甘油月桂酸酯、peg
‑
20
‑
甘油硬脂酸酯和peg
‑
20
‑
甘油油酸酯；丙二醇单
‑
和二
‑
脂肪酸酯；聚丙二醇2000单油酸酯；聚丙二醇2000单硬脂酸酯；乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯；甘油单
‑
和二
‑
脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯，如聚甘油
‑
10
‑
月桂酸酯等；乙氧基化单硬脂酸甘油酯；1,3
‑
丁二醇单硬脂酸酯；1,3
‑
丁二醇二硬脂酸酯；聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，包括脱水山梨糖醇三油酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如peg
‑
6脱水山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，包括聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单硬脂酸酯；蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸十八醇酯和山嵛酸二十烷醇酯；聚乙二醇烷基醚，如peg
‑
10油基醚或peg
‑
9十六烷基醚；聚乙二醇烷基酚，如peg
‑
10
‑
100壬基酚；聚氧乙烯
‑
聚氧丙烯嵌段共聚物，如泊洛沙姆188；甾醇酯，如胆固醇脂肪酸酯；及其任何组合。
[0078]
脂肪酸酯可以包含聚乙二醇(peg)甘油酯。peg甘油酯的聚乙二醇部分可以提供两亲性化合物的亲水性质，并且可以包括但不限于peg 5
‑
1000或其中的任何范围，及其任何组合。peg甘油酯的甘油酯部分可以提供两亲性化合物的疏水性质，并且可以包括但不限于天然的和/或氢化的油如，但不限于蓖麻油、氢化蓖麻油、维生素a、维生素d、维生素e、维生素k、植物油(例如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油、扁桃仁油等)及其任何组合。示例性的聚乙二醇(peg)甘油酯包括但不限于peg
‑
20蓖麻油、peg
‑
20氢化蓖麻油、peg
‑
20玉米甘油酯、peg
‑
20扁桃仁甘油酯；peg
‑
23三油酸酯、peg
‑
40棕榈仁油、peg
‑
8辛酸/癸酸甘油酯、peg
‑
6辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇
‑
32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、生育酚peg
‑
1000琥珀酸酯及其任何组合。在本公开的一些实施方案中，脂肪酸酯包含peg 5
‑
30(即peg 5、6、7、8、9、10等)和辛酸/癸酸甘油酯。在一些实施方案中，药物组合物包含peg
‑5‑
辛酸/癸酸甘油酯、peg
‑6‑
辛酸/癸酸甘油酯、peg
‑7‑
辛酸/癸酸甘油酯和/或peg
‑8‑
辛酸/癸酸甘油酯。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种脂肪酸酯如，但不限于来自德国汉堡的sasol，商标为的市售可得的那些。
[0079]
两亲性化合物可以以重量计约1％至约30％或其中的任何范围(如，但不限于以重量计约2％至约20％或约5％至约15％)的浓度存在于本公开实施方案的药物组合物中。在
某些实施方案中，两亲性化合物以重量计约10％的浓度存在于药物组合物中。
[0080]
本公开实施方案的药物组合物可以进一步包含一种或多种赋形剂。用于药物组合物的赋形剂是本领域熟知的，可以在handbook of pharmaceutical excipients(rowe,r.c.等人，apha publications；第5版，2005)中找到示例。赋形剂的类别可以包括但不限于润肤剂、保湿剂、共溶剂、ph调节剂、防水剂、消泡剂、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、渗透增强剂、抗氧化剂和/或溶剂。赋形剂可以任何合适的浓度存在于本公开实施方案的药物组合物中。
[0081]
在一些实施方案中，药物组合物可以进一步包含共溶剂。共溶剂可以重量计约1％至约30％或其中的任何范围(如，但不限于以重量计约2％至约20％或约5％至约15％)的浓度存在于本公开实施方案的药物组合物中。在某些实施方案中，共溶剂以重量计约10％至约15％的浓度存在于药物组合物中。
[0082]
示例性的共溶剂包括但不限于脂肪酸酯、丙二醇、甘油、聚乙二醇。在一些实施方案中，共溶剂可以包含中性油。在某些实施方案中，共溶剂包含辛酸和/或癸酸甘油三酯，如，但不限于来自德国汉堡的sasol，商标为的市售可得的那些。
[0083]
本公开实施方案的药物组合物可以包含保湿剂。可以使用任何合适的保湿剂或保湿剂的组合。保湿剂可以重量计约1％至约25％或其中的任何范围(如，但不限于以重量计约2％至约20％或约5％至约15％)的浓度存在于本公开实施方案的药物组合物中。在某些实施方案中，保湿剂以重量计约10％至约15％的浓度存在于药物组合物中。
[0084]
