一种PROTAC化合物、其药物组合物及其用途的制作方法

发明领域本发明属于药物，涉及一种protac化合物、其药物组合物及其用途。本发明所述protac化合物可作为布鲁顿酪氨酸激酶（btk）降解剂。本发明还涉及该类化合物的药物组合物，制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们用于预防或治疗btk相关疾病的用途。

背景技术：

1、布鲁顿酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase, btk）是非受体酪氨酸蛋白激酶tec家族的5个成员之一，由659个氨基酸组成，内含多个结构域，如pleckstrin homology(ph) 结构域、tec homology (th) 结构域、src homology 3 (sh3) 结构域、sh2结构域和sh1结构域 (future med chem, 2014, 6(6): 675-695)。btk是表达在除自然杀伤细胞和t淋巴细胞之外的全部造血细胞中的信号酶。研究表明，btk作为b细胞受体 (bcr) 信号转导通路的重要组成部分，在b细胞的发育、成熟、分化和增殖等诸多生理过程中发挥极其重要的作用 (nature, 1993, 361(6409): 226-233)。

2、btk的精确调控对维持b细胞的正常生理功能至关重要 (anticancer agents medchem, 2007, 7(6): 624-632)。btk的过度活化会引起b细胞抵抗凋亡，并且易发生自体免疫反应，从而诱导b细胞淋巴瘤和炎症等疾病的发生和发展 (int rev immunol, 2012, 31(2): 119-132)。

3、btk在肿瘤的发生、发展中起着关键作用，对多种b细胞恶性肿瘤细胞的生存至关重要。btk小分子抑制剂在临床试验中显示具有意料不到的优异的抗肿瘤活性（byrd jc,furman rr, coutre se, et al. targeting btk with ibrutinib in relapsed chroniclymphocytic leukemia [j]. n engl j med, 2013, 369(1): 32-42; byrd jc,harrington b, o’brien s, et al. acalabrutinib (acp-196) in relapsed chroniclymphocytic leukemia [j]. n engl j med, 2016, 374(4): 323-332），引起了人们极大的关注。

4、目前，btk抑制剂不仅已用于b细胞恶性肿瘤的治疗，且也在进行治疗实体肿瘤、其他血液和免疫系统恶性肿瘤的临床研究。

5、蛋白降解靶向嵌合体 (proteolysis targeting chimera，protac) 是一类能够同时结合靶蛋白和e3泛素连接酶的双功能化合物，由特异性结合目标蛋白的靶蛋白配体、与e3泛素连接酶结合的e3连接酶配体以及连接这两个配体的连接体三部分组成。protac同时结合目标蛋白和e3连接酶，形成三元复合物，e3连接酶对目标蛋白进行泛素化标记，泛素化的蛋白被蛋白酶体识别并降解，能够有效地降低靶蛋白在细胞中的含量。

6、protac分子具有独特的优势：1）靶向不可成药靶点：可降解传统抑制剂难以作用的非酶、支架蛋白等；2）高选择性：降解特定蛋白，减少脱靶效应；3）持久效应：催化循环特性，单个protac分子可降解多个靶蛋白；4）克服耐药性：直接清除蛋白，而非抑制活性，减少突变逃逸。目前，protac技术已在癌症、神经退行性疾病、免疫疾病及抗感染等领域展现出突破性潜力，为多种疾病的治疗带来新的希望。

7、btk在多种b细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病中发挥重要作用，而现有btk抑制剂存在耐药性等问题。protac btk能靶向降解野生型和突变型的btk，克服耐药性，且只需较低药物剂量就能产生良好药效活性，降低药物毒性。目前全球有多个protac btk项目在研，部分已进入临床阶段，如bgb-16673、nx-2127和nx-5948等。随着研究的深入和技术的不断进步，protac btk有望为相关疾病的治疗带来新的突破，具有巨大的市场潜力和临床应用价值。

8、尽管已有多款protac btk药物进入临床阶段，但仍需开发具有良好分子透膜性、体内稳定性及选择性protac btk分子。

技术实现思路

1、以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

2、本发明涉及一类新颖的取代的嘧啶类化合物，实验结果表明：本发明化合物对btk具有显著的降解作用，具有意料不到的优异的活性。因此，本发明化合物可作为btk降解剂，用于预防或治疗与btk相关的疾病，包括但不限于肿瘤、血栓栓塞、炎性病症、自身免疫性疾病等疾病，特别是肿瘤。

3、本发明化合物性质稳定，安全性良好，毒副作用少，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/血浆比 (brain plasma ratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。

4、本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有这类化合物的药物组合物。

5、一方面，本发明提供一种化合物，其为式（i-1）所示化合物或式（i-1）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

6、（i-1）

7、其中，m1为键或，其中x4与y相连；

8、m2为或，其中x1与cy1相连；

9、各x1、x2、x3和x4独立地为ch或n；

10、cy1和cy2各自独立地为c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy1和cy2各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

11、cy3为c3-c10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代；

12、rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

13、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

14、l1为-w1-w2-w3-w4-w5-；

15、w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基和3-10个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

16、l2为键、-o-、-s-、-nrn2-、-c(o)-、-c(s)-或-crc3rc4-；

17、l3为键、-nrn-、-(crc5rc6)y3-、-(crc5rc6)y4-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-、-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-(crc5rc6)y5-、-(crc5rc6)y5-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-或-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-(crc5rc6)y4-；

18、y为稠合三环碳环或含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环；其中，所述稠合三环碳环和含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环各自独立地被ya取代和被0、1、2、3、4、5、6、7或8个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

19、各ya独立地为；其中，各x5独立地为ch或n，各l4独立地为键、-o-、-s-、-nrn4-、-c(o)-、-c(o)-nrn4-、-nrn4-c(o)-或-c1-3烷基-；

20、或者，y为、、、、或；其中，z6、z7和z8各自独立地为n或ch，ly为-c(o)-nrny-或-nrny-c(o)-；e1为n或crce；e2和e3各自独立地为nrne、o或s；l5为c(=o)、c(=s)、s(=o)、s(=o)2、nrnl、o、s或c1-4亚烷基；各ny独立地为0、1、2、3或4；

21、各m1、m2、m3、m4、m5、m7和m8独立地为0、1、2或3；

22、各n1和n2独立地为0、1、2、3、5或6；

23、各y1、y2和y3各自独立地为1、2、3、4、5或6；

24、各y4和y5独立地为0、1、2、3、4、5或6；

25、各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

26、各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

27、各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

28、各ra和rd独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

29、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。

30、在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为式（i）或（ia）所示化合物、或式（i）或（ia）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

31、（i）或（ia）

32、其中，

33、各x1、x2、x3和x4独立地为ch或n；

34、cy1和cy2各自独立地为c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy1和cy2各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

35、cy3为c3-c10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代；

36、rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

37、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

38、l1为-w1-w2-w3-w4-w5-；

39、w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基和3-10个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

40、l2为键、-o-、-s-、-nrn2-、-c(o)-、-c(s)-或-crc3rc4-；

41、l3为键、-nrn-、-(crc5rc6)y3-、-(crc5rc6)y4-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-、-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-(crc5rc6)y5-、-(crc5rc6)y5-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-或-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-(crc5rc6)y4-；

42、y为稠合三环碳环或含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环；其中，所述稠合三环碳环和含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环各自独立地被ya取代和被0、1、2、3、4、5、6、7或8个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

43、各ya独立地为；其中，各x5独立地为ch或n，各l4独立地为键、-o-、-s-、-nrn4-、-c(o)-、-c(o)-nrn4-、-nrn4-c(o)-或-c1-3烷基-；

44、或者，y为、、、、或；其中，z6、z7和z8各自独立地为n或ch，ly为-c(o)-nrny-或-nrny-c(o)-；e1为n或crce；e2和e3各自独立地为nrne、o或s；l5为c(=o)、c(=s)、s(=o)、s(=o)2、nrnl、o、s或c1-4亚烷基；各ny独立地为0、1、2、3或4；

45、各m1、m2、m3、m4和m5独立地为0、1、2或3；

46、各n1和n2独立地为0、1、2、3、5或6；

47、各y1、y2和y3各自独立地为1、2、3、4、5或6；

48、各y4和y5独立地为0、1、2、3、4、5或6；

49、各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

50、各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

51、各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

52、各ra和rd独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

53、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。

54、在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为式（ib）或（ic）所示化合物、或式（ib）或（ic）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

55、（ib）或（ic），

56、各x1、x3和x4独立地为ch或n；

57、cy1和cy2各自独立地为c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy1和cy2各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

58、cy3为c3-c10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代；

59、rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

60、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

61、l1为-w1-w2-w3-w4-w5-；

62、w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基和3-10个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

63、l2为键、-o-、-s-、-nrn2-、-c(o)-、-c(s)-或-crc3rc4-；

64、l3为键、-nrn-、-(crc5rc6)y3-、-(crc5rc6)y4-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-、-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-(crc5rc6)y5-、-(crc5rc6)y5-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-或-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-(crc5rc6)y4-；

65、y为稠合三环碳环或含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环；其中，所述稠合三环碳环和含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环各自独立地被ya取代和被0、1、2、3、4、5、6、7或8个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

66、各ya独立地为；其中，各x5独立地为ch或n，各l4独立地为键、-o-、-s-、-nrn4-、-c(o)-、-c(o)-nrn4-、-nrn4-c(o)-或-c1-3烷基-；

67、或者，y为、、、、或；其中，z6、z7和z8各自独立地为n或ch，ly为-c(o)-nrny-或-nrny-c(o)-；e1为n或crce；e2和e3各自独立地为nrne、o或s；l5为c(=o)、c(=s)、s(=o)、s(=o)2、nrnl、o、s或c1-4亚烷基；各ny独立地为0、1、2、3或4；

68、各m1、m2、m3、m4、m5、m7和m8独立地为0、1、2或3；

69、各n1和n2独立地为0、1、2、3、5或6；

70、各y1、y2和y3各自独立地为1、2、3、4、5或6；

71、各y4和y5独立地为0、1、2、3、4、5或6；

72、各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

73、各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

74、各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

75、各ra和rd独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

76、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。

77、在一些实施方案中，cy2为或，其中，各z1、z2、z3和z4各自独立地为n或ch，xa为ch2、nh、o或s；

78、所述cy2未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

79、在一些实施方案中，cy2为，其中，各z1、z2、z3和z4各自独立地为n或ch；

80、所述cy2未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-cooh、-coome、-cooet、-conh2、-conhme、-con(me)2、-conhet、-con(et)2、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

81、在一些实施方案中，y为；

82、其中，z5为ch或n；x6为-(crc9rc10)y6-、-c(o)-、-c(s)-或-nrn5-；rn5为h、d、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；各rc9和rc10独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；y6为1、2或3；

83、各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；f为0、1、2、3或4；

84、r4、r5与所连接的原子一起形成c5-c6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯环或5-6个原子组成杂芳环，其中所述c5-c6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯环和5-6个原子组成杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

85、在一些实施方案中，y为或；

86、其中，各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。

87、在一些实施方案中，y为或；

88、其中，各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

89、在一些实施方案中，y为或，其中，z5为ch或n；x6为-(crc9rc10)y6-、-c(o)-、-c(s)-或-nrn5-；rn5为h、d、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；各rc9和rc10独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；y6为1、2或3；

90、各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；f为0、1、2、3或4；

91、r4、r5与所连接的原子一起形成c5-c6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯环或5-6个原子组成杂芳环，其中所述c5-c6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯环和5-6个原子组成杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

92、或者，y为、、、、或。

93、在一些实施方案中，cy1为c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，所述cy1未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

94、在一些实施方案中，cy1为苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述cy1未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

95、在一些实施方案中，cy3为苯基、5-6个原子组成的杂芳基、4-6个原子组成的杂环烷基或8-10个原子组成的螺双环杂环，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代。

96、在一些实施方案中，rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

97、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。

98、在一些实施方案中，cy3为苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或8-10个原子组成的螺双环杂环，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代。

99、在一些实施方案中，rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

100、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。

101、在一些实施方案中，cy3为或，其中，x7为ch2或nh，n3为0、1、2或3，m6为0、1、2或3；

102、rx1为，其中x为o或s，x8为ch2、o、s或nh，所述rx1任选地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代。

103、在一些实施方案中，rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

104、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。

105、在一些实施方案中，其为式（ii）、（iia）、（iib）或（iic）所示化合物、或式（ii）、（iia）、（iib）或（iic）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

106、（ii）、（iia）、（iib）或（iic）。

107、在一些实施方案中，w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-6烷基-、-c2-6烯基-、-c2-6炔基-、c3-c6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-6烷基-、-c2-6烯基-、-c2-6炔基-、c3-c6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

108、在一些实施方案中，w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-4烷基-、-c2-4烯基-、-c1-4炔基-、c3-c6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-4烷基-、-c2-4烯基-、-c1-4炔基-、c3-c6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

109、在一些实施方案中，w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

110、在一些实施方案中，各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；

111、各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；

112、各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c4环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。

113、在一些实施方案中，各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-coord、-conrerf、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

114、各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-coord、-conrerf、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

115、各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。

116、在一些实施方案中，r4、r5与所连接的原子一起形成c5碳环、c6碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、苯环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环，其中所述c5碳环、c6碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、苯环、5个原子组成的杂芳环和6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

117、在一些实施方案中，各ra和rd独立地为h、d、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；

118、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。

119、在一些实施方案中，各ra和rd独立地为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；

120、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。

121、另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物以及药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。

122、一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防或治疗与btk相关的疾病。

123、在一些实施方案中，本发明所述的与btk相关的疾病为肿瘤、血栓栓塞、炎性病症和/或自身免疫性疾病。

124、在一些实施方案中，本发明所述的与btk相关的疾病为肿瘤。

125、在一些实施方案中，本发明所述的肿瘤为b细胞淋巴瘤、实体肿瘤和/或血液和免疫系统肿瘤。

126、在一些实施方案中，本发明所述的b细胞淋巴瘤为弥漫性大b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性肿瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和/或慢性淋巴性白血病。

127、在另一些实施方案中，本发明所述的实体肿瘤为胃癌、肠癌、肝癌、肾癌、肺癌、脑癌、喉癌、食管癌、头和颈癌、鳞状上皮癌、淋巴系统癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和/或单核细胞白血病。

128、在又一些实施方案中，本发明所述的血液和免疫系统肿瘤为急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病和/或慢性髓性白血病。

129、在一些实施方案中，本发明所述的炎性病症或自身免疫性疾病为哮喘、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、异种免疫性疾病、特发性血小板减少性紫癜、免疫复合体介导的脉管炎和/或自身免疫介导的溶血性贫血。

130、前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

131、详细说明书

132、定义和一般术语

133、现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本发明不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本发明为准。

134、应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

135、除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

136、除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry", thomas sorrell, university science books, sausalito:1999, 和 "march's advanced organic chemistry” by michael b. smith and jerrymarch, john wiley&sons, new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

137、除非另有说明或者上下文中有明显的冲突， 本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个 (即至少一个) 宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

138、本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

139、术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

140、“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体 (旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

141、“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

142、“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

143、“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。

144、本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionary of chemical terms (1984) mcgraw-hill book company，new york ；andeliel，e.and wilen，s.，“stereochemistry of organic compounds”，john wiley&sons，inc.，new york，1994。

145、本发明公开化合物的任何不对称原子 (例如，碳等) 都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如 (

r)-、(

s)- 或 (

r,

s)- 构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在 (

r)-或 (

s)-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对映体过量，至少80%对映体过量，至少90%对映体过量，至少95%对映体过量，或至少99%对映体过量。

146、依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物 (这取决于不对称碳原子的数量) 的形式存在。光学活性的 (

r)-或(

s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为

e或

z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

147、所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

148、术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒 (lowenergy barrier) 互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的 (如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体 (protontautomer) (也称为质子转移互变异构体 (prototropic tautomer)) 包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮- 烯醇异构化和亚胺- 烯胺异构化。价键互变异构体 (valence tautomer) 包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1

h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

149、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。

150、术语 “取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。术语“任选地被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。

151、除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

152、术语“未取代的”表示指定基团不带有取代基。

153、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

154、在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-c6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。

155、在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

156、本发明使用的术语“烷基”，表示含有碳原子、饱和的直链或支链一价烃基基团。例如，术语“c1-c6烷基”或“c1-6烷基”，表示含有1至6个碳原子、饱和的直链或支链一价烃基基团。除非另外详细说明，本发明所述烷基基团含有1-12个碳原子；在一些实施方案中，烷基基团含有1-10、1-8或1-6个碳原子；在一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基 (et、-ch2ch3)，正丙基 (

n-pr、-ch2ch2ch3)，异丙基 (

i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基 (

n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基 (

i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基 (

s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基 (

t-bu、-c(ch3)3)，正戊基 (-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基 (-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基 (-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基 (-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基 (-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基 (-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基 (-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基 (-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基 (-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基 (-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基 (-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基 (-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基 (-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基 (-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基 (-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基 (-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基 (-ch(ch3)c(ch3)3)，等等。

157、术语“烯基”表示含有至少一个不饱和位点（即一个碳-碳sp2双键）的直链或支链一价烃基。在除非另外说明，所述烯基含有2-12个碳原子；在一些实施方案中，所述烯基含有2-10、2-8或2-6个碳原子；在一些实施方案中，所述烯基含有2-4个碳原子。例如，术语“c2-c6烯基” 或“c2-6烯基”表示含有2-6个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其包括“

cis”和“

tans”的定位，或者"

e"和"

z"的定位。所述烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基 (-ch=ch2)、烯丙基 (-ch2ch=ch2) 等等。

158、术语“炔基”表示含有至少一个不饱和位点（即一个碳-碳sp三键）的直链或支链一价烃基。在除非另外说明，所述炔基含有2-12个碳原子；在一些实施方案中，所述炔基含有2-10、2-8或2-6个碳原子；在一些实施方案中，所述炔基含有2-4个碳原子。例如，术语“c2-c6炔基” 或“c2-6炔基”表示含有2-6个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。所述炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基 (-c≡ch)、炔丙基 (-ch2c≡ch)、1-丙炔基 (-c≡c-ch3) 等等。