示例性的保湿剂包括但不限于二醇类，如多元醇，二乙二醇单乙醚和甲氧基聚乙二醇；甘油类如丙二醇、甘油、异丙醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇或其混合物；糖多元醇，如山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖醇；多元醇如聚葡萄糖；二甲基异山梨醇；皂皮树(quillaia)；尿素；及其任何组合。在一些实施方案中，保湿剂包含亚烷基二醇，如己二醇、丁二醇、戊二醇及其任何组合。
[0085]
口腔护理组合物
[0086]
电化学组合物可以为口腔护理组合物，旨在将其局部应用于口腔的粘膜组织、口腔的牙龈组织、牙齿的表面或其任何组合。这种口腔护理活性物质所针对的口腔病症的示例包括但不限于牙齿的外观和结构改变、增白、污渍漂白、去渍、除牙菌斑、除牙垢、牙洞预防和治疗、牙龈发炎和/或出血、粘膜伤口、损伤、溃疡、口疮性溃疡、唇疱疹和牙脓肿、口腔恶臭、牙侵蚀症、牙龈炎和/或牙周病。在wo 02/02096a2中进一步描述了口腔病症。
[0087]
电化学组合物可以包含一种或多种口腔护理活性物质。口腔护理活性物质可以是通常被认为在口腔中使用是安全的任何材料，其提供口腔整体健康的改变，尤其是口腔护理活性物质所接触的口腔表面的情况。
[0088]
还预期单个口腔护理产品可以包含多种电化学组合物，每种电化学组合物包含一种或多种口腔护理添加剂。在下面更全面地讨论适用于电化学组合物的一些口腔护理添加剂。
[0089]
电化学组合物可以包含一种或多种胶凝剂，其也可以作为粘附剂以将电化学组合物粘附到多个牙齿上。胶凝剂的浓度可以电化学组合物的重量计大于约2、4、6、8、10、15、20、30、40、50、60％，或者以电化学组合物的重量计小于约80、70、60、50、40、30或20％。
[0090]
在美国专利号6,649,147、6,780,401、2004/0102554、2005/0089819、2003/
0152528、6,419,906和2005/0100515中描述了可用于本公开实施方案的合适的胶凝剂和/或粘附剂。一些胶凝剂或粘附剂可以包括硅酮、聚环氧乙烷、聚乙烯醇，聚(烷基乙烯基醚
‑
马来酸)共聚物(pvm/ma共聚物)如gantrez an 119、an139和s
‑
97，聚乙烯醇、聚丙烯酸、泊洛沙姆407(pluronic)，聚(乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯)共聚物(pvp/va共聚物)如luviskol va和plasdone s pvp/va，聚乙烯吡咯烷酮(pvp，例如k
‑
15至k
‑
120)，polyquaterium
‑
11(gafquat 755n)，polyquaterium
‑
39(merquat plus 3330)，卡波姆或羧基聚亚甲基(carbopol)，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶和藻酸盐如海藻酸钠、天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、及其混合物。
[0091]
在电化学组合物中可以包含保湿剂或增塑剂，包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇和其他可食用的多元醇。保湿剂可以电化学组合物的重量计约10％至约95％，或约50％至约80％存在。电化学组合物还可以包含调味剂、甜味剂、遮光剂和着色剂。
[0092]
本公开实施方案的电化学组合物可以包含非电化学抗牙垢剂。已知用于牙齿护理产品的抗牙垢活性物质包括磷酸盐。磷酸盐包括焦磷酸盐、多磷酸盐、多磷酸盐及其混合物。焦磷酸盐是已知最常用于牙齿护理产品的物质之一。焦磷酸根离子被递送到牙齿，且来自于焦磷酸盐。可用于本公开组合物的焦磷酸盐包括二碱金属焦磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐及其混合物。未水合形式和水合形式的焦磷酸二氢二钠(na2h2p2o7)、焦磷酸四钠(na4p2o7)和焦磷酸四钾(k4p2o7)。在一个实施方案中，电化学组合物包含以电化学组合物的重量计约0.5％至约5％的焦磷酸盐。在另一个实施方案中，电化学组合物包含以电化学组合物的重量计约0.5％至约3％的焦磷酸盐。
[0093]
在kirk和othmer，encyclopedia of chemical technology，第三版，第17卷，wiley
‑
interscience publishers(1982)中更详细地描述了焦磷酸盐，该文献通过引用整体并入本文，包括并入kirk和othmer的所有参考文献。另外的抗牙垢活性物质包括在1986年5月20日授予parran和sakkab的美国专利号4,590,066中公开的焦磷酸盐或多磷酸盐；聚丙烯酸酯和其他多羧酸盐，如在1969年2月25日授予shedlovsky的美国专利号3,429,963和在1981年12月8日授予chang的美国专利号4,304,766以及在1987年4月28日授予benedict和sunberg的美国专利号4,661,341中所描述的那些；聚环氧琥珀酸酯(polyepoxy succinate)，如在1989年7月11日授予benedict、bush和sunberg的美国专利号4,846,650中所描述的那些；如1937年2月15日的英国专利号490,384中所公开的乙二胺四乙酸；如在1972年7月18日授予widder和briner的美国专利号3,678,154中所公开的次氮基三乙酸和相关化合物；如在1973年6月5日授予francis的美国专利号3,737,533、在1976年10月26日授予ploger、schmidt