159、术语“c1-c6烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，本发明所述烷氧基基团含有1-6个碳原子；在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基 (meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基 (

n-pro、

n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基 (

i-pro、

i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基 (

n-buo、

n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基 (

i-buo、

i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基 (

s-buo、

s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(

t-buo、

t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基 (

n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基 (-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基 (-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基 (-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基 (-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基 (-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基 (-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。

160、术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基等。

161、术语“x个原子组成的”或“x元”，其中x是整数，典型地描述分子中组成环的原子的数目，在所述分子中成环的原子的数目是x。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。本发明所述的“3-7个原子组成的杂环”包括3-6个原子组成的杂环，具体地可为3个原子组成的杂环基、4个原子组成的杂环基、5个原子组成的杂环基或6个原子组成的杂环基。

162、术语“cx1-cx2碳环基”或“cx1-cx2碳环”表示含有x1-x2（x1和x2是整数，其中x2>x1）个碳原子的、单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基、稠合碳双环基和桥碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。除非另有说明，本发明所述“c3-c7碳环”或“c3-c6碳环”是指由3-7个或3-6个碳原子组成的非芳香性的饱和或部分不饱和单环。例如，所述“c3-c7碳环”或“c3-c6碳环”可以为、、或等。

163、术语“c3-c6环烷基”表示含有3-6个碳原子的、单价或多价的非芳香性的饱和单环体系。除非另有说明，本发明所述环烷基包含3-6个碳原子。本发明所述环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。

164、术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，除非另有说明，杂环基是指包含3-14个环原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。除非另有说明，本发明所述“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团由所述的原子组成，例如，3-6个原子组成的杂环基是指3-6元环的单环（2-5个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基团）。本发明所述杂环基可以是碳基或杂原子基；其中，环的-ch2-基团可以任选地被-c(=o)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。本发明所述杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2

h-吡喃基，4

h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，等等。杂环基中-ch2-基团被-c(=o)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。

165、除非另有说明，本发明所述“芳基”表示含有6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。

166、除非另有说明，本发明所述“杂芳基”或“杂芳环”表示含有5-10个环原子或5-6个环原子的、单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，5-10个环原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自o、s和n的杂原子；在另一些实施方案中，5-6个环原子组成的杂芳基为单环体系且包含1、2、3或4个独立选自o、s和n的杂原子。本发明所述杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、

n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基、

n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基（如3-哒嗪基）、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基（如5-四唑基）、三唑基（如2-三唑基和5-三唑基）、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基（如2-吡唑基）、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基（如 2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基（如 2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基）、异喹啉基（如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基）、咪唑并[1,2-

a]吡啶基、吡唑并[1,5-

a]吡啶基、吡唑并[1,5-

a]嘧啶基、咪唑并[1,2-

b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-

b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-

a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-

a]吡啶基，等等。

167、在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

168、术语“杂原子”是指o、s、n、p和si，包括n、s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n（像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n），nh（像吡咯烷基中的nh）或nr（像n-取代的吡咯烷基中的nr）。

169、术语“卤素”是指氟（f）、氯（cl）、溴（br）或碘（i）。

170、术语“稠合环”是指两个或多个环状结构通过共用两个相邻原子（即共用一条边）连接在一起形成的多环结构。“稠合三环”是指由三个环状结构通过共用边连接形成的多环体系，包括稠合三环碳环、稠合三环杂环等。其中，稠合三环碳环是指三个环均由碳原子组成，如某些多环烷烃类的稠合三环结构、两个苯环与不饱和环烃环组成的稠合三环结构等。稠合三环杂环是指环中除碳原子外还含氮、氧、硫等杂原子的稠合三环结构，像部分含氮的稠合三环杂环；所述杂原子可以是n、o或s。除非另有说明，所述形成稠合三环结构（如稠合三环碳环或稠合三环杂环）的环可以是芳香环、杂芳环、碳环（包括环烷烃、环烯基等）或者饱和或部分不饱和的杂环。

171、除非另有说明，本发明所述的酰胺连接基团-c(o)-nrn0-自左向右与分子其余部分相连接，即通过c(o)中的c原子与左边的部分基团相连接，通过n原则与右边部分基团相连接。

172、如本发明所描述，取代基r由一个键连接到中心的双环上形成的环体系（如式c所示）代表取代基r可以在其连接的环体系中的任意环上（如式c中的b环或a环）任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式c代表b环或a环上任何可能被取代的位置均可被r取代，如式c1-7所示。

173、

174、如本发明所描述，取代基 (r)f由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表f个取代基r可以在所在的环上任何可取代的位置或任何合理的位置进行取代。例如，式d代表g环可被f个r取代，当f大于1时，各r可独立地选自相同或不同的取代基团。

175、

176、如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式e代表a环或b环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。

177、

178、术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。

179、术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于e. w. martin的“remington′s pharmaceuticalsciences”中。

180、本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（c1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如，一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t. higuchi and v. stella, pro-drugs as novel delivery systems, vol. 14of the a.c.s. symposium series, edward b. roche, ed., bioreversible carriersin drug design, american pharmaceutical association and pergamon press,1987,j. rautio

et al., prodrugs: design and clinical applications,

nature review

drug discovery,2008, 7, 255-270, and s. j. hecker

et al., prodrugs ofphosphates and phosphonates,

journal of medicinal chemistry,2008, 51, 2328-2345。

181、本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

182、如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症 (即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上 (例如稳定可察觉的症状) 或生理学上 (例如稳定身体的参数) 或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

183、术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。

184、“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

185、本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

186、如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症 (即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上 (例如稳定可察觉的症状) 或生理学上 (例如稳定身体的参数) 或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

187、术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少（即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状）。

188、术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。

189、本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h，3h，11c，13c，14c，15n，17o，18o，18f，31p，32p，35s，36cl和125i。同位素富集的本发明化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

190、除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

191、本发明化合物的描述

192、本发明涉及一类新颖的取代的嘧啶类化合物，实验结果表明：本发明化合物对btk具有显著的降解作用，具有意料不到的优异的活性。因此，本发明化合物可作为btk降解剂，用于预防或治疗与btk相关的疾病，包括但不限于肿瘤、血栓栓塞、炎性病症、自身免疫性疾病等疾病，特别是肿瘤。

193、本发明化合物性质稳定，安全性良好，毒副作用少，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/血浆比 (brain plasma ratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。

194、本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。

195、一方面，本发明提供一种化合物，其为式（i-1）所示化合物或式（i-1）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

196、（i-1）

197、其中，m1为键或，其中x4与y相连；

198、m2为或，其中x1与cy1相连；

199、各x1、x2、x3和x4独立地为ch或n；

200、cy1和cy2各自独立地为c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy1和cy2各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

201、cy3为c3-c10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代；

202、rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

203、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

204、l1为-w1-w2-w3-w4-w5-；

205、w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基和3-10个原子组成的杂环基各自独立任选地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

206、l2为键、-o-、-s-、-nrn2-、-c(o)-、-c(s)-或-crc3rc4-；

207、l3为键、-nrn-、-(crc5rc6)y3-、-(crc5rc6)y4-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-、-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-(crc5rc6)y5-、-(crc5rc6)y5-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-或-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-(crc5rc6)y4-；

208、y为稠合三环碳环或含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环；其中，所述稠合三环碳环和含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环各自独立地被ya取代和被0、1、2、3、4、5、6、7或8个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

209、各ya独立地为；其中，各x5独立地为ch或n，各l4独立地为键、-o-、-s-、-nrn4-、-c(o)-、-c(o)-nrn4-、-nrn4-c(o)-或-c1-3烷基-；

210、或者，y为、、、或；其中，z6、z7和z8各自独立地为n或ch，ly为-c(o)-nrny-或-nrny-c(o)-；e1为n或crce；e2和e3各自独立地为nrne、o或s；l5为c(=o)、c(=s)、s(=o)、s(=o)2、nrnl、o、s或c1-4亚烷基；各ny独立地为0、1、2、3或4；

211、各m1、m2、m3、m4、m5、m7和m8独立地为0、1、2或3；

212、各n1和n2独立地为0、1、2、3、5或6；

213、各y1、y2和y3各自独立地为1、2、3、4、5或6；

214、各y4和y5独立地为0、1、2、3、4、5或6；

215、各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

216、各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

217、各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

218、各ra和rd独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

219、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。

220、在一些实施方案中，本发明所述的式（i-1）所示化合物满足以下其中之一的条件：

221、（1）当m1为时，y不为、或；

222、（2）当m2为时，cy2不为1,2,4-三嗪；

223、（3）当m2为时，m3和m4之和不为1；

224、（4）当m2为且m1为键时，y不为；

225、（5）当m2为且m1为时，y不为；或

226、（6）式（i-1）所示化合物不是以下化合物或其立体异构体：或。

227、在一些实施方案中，本发明所述式（i-1）所示化合物同时满足以上6个条件。

228、在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为式（i）或（ia）所示化合物、或式（i）或（ia）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

229、（i）或（ia），

230、其中，

231、各x1、x2、x3和x4独立地为ch或n；

232、cy1和cy2各自独立地为c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy1和cy2各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

233、cy3为c3-c10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代；

234、rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

235、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

236、l1为-w1-w2-w3-w4-w5-；

237、w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基和3-10个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

238、l2为键、-o-、-s-、-nrn2-、-c(o)-、-c(s)-或-crc3rc4-；

239、l3为键、-nrn-、-(crc5rc6)y3-、-(crc5rc6)y4-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-、-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-(crc5rc6)y5-、-(crc5rc6)y5-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-或-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-(crc5rc6)y4-；

240、y为稠合三环碳环或含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环；其中，所述稠合三环碳环和含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环各自独立地被ya取代和被0、1、2、3、4、5、6、7或8个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

241、各ya独立地为；其中，各x5独立地为ch或n，各l4独立地为键、-o-、-s-、-nrn4-、-c(o)-、-c(o)-nrn4-、-nrn4-c(o)-或-c1-3烷基-；

242、或者，y为、、、、或；其中，z6、z7和z8各自独立地为n或ch，ly为-c(o)-nrny-或-nrny-c(o)-；e1为n或crce；e2和e3各自独立地为nrne、o或s；l5为c(=o)、c(=s)、s(=o)、s(=o)2、nrnl、o、s或c1-4亚烷基；各ny独立地为0、1、2、3或4；

243、各m1、m2、m3、m4和m5独立地为0、1、2或3；

244、各n1和n2独立地为0、1、2、3、5或6；

245、各y1、y2和y3各自独立地为1、2、3、4、5或6；

246、各y4和y5独立地为0、1、2、3、4、5或6；

247、各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

248、各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

249、各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

250、各ra和rd独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

251、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。

252、在一些实施方案中，本发明所述式（i）化合物中，y不为、或。

253、在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为式（ib）或（ic）所示化合物、或式（ib）或（ic）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

254、（ib）或（ic），

255、各x1、x3和x4独立地为ch或n；

256、cy1和cy2各自独立地为c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy1和cy2各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

257、cy3为c3-c10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代；

258、rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

259、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

260、l1为-w1-w2-w3-w4-w5-；

261、w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-12烷基-、-c2-12烯基-、-c2-12炔基-、c3-c10环烷基和3-10个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

262、l2为键、-o-、-s-、-nrn2-、-c(o)-、-c(s)-或-crc3rc4-；

263、l3为键、-nrn-、-(crc5rc6)y3-、-(crc5rc6)y4-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-、-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-(crc5rc6)y5-、-(crc5rc6)y5-nrn3-(crc3rc4)y4-c(o)-或-c(o)-(crc7rc8)y5-nrn3-(crc5rc6)y4-；

264、y为稠合三环碳环或含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环；其中，所述稠合三环碳环和含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环各自独立地被ya取代和被0、1、2、3、4、5、6、7或个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

265、各ya独立地为；其中，各x5独立地为ch或n，各l4独立地为键、-o-、-s-、-nrn4-、-c(o)-、-c(o)-nrn4-、-nrn4-c(o)-或-c1-3烷基-；

266、或者，y为、、、、或；其中，z6、z7和z8各自独立地为n或ch，ly为-c(o)-nrny-或-nrny-c(o)-；e1为n或crce；e2和e3各自独立地为nrne、o或s；l5为c(=o)、c(=s)、s(=o)、s(=o)2、nrnl、o、s或c1-4亚烷基；各ny独立地为0、1、2、3或4；

267、各m1、m2、m3、m4、m5、m7和m8独立地为0、1、2或3；

268、各n1和n2独立地为0、1、2、3、5或6；

269、各y1、y2和y3各自独立地为1、2、3、4、5或6；

270、各y4和y5独立地为0、1、2、3、4、5或6；

271、各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

272、各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

273、各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

274、各ra和rd独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；

275、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。

276、在一些实施方案中，cy2为或，其中，各z1、z2、z3和z4各自独立地为n或ch，xa为ch2、nh、o或s；

277、所述cy2未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

278、其中，ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

279、在一些实施方案中，cy2为，其中，各z1、z2、z3和z4各自独立地为n或ch；

280、所述cy2未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-cooh、-coome、-cooet、-conh2、-conhme、-con(me)2、-conhet、-con(et)2、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

281、在一些实施方案中，各l4独立地为键、-o-、-s-、-nrn4-、-c(o)-、-nrn4-c(o)-或-c1-3烷基-；其中rn4具有本发明所述的含义。

282、在一些实施方案中，本发明所述稠合三环碳环和含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环各自独立地被ya取代和被0、1、2、3、4、5、6、7或8个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代，其中，ya、ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

283、在一些实施方案中，本发明所述稠合三环碳环和含有1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂环原子的稠合三环杂环各自独立地被ya取代和被0、1、2、3、4、5、6、7或8个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-coora、-conrbrc、环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的取代基所取代，其中，ya、ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

284、在一些实施方案中，y为；

285、其中，z5为ch或n；x6为-(crc9rc10)y6-、-c(o)-、-c(s)-或-nrn5-；rn5为h、d、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；各rc9和rc10独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；y6为1、2或3；

286、各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；f为0、1、2、3或4；

287、r4、r5与所连接的原子一起形成c5-c6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯环或5-6个原子组成杂芳环，其中所述c5-c6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯环和5-6个原子组成杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代

288、x5、l4、r3和m5各自独立地具有本发明所述的含义。

289、在一些实施方案中，y为或，其中，z5、x5、x6、l4、rz、r3、r4、r5、m5和f各自独立地具有本发明所述的含义。

290、在一些实施方案中，y为或，其中，f、rz、r4和r5各自独立地具有本发明所述的含义。

291、在一些实施方案中，y为或，其中，z5为ch或n；x6为-(crc9rc10)y6-、-c(o)-、-c(s)-或-nrn5-；rn5为h、d、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；各rc9和rc10独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；y6为1、2或3；

292、各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；f为0、1、2、3或4；

293、r4、r5与所连接的原子一起形成c5-c6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯环或5-6个原子组成杂芳环，其中所述c5-c6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯环和5-6个原子组成杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代；

294、或者，y为、、、、或；其中，e1、e2、e3、z6、z7、z8、ly、l5、ry1、ry2、ry3、ry4、r6、r7a、r7b和ny各自独立地具有本发明所述的含义。

295、在一些实施方案中，y为或，其中，各rz、r4、r5和f各自独立地具有发明所述的含义；

296、或者，y为、、、、、、、、、、或，其中，e1、e2、e3、l5、z6、z7、z8、rny、ry1、ry2、ry3、ry4、r6、r7a、r7b和ny各自独立地具有本发明所述的含义。

297、在一些实施方案中，rn5为h、d、c1-c4烷基、或c1-c4卤代烷基。

298、在一些实施方案中，rn5为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基或二氟甲基。

299、在一些实施方案中，各rc9和rc10独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4卤代烷氧基。

300、在一些实施方案中，各rc9和rc10独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。

301、在一些实施方案中，各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

302、在一些实施方案中，各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

303、在一些实施方案中，cy1为c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，所述cy1未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代；其中，ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

304、在一些实施方案中，cy1为苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述cy1未被取代或被1、2、3或4个选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代；其中，ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

305、在一些实施方案中，cy3为苯基，5-6个原子组成的杂芳基，4-6个原子组成的杂环烷基或8-10个原子组成的螺双环杂环，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代；其中rx具有本发明所述的含义。

306、在一些实施方案中，rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；其中ry具有本发明所述的含义。

307、在一些实施方案中，各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，ra、rb、rc、rd、re和rf各自独立地具有本发明所述的含义。

308、在一些实施方案，cy3为苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或8-10个原子组成的螺双环杂环，所述cy3未被取代或被1、2、3或4个rx所取代；其中rx具有本发明所述的含义。

309、在一些实施方案中，rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；其中ry具有本发明所述的含义。

310、在一些实施方案中，各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，ra、rb、rc、rd、re和rf各自独立地具有本发明所述的含义。

311、在一些实施方案中，cy3为或，其中，x7为ch2或nh，n3为0、1、2或3，m6为0、1、2或3；

312、rx1为，其中x为o或s，x8为ch2、o、s或nh，所述rx1任选地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

313、其中，各rx和ry独立地具有本发明所述的任一含义。

314、在一些实施方案中，rx为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代；

315、各ry独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；

316、其中，ra、rb、rc、rd、re和rf各自独立地具有本发明所述的含义。

317、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式（ii）、（iia）、（iib）或（iic）所示化合物、或式（ii）、（iia）、（iib）或（iic）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

318、（ii）、（iia）、（iib）或（iic），

319、其中，cy1、cy3、y、z2、z3、x1、x2、x3、x4、l1、l3、r1、r2、rn2、n1、n2、m1、m2、m3和m4各自具有本发明所述的含义。

320、在一些实施方案中，w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-6烷基-、-c2-6烯基-、-c2-6炔基-、c3-c6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-6烷基-、-c2-6烯基-、-c2-6炔基-、c3-c6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代，其中，ra、rb、rc、rn1、rc1、rc2、y1和y2各自独立地具有本发明所述的含义。