‑
dunker和gloxhuber的美国专利号3,988,443和在1989年10月31日授予degenhardt和kozikowski的美国专利号4,877,603中所公开的多磷酸盐；所有这些专利都通过引用并入本文。抗牙垢磷酸盐包括焦磷酸钾和焦磷酸钠；三聚磷酸钠；二膦酸盐，如乙烷
‑1‑
羟基
‑
1,1
‑
二膦酸盐、1
‑
氮杂环庚烷
‑
1,1
‑
二膦酸盐和直链烷基二膦酸盐；直链羧酸；和柠檬酸锌钠。
[0094]
可以用于代替焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的活性物质包括合成阴离子聚合物类已知物质，包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或酸和甲基乙烯基醚的共聚物(例如gantrez)，例如在授予gaffar等人的美国专利号4,627,977中所描述的，以及例如聚氨基丙烷磺酸(amps)、柠檬酸锌三水合物、多磷酸盐(例如三聚磷酸盐、六偏磷酸盐)、二膦酸盐(例如
ehdp、ahp)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)及其混合物。其他抗牙垢活性物质包括六偏磷酸钠。
[0095]
本公开实施方案的电化学组合物还可以包含非电化学抗龋剂。氟离子源熟知在口腔护理组合物中用作抗龋活性物质。为此目的，在许多口腔护理组合物(包括但不限于牙膏)中含有氟离子。公开这种牙膏的专利包括在1970年11月3日授予pader等人的美国专利号3,538,230、在1972年9月5日授予pader的美国专利号3,689,637、在1973年1月16日授予colodney等人的美国专利号3,711,604、在1975年10月7日授予harrison的美国专利号3,911,104、在1976年1月27日授予roberts等人的美国专利号3,935,306和在1977年8月9日授予wason的美国专利号4,040,858。
[0096]
氟离子在牙釉质中的应用有助于保护牙齿对抗腐烂。在本电化学组合物中，可以使用各种各样的产生氟离子的材料作为可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的材料的示例参见美国专利号3,535,421和美国专利号3,678,154。用于本文的氟离子源包括氟化亚锡、单氟磷酸盐、氟化钠、氟化钾和氟化铵。在一些实施方案中，当与口腔中使用的带材(strip of material)一起使用时，本电化学组合物在与牙齿表面接触的水性溶液中提供约50ppm至10,000ppm，或约100至3000ppm的氟离子。其他抗龋活性物质包括木糖醇。
[0097]
本公开的电化学组合物可以包含非电化学抗微生物剂。非电化学抗微生物剂可以包括但不限于5
‑
氯
‑2‑
(2,4
‑
二氯苯氧基)
‑
苯酚，通常称为三氯生，其描述于默克索引，第11版(1989)，第1529页(条目号9573)，美国专利号3,506,720和欧洲专利申请号0,251,591中；邻苯二甲酸及其盐，包括但不限于在美国专利号4,994,262中公开的那些；取代的单过氧邻苯二甲酸(monoperthalic acid)及其盐和酯，其描述于美国专利号4,990,329、5,110,583和4,716,035中；单过氧邻苯二甲酸镁，氯己定(默克索引，编号2090)，阿来西定(默克索引，编号222)；海克替啶(默克索引，编号4624)；血根碱(默克索引，编号8320)；苯扎氯铵(默克索引，编号1066)；水杨酰苯胺(salicyanilide)(默克索引，编号8299)；度米芬(默克索引，编号3411)；氯化十六烷基吡啶(cpc)(默克索引，编号2024)；十四烷基氯化吡啶(tpc)；n
‑
十四烷基
‑4‑
乙基吡啶氯化物(tdepc)；奥替尼啶；地莫匹醇(delmopinol)、辛哌醇(octapinol)和其他哌啶基衍生物；尼克酸制剂；锌/亚锡离子活性物质；抗生素，如沃格孟汀(augmentin)、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素和甲硝唑；和上述的类似物和盐；精油，包括百里香酚、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏醇、桉油醇、儿茶酚(特别是4
‑
烯丙基儿茶酚)；金属或金属离子(例如银、铜、锌等)及其混合物；水杨酸甲酯；亚氯酸盐(chlorite)和亚氯酸盐的金属盐以及所有上述物质的混合物。
[0098]
本公开实施方案的电化学组合物可以包含非电化学抗炎剂或非电化学抗敏剂。抗炎剂可以包括但不限于非甾体抗炎活性物质或nsaid，如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸(包括但不限于美国专利号5,626,838中公开的那些)。抗敏剂可以包括硝酸钾、丁香油(丁子香酚)和其他草药或香料活性物质/试剂。
[0099]
营养素可以改善口腔状况，并且可以包括在电化学组合物中。本公开实施方案的电化学组合物可以包含非电化学营养辅助物，包括矿物质、维生素、口服营养补充剂、肠内营养补充剂及其混合物。