321、在一些实施方案中，w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、-c1-4烷基-、-c2-4烯基-、-c2-4炔基-、c3-c6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的-c1-4烷基-、-c2-4烯基-、-c2-4炔基-、c3-c6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代，其中，ra、rb、rc、rn1、rc1、rc2、y1和y2各自独立地具有本发明所述的含义。

322、在一些实施方案中，w1、w2、w3、w4和w5各自独立为键、-o-、-s-、-nrn1-、-c(o)-、-c(o)-nrn1-、-nrn1-c(o)-、-(o-(crc1rc2)y1)y2-、-o(c6h4)-、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代，其中，ra、rb、rc、rn1、rc1、rc2、y1和y2各自独立地具有本发明所述的含义。

323、在一些实施方案中，除非另有说明，本发明所述-o(c6h4)- 是指 -o-苯基-。

324、在一些实施方案中，各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，rd、re和rf各自独立地具有本发明所述的含义。

325、在一些实施方案中，各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coord、-conrerf、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，rd、re和rf各自独立地具有本发明所述的含义。

326、在一些实施方案中，各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c4环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。

327、在一些实施方案中，各r1、r2、ry1、ry2、ry3和ry4独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-coord、-conrerf、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；其中，rd、re和rf各自独立地具有本发明所述的含义。

328、在一些实施方案中，各rce、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7和rc8独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-coord、-conrerf、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；其中，rd、re和rf各自独立地具有本发明所述的含义。

329、在一些实施方案中，各rne、rnl、rn、rn1、rn2、rn3、rn4、rny、r3、r6、r7a和r7b独立地为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。

330、在一些实施方案中，r4、r5与所连接的原子一起形成c5碳环、c6碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、苯环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环，其中所述c5碳环、c6碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、苯环、5个原子组成的杂芳环和6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

331、在一些实施方案中，r4、r5与所连接的原子一起形成苯，其中所述苯未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

332、在一些实施方案中，r4、r5与所连接的原子一起形成苯环，其中所述苯环未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的取代基所取代。

333、在一些实施方案中，r4、r5与所连接的原子一起形成，所述未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基和5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代。

334、在一些实施方案中，r4、r5与所连接的原子一起形成，所述未被取代或被1、2、3或4个独立地选自d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的取代基所取代。

335、在一些实施方案中，所述y为，其中，rz和f各自独立地具有本发明所述的含义。

336、在一些实施方案中，所述y为，其中，f为0、1、2、3或4；各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

337、在一些实施方案中，所述y为，其中，f为0、1、2、3或4；各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、-coora、-conrbrc、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

338、在一些实施方案中，所述y为，其中，f为0、1、2、3或4；各rz独立地为d、f、cl、br、i、-no2、-cn、-nh2、-oh、-sh、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-coora、-conrbrc、环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；其中，ra、rb和rc各自独立地具有本发明所述的含义。

339、在一些实施方案中，所述y为。

340、在一些实施方案中，所述y为、、、、、、、、、、、、、、、或，其中rne、r6、ry2和ny各自独立地具有本发明所述的含义。

341、在一些实施方案中，所述y为、、、、、、、、、、、、、、、、或，其中rne、r6、ry2和ny各自独立地具有本发明所述的含义。

342、在一些实施方案中，各ra和rd独立地为h、d、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；

343、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-c10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。

344、在一些实施方案中，各ra和rd独立地为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；

345、各rb、rc、re和rf独立地为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。

346、在一些实施方案中，本发明所述化合物为以下其中之一的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

347、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

348、另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物以及药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。

349、一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防或治疗与btk相关的疾病。

350、另一方面，本发明提供的化合物或药物组合物可用于预防或治疗与btk相关的疾病。

351、一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物预防或治疗与btk相关的疾病的方法。

352、在一些实施方案中，本发明所述的与btk相关的疾病为肿瘤、血栓栓塞、炎性病症和/或自身免疫性疾病。

353、在一些实施方案中，本发明所述的与btk相关的疾病为肿瘤。

354、在一些实施方案中，本发明所述的肿瘤为b细胞淋巴瘤、实体肿瘤和/或血液和免疫系统肿瘤。

355、在一些实施方案中，本发明所述的b细胞淋巴瘤为弥漫性大b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性肿瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和/或慢性淋巴性白血病。

356、在另一些实施方案中，本发明所述的实体肿瘤为胃癌、肠癌、肝癌、肾癌、肺癌、脑癌、喉癌、食管癌、头和颈癌、鳞状上皮癌、淋巴系统癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和/或单核细胞白血病。

357、在又一些实施方案中，本发明所述的血液和免疫系统肿瘤为急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病和/或慢性髓性白血病。

358、在一些实施方案中，本发明所述的炎性病症或自身免疫性疾病为哮喘、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、异种免疫性疾病、特发性血小板减少性紫癜、免疫复合体介导的脉管炎和/或自身免疫介导的溶血性贫血。

359、本发明化合物的药物组合物，制剂，给药和用途

360、根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括本发明任一通式所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者与btk相关的疾病。

361、本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。

362、像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：in remington: the science andpractice of pharmacy, 21st edition,2005, ed. d.b. troy, lippincott williams&wilkins, philadelphia, and encyclopedia of pharmaceutical technology, eds. j.swarbrick and j. c. boylan,1988-1999, marcel dekker, new york, 综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

363、可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

364、优选地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体 (在此是指药物载剂) 混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。

365、例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β- 乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。

366、本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊 (其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内 (大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。

367、本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。

368、本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。

369、本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε 己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。

370、当本发明化合物与其他治疗剂一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。

371、本发明提供的化合物和药物组合物具有优异的btk降解活性和低毒性 (例如，急性毒性、慢性毒性、遗传性毒性、生殖毒性 (reproduction toxicity)、心脏毒素、药物相互作用和致癌力)。并且，所述化合物或药物组合物在口服吸收性、作用可持续性、稳定性和药代动力学方面是优异的。本发明涉及的化合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者与btk相关的疾病。

372、在一些实施方案中，本发明所述的btk过度激活所引起的相关疾病为肿瘤、血栓栓塞、炎性病症和/或自身免疫性疾病。

373、在一些实施方案中，本发明所述的btk过度激活所引起的相关疾病为肿瘤。

374、在一些实施方案中，本发明所述的肿瘤为b细胞淋巴瘤、实体肿瘤和/或血液和免疫系统肿瘤。

375、在一些实施方案中，本发明所述的b细胞淋巴瘤为弥漫性大b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性肿瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和/或慢性淋巴性白血病。

376、在另一些实施方案中，本发明所述的实体肿瘤为胃癌、肠癌、肝癌、肾癌、肺癌、脑癌、喉癌、食管癌、头和颈癌、鳞状上皮癌、淋巴系统癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和/或单核细胞白血病。

377、在又一些实施方案中，本发明所述的血液和免疫系统肿瘤为急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病和/或慢性髓性白血病。

378、在一些实施方案中，本发明所述的炎性病症或自身免疫性疾病为哮喘、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、异种免疫性疾病、特发性血小板减少性紫癜、免疫复合体介导的脉管炎和/或自身免疫介导的溶血性贫血。

379、本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

380、一般合成过程

381、为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

382、一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

383、所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

384、下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。除非另有说明，本发明所述各试剂购买于商品供应商，使用时可以或无需经过进一步纯化。

385、1h nmr谱使用bruker 400 mhz或600 mhz核磁共振谱仪记录。1h nmr谱以cdc13、dmso-

d6、cd3od或丙酮-

d6为溶剂（以ppm为单位），用tms (0 ppm) 或氯仿 (7.26 ppm) 作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s (singlet，单峰)、d (doublet，双峰)、t (triplet，三重峰)、q (quartet，四重峰)、m (multiplet，多重峰)、br (broadened，宽峰)、brs (broadened singlet，宽的单峰)、dd (doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数

j，用赫兹 (hz) 表示。

386、质谱（ms）测定条件：agilent 6120四级杆hplc-ms（柱子型号：zorbax sb-c18,2.1 x 30 mm, 3.5微米），采用电喷雾电离（esi），在210 nm/254 nm下，用uv检测。

387、下面简写词的使用贯穿本发明：

388、

389、下列反应方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。

390、合成方案

391、合成方案1

392、

393、其中，n为0、1、2、3或4；y、cy1、cy2、cy3、l2、l3、x1、r1、n1、m1和m2各自独立地具有本发明所述的含义。

394、化合物 (5) 可以通过下列过程制备得到：式 (1) 所示的化合物在红铝条件下反应得到式 (2) 所示的化合物。式 (2) 所示的化合物在戴斯马丁试剂的作用下反应得到式(3) 所示的化合物。式 (3) 所示的化合物与式 (4) 所示化合物经还原胺化得到式 (5)所示的化合物。

395、合成方案2

396、

397、其中，y、cy1、cy2、cy3、l2、l3、x1、r1、n1、m1和m2各自独立地具有本发明所述的含义。

398、化合物 (9) 可以通过下列过程制备得到：式 (6) 所示的化合物与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在碱性条件下反应得到式 (7) 所示的化合物。式 (7) 所示的化合物在hcl/ea条件下反应得到式 (8) 所示的化合物。式 (8) 所示的化合物与式 (4) 所示的化合物经还原胺化得到式 (9) 所示的化合物。

399、合成方案3

400、

401、r为或，其中，l0为键或任选取代的c1-4烷基，x3、x4、r2、n2、m3、m4和y各自具有本发明所得的含义。

402、式 (11) 所示的化合物可以通过下列过程制备得到：式 (4) 所示化合物和式(10) 所示化合物还原胺化得到式 (11) 所示的化合物。

403、实施例

404、实施例1

405、3-((4-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

406、

407、步骤1)3-(6-(4-羟甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成

408、将1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-4-甲酸甲酯 (2.00 g, 4.75 mmol) 和四氢呋喃 (100 ml) 加入到单口圆底烧瓶中，升温至回流，搅拌至固体完全溶解，冷却至室温，体系置换氮气3次，氮气保护下降温至-78oc，随后缓慢加入红铝的甲苯溶液 (4.07 ml, 14.25 mmol)，加入完毕后，控温至-78oc搅拌反应过夜。反应结束，加入饱和氯化铵溶液（30 ml）淬灭反应，升温至室温。静置分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯（30 ml）萃取，合并有机相，浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) =50/1) 分离得到标题化合物为橙红色固体 (0.35 g, 18.8%)。

409、ms (esi, pos. ion) m/z: 394.1 [m+h]+;

410、1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ (ppm) 11.12 (s, 1h), 8.22 (d,

j= 8.2 hz,1h), 8.08 (d,

j= 7.0 hz, 1h), 7.82 (t,

j= 7.6 hz, 1h), 7.01 (d,

j= 7.6 hz, 1h),6.94 (d,

j= 7.7 hz, 1h), 5.42 (dd,

j= 12.7, 5.1 hz, 1h), 4.54 (t,

j= 5.2 hz,1h), 3.42 (d,

j= 11.6 hz, 2h), 3.38 (t,

j= 5.4 hz, 2h), 3.02 – 2.89 (m, 1h),2.81 – 2.60 (m, 4h), 2.12 – 2.03 (m, 1h), 1.85 (d,

j= 10.7 hz, 2h), 1.60 –1.43 (m, 3h).

411、步骤2)1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-4-甲醛的合成

412、将3-(6-(4-羟甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮 (0.35 g, 0.89 mmol) 和二氯甲烷 (20 ml) 依次加入到单口圆底烧瓶中，加入戴斯-马丁氧化剂 (0.75 g, 1.78 mmol)，室温下反应8h，tlc中控后停止反应，浓缩，粗产品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 70/1-50/1) 分离得到标题化合物为橙红色固体(0.16 g, 44.5%)。

413、ms (esi, pos. ion) m/z: 392.0 [m+h]+；

414、1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ (ppm) 11.12 (s, 1h), 9.72 (s, 1h), 8.24(d,

j= 8.2 hz, 1h), 8.08 (t,

j= 5.3 hz, 1h), 7.85 – 7.81 (m, 1h), 7.02 (d,

j=7.6 hz, 1h), 6.95 (d,

j= 7.7 hz, 1h), 5.43 (dd,

j= 12.7, 5.2 hz, 1h), 4.19 (s,1h), 2.98 – 2.54 (m, 7h), 2.07 (d,

j= 12.5 hz, 3h), 1.86 (dd,

j= 22.7, 10.7 hz,2h).

415、步骤3)3-((4-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

416、将 (r)-5-[3-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)-1-哌啶基]-3-[[4-(4-哌啶基)苯基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐 (0.06 g, 0.10 mmol)、1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-4-甲醛 (0.058 g, 0.15 mmol)、三乙胺(0.014 ml，0.10 mmol) 和dmf (5 ml) 依次加入到单口圆底烧瓶中，室温反应1 h，加入乙酸 (0.011 ml, 0.20 mmol) 和氰基硼氢化钠 (0.031 g, 0.50 mmol)，室温下反应16.5h，tlc中控后停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液 (10 ml) 淬灭反应，加乙酸乙酯（10 ml×2）萃取，分液，收集乙酸乙酯层，再用水（10 ml×2）洗涤，有机相浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 50/1-20/1) 分离得到标题化合物为橙黄色固体 (0.035 g, 40.5%)。

417、ms (esi, pos. ion) m/z: 854.1 [m+h]+;

418、1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ (ppm) 11.20 (s, 1h), 11.11 (s, 1h), 8.23(d,

j= 8.3 hz, 1h), 8.08 (d,

j= 7.0 hz, 1h), 7.82 (t,

j= 7.7 hz, 1h), 7.76 (s,1h), 7.66 (s, 1h), 7.51 (d,

j= 8.2 hz, 2h), 7.33 (s, 1h), 7.17 (d,

j= 8.3 hz,2h), 7.01 (d,

j= 7.6 hz, 1h), 6.94 (d,

j= 7.7 hz, 1h), 5.41 (dd,

j= 12.7, 5.3hz, 1h), 4.32 (dd,

j= 28.8, 11.9 hz, 2h), 3.60 (d,

j= 10.7 hz, 1h), 3.48 – 3.38(m, 3h), 3.26 (dd,

j= 17.2, 11.2 hz, 5h), 3.11 – 2.87 (m, 5h), 2.83 – 2.59 (m,8h), 2.06 (dd,

j= 16.0, 10.6 hz, 2h), 1.90 (d,

j= 7.5 hz, 2h), 1.79 (t,

j= 17.0hz, 8h), 1.53 (d,

j= 11.7 hz, 4h).

419、实施例2

420、3-((4-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

421、

422、步骤1)4-(4-((3-氰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

423、将 3-氯-5-(1-哌啶基)-2-吡嗪甲腈 (0.74 g, 3.32 mmol)、4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.92 g, 3.32 mmol)、醋酸钯 (0.075 mg, 0.33 mmol)、binap (0.21mg, 0.33 mmol)、碳酸铯 (2.70 g, 8.30 mmol)和二氧六环 (20 ml) 依次加入到单口圆底烧瓶中，加热至90℃反应17 h，tlc中控后停止反应，有机相浓缩，粗品经柱层析 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5/1) 分离得到标题化合物为黄色固体 (0.73 g, 47.5%)。

424、ms (esi, pos. ion) m/z: 463.1 [m+h]+;

425、1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ (ppm) 8.90 (s, 1h), 7.82 (s, 1h), 7.47 (s,1h), 7.45 (s, 1h), 7.16 (s, 1h), 7.14 (s, 1h), 4.06 (d,

j= 10.9 hz, 2h), 3.63– 3.61 (m, 4h), 2.79 (s, 2h), 2.63 (t,

j= 12.1 hz, 1h), 1.75-1.72 (m, 2h),1.63-1.62 (m, 2h), 1.53 (s, 4h), 1.47-1.43 (m, 2h), 1.41 (s, 9h).

426、步骤2)4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成

427、将 4-(4-((3-氰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50 g, 1.08 mmol)、氢氧化钠 (0.22 g, 5.40 mmol)、甲醇 (30 ml)、dmso (10 ml) 和双氧水 (1.22 g, 10.80 mmol) 依次加入到单口圆底烧瓶中，室温反应6.5 h，tlc中控后停止反应，有机相浓缩，加水 (30 ml) 和乙酸乙酯 (50 ml)萃取，分液，收集有机相，再用水 (10 ml×3) 洗涤，收集有机相，浓缩，粗品经柱层析 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2/1)分离得到标题化合物为黄色固体 (0.46 g, 88.6%)。

428、ms (esi, pos. ion) m/z: 481.3 [m+h]+;

429、1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ (ppm) 11.29 (s, 1h), 7.73 (s, 1h), 7.66(s, 1h), 7.53 (s, 1h), 7.51 (s, 1h), 7.32 (s, 1h), 7.18 (s, 1h), 7.16 (s,1h), 4.06 (d,

j= 11.1 hz, 2h), 3.68-3.67 (m, 4h), 2.78 (s, 2h), 2.62 (t,

j=12.0 hz, 1h), 1.74 (d,

j= 12.1 hz, 2h), 1.65 (s, 2h), 1.59-1.58 (m, 4h), 1.51– 1.43 (m, 2h), 1.42 (s, 9h).