[0100]
可以包含在本公开实施方案的电化学组合物中的矿物质包括钙、磷、氟化物、锌、
锰、钾及其混合物。这些矿物质公开于drug facts and comparisons(活页药物信息服务)，wolters kluer company，圣路易，密苏里州，copyright.1997，第10
‑
17页；其通过引用并入本文。
[0101]
维生素可与矿物质包含在一起，或单独使用。维生素包括维生素c和d、硫胺素、核黄素、泛酸钙、尼克酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴胺、对氨基苯甲酸、生物类黄酮及其混合物。这些维生素公开于drug facts and comparisons(活页药物信息服务)，wolters kluer company，圣路易，密苏里州，copyright.1997，第3
‑
10页；其通过引用并入本文。
[0102]
口服营养补充剂包括氨基酸、脂质(lipotropics)、鱼油及其混合物，公开于drug facts and comparisons(活页药物信息服务)，wolters kluer company，圣路易，密苏里州，copyright.1997，第54
‑
54e页；其通过引用并入本文。氨基酸包括但不限于l
‑
色氨酸、l
‑
赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左旋肉碱或l
‑
肉碱及其混合物。脂质包括但不限于胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸及其混合物。鱼油含有大量的ω
‑
3(n
‑
3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
[0103]
其他营养补充剂包括但不限于蛋白质产品、葡萄糖聚合物、玉米油、红花油、中链甘油三酯，公开于drug facts and comparisons(活页药物信息服务)，wolters kluer company，圣路易，密苏里州，copyright.1997，第55
‑
57页；其通过引用并入本文。
[0104]
ph调节剂
[0105]
碱性材料
[0106]
可以存在碱性材料以调节根据本公开实施方案的组合物的ph和/或维持其ph。碱性材料的量为以组合物的重量计约0.001％至约20％，约0.01％至约10％，或者约0.05％至约3％。
[0107]
碱性材料的示例为氢氧化钠、氢氧化钾和/或氢氧化锂、和/或碱金属氧化物，如氧化钠和/或氧化钾或其混合物。
[0108]
酸性材料
[0109]
本公开实施方案的电化学组合物可以包含酸。在本文中可以使用本领域技术人员已知的任何酸。通常，本文的组合物可以包含以组合物的总重量计至多约20％，约0.1％至约10％，约0.1％至约5％，约0.1％至约3％的酸。
[0110]
合适的酸选自单羧酸和多羧酸或其混合物；过氧化羧酸(percarboxylic acid)或其混合物；取代的羧酸或其混合物；及其混合物。可用于本文的羧酸包括c1‑6直链酸或含有至少约3个碳的环酸。羧酸的直链或含有环碳的链可以被取代基取代，所述取代基选自羟基、酯、醚、具有约1至约6个(约1至约4个)碳原子的脂肪族基团及其混合物。
[0111]
合适的单羧酸和多羧酸选自柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、酒石酸、甲酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、丙酸、乙酸、脱氢乙酸、苯甲酸、羟基苯甲酸及其混合物。
[0112]
合适的过氧化羧酸选自过乙酸、过碳酸、过硼酸及其混合物。
[0113]
合适的取代羧酸选自氨基酸或其混合物；卤代羧酸或其混合物；及其混合物。
[0114]
合适的酸是从jbl、t&l或sigma市售可得的。乳酸是从sigma和purac市售可得的。
[0115]
使用的方法
[0116]
本公开实施方案进一步涉及使用所述组合物以提供消毒和健康益处的方法。
[0117]
本公开实施方案进一步涉及一种用于治疗伤口的方法，其包括使需要治疗的伤口
与本公开实施方案的组合物接触，并使组合物暴露于电流。
[0118]
本公开实施方案进一步涵盖一种消毒表面的方法，所述方法包括使表面与本公开实施方案的组合物接触，并使组合物暴露于电流的步骤。
[0119]
本公开实施方案进一步涵盖一种从表面去除生物膜的方法，所述方法包括使生物膜与本公开实施方案的组合物接触，并使组合物暴露于电流的步骤。
[0120]
本公开实施方案进一步涉及一种用于治疗或清洁口腔(包括牙齿或假牙(在口腔内部或外部))的方法，其包括使需要治疗或清洁的口腔(包括牙齿或假牙)与电化学组合物接触，并使组合物暴露于电流。
[0121]
包装
[0122]
可以将本公开实施方案的电化学组合物包装在适合于递送电化学组合物以供使用的任何包装中。在一个实施方案中，包装可以包含聚对苯二甲酸乙二醇酯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯或其组合。此外，包装可以通过包装顶部的盖子给药，使得组合物通过盖子的开口离开瓶子。在一个实施方案中，盖子的开口还可以包含筛子以帮助促进给药。
[0123]