430、步骤3)5-(哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐的合成

431、将4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.37 g, 0.77 mmol)、二氯甲烷 (3 ml)和hcl的乙酸乙酯溶液 (2 ml, 4 n) 依次加入到单口圆底烧瓶中，室温反应3 h，过滤得到固体，固体用真空40℃干燥15 h得到标题化合物为黄色固体 (0.34 g, 90.1%)。

432、ms (esi, pos. ion) m/z: 381.3 [m+h]+;

433、步骤4)3-((4-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

434、本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即采用5-(哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐 (0.06 g, 0.12 mmol)、1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-4-甲醛 (0.047g, 0.12 mmol)、三乙胺 (0.036 g, 0.36 mmol)、dmf (2 ml)、乙酸 (0.02 ml, 0.36mmol)和氰基硼氢化钠 (0.038 g, 0.60 mmol)反应制备后，加入饱和碳酸氢钠溶液 (20ml)，室温下搅拌30 min，过滤得到固体，固体中加入二氯甲烷 (10 ml)和甲醇 (5 ml)，浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) =10/1) 分离得到标题化合物为黄色固体(0.025 g, 27.0%)。

435、ms (esi, pos. ion) m/z: 756.3 [m+h]+;

436、1h nmr (600 mhz, dmso-d6) δ (ppm) 11.30 (s, 1h), 11.11 (s, 1h), 8.23(d,

j= 8.2 hz, 1h), 8.08 (d,

j= 6.9 hz, 1h), 7.83 (t,

j= 7.6 hz, 1h), 7.74 (s,1h), 7.67 (s, 1h), 7.55 (d,

j= 7.2 hz, 2h), 7.31 (s, 1h), 7.20 (d,

j= 7.7 hz,2h), 7.03 (d,

j= 7.6 hz, 1h), 6.95 (d,

j= 7.6 hz, 1h), 5.42 (dd,

j= 12.8, 5.0hz, 1h), 3.68 – 3.67 (m, 4h), 3.44 – 3.38 (m, 4h), 2.98 – 2.92 (m, 2h), 2.77– 2.70 (m, 3h), 2.66 – 2.61 (m, 2h), 2.09 – 2.07 (m, 2h), 2.02 – 2.01 (m,1h), 2.00 – 1.96 (m, 3h), 1.66 (d,

j= 4.4 hz, 2h), 1.59 (s, 4h), 1.46 – 1.44(m, 2h), 1.36 – 1.26 (m, 5h).

437、实施例3

438、3-((4-(1-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

439、

440、步骤 1)3-(2-氧代-6-(哌啶-4-基)苯并[cd]吲哚-1(2h)-基)哌啶-2,6-二酮的合成

441、将4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (1.00 g, 0.77 mmol)、二氯甲烷 (10 ml)和hcl的乙酸乙酯溶液 (5 ml，4 n)依次加入到单口圆底烧瓶中，室温反应2 h，有机相浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液调ph至8，室温搅拌0.5 h，过滤得到固体，固体用鼓风60℃干燥15 h得到标题化合物为黄色固体 (0.70g, 89.3%)。

442、ms (esi, pos. ion) m/z: 364.1 [m+h]+;

443、步骤 2)3-(6-(1-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成

444、将3-(2-氧代-6-(哌啶-4-基)苯并[cd]吲哚-1(2h)-基)哌啶-2,6-二酮(0.40 g,1.10 mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷 (0.37 g, 2.20 mmol)、dipea (0.85 g, 6.60mmol)和dmf (10 ml)依次加入到单口圆底烧瓶中，加热至100℃反应14 h，冷却至室温，加入水 (50 ml)和乙酸乙酯 (60 ml)，分液，收集乙酸乙酯层，再用水 (20 ml×3) 洗涤，收集有机相，浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 50/1-30/1) 分离得到标题化合物为黄色固体 (0.14 g, 28.2%)。

445、ms (esi, pos. ion) m/z: 452.1 [m+h]+;

446、1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ (ppm) 11.14 (s, 1h), 8.41 (d,

j= 8.3 hz,1h), 8.10 (d,

j= 6.9 hz, 1h), 7.85 (t,

j= 7.6 hz, 1h), 7.39 (d,

j= 7.5 hz, 1h),7.10 (d,

j= 7.4 hz, 1h), 5.45 (dd,

j= 12.7, 5.2 hz, 1h), 4.53 (t,

j= 5.0 hz,1h), 3.28 (s, 6h), 3.28 – 3.20 (m, 2h), 3.05 (d,

j= 11.0 hz, 2h), 2.95 (dd,

j=21.1, 9.3 hz, 1h), 2.84 – 2.71 (m, 1h), 2.67 (t,

j= 14.5 hz, 1h), 2.30 (t,

j=9.9 hz, 2h), 2.13 – 2.03 (m, 1h), 1.79 (dd,

j= 22.3, 7.6 hz, 5h).

447、步骤 3)2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-1-基)乙醛的合成

448、将3-(6-(1-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮 (0.10 g, 0.22 mmol)、thf (5 ml) 和盐酸 (5 ml, 3 n) 依次加入到单口圆底烧瓶中，加热至55 ℃反应8.5 h，冷却至室温，浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 30/1-10/1) 分离得到标题化合物为黄色固体 (0.067 g, 74.6%)。

449、1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ (ppm) 11.13 (s, 1h), 8.42 (dd,

j= 8.3, 3.5hz, 1h), 8.10 (d,

j= 6.9 hz, 1h), 7.85 (t,

j= 7.7 hz, 1h), 7.43 – 7.30 (m, 1h),7.10 (dd,

j= 7.4, 3.3 hz, 1h), 5.44 (dd,

j= 12.7, 5.1 hz, 1h), 3.26 (s, 2h),3.24 (s, 1h), 3.08 (s, 1h), 3.02 – 2.86 (m, 2h), 2.75 (dt,

j= 16.9, 10.7 hz,1h), 2.67 (s, 1h), 2.44 – 2.26 (m, 2h), 2.14 – 2.03 (m, 1h), 1.93 – 1.74 (m,4h).

450、步骤 4)3-((4-(1-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

451、本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即采用5-(哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐 (0.05 g, 0.10 mmol)、2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)哌啶-1-基)乙醛(0.041 g, 0.10 mmol)、三乙胺 (0.030 g, 0.30 mmol)、dmf (2 ml)、乙酸 (0.02 ml,0.30 mmol) 和氰基硼氢化钠 (0.031 g, 0.50 mmol)反应制备后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20 ml)，室温下搅拌30 min，过滤得到固体，固体中加入二氯甲烷 (10 ml)和甲醇 (5ml)，浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) =15/1-10/1) 分离得到标题化合物为黄色固体 (0.017 g, 21.6%)。

452、ms (esi, pos. ion) m/z: 770.4 [m+h]+;

453、1h nmr (600 mhz, cd3od) δ (ppm) 10.77 (s, 1h), 8.22 (d,

j= 8.2 hz, 1h),8.08 (d,

j= 6.8 hz, 1h), 7.77 – 7.74 (m, 1h), 7.55 (d,

j= 7.1 hz, 1h), 7.42 (s,1h), 7.31 (d,

j= 7.5 hz, 1h), 7.15 (d,

j= 8.3 hz, 1h), 7.01 – 6.99 (m, 1h),6.76 (d,

j= 7.3 hz, 1h), 5.31 – 5.29 (m, 4h), 3.65 – 3.60 (m, 3h), 3.08 (d,

j=18.4 hz, 3h), 2.88-2.82 (m, 4h), 2.72 – 2.70 (m, 2h), 2.63 – 2.50 (m, 4h),2.23 (d,

j= 7.8 hz, 2h), 2.17 – 2.14 (m, 2h), 2.02 – 1.98 (m, 3h), 1.97 – 1.95(m, 3h), 1.68 (s, 2h), 1.64 – 1.55 (m, 5h).

454、实施例4

455、3-[[4-[1-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]乙基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

456、

457、步骤1) 3-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2h)-基)哌啶-2,6-二酮的合成

458、依次向反应瓶中加入6-溴苯并[cd]吲哚-2(1h)-酮（1.00 g, 4.03 mmol）和四氢呋喃（20 ml），置于0℃，缓慢加入氢化钠（0.81 g, 20.15 mmol, 60%纯度），转移至室温搅拌1小时后，加入3-溴哌啶-2,6-二酮（1.55 g, 8.06 mmol），室温搅拌反应22小时。停止反应，加入饱和氯化铵水溶液（10 ml）淬灭反应，加入水（20 ml），用乙酸乙酯（60 ml×3）萃取，有机相旋干，粗品经柱层析（dcm:meoh（v:v）=500:1至200:1）纯化得到标题化合物为黄色固体(0.65 g, 收率：44%)。

459、ms (esi, pos. ion) m/z:359.00 [m+h]+。

460、步骤2): (e)-3-(6-(2-乙氧基乙烯基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2h)-基)哌啶-2,6-二酮的合成

461、依次向反应瓶中加入3-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2h)-基)哌啶-2,6-二酮(0.57 g, 1.59 mmol)、(e)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯 (0.47 g, 2.39 mmol)、氟化铯(0.48 g, 3.18 mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 (0.12 g, 0.16 mmol)、1,4-二氧六环 (15 ml) 和水 (3 ml)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至90℃搅拌反应7小时。停止反应，冷却至室温，旋干溶剂，粗品经柱层析（dcm:meoh (v:v) =200:1~100:1）纯化得到标题化合物为橙黄色固体(0.32 g, 收率：57%)。

462、ms (esi, pos. ion) m/z:351.1 [m+h]+；

463、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.13 (s, 1h), 8.45 (d,

j= 8.3 hz,1h), 8.11 (d,

j= 7.0 hz, 1h), 7.83 (t,

j= 7.6 hz, 1h), 7.52 (d,

j= 7.5 hz, 1h),7.24 (d,

j= 12.7 hz, 1h), 7.10 (d,

j= 7.6 hz, 1h), 6.52 (d,

j= 12.7 hz, 1h),5.45 (dd,

j= 12.8, 5.2 hz, 1h), 4.03 (q,

j= 7.0 hz, 2h), 3.02 – 2.88 (m, 1h),2.84 – 2.60 (m, 2h), 2.19 – 2.03 (m, 1h), 1.31 (t,

j= 7.0 hz, 3h).

464、步骤3): 2-[(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)]乙醛的合成

465、依次向反应瓶中加入(e)-3-(6-(2-乙氧基乙烯基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2h)-基)哌啶-2,6-二酮 (0.30 g, 0.86 mmol) 和乙腈 (36 ml)，升温至60℃，搅拌至溶清，降至室温，加入amberlyst 15（0.30 g），室温搅拌反应7小时。停止反应，过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析（dcm:meoh (v:v) =100:1~50:1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体得 (0.036g, 收率：13%)。

466、ms (esi, pos. ion) m/z:321.1[m+h]+；

467、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.15 (s, 1h), 9.80 (s, 1h), 8.24 (d,

j= 8.2 hz, 1h), 8.13 (d,

j= 7.0 hz, 1h), 7.90 – 7.81 (m, 1h), 7.40 (d,

j= 7.3hz, 1h), 7.15 (d,

j= 7.3 hz, 1h), 5.47 (dd,

j= 12.9, 5.4 hz, 1h), 4.26 (s, 2h),3.02 – 2.90 (m, 1h), 2.84 – 2.75 (m, 1h), 2.66 (d,

j= 17.3 hz, 1h), 2.16 –2.07 (m, 1h)。

468、步骤 4)3-[[4-[1-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]乙基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

469、将 (r)-5-[3-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)-1-哌啶基]-3-[[4-(4-哌啶基)苯基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐 (0.19 g, 0.31 mmol)、2-[(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)]乙醛 (0.11 g, 0.34 mmol)、三乙胺 (0.063g, 0.62 mmol) 和氯仿 (10 ml) 依次加入到100 ml单口圆底烧瓶中，60℃反应1 h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.33 g, 1.55 mmol），继续在室温搅拌反应21小时，停止反应。减压浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 50/1-20/1) 纯化得到标题化合物为橙黄色固体 (0.11 g, 收率：45.12%)。

470、ms (esi, pos. ion) m/z:785.40 [m+h]+;

471、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.26 (s, 1h), 11.14 (s, 1h), 8.51(s, 1h), 8.14 (d,

j= 6.9 hz, 1h), 7.90 (t,

j= 7.6 hz, 1h), 7.78 (s, 1h), 7.68(s, 1h), 7.56 (s, 1h),7.54 (s, 1h), 7.44 (d,

j= 7.1 hz, 1h), 7.35 (s, 1h),7.21 (s, 1h),7.19 (s, 1h), 7.14 (d,

j= 7.2 hz, 1h), 5.47 (dd,

j= 12.7, 5.0 hz,1h), 4.38-4.29 (m, 2h), 3.62-3.51 (m, 2h), 3.46-3.41 (m, 3h), 3.35 – 3.25 (m,4h), 3.09 – 2.94 (m, 5h), 2.79-2.75 (m, 2h), 2.73 (s, 3h), 2.69-2.65 (m, 2h),2.12 – 2.09 (m, 2h), 2.02-1.95 (m, 4h), 1.85-1.77 (m, 4h).

472、实施例5

473、(r)-3-((4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

474、

475、步骤 1): 3-((4-(2-羟乙基)苯基)氨基)丙酸的合成

476、依次向反应瓶中加入2-(4-氨基苯基)乙醇 (1.75 g, 12.76 mmol)、丙烯酸(0.87g, 12.12 mmol) 和甲苯(20 ml)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至90oc搅拌反应4小时。停止反应，冷却至室温。减压除去溶剂，粗品经柱层析（二氯甲烷：甲醇（v：v）=30：1至10:1）纯化得到标题化合物为淡黄色油状物(2.00 g, 收率：75%)。

477、ms (esi, pos. ion) m/z:210.0 [m+h]+。

478、步骤 2): 4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯乙基乙酸酯的合成

479、依次向反应瓶中加入3-((4-(2-羟乙基)苯基)氨基)丙酸 (2.00 g, 9.56 mmol)、尿素 (1.15 g, 19.12 mmol) 和醋酸 (20 ml)，加热至110oc搅拌反应12小时。停止反应，冷却至室温，加入水 (100 ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8，用乙酸乙酯萃取（30 ml×3），合并有机相，减压除去溶剂，粗品经柱层析（pe:ea (v:v)=1:1~1:2）纯化得到标题化合物为淡黄色固体(1.13 g, 收率：43%)。

480、ms (esi, pos. ion) m/z:276.95 [m+h]+；

481、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 10.34 (s, 1h), 7.26 (s, 4h), 4.21 (t,

j= 6.8 hz, 2h), 3.77 (t,

j= 6.6 hz, 2h), 2.88 (t,

j= 6.8 hz, 2h), 2.70 (t,

j=6.6 hz, 2h), 1.99 (s, 3h).。

482、步骤 3): 1-(4-(2-羟乙基)苯基)二氢嘧啶-2,4-二酮的合成

483、依次向反应瓶中加入4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯乙基乙酸酯 (1.10g, 3.98 mmol) 和氯化氢的水溶液 (20 ml, 40 mmol, 2.0 mol/l)，加入完毕后，加热至80℃搅拌反应5小时。停止反应，冷却至室温，减压除去溶剂得到标题化合物为类白色固体(0.91 g, 收率：97%)。

484、ms (esi, pos. ion) m/z:235.00 [m+h]+。

485、步骤 4): 2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯基)乙醛的合成

486、依次向反应瓶中加入1-(4-(2-羟乙基)苯基)二氢嘧啶-2,4-二酮 (0.90 g, 3.84mmol) 和二氯甲烷 (50 ml)，冰水浴下加入dess-martin氧化剂 (5.70 g, 13.44 mmol)，室温搅拌反应4小时。停止反应，减压蒸馏浓缩得到粗品，经柱层析（pe:ea (v:v) =1:1 至ea）纯化得到标题化合物为淡黄色粘稠状物体 (0.510 g, 收率：57%)。

487、ms (esi, pos. ion) m/z:233.00 [m+h]+。

488、步骤 5): (r)-3-((4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

489、依次向反应瓶中加入2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯基)乙醛 (0.181g, 0.78 mmol)、(r)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.478 g, 0.78 mmol)、二氯甲烷 (30 ml)、乙醇(9 ml) 和乙酸钠 (0.32 g, 3.9 mmol)，室温搅拌0.5h，加入氰基硼氢化钠 (0.24 g, 3.9mmol)，继续在室温搅拌反应17小时。停止反应，减压蒸馏浓缩得到粗品，经柱层析 (二氯甲烷：甲醇 (v：v)= 40：1至20:1) 纯化得到标题化合物为淡黄色固体 (0.139 g, 收率：25.65%)。

490、ms (esi, pos. ion) m/z:685.80 [m+h]+；

491、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.28 (s, 1h), 10.37 (s, 2h), 7.78(s, 1h), 7.68 (s, 1h), 7.56 (d,

j= 8.1 hz, 2h), 7.36 (s, 1h), 7.32 (s, 3h),7.19 (d,

j= 8.2 hz, 2h), 4.30 (d,

j= 13.7 hz, 2h), 3.78 (t,

j= 6.6 hz, 2h), 3.62(s, 3h), 3.29 (d,

j= 4.5 hz, 4h), 3.08 (d,

j= 11.6 hz, 4h), 3.03 – 2.93 (m,2h), 2.85 – 2.64 (m, 7h), 2.07 – 1.91 (m, 4h), 1.81 (t,

j= 16.2 hz, 4h), 1.59(s, 1h).

492、实施例6

493、3-((4-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

494、

495、步骤 1）7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮的合成

496、依次向反应瓶中加入7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮 (5.0 g, 22.02mmol)、4-(二甲氧基甲基)-哌啶 (5.26 g, 33.03 mmol) 、叔丁醇钠 (5.29 g, 55.05mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯 (1.05 g, 2.20 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (1.01 g, 1.10 mmol) 和甲苯 (100 ml)，氮气保护下，加热至100℃反应21小时，浓缩，粗品经柱层析 (乙酸乙酯) 分离纯化得到标题化合物为黄色固体 (3.82 g, 收率：56.8%)。

497、ms (esi, pos. ion) m/z: 306.00 [m+h]+。

498、步骤 2）3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成

499、依次向反应瓶中加入7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮 (3.80 g, 12.44 mmol)和无水四氢呋喃 (40 ml)，氮气保护下，转移至0℃，加入1 n 双三甲基硅基胺基锂 (37 ml，37.32 mmol)，加完后，转移至室温反应1小时，加入3-溴哌啶-2,6-二酮 (4.78 g, 24.88 mmol) 的四氢呋喃 (20 ml)，升温至60oc反应5小时，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液（10 ml）淬灭，分液，收集有机相，浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) =100/1) 分离纯化得到标题化合物为白色固体 (0.42 g, 收率：8.10%)。

500、ms (esi, pos. ion) m/z: 416.90 [m+h]+;

501、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.09 (s, 1h), 6.97 (t,

j= 7.9 hz,1h), 6.90-6.86 (m, 2h), 5.35 (dd,

j= 12.4, 5.0 hz, 1h), 4.14 (s, 1h), 3.62 (s,3h), 3.30 (s, 6h), 3.13-3.10 (m, 2h), 2.93-2.85 (m, 1h), 2.74 – 2.57 (m, 4h),2.01 – 1.98 (m, 1h), 1.76-1.73 (m, 3h), 1.47 – 1.40 (m, 2h).

502、步骤 3） 1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛的合成

503、依次向反应瓶中加入3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 (0.20 g, 0.48 mmol)和四氢呋喃 (6 ml)，加入4 n盐酸 (2 ml)，室温反应3.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至碱性，加入乙酸乙酯（30 ml），分液，收集乙酸乙酯层，浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) =20/1)分离纯化得到标题化合物为白色固体 (0.16 g, 收率：89.95%)。

504、ms (esi, pos. ion) m/z: 370.90[m+h]+;

505、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.09 (s, 1h), 9.68 (s, 1h), 6.99(t,

j= 7.8 hz, 1h), 6.93-6.88 (m, 2h), 5.38-5.33 (m, 1h), 3.62 (s, 3h), 3.25-3.17 (m, 2h), 2.93 – 2.85 (m, 1h), 2.75 – 2.64 (m, 4h), 2.60 (s, 1h), 2.05 –1.92 (m, 3h), 1.62 (d,

j= 11.3 hz, 2h).

506、步骤 4）3-((4-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

507、依次向反应瓶中加入(r)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.05 g, 0.097 mmol)、乙酸钠(0.04 g, 0.48 mmol) 和1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛 (0.036 g, 0.097 mmol)、二氯甲烷（15 ml）和乙醇（3 ml），室温搅拌1 小时，加入氰基硼氢化钠 (0.03 g, 0.48 mmol)，室温继续反应14小时，停止反应。浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至碱性，加入乙酸乙酯（30 ml），分液，收集有机相，浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) =30/1) 分离纯化得到标题化合物为红色固体 (0.04 g, 收率：49.5%)。

508、ms (esi, pos. ion) m/z: 833.20 [m+h]+;

509、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.19 (s, 1h), 11.09 (s, 1h), 7.75(s, 1h), 7.65 (s, 1h), 7.50 (s, 1h), 7.49 (s, 1h), 7.33 (s, 1h), 7.17 (s,1h), 7.15 (s, 1h), 6.97 (t,

j= 7.9 hz, 1h), 6.89 (d,

j= 8.0 hz, 1h), 6.86 (d,

j=7.6 hz, 1h), 5.35 (dd,

j= 12.6, 5.1 hz, 1h), 4.35 (d,

j= 8.9 hz, 1h), 4.28 (d,

j= 11.7 hz, 1h), 3.63 (s, 3h), 3.60 (d,

j= 11.3 hz, 1h), 3.31 – 3.27 (m, 2h),3.25 (d,

j= 7.1 hz, 2h), 3.12 (d,

j= 8.4 hz, 2h), 3.04 – 2.99 (m, 1h), 2.95 (d,

j= 12.9 hz, 2h), 2.88 (dd,

j= 24.3, 12.1 hz, 2h), 2.71 (s, 3h), 2.68 (s, 2h),2.62 (d,

j= 16.9 hz, 2h), 2.43 (s, 1h), 2.23 (s, 2h), 1.98 (dd,

j= 15.8, 10.6hz, 3h), 1.82 (s, 4h), 1.76 (s, 1h), 1.74 (d,

j= 3.0 hz, 2h), 1.61 (d,

j= 36.1hz, 3h), 1.58 – 1.52 (m, 1h), 1.33 (t,

j= 9.4 hz, 2h).

510、实施例7

511、3-((4-(1-(1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

512、

513、步骤1: 3-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2h)-基]哌啶-2,6-二酮的合成

514、依次向反应瓶中加入3-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2

h)-基)哌啶-2,6-二酮(1.20 g, 3.34 mmol)，氮杂环丁烷-3-醇 (0.37 g, 5.01 mmol)，醋酸钯 (0.37 g, 1.67mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 (1.93 g, 3.34 mmol)，磷酸钾 (1.42 g,6.68 mmol) 和1,4-二氧六环 (30 ml)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至100℃搅拌反应。反应结束后，冷却至室温。浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh(v：v)=100：1~50：1）纯化得到标题化合物为橙红色固体（0.289g, 收率：24.62%）。

515、ms (esi, pos. ion) m/z: 352.20 [m+h]+；

516、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.09 (s, 1h), 8.25 (d,

j= 8.3 hz,1h), 8.08 (d,

j= 7.0 hz, 1h), 7.76 – 7.72 (m, 1h), 7.00 (d,

j= 7.7 hz, 1h),6.30 (d,

j= 7.8 hz, 1h), 5.70 (d,

j= 6.5 hz, 1h), 5.41 (dd,

j= 12.9, 5.1 hz,1h), 4.66 (dq,

j= 11.6, 6.0 hz, 1h), 4.45 (t,

j= 7.1 hz, 2h), 3.85 – 3.79 (m,2h), 2.99 – 2.89 (m, 1h), 2.74 (ddd,

j= 26.2, 13.1, 4.3 hz, 1h), 2.69 – 2.60(m, 1h), 2.10 – 2.04 (m, 1h).

517、步骤2: 3-[2-氧代-6-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯并[cd]吲哚-1(2h)-基]哌啶-2,6-二酮的合成

518、向反应瓶中加入3-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2h)-基]哌啶-2,6-二酮 (200 mg, 0.57 mmol)，二甲基亚砜 (5 ml) 和三乙胺 (0.79 ml,5.70 mmol)，随后加入三氧化硫吡啶 (726 mg, 4.56 mmol)的二甲基亚砜 (5 ml)溶液，加入完毕后，室温搅拌反应5小时。反应结束后，加入水（20 ml）淬灭反应，乙酸乙酯（20 ml×3）萃取，合并有机相，依次经过水（20 ml×3）和饱和食盐水（20 ml）洗涤，收集有机相，浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh（v：v）=100：1）纯化得到标题化合物为橙红色固体（78mg，收率：39.32%）。

519、ms (esi, pos. ion) m/z:350.20 [m+h]+；

520、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.11 (s, 1h), 8.29 (d,

j= 8.3 hz,1h), 8.12 (d,

j= 7.0 hz, 1h), 7.79 (dd,

j= 8.2, 7.1 hz, 1h), 7.08 (d,

j= 7.7 hz,1h), 6.55 (d,

j= 7.8 hz, 1h), 5.44 (dd,

j= 12.9, 5.2 hz, 1h), 5.07 (s, 4h),3.00 – 2.90 (m, 1h), 2.77 (ddd,

j= 26.3, 13.1, 4.3 hz, 1h), 2.66 (d,

j= 16.8hz, 1h), 2.11 – 2.05 (m, 1h).

521、步骤3: 3-((4-(1-(1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

522、依次向反应瓶中加入5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (60 mg, 0.12 mmol)，3-[2-氧代-6-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯并[cd]吲哚-1(2h)-基]哌啶-2,6-二酮(44 mg, 0.13 mmol)，氯仿 (5 ml) 和三乙胺 (0.034 ml, 0.24 mmol)，加入完毕后，升温至60℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (130 mg, 0.61 mmol)，继续室温搅拌反应12小时。浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh（v：v）=50：1~20：1）纯化得到标题化合物为淡红色固体(48.6 mg, 收率：51.39%)。

523、ms (esi, pos. ion) m/z:812.50 [m+h]+；

524、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.20 (s, 1h), 11.10 (s, 1h), 8.29(d,

j= 8.3 hz, 1h), 8.08 (d,

j= 6.9 hz, 1h), 7.74 (dd,

j= 13.8, 5.9 hz, 2h),7.66 (s, 1h), 7.50 (d,

j= 8.3 hz, 2h), 7.33 (s, 1h), 7.17 (d,

j= 8.3 hz, 2h),7.02 (d,

j= 7.7 hz, 1h), 6.32 (d,

j= 7.8 hz, 1h), 5.41 (d,

j= 7.9 hz, 1h), 4.40– 4.23 (m, 4h), 3.93 (s, 2h), 3.61 (t,

j= 10.8 hz, 1h), 3.34 (s, 2h), 3.29(dd,

j= 14.9, 7.1 hz, 2h), 3.24 (dd,

j= 12.2, 6.7 hz, 2h), 3.02 (dd,

j= 20.9,9.2 hz, 1h), 3.00 – 2.88 (m, 4h), 2.79 – 2.73 (m, 1h), 2.70 (s, 3h), 2.65 (d,

j= 16.9 hz, 1h), 2.49 – 2.44 (m, 1h), 2.11 – 2.04 (m, 1h), 1.99 (dd,

j= 12.1,8.8 hz, 2h), 1.85 – 1.70 (m, 5h), 1.62 (d,

j= 11.9 hz, 2h).

525、实施例8

526、3-((4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并[d]异噁唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

527、

528、步骤1: 2-[7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯并[d]异噁唑-3-基]乙酸乙酯的合成

529、依次向反应瓶中加入2-(7-溴苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸乙酯 (5.30 g, 18.65mmol)，4-(二甲氧基甲基)-哌啶 (4.45 g, 27.97 mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯 (1.71g, 1.86 mmol)，2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 (1.58 g, 3.73 mmol)，碳酸铯(15.19 g, 46.63 mmol) 和甲苯 (100 ml)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至80℃搅拌反应12小时。反应结束后，冷却至室温。浓缩，粗品经柱层析（pe：ea（v：v）=8：1）纯化得到标题化合物为淡黄色油状物（0.905 g, 收率：13.39%）。

530、ms (esi, pos. ion) m/z: 363.10 [m+h]+；

531、1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ (ppm) 7.19 (dd,

j= 9.0, 7.1 hz, 2h), 6.91 (d,

j= 6.9 hz, 1h), 4.21 (q,

j= 7.1 hz, 2h), 4.02 (s, 2h), 3.99 (d,

j= 12.2 hz,2h), 3.42 (d,

j= 8.3 hz, 6h), 2.79 (td,

j= 12.1, 1.8 hz, 2h), 2.06 (s, 1h),1.92 (d,

j= 13.7 hz, 2h), 1.83 (ddd,

j= 14.9, 7.3, 3.6 hz, 1h), 1.60 (ddd,

j=15.8, 12.5, 3.9 hz, 2h), 1.26 (t,

j= 3.5 hz, 3h).

532、步骤2: 3-[7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯并[d]异噁唑-3-基]哌啶-2,6-二酮的合成

533、向双口反应瓶中加入2-[7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯并[d]异噁唑-3-基]乙酸乙酯 (900 mg, 2.48 mmol) 和四氢呋喃 (45 ml)（超干溶剂），反应体系氮气保护，降温至-10℃，随后依次加入丙烯酰胺 (212 mg, 2.98 mmol) 和叔丁醇钾 (334 mg, 2.98mmol)，加入完毕后，继续控温-10℃搅拌反应6小时。停止反应，于-10℃下加入饱和氯化铵溶液（20 ml）淬灭反应，转移至室温，静置分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯（20 ml）萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品经柱层析（pe：ea(v：v)=3：1：~1：1）纯化得到标题化合物为白色固体 (253 mg, 收率：26.30%)。

534、ms (esi, pos. ion) m/z: 388.05 [m+h]+；

535、1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ (ppm) 8.32 (s, 1h), 7.23 (t,

j= 7.7 hz, 1h),7.16 (d,

j= 7.7 hz, 1h), 6.92 (d,

j= 7.4 hz, 1h), 4.33 (dd,

j= 8.5, 5.2 hz, 1h),4.17 – 4.10 (m, 1h), 4.02 – 3.92 (m, 2h), 3.41 (s, 6h), 2.99 (ddd,

j= 17.7,6.8, 5.0 hz, 1h), 2.87 – 2.70 (m, 3h), 2.66 – 2.53 (m, 1h), 2.43 (td,

j= 12.3,5.2 hz, 1h), 1.92 (d,

j= 13.7 hz, 2h), 1.88 – 1.79 (m, 1h), 1.59 (dd,

j= 22.3,10.3 hz, 2h).

536、步骤3: 1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并[d]异噁唑-7-基]哌啶-4-甲醛的合成

537、依次向反应瓶中加入3-[7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯并[d]异噁唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(0.25g, 0.65mmol)，四氢呋喃 (5 ml) 和4m盐酸溶液 (5 ml)，加入完毕，室温搅拌反应4小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性，乙酸乙酯（30 ml）萃取，有机相浓缩得到白色固体（0.20 g, 收率：90.80%）。

538、ms (esi, pos. ion) m/z:342.20 [m+h]+；

539、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.10 (s, 1h), 9.67 (s, 1h), 7.28(t,

j= 8.1 hz, 1h), 7.24 (t,

j= 7.7 hz, 1h), 7.04 (t,

j= 8.6 hz, 1h), 4.58 (dd,

j= 11.8, 4.9 hz, 1h), 3.73 (d,

j= 12.3 hz, 2h), 2.99 (t,

j= 10.5 hz, 2h), 2.77(ddd,

j= 17.1, 11.9, 5.3 hz, 1h), 2.58 (ddd,

j= 15.8, 12.3, 4.4 hz, 2h), 2.45(dd,

j= 12.1, 4.3 hz, 1h), 2.24 – 2.14 (m, 1h), 2.01 (dd,

j= 10.0, 7.4 hz, 2h),1.71 (td,

j= 13.8, 3.4 hz, 2h)。

540、步骤4: 3-((4-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并[d]异噁唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

541、向反应瓶中依次加入5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (100 mg, 0.19 mmol)，1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并[d]异噁唑-7-基]哌啶-4-甲醛 (65 mg, 0.19 mmol)，n,n-二甲基乙酰胺 (20 ml)和三乙胺 (0.16 ml, 1.15 mmol)，室温搅拌反应1小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (202 mg, 0.95 mmol)，加入完毕后，继续室温搅拌反应12小时。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液（10 ml）淬灭反应，乙酸乙酯（20 ml×2）萃取，合并有机相，依次经过水（20 ml×3）、饱和食盐水（20 ml）洗涤，收集有机相，浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh（v：v）=50：1~20：1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体 (95 mg, 收率：60.87%)。

542、ms (esi, pos. ion) m/z:804.60 [m+h]+；

543、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.20 (s, 1h), 11.09 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.51 (d,

j= 8.1 hz, 2h), 7.34 (s, 1h), 7.27 (d,

j= 7.7hz, 1h), 7.24 (t,

j= 7.6 hz, 1h), 7.18 (d,

j= 8.3 hz, 2h), 7.01 (d,

j= 7.4 hz,1h), 4.57 (dd,

j= 11.8, 5.0 hz, 1h), 4.37 (d,

j= 9.9 hz, 1h), 4.29 (d,

j= 12.1hz, 1h), 3.85 (d,

j= 11.7 hz, 2h), 3.66 – 3.59 (m, 1h), 3.37 – 3.34 (m, 4h),3.30 (d,

j= 7.8 hz, 2h), 3.26 (dd,

j= 11.5, 5.1 hz, 2h), 3.07 – 3.00 (m, 1h),2.94 (dd,

j= 30.3, 18.5 hz, 3h), 2.79 (ddd,

j= 17.7, 15.2, 9.2 hz, 3h), 2.73(s, 3h), 2.61 (dd,

j= 13.3, 4.1 hz, 1h), 2.48 – 2.39 (m, 2h), 2.27 – 2.16 (m,3h), 1.99 (s, 2h), 1.88 (d,

j= 11.9 hz, 2h), 1.83 (d,

j= 11.1 hz, 2h), 1.78 –1.72 (m, 3h), 1.64 (s, 2h).