在另一个实施方案中，包装可以包含多个隔室，两个隔室，其中第一组合物在第一隔室中且第二组合物在第二隔室中。应理解，电化学介质和亚硝酸盐可以包含在第一和第二隔室中的任一个或两个中。在一个实施方案中，第一组合物可以包含电化学介质，第二组合物可以包含亚硝酸盐。
[0124]
除了在本公开的其他地方描述和提供的方面和实施方案以外，还设想了以下非限制性的实施方案列表。
[0125]
1.一种治疗敷料，其包含：
[0126]
组合物，所述组合物包含：
[0127]
有机电化学介质，所述有机电化学介质被配置为还原气体递质盐；和
[0128]
气体递质盐，所述气体递质盐在还原后转化为气体递质；
[0129]
适合于容纳所述组合物的载体；和
[0130]
向所述组合物输送电流的双金属电池。
[0131]
2.条款1的治疗敷料，其中所述气体递质盐选自硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐和亚硫酸盐及其组合。
[0132]
3.条款1或条款2的治疗敷料，其中所述气体递质盐为亚硝酸盐，并且其中亚硝酸盐选自钠、钾、钙和镁的亚硝酸盐及其组合。
[0133]
4.条款1或条款2的治疗敷料，其中所述气体递质盐为亚硫酸盐，并且其中亚硫酸盐选自钠、钾、钙和镁的亚硫酸盐及其组合。
[0134]
5.条款1至4中任一项的治疗敷料，其中所述电化学介质具有约
‑
0.1v至约
‑
2.0v的还原电位。
[0135]
6.条款1至5中任一项的治疗敷料，其中所述电化学介质具有约
‑
0.5v至约
‑
1.7v的还原电位。
[0136]
7.条款1至6中任一项的治疗敷料，其中所述电化学介质具有约
‑
0.75v至约
‑
1.5v的还原电位。
[0137]
8.条款1至7中任一项的治疗敷料，其中所述电化学介质选自二苯甲酮、醌及其衍生物，及其组合。
[0138]
9.条款1至8中任一项的治疗敷料，其中所述电化学介质包含氧化还原部分和亲水性部分，所述亲水性部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸、磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶
‑
n
‑
氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸和乙烯亚胺，及其组合。
[0139]
10.条款1至7中任一项的治疗敷料，其中所述电化学介质选自荧光素、氧杂蒽酮、噻吨酮及其衍生物，及其组合。
[0140]
11.条款1或条款10的治疗敷料，其中所述电化学介质包含氧化还原部分和亲水性部分，所述亲水性部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸、磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶
‑
n
‑
氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸和乙烯亚胺，及其组合。
[0141]
12.条款1的治疗敷料，其中所述气体递质盐包含亚硝酸盐或硝酸盐，所述亚硝酸盐或硝酸盐经由电子转移转化为一氧化氮。
[0142]
13.条款1或条款12的治疗敷料，其中所述气体递质盐包含具有下式的亚硝酸盐：
[0143]
a[no2]
m
[0144]
其中a选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵和芳基铵阳离子，及其组合。
[0145]
14.条款1或条款12的治疗敷料，其中所述硝酸盐或亚硝酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒和锌阳离子，及其组合。
[0146]
15.条款1的治疗敷料，其中所述气体递质盐包含亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐，所述亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐经由电子转移转化为硫化氢。
[0147]
16.条款1或条款15的治疗敷料，其中所述气体递质盐包含具有下式的亚硫酸盐：
[0148]
a
n
[so3]
m
[0149]
其中a选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵和芳基铵阳离子，及其组合。
[0150]
17.条款1或条款15的治疗敷料，其中所述亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐具有阳离子，所述阳离子选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒和锌阳离子，及其组合。
[0151]
18.条款1的治疗敷料，其中所述电化学介质为水溶性酮或其衍生物。
[0152]
19.条款1或条款18的治疗敷料，其中所述电化学介质包含氧化还原部分和亲水性部分，所述亲水性部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸、磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、
羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶
‑
n