544、实施例9

545、3-((4-(1-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

546、

547、步骤1: 6-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯并[d]噁唑-2(3h)-酮的合成

548、依次向反应瓶中加入6-溴-苯并恶唑酮 (0.50 g, 2.34 mmol)，4-(二甲氧基甲基)-哌啶 (0.56 g, 3.51 mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯 (0.11 g, 0.23mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯 (0.21 g, 0.23 mmol)，叔丁醇钠 (0.67 g, 7.02 mmol)和甲苯 (20 ml)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至100℃搅拌反应5小时。停止反应，加入乙酸乙酯（30 ml）、水（30 ml）和饱和氯化铵溶液（10 ml），分液，有机层减压浓缩，粗品经柱层析（dcm:meoh（v:v）=100:1）纯化得标题化合物为黑褐色固体 (0.4 g, 收率：58%)。

549、ms (esi, pos. ion) m/z:293.0[m+h]+；

550、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.27 (s, 1h), 6.93 (dd,

j= 14.0, 5.2hz, 2h), 6.71 (dd,

j= 8.6, 2.1 hz, 1h), 4.09 (d,

j= 6.4 hz, 1h), 3.56 (d,

j=12.0 hz, 2h), 3.34 (s, 6h), 2.57 (d,

j= 11.1 hz, 2h), 1.70 (d,

j= 11.3 hz, 2h),1.41 – 1.29 (m, 2h)。

551、步骤2:3-[6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基]哌啶-2,6-二酮的合成

552、依次向反应瓶中加入6-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(0.62 g, 2.12 mmol)，碳酸铯 (1.32 g, 4.24 mmol) 和n,n-二甲基甲酰胺 (12 ml)，室温搅拌30分钟后，加入3-溴哌啶-2,6-二酮（0.81 g, 4.24 mmol），升至50℃搅拌反应17小时。停止反应，加入水（100 ml），用乙酸乙酯（50 ml×2）萃取，有机层减压浓缩，经柱层析（石油醚:乙酸乙酯（v:v）=1:1~乙酸乙酯）纯化得标题化合物为类白色固体 (0.26 g, 收率：30%)。

553、ms (esi, pos. ion) m/z:404.20[m+h]+；

554、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.21 (s, 1h), 7.40 (s, 1h), 7.24(d,

j= 12.9 hz, 1h), 7.11 (dd,

j= 19.5, 8.2 hz, 2h), 5.86 (d,

j= 12.9 hz, 1h),5.34 (dd,

j= 12.9, 5.2 hz, 1h), 3.88 (q,

j= 7.0 hz, 2h), 2.96 – 2.82 (m, 1h),2.69 (dt,

j= 22.6, 9.7 hz, 2h), 2.16 (dd,

j= 10.1, 4.8 hz, 1h), 1.26 (t,

j= 7.0hz, 3h)。

555、步骤3:1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基]哌啶-4-甲醛的合成

556、依次向反应瓶中加入3-[6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基]哌啶-2,6-二酮(0.12 g, 0.30 mmol)，四氢呋喃 (8 ml) 和稀盐酸（4n的h2o溶液, 4.05 mmol），室温搅拌反应2小时。停止反应，加入饱和碳酸氢钠调节ph至8，用乙酸乙酯（20 ml×2）萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物为类白色固体(0.10 g, 收率：94%)。

557、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.19 (s, 1h), 9.64 (s, 1h), 7.09(dd,

j= 5.3, 3.2 hz, 2h), 6.80 (dd,

j= 8.7, 2.0 hz, 1h), 5.30 (dd,

j= 13.0, 5.2hz, 1h), 3.52 (d,

j= 12.3 hz, 2h), 2.94 – 2.73 (m, 3h), 2.69 – 2.59 (m, 2h),2.47 (d,

j= 11.0 hz, 1h), 2.12 (dd,

j= 10.3, 5.2 hz, 1h), 1.94 (d,

j= 13.3 hz,2h), 1.67 – 1.53 (m, 2h)。

558、步骤4: 3-((4-(1-((1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

559、依次向反应瓶中加入1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基]哌啶-4-甲醛 (0.08 g, 0.22 mmol)、5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.14 g, 0.26mmol)、氯仿 (10 ml) 和三乙胺 (0.15 ml)，升至60℃搅拌1小时，降至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.28 g, 1.32 mmol)，室温搅拌反应5小时。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液（20 ml），用二氯甲烷（20 ml×2）萃取，有机层减压浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh（v：v）=30：1~10：1）纯化得标题化合物为浅绿色固体 (0.15 g, 收率：81%)。

560、ms (esi, pos. ion) m/z: 820.0 [m+h]+；

561、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.20 (d,

j= 15.0 hz, 2h), 7.76 (s,1h), 7.66 (s, 1h), 7.51 (d,

j= 8.1 hz, 2h), 7.34 (s, 1h), 7.17 (d,

j= 8.3 hz,2h), 7.07 (dd,

j= 11.9, 5.0 hz, 2h), 6.84 – 6.73 (m, 1h), 5.30 (dd,

j= 13.0,5.3 hz, 1h), 4.36 (d,

j= 9.0 hz, 1h), 4.29 (d,

j= 11.7 hz, 1h), 3.61 (d,

j= 11.1hz, 3h), 3.40 – 3.28 (m, 6h), 3.26 (dd,

j= 11.3, 5.0 hz, 2h), 3.07 – 2.86 (m,4h), 2.77 – 2.70 (m, 3h), 2.65 (dd,

j= 25.8, 10.9 hz, 4h), 2.36 – 1.93 (m,4h), 1.89 – 1.44 (m, 11h).

562、实施例10

563、3-((4-(1-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

564、

565、步骤1: (e)-3-[5-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

566、向反应瓶中依次加入3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂䓬-1-基)哌啶-2,6-二酮 (1.50 g, 4.44 mmol)，氟化铯 (1.35 g, 8.88 mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯 (0.32 g, 0.44 mmol)，1,4-二氧六环 (20 ml)，水 (4 ml)和(

e)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯 (1.32 g, 6.66 mmol)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至90℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯（v：v）=1：1~1：2）纯化得到标题化合物为淡黄色固体（0.95 g, 收率：65%）。

567、ms (esi, pos. ion) m/z: 330.15 [m+h]+；

568、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.09 (s, 1h), 7.22 – 7.15 (m, 2h),6.96 (dd,

j= 24.9, 8.1 hz, 2h), 5.87 (d,

j= 12.9 hz, 1h), 5.33 (dd,

j= 12.7, 5.3hz, 1h), 3.89 (q,

j= 7.0 hz, 2h), 3.32 (s, 3h), 2.97 – 2.83 (m, 1h), 2.77 –2.67 (m, 1h), 2.62 (d,

j= 17.6 hz, 1h), 2.04 – 1.97 (m, 1h), 1.26 (t,

j= 7.0hz, 3h)。

569、步骤2: 2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基]乙醛的合成

570、向反应瓶中加入(e)-3-[5-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 (1.50 g, 4.55 mmol)，超干乙腈 (50 ml) 和大孔树脂(1.50 g)，加入完毕后，室温搅拌反应5小时。反应结束后，抽滤，收集滤液，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh（v：v）=60：1~50：1）纯化得到标题化合物为类白色固体（0.15 g, 收率：10.93%）。

571、ms (esi, pos. ion) m/z: 301.90 [m+h]+；

572、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.17 – 11.01 (m, 1h), 9.69 (s, 1h),7.11 (d,

j= 8.3 hz, 1h), 7.07 – 6.97 (m, 1h), 6.91 (t,

j= 8.6 hz, 1h), 5.36(td,

j= 12.3, 5.2 hz, 1h), 3.35 (s, 3h), 3.31 (d,

j= 12.6 hz, 2h), 2.95 – 2.86(m, 1h), 2.81 – 2.70 (m, 1h), 2.64 (t,

j= 12.8 hz, 1h), 2.06 – 1.95 (m, 1h)。

573、步骤3: 3-((4-(1-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

574、依次向反应瓶中加入5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (300 mg, 0.58 mmol)，2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基]乙醛 (175 mg, 0.58mmol)，氯仿 (30 ml) 和三乙胺 (0.16 ml, 1.17 mmol)，加入完毕后，升温至60℃搅拌反应1小时。冷却至室温，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (615 mg, 2.90 mmol)，加入完毕后，继续室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液（20 ml）淬灭反应，静置分液，收集有机相，水相采用二氯甲烷（20 ml）萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh（v：v）=50：1~20：1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体（323 mg, 收率：72.60%）。

575、ms (esi, pos. ion) m/z:764.00 [m+h]+；

576、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.23 (s, 1h), 11.10 (s, 1h), 7.77(s, 1h), 7.67 (s, 1h), 7.53 (d,

j= 8.3 hz, 2h), 7.35 (s, 1h), 7.18 (d,

j= 8.3hz, 2h), 7.12 (s, 1h), 7.06 (d,

j= 7.9 hz, 1h), 6.94 (d,

j= 8.0 hz, 1h), 5.37(dd,

j= 12.9, 5.3 hz, 1h), 4.33 (dd,

j= 40.0, 10.7 hz, 2h), 3.62 (t,

j= 10.9 hz,1h), 3.34 – 3.20 (m, 7h), 3.07 – 3.00 (m, 4h), 2.98 – 2.82 (m, 6h), 2.76 –2.67 (m, 4h), 2.63 (d,

j= 16.8 hz, 1h), 2.59 (d,

j= 9.4 hz, 1h), 2.49 – 2.41(m, 1h), 2.01 (dd,

j= 10.9, 5.6 hz, 1h), 1.88 – 1.72 (m, 7h), 1.56 (dd,

j=24.5, 12.2 hz, 1h).

577、实施例11

578、(r)-3-((4-(1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

579、

580、步骤1）: 1-[6-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-3-基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成

581、依次向反应瓶中加入1-(6-溴-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮 (0.10 g, 0.29 mmol)，4-(二甲氧基甲基)哌啶 (0.069 g, 0.43 mmol)，叔丁醇钠 (0.070 g, 0.72 mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯 ( 0.027 g, 0.029 mmol) 和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯 (0.028 g, 0.058 mmol) 和二氧六环 (5 ml)，氮气置换3次，氮气保护下升温至100℃搅拌反应11小时，停止反应。减压浓缩，粗品经柱层析（二氯甲烷：甲醇（v：v）=100：1至50:1）纯化得到标题化合物为类白色固体 (0.030 g, 收率：24.40%)。

582、ms (esi, pos. ion) m/z: 420.90 [m+h]+；

583、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 10.52 (s, 1h), 7.33 (d,

j= 12.8 hz,1h), 7.08 (d,

j= 7.1 hz, 1h), 4.14 (d,

j= 6.3 hz, 1h), 3.93 (s, 3h), 3.89 (t,

j=6.7 hz, 2h), 3.45 (d,

j= 11.8 hz, 2h), 3.29 (s, 6h), 2.73 (t,

j= 6.7 hz, 2h),2.65 (t,

j= 11.4 hz, 2h), 1.76 (d,

j= 10.9 hz, 3h), 1.44 (dd,

j= 24.2, 14.0 hz,2h).

584、步骤2）: 1-[3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-6-基]哌啶-4-甲醛的合成

585、依次向反应瓶中加入1-[6-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-3-基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮 (0.20 g, 0.48 mmol)、四氢呋喃 (10 ml) 和盐酸(5 ml, 4 n)，室温反应2小时，停止反应。 加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8，用乙酸乙酯（30 ml×2）萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩得到标题化合物为灰白色固体 (0.175 g, 收率：98.30%)。

586、ms (esi, pos. ion) m/z: 374.85 [m+h]+;

587、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 10.52 (s, 1h), 9.67 (s, 1h), 7.34(dd,

j= 12.7, 7.7 hz, 1h), 7.10 (dd,

j= 15.2, 7.1 hz, 1h), 3.94 (d,

j= 2.7 hz,3h), 3.89 (t,

j= 6.6 hz, 2h), 3.44 (d,

j= 4.6 hz, 1h), 3.37 (s, 1h), 2.83 (t,

j=10.1 hz, 1h), 2.73 (t,

j= 6.6 hz, 2h), 2.62 (t,

j= 11.1 hz, 1h), 2.06 – 1.95(m, 1h), 1.82 (d,

j= 12.4 hz, 1h), 1.77 – 1.65 (m, 1h), 1.47 (dd,

j= 14.1, 8.0hz, 2h).

588、步骤3: (r)-3-((4-(1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

589、将1-[3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-6-基]哌啶-4-甲醛 (80 mg, 0.21 mmol)、5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (123.50 mg, 0.21 mmol)、n,n-二甲基乙酰胺 (5 ml) 和三乙胺 (106.25 mg, 1.05 mmol) 加入反应瓶中，室温搅拌1小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (222.54 mg, 1.05 mmol)，室温搅拌反应12小时。停止反应，加入水 (100 ml) 稀释，乙酸乙酯萃取（15 ml×3），合并有机相，用饱和食盐水（15 ml×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，粗品经柱层析（二氯甲烷:甲醇（v:v）=40:1~15:1）纯化得到标题化合物为青色固体产物（100 mg, 收率：55.83%）。

590、ms (esi, pos. ion) m/z: 836.6 [m+h]+；

591、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.20 (s, 1h), 10.53 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.67 (s, 1h), 7.51 (d,

j= 8.0 hz, 2h), 7.35 (d,

j= 12.7 hz, 2h), 7.18(d,

j= 8.4 hz, 2h), 7.09 (d,

j= 7.1 hz, 1h), 4.37 (d,

j= 10.7 hz, 1h), 4.29 (d,

j= 12.4 hz, 1h), 3.95 (s, 3h), 3.90 (t,

j= 6.7 hz, 2h), 3.68 – 3.58 (m, 2h),3.47 (t,

j= 20.5 hz, 3h), 3.37 (d,

j= 8.5 hz, 1h), 3.30 (s, 1h), 3.29 – 3.25(m, 2h), 3.09 – 3.01 (m, 2h), 2.97 (t,

j= 11.7 hz, 3h), 2.75 (d,

j= 6.7 hz,2h), 2.73 (s, 3h), 2.71 (s, 1h), 2.69 (s, 1h), 2.24 (s, 2h), 2.04 – 2.00 (m,1h), 1.98 (s, 1h), 1.89 – 1.80 (m, 4h), 1.79 – 1.73 (m, 3h), 1.65 (s, 2h),1.57 (dd,

j= 23.3, 10.7 hz, 2h)。

592、实施例12

593、3-((4-(1-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

594、

595、步骤1) (e)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成

596、依次向反应瓶中加入3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 (0.700 g, 2.07 mmol)，(e)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯 (0.533 g,2.69 mmol)，氟化铯 (0.943 g, 6.21 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.151 g, 0.210 mmol)，1,4-二氧六环 (20 ml) 和水 (4 ml)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至90oc搅拌反应17小时。停止反应，冷却至室温。旋干溶剂，粗品经柱层析（pe：ea（v：v）=1：2）纯化得到标题化合物为淡黄色固体 (0.530 g, 收率：78%)。

597、ms (esi, pos. ion) m/z:330.15 [m+h]+；

598、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.10 (s, 1h), 7.03 – 6.92 (m, 4h),6.39 (d,

j= 12.6 hz, 1h), 5.44 – 5.30 (m, 1h), 3.95 (d,

j= 6.4 hz, 2h), 3.56(s, 3h), 2.88 (dd,

j= 20.8, 9.2 hz, 1h), 2.72 (dd,

j= 14.7, 11.2 hz, 1h), 2.63(d,

j= 17.9 hz, 1h), 2.01 (d,

j= 6.0 hz, 1h), 1.28 (t,

j= 7.0 hz, 3h)。

599、步骤2) 2-[(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)]乙醛的合成

600、依次向反应瓶中加入(e)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 (0.450 g, 1.37 mmol)，amberlyst 15 (0.2 g)和乙腈 (20 ml)，室温搅拌反应12小时。停止反应，过滤，收集滤液，浓缩，粗品经柱层析（pe：ea（v：v）=1：2~ea）纯化得到标题化合物为淡黄色固体(0.091 g, 收率：22%)。

601、ms (esi, pos. ion) m/z: 302.20 [m+h]+。

602、步骤3: 3-((4-(1-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

603、依次向反应瓶中加入2-[(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)]乙醛 (0.145 g, 0.48 mmol)、5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.260 g,0.50 mmol)、氯仿 (15 ml) 和三乙胺 (0.33ml)，加热至60℃搅拌1小时，转移至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.508 g, 2.4 mmol)，继续在室温搅拌反应12小时。停止反应，减压浓缩，粗品经柱层析 (dcm:meoh (v:v) = 40:1~25:1) 纯化得到标题化合物为青黄色固体产物（160 mg, 收率：43.52%）。

604、ms (esi, pos. ion) m/z: 764.90 [m+h]+；

605、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.21 (s, 1h), 11.10 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.51 (d,

j= 8.5 hz, 2h), 7.34 (s, 1h), 7.17 (d,

j= 8.5hz, 2h), 7.02 – 6.96 (m, 2h), 6.93 (dd,

j= 5.9, 2.9 hz, 1h), 5.38 (dd,

j= 12.7,5.2 hz, 1h), 4.36 (d,

j= 9.7 hz, 1h), 4.29 (d,

j= 12.0 hz, 1h), 3.67 – 3.57 (m,4h), 3.27 (dd,

j= 9.5, 7.6 hz, 2h), 3.10 (d,

j= 7.3 hz, 4h), 3.07 – 3.01 (m,1h), 2.96 (t,

j= 12.1 hz, 1h), 2.93 – 2.86 (m, 1h), 2.77 – 2.68 (m, 4h), 2.68– 2.57 (m, 3h), 2.46 (s, 2h), 2.13 (s, 2h), 2.06 – 1.96 (m, 2h), 1.83 (d,

j=12.7 hz, 2h), 1.77 (dd,

j= 15.5, 8.1 hz, 3h), 1.65 (dd,

j= 24.2, 12.1 hz, 2h),1.60 – 1.52 (m, 1h).

606、实施例13

607、3-((4-(2-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

608、

609、步骤1: 3-[4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

610、依次向反应瓶中加入3-(4 -溴-3-甲基-2 -氧代- 2,3-二氢-1h-1,3-苯并二氮唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 (0.5 g, 1.48 mmol)、3 -羟甲基氮杂环丁烷盐酸盐 (0.27 g,2.22 mmol)、(sp-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯 (0.12 g, 0.15 mmol)、碳酸铯 (1.45 g, 4.44 mmol)、1,4-二氧六环 (20 ml)，氮气保护下100℃搅拌反应2小时。停止反应，加入水（100 ml），用乙酸乙酯（20 ml×7）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物为淡黄色固体产物 (0.48g, 收率：94.27%)。

611、ms (esi, pos. ion) m/z:345.00 [m+h]+。

612、步骤2: 1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-甲醛的合成

613、依次向反应瓶中加入3-[4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 (0.480 g, 1.39 mmol)、二甲基亚砜 (15 ml)和三乙胺 (1406.54 mg, 13.90 mmol)，加入三氧化硫吡啶 (1769.86 mg, 11.12 mmol)，室温搅拌反应12小时。停止反应，加入水 (100 ml)，用乙酸乙酯（20 ml×10）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(dcm:meoh (v:v) =60:1~30:1) 纯化得到标题化合物为黄色固体 (119 mg, 收率：24.94%)。

614、ms (esi, pos. ion) m/z: 343.2 [m+h]+。

615、步骤3: 3-((4-(2-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

616、依次向反应瓶中加入1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-甲醛 (0.05 g, 0.26 mmol)、(r)-3-((4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(0.10 g, 0.15 mmol)、氯仿 (10 ml) 和三乙胺 (0.13 ml)，升至60℃搅拌1小时，降至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.19 g, 0.90 mmol)，室温搅拌反应4小时。停止反应，反应液减压浓缩，粗品经柱层析（dcm/meoh (v/v) =50/1~10/1）纯化得到标题化合物为浅绿色固体 (0.02 g, 收率：16%)。

617、ms (esi, pos. ion) m/z: 845.0 [m+h]+；

618、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.21 (s, 1h), 11.09 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.49 (d, j = 8.3 hz, 2h), 7.33 (s, 1h), 7.13 (d, j =8.2 hz, 2h), 6.97 (t, j = 7.9 hz, 1h), 6.77 (d, j = 7.9 hz, 1h), 6.68 (d, j =8.2 hz, 1h), 5.33 (d, j = 8.3 hz, 1h), 4.42 – 4.23 (m, 2h), 3.92 (s, 3h),3.61 (d, j = 18.7 hz, 9h), 3.26 (s, 4h), 3.02 (dd, j = 21.9, 10.7 hz, 2h),2.90 (dd, j = 27.6, 14.8 hz, 3h), 2.71 (s, 3h), 2.64 (dd, j = 19.2, 10.6 hz,2h), 2.36 (d, j = 23.5 hz, 1h), 2.15 (s, 2h), 1.95 (d, j = 34.8 hz, 2h), 1.77(dd, j = 41.6, 10.0 hz, 5h), 1.53 (t, j = 12.5 hz, 4h), 1.34 (dd, j = 20.9,15.0 hz, 3h).

619、实施例14

620、3-[4-(2-{1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯胺基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

621、

622、步骤1: 3-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

623、依次向反应瓶中加入3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 (2.00 g, 5.91 mmol)，氮杂环丁烷-3-醇 (0.65 g, 8.87 mmol)，(sp-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯 (0.50 g, 0.59 mmol)，碳酸铯 (5.78 g, 17.73 mmol) 和1,4-二氧六环 (100ml)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至100℃搅拌反应1小时。停止反应，反应液减压浓缩，粗品经柱层析（dcm/meoh (v/v)=30/1~20/1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体(1.00 g, 收率：51%)。

624、ms (esi, pos. ion) m/z:331.0 [m+h]+；

625、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.08 (s, 1h), 6.96 (t, j = 8.0 hz,1h), 6.75 (d, j = 7.8 hz, 1h), 6.66 (d, j = 8.1 hz, 1h), 5.59 (d, j = 6.6 hz,1h), 5.32 (dd, j = 12.6, 5.3 hz, 1h), 4.58 – 4.44 (m, 1h), 4.00 (t, j = 6.7hz, 2h), 3.58 – 3.52 (m, 5h), 2.88 (dd, j = 17.2, 12.5 hz, 1h), 2.74 – 2.56(m, 2h), 2.03 – 1.95 (m, 1h)。

626、步骤2: 3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

627、依次向反应瓶中加入3-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 (0.86 g, 2.60 mmol)，二氯甲烷 (40 ml)，二甲基亚砜 (1.48 ml)，三乙胺（2.63 g, 26.00 mmol）和三氧化硫吡啶（3.31 g, 20.8mmol），室温搅拌反应12小时。停止反应，加入饱和氯化铵溶液（30 ml），分液，收集有机相，水相继续用二氯甲烷（30 ml×2）萃取，合并有机层，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm/meoh(v/v)=100/1~50/1）纯化得到标题化合物为浅棕色油状物(0.55 g, 收率：64%)。

628、ms (esi, pos. ion) m/z:329.0[m+h]+。

629、步骤3: 3-[4-(2-{1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯胺基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

630、依次向反应瓶中加入 (r)-3-[(4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基]-5-[3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(0.18 g, 0.26 mmol)、1,2-二氯乙烷 (12 ml)、乙醇（3 ml）、三乙胺 (0.10 ml)、乙酸（0.11 ml）、3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 (0.08 g, 0.24mmol) 和氰基硼氢化钠 (0.06 g, 0.96 mmol)，室温搅拌反应2小时。停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液（20 ml），用二氯甲烷（20 ml×2）萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm/meoh (v/v) =50/1~20/1）纯化得到标题化合物为浅绿色固体 (0.038 g, 收率：18%)。

631、ms (esi, pos. ion) m/z:831.0 [m+h]+；

632、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.19 (s, 1h), 11.09 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.65 (s, 1h), 7.48 (d, j = 8.4 hz, 2h), 7.33 (s, 1h), 7.12 (d, j =8.4 hz, 2h), 6.96 (t, j = 8.0 hz, 1h), 6.74 (d, j = 7.9 hz, 1h), 6.67 (d, j =8.1 hz, 1h), 5.33 (dd, j = 12.3, 5.5 hz, 1h), 4.32 (dd, j = 31.7, 11.8 hz,2h), 3.87 (s, 2h), 3.74 – 3.54 (m, 7h), 3.33 – 3.20 (m, 4h), 2.97 (ddd, j =43.2, 32.1, 19.6 hz, 6h), 2.79 – 2.59 (m, 5h), 2.47 – 2.24 (m, 1h), 2.00 (d,j = 5.7 hz, 3h), 1.76 (dd, j = 47.7, 11.3 hz, 5h), 1.61 – 1.44 (m, 3h), 1.44– 1.28 (m, 3h)。

633、实施例15

634、3-[[4-[1-[[1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]哌啶-4-基]甲基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

635、

636、步骤1: 3-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-6-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1h-吲唑的合成

637、依次向反应瓶中加入3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-6-碘-1-甲基-1h-吲唑(0.13 g, 0.24 mmol)、4-(二甲氧基甲基)-哌啶 (0.057 g, 0.36 mmol)、叔丁醇钠(0.058 g, 0.60 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (0.022 g, 0.024 mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯 (0.023 g, 0.048 mmol) 和二氧六环 (8 ml)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应12小时。停止反应，减压浓缩，粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯 (v:v) =10：1~2:1）纯化得到标题化合物为淡黄色粘稠物 (0.060 g, 收率：43.66%)。

638、ms (esi, pos. ion) m/z:579.85[m+h]+；

639、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 7.89 (d,j= 8.1 hz, 1h), 7.51 – 7.27(m, 12h), 6.80 (s, 1h), 6.57 (d,j= 8.1 hz, 1h), 5.43 (d,j= 13.6 hz, 4h), 4.11(d,j= 6.5 hz, 1h), 3.96 (s, 3h), 3.79 (d,j= 12.4 hz, 2h), 3.29 (s, 6h), 2.69(t,j= 11.9 hz, 2h), 1.99 – 1.93 (m, 1h), 1.74 (d,j= 10.6 hz, 2h), 1.37 (d,j=12.3 hz, 2h).

640、步骤2: 3-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮的合成

641、依次向反应瓶中加入3-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-6-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-甲基-1h-吲唑(0.050 g, 0.086 mmol)、乙醇 (2 ml)、四氢呋喃 (2 ml)、10%钯碳 (0.010 g, 0.094 mmol) 和氢氧化钯 (0.010 g, 0.071 mmol)，氢气球置换3次，在氢气下升温至50℃搅拌反应14小时。停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析（二氯甲烷：甲醇 (v:v) =100：1~50:1）纯化得到标题化合物为灰白色固体 (0.029g, 收率：83.81%)。

642、ms (esi, pos. ion) m/z:401.3[m+h]+;

643、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 10.84 (s, 1h), 7.47 (d,j= 9.0 hz,1h), 6.89 (d,j= 9.0 hz, 1h), 6.82 (s, 1h), 4.24 (dd,j= 9.1, 5.0 hz, 1h), 4.10(d,j= 6.5 hz, 1h), 3.88 (s, 3h), 3.80 (d,j= 12.5 hz, 2h), 3.28 (s, 6h), 2.74– 2.55 (m, 4h), 2.39 – 2.23 (m, 1h), 2.15 (dd,j= 13.5, 5.8 hz, 1h), 2.07 –1.94 (m, 1h), 1.73 (d,j= 10.7 hz, 2h), 1.40 – 1.33 (m, 2h).

644、步骤3:1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-4-甲酰基的合成

645、依次向反应瓶中加入3-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (0.160 g, 0.40 mmol)、四氢呋喃 (4 ml) 和盐酸（4n）(2 ml)，室温反应4小时。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至碱性，用乙酸乙酯（20 ml×2）萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物为灰白色固体 (0.13g, 收率：91.81%)。

646、ms (esi, pos. ion) m/z:355.20[m+h]+；

647、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 10.85 (s, 1h), 9.65 (s, 1h), 7.49 (d,j= 8.9 hz, 1h), 6.91 (d,j= 9.0 hz, 1h), 6.86 (s, 1h), 4.25 (dd,j= 9.1, 5.0hz, 1h), 3.89 (s, 3h), 3.69 (d,j= 12.5 hz, 2h), 2.89 (dd,j= 16.8, 6.4 hz,2h), 2.65 – 2.51 (m, 3h), 2.38 – 2.22 (m, 1h), 2.21 – 2.09 (m, 1h), 2.00 –1.89 (m, 2h), 1.63 (td,j= 14.2, 3.7 hz, 2h).

648、步骤4: 3-[[4-[1-[[1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]哌啶-4-基]甲基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

649、依次向反应瓶中加入(r)-5-[3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.10 g, 0.19 mmol)、1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-4-甲酰基 (0.067 g, 0.19 mmol)、 n,n-二甲基乙酰胺 (10 ml) 和三乙胺 (0.12 g, 1.14 mmol)，室温下反应1 h，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.20 g, 0.95 mmol)，室温反应5小时。停止反应，加入水（100 ml），用二氯甲烷（50 ml×3）萃取，合并有机相，用水（50 ml×3）洗涤，减压浓缩，粗品经柱层析（二氯甲烷：甲醇 (v:v) =30:1~12:1）纯化得到标题化合物为黄色固体 (0.12g, 收率：75.66%)。

650、ms (esi, pos. ion) m/z:817.0[m+h]+;

651、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.20 (s, 1h), 10.85 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.49 (dd, j = 16.9, 8.5 hz, 3h), 7.33 (s, 1h), 7.17(d, j = 8.3 hz, 2h), 6.91 (dd, j = 9.1, 1.4 hz, 1h), 6.83 (s, 1h), 4.35 (d, j= 9.6 hz, 1h), 4.32 – 4.21 (m, 2h), 3.89 (s, 3h), 3.79 (d, j = 11.5 hz, 2h),3.67 – 3.56 (m, 1h), 3.33 – 3.28 (m, 3h), 3.28 – 3.23 (m, 2h), 3.17 (d, j =4.7 hz, 1h), 2.99 (dt, j = 24.2, 11.7 hz, 3h), 2.79 – 2.64 (m, 6h), 2.67 –2.56 (m, 2h), 2.33 – 2.11 (m, 4h), 2.07 – 1.92 (m, 2h), 1.87 – 1.69 (m, 9h),1.70 – 1.50 (m, 3h).

652、实施例16

653、(r)-3-((4-(1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

654、

655、步骤1: 3-[(2-羧乙基)氨基]苯甲酸的合成

656、依次向反应瓶中加入3-氨基苯甲酸 (2.00 g, 14.58 mmol)，甲苯 (40 ml) 和丙烯酸 (1.30 ml, 18.95 mmol)，加入完毕后，升温至120℃反应12小时。反应结束后，冷却至室温。抽滤，滤饼用甲苯（20 ml）洗涤，收集滤饼，滤饼干燥得到标题化合物为浅灰色固体（2.11 g, 收率：69.16%）。

657、ms (esi, pos. ion) m/z: 209.95 [m+h]+。

658、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 12.45 (s, 2h), 7.23 – 7.10 (m, 3h),6.80 (d,

j= 7.2 hz, 1h), 5.92 (s, 1h), 3.27 (t,

j= 6.8 hz, 2h), 2.51 (d,

j= 5.8hz, 2h)。

659、步骤2: 3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1-基)苯甲酸的合成

660、依次向反应瓶中加入3-[(2-羧乙基)氨基]苯甲酸 (2.11 g, 10.09 mmol)，尿素(1.82 g, 30.27 mmol) 和乙酸 (20 ml)，氮气保护，升温至120℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，加入水（100 ml），室温搅拌1小时，抽滤，滤饼用水（20 ml）洗涤，收集固体，减压除去残余溶剂得到标题化合物为类白色固体（1.69g, 收率：71.54%）。

661、ms (esi, pos. ion) m/z: 235.10 [m+h]+。

662、步骤3: 1-[3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-羰基)苯基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成

663、依次向反应瓶中加入3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1-基)苯甲酸 (1.00 g, 4.27mmol)，二氯甲烷 (10 ml)，4-(二甲氧基甲基)哌啶 (0.68 g, 4.27 mmol)和

n,n-二异丙基乙胺 (1.76 ml, 10.67 mmol)，冰浴下依次加入1-羟基苯并三唑 (0.87 g, 6.40 mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.23 g, 6.40 mmol)，加入完毕后，转移至室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh (v:v)=50：1）纯化得到标题化合物为类白色固体 (1.28 g, 收率：79.85%)。

664、ms (esi, pos. ion) m/z:375.90 [m+h]+。

665、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 10.43 (s, 1h), 7.46 (t,

j= 7.7 hz,1h), 7.40 (d,

j= 8.2 hz, 1h), 7.35 (s, 1h), 7.22 (d,

j= 7.3 hz, 1h), 4.49 (s,1h), 4.09 (d,

j= 6.8 hz, 1h), 3.83 (t,

j= 6.0 hz, 2h), 3.63 (s, 1h), 3.26 (s,6h), 3.01 (s, 1h), 2.72 (t,

j= 6.6 hz, 3h), 1.86 (dd,

j= 7.1, 3.7 hz, 1h), 1.66(d,

j= 46.6 hz, 2h), 1.23 – 1.11 (m, 2h).

666、步骤4: 1-[3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯甲酰基]哌啶-4-甲醛的合成

667、依次向反应瓶中加入1-[3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-羰基)苯基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮 (1.18 g, 3.14 mmol)，四氢呋喃 (12 ml)，3m盐酸溶液 (12 ml)，加入完毕后，室温搅拌反应4小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液至体系呈碱性，二氯甲烷（30ml×8）萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh (v:v) =50：1~20：1）纯化得到标题化合物为白色固体（0.88 g, 收率：85.01%）。

668、ms (esi, pos. ion) m/z:329.90 [m+h]+；

669、1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ(ppm) 9.71 (s, 1h), 8.11 (s, 1h), 7.50 – 7.42(m, 1h), 7.37 (dd,

j= 7.8, 5.9 hz, 2h), 7.30 (d,

j= 8.7 hz, 1h), 3.91 (t,

j= 6.6hz, 2h), 3.49 (d,

j= 4.9 hz, 2h), 3.42 (s, 1h), 3.19 (s, 1h), 2.90 – 2.80 (m,2h), 2.67 – 2.52 (m, 1h), 1.99 (d,

j= 58.7 hz, 2h), 1.73 (d,

j= 14.8 hz, 2h).

670、步骤5: (r)-3-((4-(1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

671、依次向反应瓶中加入5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (250 mg, 0.49 mmol)，1-[3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯甲酰基]哌啶-4-甲醛 (162 mg, 0.49 mmol)，

n,n-二甲基乙酰胺 (30 ml) 和三乙胺 (298 mg, 2.94 mmol)，加入完毕后，室温搅拌1小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (520 mg, 2.45 mmol)，加入完毕后，继续室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液（10 ml）淬灭反应，用二氯甲烷（20 ml×2）萃取，合并有机相，依次用水（20 ml×2）、饱和食盐水（20 ml）洗涤，收集有机相，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh (v：v) =50：1~15：1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体（185 mg, 收率：48.13%）。

672、ms (esi, pos. ion) m/z:792.70 [m+h]+；

673、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.20 (s, 1h), 10.43 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.50 (d,

j= 8.3 hz, 2h), 7.45 (d,

j= 7.6 hz, 1h), 7.40(d,

j= 8.3 hz, 1h), 7.35 (d,

j= 6.0 hz, 2h), 7.23 (d,

j= 7.4 hz, 1h), 7.16 (d,

j=8.4 hz, 2h), 4.46 (s, 1h), 4.32 (dd,

j= 28.9, 11.7 hz, 2h), 3.83 (t,

j= 6.2 hz,2h), 3.62 (s, 2h), 3.28 (dd,

j= 19.2, 7.0 hz, 4h), 3.09 – 2.88 (m, 5h), 2.84 –2.61 (m, 7h), 2.43 (s, 1h), 2.18 (s, 2h), 1.98 (d,

j= 12.8 hz, 2h), 1.89 –1.68 (m, 8h), 1.61 (s, 4h).