‑
氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺，及其组合。
[0153]
20.条款1的治疗敷料，其中所述双金属电池进一步包含阳极，其中所述阳极选自镁、锌、铝和铜，及其组合。
[0154]
21.条款20的治疗敷料，其中所述阳极为锌或铝。
[0155]
22.条款1的治疗敷料，其中所述双金属电池进一步包含阴极，其中阴极选自碳、银、金和铂，及其组合。
[0156]
23.条款22的治疗敷料，其中所述阴极为碳或银。
[0157]
24.条款1的治疗敷料，其中所述双金属电池进一步包含阴极，其中所述阴极为石墨或碳。
[0158]
25.一种用于制备气体递质的方法，所述方法包括将条款1至24中任一项的组合物暴露于约
‑
0.1v至约
‑
2.0v的还原电位。
[0159]
26.一种治疗伤口的方法，所述方法包括：
[0160]
使伤口与条款1至24中任一项的组合物接触；和
[0161]
使所述组合物暴露于来自双金属电池的电压。
[0162]
27.一种治疗寻常痤疮的方法，所述方法包括：
[0163]
使寻常痤疮与条款1至24中任一项的组合物接触；和
[0164]
使所述组合物暴露于来自双金属电池的电压。
[0165]
28.一种治疗皮肤溃疡的方法，所述方法包括：
[0166]
使皮肤溃疡与条款1至24中任一项的组合物接触；和
[0167]
使所述组合物暴露于来自双金属电池的电压。
[0168]
29.一种治疗病毒的方法，所述方法包括：
[0169]
使病毒与条款1至24中任一项的组合物接触；和
[0170]
使所述组合物暴露于来自双金属电池的电压。
[0171]
30.一种从表面去除生物膜的方法，所述方法包括：
[0172]
使生物膜与条款1至24中任一项的组合物接触；和
[0173]
使所述组合物暴露于来自双金属电池的电压。
[0174]
31.一种组合物，其包含：
[0175]
有机电化学介质；和
[0176]
气体递质盐，所述气体递质盐在还原后转化为气体递质；
[0177]
其中所述组合物与阳极和阴极接触，所述阳极和阴极选自电势序。
[0178]
32.条款31的组合物，其中所述气体递质盐选自硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐和亚硫酸盐。
[0179]
33.条款31或条款32的组合物，其中所述电化学介质具有约
‑
0.1v至约
‑
2.0v的还原电位。
[0180]
34.条款31至33中任一项的组合物，其中所述电化学介质具有约
‑
0.5v至约
‑
1.7v的还原电位。
[0181]
35.条款31至34中任一项的组合物，其中所述电化学介质具有约
‑
0.75v至约
‑
1.5v
的还原电位。
[0182]
36.条款31至35中任一项的组合物，其中所述电化学介质选自水溶性酮、二苯甲酮和醌。
[0183]
37.条款31至35中任一项的组合物，其中所述电化学介质选自荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮。
[0184]
38.条款31至35中任一项的组合物，其中：
[0185]
所述有机电化学介质为具有氧化还原部分和水增溶部分的水溶性有机电化学介质；和
[0186]
所述气体递质盐为亚硝酸盐或硝酸盐，所述亚硝酸盐或硝酸盐经由电子转移转化为一氧化氮。
[0187]
39.条款31至35中任一项的组合物，其中所述组合物包含：
[0188]
有机电化学介质为具有氧化还原部分和水增溶部分的水溶性有机电化学介质；和
[0189]
气体递质盐为亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐，所述亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐经由电子转移转化为硫化氢。
[0190]
40.条款31或条款38的组合物，其中所述气体递质盐为具有下式的亚硝酸盐：
[0191]
a[no2]
m
[0192]
其中a选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵和芳基铵，及其组合。
[0193]
41.条款31的组合物，其中阳离子a选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自锂、钠、钾、镁、钙和铵阳离子，及其组合。
[0194]
42.条款31或条款39的组合物，其中所述气体递质盐为具有下式的亚硫酸盐：
[0195]
a
n
[so3]
m
[0196]
其中a选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵和芳基铵阳离子，及其组合。
[0197]
43.条款42的组合物，其中阳离子a选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自锂、钠、钾、镁、钙和铵阳离子，及其组合。
[0198]
44.条款38的组合物，其中所述硝酸盐或亚硝酸盐具有阳离子，所述阳离子选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒和锌，及其组合。
[0199]
45.条款39的组合物，其中所述硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸盐具有阳离子，所述阳离子选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子，所述一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒和锌阳离子，及其组合。
[0200]
46.条款37的组合物，其中所述电化学介质包含氧化还原部分和亲水性部分，所述亲水性部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸、磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶
‑
n
‑
氧化物、二烯
丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸和乙烯亚胺，及其组合。
[0201]
47.条款38的组合物，其中所述氧化还原部分选自酮部分、二苯甲酮部分和醌部分，及其组合。
[0202]
48.一种治疗敷料，其包含：
[0203]
条款31至47中任一项的组合物；
[0204]
适合于容纳所述组合物的载体；和
[0205]
选自电势序的两种不同的电极，所述电极与所述组合物电接触。
[0206]
49.一种绷带，其包含条款48的敷料。
[0207]
50.一种绷带，其包含：
[0208]
敷料，所述敷料包含：
[0209]
有机电化学介质；和
[0210]
气体递质盐，所述气体递质盐转化为气体递质；和
[0211]
选自电势序的阳极和阴极，放置所述阳极和阴极使其能够向敷料施加电流，从而将气体递质盐转化为气体递质。
[0212]
51.条款50的绷带，其中所述阳极和阴极中的至少一个可以从与敷料电接触的第一位置移动到不与敷料电接触的第二位置。
[0213]
52.条款50的绷带，其进一步包含至少一个可移动的绝缘体或间隔材料，所述绝缘体或间隔材料设置在阳极和阴极中的至少一个与敷料之间，从而在移动后使阳极和阴极中的至少一个与敷料电接触。
[0214]
靛蓝胭脂红漂白测试方法
[0215]
可以使用靛蓝胭脂红漂白法评价由本公开实施方案生成的气体递质的生成。
[0216]
在含有2ppm靛蓝胭脂红作为漂白指示剂的1％气体递质盐水溶液中制备电化学介质的溶液。记录uv/vis光谱。将溶液置于包含两个选自电势序的2cm乘2cm电极的池中。十分钟后，记录uv/vis光谱。在～610nm处靛蓝胭脂红可见吸收峰强度的降低被用于确定活化剂的功效。如果靛蓝胭脂红吸收峰强度的降低比不含有气体递质盐的对照溶液大，则认为本公开的活化剂是合适的。
[0217]
溶液一氧化氮测试方法
[0218]
可以使用以下方法评价由本公开实施方案生成的一氧化氮。
[0219]
制备电化学介质溶液，其含有在75/25v/v水/异丙醇中的1％如上面所描述的亚硝酸盐或硝酸盐，和10ppm 1,2
‑
二氨基蒽醌。记录uv/vis光谱。
[0220]
将溶液置于如前面所描述的包含选自电势序的电极的池中。十分钟后，记录uv/vis光谱。在540nm处1,2
‑
二氨基蒽醌可见吸收峰强度的降低被用于确定活化剂的功效。如果吸收峰强度的降低比对照大，则认为本公开实施方案的活化剂和双金属电极是合适的。
[0221]
凝胶一氧化氮测试方法
[0222]
daq明胶
[0223]
使用含有1,2
‑
二氨基蒽醌的凝胶证明一氧化氮由制剂穿过界面转移到基质中。将明胶(10％w/v)溶解在约90℃的水中。将热明胶溶液分成50ml的份，并倒入直径为14cm的培养皿中，将5ml 1,2
‑
二氨基蒽醌(400ppm w/v在异丙醇中)加入到培养皿的热明胶中，并通
过搅拌分散。将明胶冷却至30℃以下以形成“daq明胶”。
[0224]
超级吸收水凝胶敷料
[0225]
将纱布敷料材料3面密封以形成小袋。将2g交联聚丙烯酸钠(9003
‑
04
‑
7，sigma aldrich)放入纱布小袋中，密封第四面。
[0226]
双金属电池水凝胶敷料
[0227]
将纱布敷料材料3面密封以形成小袋。将2g交联聚丙烯酸钠(9003
‑
04
‑
7,sigma aldrich)与选自电势序的电极一起放入纱布小袋中。将敷料的第四面密封。
[0228]
双金属电池敷料
[0229]
将选自电势序的电极附接到市售粘附敷料的表面。
[0230]
实施例
[0231]
实施例1
‑
一氧化氮生成组合物
[0232]
根据表1制备局部一氧化氮生成组合物。
[0233]
表1
[0234][0235][0236]
将制剂置于如上面所描述的选自双金属电池系列的包含电极的单体电池中。十分钟后，记录uv/vis光谱。在540nm处1,2
‑
二氨基蒽醌可见吸收峰强度的降低表明形成了一氧化氮。
[0237]
实施例2
‑
气体递质制剂
[0238]
根据表2制备水性制剂。
[0239]
表2
[0240] abcdef成分
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亚硝酸钠(％w/v)0.512
‑‑‑
亚硫酸钠(％w/v)
‑‑‑
0.512二苯甲酮四羧酸(ppm)10050100100501000.1m磷酸盐缓冲液至ph 7至ph 7至ph 7至ph 7至ph 7至ph 7纯化水usp至100至100至100至100至100至100
[0241]
实施例3
‑
双金属电池水凝胶敷料评价1
[0242]
将含有碳和铝电极的双金属电池水凝胶敷料置于50ml制剂a中。将制剂吸收到敷料中(2至3分钟)，并将敷料置于daq明胶培养皿上。daq的红颜色的损失表明一氧化氮的生成及其穿过敷料/基质的转移。
[0243]
实施例4
‑
双金属电池水凝胶敷料评价2
[0244]
将含有碳和锌电极的双金属电池水凝胶敷料置于50ml制剂c中。将制剂吸收到敷料中(2至3分钟)，并将敷料置于daq明胶培养皿上。daq的红颜色的损失表明一氧化氮的生成及其穿过敷料/基质的转移。
[0245]
实施例5
‑
双金属电池水凝胶敷料评价3
[0246]
将含有碳和铝电极的双金属电池水凝胶敷料置于50ml制剂b中。将制剂吸收到敷料中(2至3分钟)，并将敷料置于daq明胶培养皿上。daq的红颜色的损失表明一氧化氮的生成及其穿过敷料/基质的转移。
[0247]
实施例6
‑
双金属电池敷料评价1
[0248]
将超级吸收水凝胶敷料置于50ml制剂b中。将制剂吸收到敷料中(2至3分钟)，并将敷料置于daq明胶培养皿上。将具有碳和铝电极的双金属电池敷料置于水凝胶敷料的顶部。daq的红颜色的损失表明一氧化氮的生成及其穿过敷料/基质的转移。
[0249]
实施例7
‑
双金属电池敷料评价2
[0250]
将所描述的超级吸收水凝胶敷料置于50ml制剂a中。将制剂吸收到敷料中(2至3分钟)，并将敷料置于daq明胶培养皿上。将具有碳和锌电极的双金属电池敷料置于水凝胶敷料的顶部。daq的红颜色的损失表明一氧化氮的生成及其穿过敷料/基质的转移。
[0251]
可以使用以下方法评价由本公开实施方案生成的硫化氢。
[0252]
硫化氢测试方法
[0253]
如上所述，制备含有1％的亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐的电化学介质溶液。
[0254]
将溶液置于如上面所描述的选自双金属电池系列的包含电极的单体电池中。电解10分钟后，使用例如乙酸铅纸测试溶液的硫化氢。如果硫化氢测试呈阳性，则认为本公开实施方案的活化剂是合适的。
[0255]
实施例8
‑
硫化氢生成组合物
[0256]
根据表3制备局部硫化氢生成组合物。
[0257]
表3
[0258]
[0259][0260]
将制剂置于如上面所描述的包含选自双金属电池系列的电极的电池中，并使用乙酸铅纸显示硫化氢的生成。
[0261]
实施例9
‑
双金属电池水凝胶敷料评价1
[0262]
将含有碳和铝电极的双金属电池水凝胶敷料置于50ml制剂d中。将制剂吸收到敷料中(2至3分钟)。使用乙酸铅纸确认敷料表面的硫化氢生成。
[0263]
实施例10
‑
双金属电池敷料评价1
[0264]
将超级吸收水凝胶敷料置于50ml制剂e中。将制剂吸收到敷料中(2至3分钟)。将具有碳和锌电极的双金属电池敷料置于水凝胶敷料的顶部。使用乙酸铅纸确认敷料表面的硫化氢生成。
[0265]
实施例11
‑
产生一氧化氮的碳/铝原电池敷料
[0266]
将一块纱布敷料对折，将两个开口侧用热活化粘附剂密封。在所得的敷料中放置2g交联聚丙烯酸钠(超级吸收剂)、一块5cm x 2cm的碳布和一块5cm x 2cm的铝箔。将剩余的开口侧使用热活化粘附剂密封。将所得的敷料置于35ml包含2％亚硝酸钠和100ppm二苯甲酮四羧酸的气体递质溶液中。敷料生成一氧化氮。
[0267]
实施例12
‑
产生硫化氢的碳/铝原电池敷料
[0268]
将一块纱布敷料对折，将两个开口侧用热活化粘附剂密封。在所得的敷料中放置2g交联聚丙烯酸钠(超级吸收剂)、一块5cm x 2cm的碳布和一块5cm x 2cm的铝箔。将剩余的开口侧使用热活化粘附剂密封。将所得的敷料置于35ml包含2％亚硫酸钠和100ppm二苯甲酮四羧酸的气体递质溶液中。敷料生成硫化氢。
[0269]
实施例13
‑
产生一氧化氮的碳/锌原电池敷料
[0270]
将一块纱布敷料对折，将两个开口侧用热活化粘附剂密封。在所得的敷料中放置2g交联聚丙烯酸钠(超级吸收剂)、一块5cm x 2cm的碳布和一块5cm x 2cm的锌箔。将剩余的开口侧使用热活化粘附剂密封。将所得的敷料置于35ml包含2％亚硝酸钠和100ppm二苯甲酮四羧酸的气体递质溶液中。敷料生成一氧化氮。
[0271]
实施例14
‑
产生硫化氢的碳/锌原电池敷料
[0272]
将一块纱布敷料对折，将两个开口侧用热活化粘附剂密封。在所得的敷料中放置2g交联聚丙烯酸钠(超级吸收剂)、一块5cm x 2cm的碳布和一块5cm x 2cm的锌箔。将剩余的开口侧使用热活化粘附剂密封。将所得的敷料置于35ml包含2％亚硫酸钠和100ppm二苯甲酮四羧酸的气体递质溶液中。敷料生成硫化氢。
[0273]
应理解，在整个说明书中给出的每个最大数值极限将包括每个更低的数值极限，
如同这些更低的数值极限在本文中明确写出一样。在整个说明书中给出的每个最小数值极限将包括每个更高的数值极限，如同这些更高的数值极限在本文中明确写出一样。在整个说明书中给出的每个数值范围将包括落入这样更宽的数值范围内的每个更窄的数值范围，如同这些更窄的数值范围都在本文中明确写出一样。
[0274]
任何文件的引用并不是承认它是关于本文公开或要求保护的任何发明的现有技术，或者其单独地，或与任何其他参考文献的任何组合，教导、暗示或公开任何此类发明。此外，如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中的相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。