674、实施例17

675、3-((4-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

676、

677、步骤1: 3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]氮杂环丁烷的合成

678、依次向反应瓶中加入3-羟甲基氮杂环丁烷盐酸盐 (2.5 g, 20.22 mmol)、二氯甲烷 (50 ml)、三乙胺 (6.14 g, 60.66 mmol) 和叔丁基二甲基氯硅烷 (3.35 g, 22.24mmol)，室温搅拌反应12小时。加入水 (20 ml)，分液，水相用二氯甲烷萃取 (15 ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到标题化合物为白色固体产物 (3.95 g, 收率：96.99%)。

679、ms (esi, pos. ion) m/z: 202.2 [m+h]+。

680、步骤2: 6-[3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]氮杂环丁烷-1-基]-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-2-酮的合成

681、依次向反应瓶中加入3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]氮杂环丁烷 (1.89g,7.63mmol)、3-{[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基}氮杂环丁烷 (2.00 g, 9.92 mmol)、2-(二环己基膦基)-2,4,6-三异丙基联苯 (0.73 g, 1.52 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.70 g, 0.76 mmol)、叔丁醇钠 (2.20 g, 22.86 mmol) 和甲苯 (50 ml)，氮气保护下加热至100℃搅拌反应12小时。停止反应，减压浓缩，粗品经柱层析（pe:ea (v:v) = 4:1）纯化得到标题化合物为红色粘稠状固体产物 (0.9 g, 收率：32.05%)。

682、ms (esi, pos. ion) m/z:369.0 [m+h]+。

683、步骤3: 3-[6-(3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

684、依次向反应瓶中加入6-[3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]氮杂环丁烷-1-基]-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-2-酮(770 mg, 2.09 mmol) 和四氢呋喃 (20 ml)，0℃下加入氢化钠 (250.8 mg, 10.45 mmol)，0℃下反应30 min后加入3-溴哌啶-2,6-二酮 (802.60 mg,4.18 mmol)，随后转移至室温搅拌反应12小时。停止反应，加入饱和氯化铵溶液（15 ml）淬灭反应，减压除去四氢呋喃，加入水 (20 ml)，室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼经柱层析（dcm:meoh (v:v) =150:1~50:1）纯化得到标题化合物为黄色固体 (438mg, 收率：43.71%)。

685、ms (esi, pos. ion) m/z:480.0 [m+h]+。

686、步骤4: 3-[6-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

687、依次向反应瓶中加入3-[6-(3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮 (430 mg, 0.90 mmol) 和四氢呋喃 (15 ml)，冰水浴下加入四丁基氟化铵 (352.97 mg, 1.35 mmol)，随后转移至室温搅拌反应2小时。停止反应，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm：meoh (v:v) =70：1~50：1）纯化得到标题化合物为红色固体产物 (266 mg, 收率：81.21%)。

688、ms (esi, pos. ion) m/z:366.30 [m+h]+。

689、步骤5: 1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]氮杂环丁烷-3-甲醛的合成

690、依次向反应瓶中加入3-[6-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮 (260 mg, 0.71 mmol)、三乙胺 (718.45 mg, 7.1mmol)和二甲基亚砜 (10 ml)，搅拌下加入三氧化硫吡啶(904.03 mg, 5.68 mmol)，室温搅拌反应12小时。停止反应，加入水（100 ml），用二氯甲烷（50 ml×6）萃取，合并有机相，用水（50 ml×3）洗涤，减压浓缩，粗品经柱层析（二氯甲烷：甲醇 (v:v) = 100:1~30:1）纯化得到标题化合物为红色粘稠物 (110 mg, 收率：42.54%)。

691、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.09 (s, 1h), 9.91 (d, j = 1.9 hz,1h), 8.26 (dd, j = 8.2, 3.3 hz, 1h), 8.08 (dd, j = 11.3, 7.0 hz, 1h), 7.74 –7.68 (m, 1h), 7.00 (d, j = 7.7 hz, 1h), 6.26 (dd, j = 13.3, 7.5 hz, 1h), 5.46– 5.36 (m, 1h), 4.36 – 4.29 (m, 1h), 4.25 – 4.16 (m, 2h), 3.96 (dt, j = 13.1,5.6 hz, 2h), 3.00 – 2.87 (m, 2h), 2.74 (ddd, j = 26.2, 13.1, 4.2 hz, 1h),2.11 – 2.03 (m, 1h).

692、步骤6: 3-((4-(1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

693、依次向反应瓶中加入1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]氮杂环丁烷-3-甲醛 (85 mg, 0.23 mmol)、5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (135.26 mg,0.23 mmol)、三乙胺 (116.37 mg, 1.15 mmol)和氯仿 (15 ml)，加热至60℃搅拌反应1小时，转移至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (243.73 mg, 1.15 mmol)，室温搅拌反应4小时。停止反应，加入水（50 ml），用二氯甲烷（15 ml×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm:meoh (v:v) =40：1~25：1）纯化得到标题化合物为红色固体产物 (88 mg, 收率：45.55%).

694、ms (esi, pos. ion) m/z: 827.0 [m+h]+；

695、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.21 (s, 1h), 11.10 (s, 1h), 8.26(d, j = 8.3 hz, 1h), 8.08 (d, j = 7.0 hz, 1h), 7.74 (dd, j = 16.6, 9.3 hz,2h), 7.66 (s, 1h), 7.51 (d, j = 8.5 hz, 2h), 7.34 (s, 1h), 7.17 (d, j = 8.5hz, 2h), 7.00 (d, j = 7.7 hz, 1h), 6.28 (d, j = 7.9 hz, 1h), 5.41 (dd, j =12.7, 5.0 hz, 1h), 4.40 – 4.24 (m, 4h), 3.82 (t, j = 5.7 hz, 2h), 3.62 (td, j= 11.1, 5.6 hz, 1h), 3.33 – 3.28 (m, 2h), 3.28 – 3.24 (m, 2h), 3.03 (t, j =11.2 hz, 2h), 2.95 (t, j = 12.5 hz, 4h), 2.76 (dd, j = 13.1, 4.3 hz, 1h),2.72 (s, 3h), 2.65 (d, j = 13.5 hz, 3h), 2.48 – 2.39 (m, 1h), 2.13 – 2.02 (m,3h), 1.82 (d, j = 10.8 hz, 2h), 1.76 (dd, j = 15.9, 7.6 hz, 3h), 1.69 – 1.52(m, 3h).

696、实施例18

697、3-[[4-[2-[[1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]苯基]氨基]-5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

698、

699、依次向反应瓶中加入(r)-3-[[4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基]氨基]-5-[3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.13 g, 0.23 mmol)、1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]氮杂环丁烷-3-甲醛(0.084 g, 0.23 mmol)、氯仿 (15 ml)和三乙胺 (0.14 g, 1.38 mmol)，加热至60℃反应1小时。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.24 g, 1.15mmol)，室温下继续反应9小时。停止反应，反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液（50 ml），室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼经柱层析(二氯甲烷：甲醇 (v:v) = 40：1~20：1) 纯化得到标题化合物为红棕色固体(0.12 g, 收率：59.17%)。

700、ms (esi, pos. ion) m/z:866.6[m+h]+;

701、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.21 (s, 1h), 11.09 (s, 1h), 8.23(d, j = 8.3 hz, 1h), 8.08 (d, j = 7.0 hz, 1h), 7.83 – 7.69 (m, 2h), 7.65 (s,1h), 7.49 (d, j = 8.5 hz, 2h), 7.33 (s, 1h), 7.14 (d, j = 8.5 hz, 2h), 7.01(d, j = 7.7 hz, 1h), 6.29 (d, j = 7.8 hz, 1h), 5.41 (dd, j = 12.7, 5.0 hz,1h), 4.35 (d, j = 10.3 hz, 1h), 4.28 (t, j = 7.5 hz, 3h), 3.92 (s, 2h), 3.66– 3.57 (m, 2h), 3.30 – 3.23 (m, 5h), 3.17 (s, 1h), 3.04 (dt, j = 18.0, 9.1hz, 4h), 2.94 (dd, j = 24.7, 10.0 hz, 3h), 2.75 (dd, j = 13.2, 4.4 hz, 1h),2.71 (s, 3h), 2.68 – 2.58 (m, 1h), 2.43 – 2.35 (m, 1h), 2.05 (dd, j = 21.5,16.3 hz, 3h), 1.82 (d, j = 10.9 hz, 2h), 1.78 – 1.64 (m, 3h), 1.55 (dd, j =18.0, 8.0 hz, 3h), 1.39 (s, 2h).

702、实施例19

703、3-[[4-[1-[2-[1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

704、

705、依次向反应瓶中加入(r)-5-[3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺 2,2,2-三氟乙酸盐 (0.20 g, 0.34 mmol)、2-[1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]哌啶-4-基]乙醛(0.14 g, 0.34 mmol)、n,n-二甲基乙酰胺 (20 ml)和三乙胺 (0.21 g, 2.04 mmol)，室温下反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.36 g, 1.70 mmol)，室温反应22小时，停止反应。加入水（100 ml），室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用水（30 ml）洗涤，经柱层析（dcm:meoh(v:v) =50:1 ~20:1）纯化得到标题化合物为橙色固体 (0.18g, 收率：61.44%)。

706、ms (esi, pos. ion) m/z:868.40[m+h]+；

707、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.22 (s, 1h), 11.12 (s, 1h), 8.22(d,

j= 8.3 hz, 1h), 8.08 (d,

j= 6.9 hz, 1h), 7.85 – 7.79 (m, 1h), 7.76 (s, 1h),7.66 (s, 1h), 7.52 (d,

j= 8.3 hz, 2h), 7.33 (s, 1h), 7.17 (d,

j= 8.3 hz, 2h),7.01 (d,

j= 7.6 hz, 1h), 6.93 (d,

j= 7.7 hz, 1h), 5.42 (dd,

j= 12.7, 4.9 hz,1h), 4.32 (dd,

j= 42.6, 10.3 hz, 2h), 3.65 – 3.57 (m, 1h), 3.41 (d,

j= 11.3 hz,5h), 3.29 (d,

j= 7.7 hz, 2h), 3.25 (dd,

j= 9.1, 3.2 hz, 2h), 3.17 (s, 1h), 3.07– 2.99 (m, 1h), 2.95 (t,

j= 12.6 hz, 2h), 2.77 – 2.61 (m, 8h), 2.13 – 2.05 (m,1h), 1.78 (ddd,

j= 20.2, 17.4, 10.7 hz, 10h), 1.55 (dd,

j= 25.2, 12.6 hz, 7h).

708、实施例20

709、3-[[4-[1-[2-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]哌啶-1-基]乙基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

710、

711、依次向反应瓶中加入(r)-5-[3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺 2,2,2-三氟乙酸盐 (0.18 g, 0.30 mmol)、2-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]哌啶-1-基]乙醛(0.12 g, 0.30 mmol) 、n,n-二甲基乙酰胺 (10 ml)和三乙胺 (0.18 g, 1.80 mmol)，室温下反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.32 g, 1.5 mmol)，室温反应16小时，停止反应。加入水（30 ml），室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用水（30 ml）洗涤，经柱层析（dcm:meoh(v:v) =30:1~10:1）纯化得到标题化合物为黄色固体 (0.08g, 收率：30.34%)。

712、ms (esi, pos. ion) m/z:868.40[m+h]+；

713、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.28 (s, 1h), 11.14 (s, 1h), 8.50(d,

j= 7.7 hz, 1h), 8.14 (d,

j= 6.2 hz, 1h), 7.90 (s, 1h), 7.78 (s, 1h), 7.68(s, 1h), 7.57 (d,

j= 7.2 hz, 2h), 7.35 (s, 2h), 7.18 (d,

j= 19.7 hz, 3h), 5.46(d,

j= 7.8 hz, 1h), 4.32 (d,

j= 13.5 hz, 3h), 3.73 (s, 6h), 3.31 (ddd,

j= 68.9,42.5, 35.9 hz, 9h), 3.02 (d,

j= 61.2 hz, 4h), 2.90 – 2.61 (m, 6h), 2.54 (s,1h), 2.32 – 1.96 (m, 7h), 1.86 (d,

j= 57.6 hz, 5h), 1.57 (s, 1h).

714、实施例21

715、3-[[4-[1-[2-[1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

716、

717、依次向反应瓶中加入5-(哌啶-1-基)-3-[[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.10 g, 0.24 mmol)、2-[1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]哌啶-4-基]乙醛 (0.097 g, 0.24 mmol)、n,n-二甲基乙酰胺 (10ml)和三乙胺 (0.15 g, 1.44 mmol)，室温下反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.25g, 1.2 mmol)，室温反应10小时，停止反应。加入水（30 ml），室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用水（30ml）洗涤，经柱层析（dcm:meoh (v:v) =50:1~20:1）纯化得到标题化合物为橙色固体 (0.110 g, 收率：59.58%)。

718、ms (esi, pos. ion) m/z:770.3[m+h]+；

719、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ (ppm) 11.11 (s, 1h), 9.04 (s, 1h), 8.22(d,

j= 8.2 hz, 1h), 8.08 (d,

j= 6.8 hz, 1h), 7.82 (t,

j= 7.5 hz, 1h), 7.74 (s,1h), 7.66 (s, 1h), 7.54 (d,

j= 8.0 hz, 2h), 7.32 (s, 1h), 7.19 (d,

j= 7.9 hz,2h), 7.01 (d,

j= 7.4 hz, 1h), 6.93 (d,

j= 7.5 hz, 1h), 5.42 (d,

j= 7.8 hz, 1h),3.67 (s, 4h), 3.40 (s, 4h), 3.00 – 2.89 (m, 1h), 2.79 – 2.69 (m, 3h), 2.69 –2.54 (m, 3h), 2.12 – 2.03 (m, 1h), 1.99 (d,

j= 11.7 hz, 1h), 1.85 (s, 4h),1.76 (s, 2h), 1.59 (t,

j= 36.3 hz, 10h), 1.33 (s, 3h).

720、实施例22

721、3-[[4-[2-[1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基]氮杂环丁烷-3-基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]苯基]氨基]-5-[r-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

722、

723、依次向反应瓶中加入r-5-[(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.08 g, 0.14 mmol)、三乙胺 (0.06 ml，0.42 mmol) 、1,2-二氯乙烷 (8 ml) 、乙醇 (2 ml) 、乙酸 (0.06 ml，1.12 mmol) 和3-[6-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮 (0.054 g,0.15 mmol)，然后加入氰基硼氢化钠 (0.035 g, 0.56 mmol)，室温反应29小时，停止反应。减压浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷:甲醇 (v:v) =30:1-20:1) 分离得到标题化合物为红色固体 (0.031 g, 25.3%)。

724、ms (esi, pos. ion) m/z:852.95 [m+h]+；

725、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.20 (s, 1h), 11.10 (s, 1h), 8.28(d,

j= 8.3 hz, 1h), 8.09 (d,

j= 7.0 hz, 1h), 7.83 – 7.68 (m, 2h), 7.65 (s, 1h),7.48 (d,

j= 8.3 hz, 2h), 7.34 (s, 1h), 7.12 (d,

j= 8.3 hz, 2h), 7.02 (d,

j= 7.7hz, 1h), 6.31 (d,

j= 7.5 hz, 1h), 5.42 (dd,

j= 12.4, 4.8 hz, 1h), 4.41 – 4.27(m, 2h), 4.24 (s, 2h), 4.00 (s, 2h), 3.61 (s, 1h), 3.34 – 3.26 (m, 4h), 3.24(d,

j= 4.2 hz, 2h), 3.05 – 2.89 (m, 4h), 2.81 – 2.72 (m, 1h), 2.69 (s, 3h),2.63 (s, 2h), 2.39 (d,

j= 11.6 hz, 2h), 2.12 – 1.95 (m, 3h), 1.82 (d,

j= 10.9hz, 3h), 1.71 (d,

j= 11.6 hz, 2h), 1.53 (t,

j= 12.3 hz, 3h), 1.47 – 1.36 (m,2h).

726、实施例23

727、3-[[4-[1-[[1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-苯并[d]异噁唑基]哌啶-4-基]甲基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[r-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

728、

729、依次向反应瓶中加入r-5-[(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.07 g, 0.14 mmol)、三乙胺 (0.12 ml，0.84 mmol) 、n,n-二甲基乙酰胺 (4 ml)和1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并[d]异噁唑-6-基]哌啶-4-甲醛 (0.057 g, 0.17 mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.15 g, 0.70 mmol)，室温继续反应17小时，停止反应。加入水 (20 ml) 和乙酸乙酯 (40ml)，室温搅拌20 min，分液，收集乙酸乙酯层，再用水（10 ml×2）洗涤，有机相减压浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷:甲醇 (v:v) =40:1-20:1) 分离得到标题化合物为黄色固体(0.075 g, 68.7%)。

730、ms (esi, pos. ion) m/z: 804.6[m+h]+。

731、实施例24

732、r-3-((4-(1-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成

733、

734、依次向反应瓶中加入r-5-[(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.11 g, 0.21 mmol)、三乙胺 (0.18 ml，1.26 mmol)、n,n-二甲基乙酰胺 (5 ml)和1-(3-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂环丙烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-7-基)哌啶-4-甲醛 (0.090 g, 0.25 mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.22 g, 1.05 mmol)，室温继续反应21小时，停止反应。加入水 (20 ml)和乙酸乙酯 (40 ml)，室温搅拌20 min，分液，收集乙酸乙酯层，再用水（10 ml×2）洗涤，有机相减压浓缩，粗品经柱层析 (二氯甲烷:甲醇 (v:v) =30:1-25:1) 分离得到标题化合物为黄色固体 (0.108 g, 61.8%)。

735、ms (esi, pos. ion) m/z: 819.10[m+h]+；

736、1h nmr (600 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.20 (s, 1h), 10.55 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.51-7.50 (m, 2h), 7.33 (s, 1h), 7.30-7.28 (m, 1h),7.18-7.17 (m, 2h), 7.02-7.01(m, 2h), 4.37-4.36 (m, 1h), 4.30-4.28 (m, 1h),4.25 (s, 3h), 3.90-3.88 (m, 2h), 3.64-3.60 (m, 1h), 3.31-3.29 (m, 3h), 3.28 –3.24 (m, 3h), 3.04-2.94 (m, 4h), 2.76 (t,

j= 6.7 hz, 2h), 2.72 (s, 3h), 2.71 –2.63 (m, 2h), 2.45 (s, 1h), 2.26 (s, 2h), 2.04 – 1.95 (m, 2h), 1.92 – 1.86(m, 2h), 1.83-1.82 (m, 2h), 1.77-1.75 (m, 4h), 1.62 (d, j = 31.3 hz, 2h),1.60-1.53 (m, 1h), 1.46 – 1.36 (m, 2h).

737、实施例25

738、3-[(4-((1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

739、

740、步骤1: 3-[4-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮的合成

741、依次向反应瓶中加入1-(6-溴-1,2-苯并噁唑-3-基)-1,3-二氮烷-2,4-二酮(2.50 g, 8.06 mmol)，吖丁啶-3-基甲醇盐酸盐 (1.64 g, 13.30 mmol)，(sp-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯 (0.75 g, 0.89 mmol)，碳酸铯 (8.67 g, 26.61 mmol)和1,4-二氧六环 (90 ml)，反应体系置换氮气3次，氮气氛围下升温至100℃搅拌反应3小时。反应结束后，冷却至室温，浓缩拌样，经柱层析（dcm:meoh(v:v) =50:1~20:1）纯化得到标题化合物为浅棕色固体(0.85g,收率：33.33%)。

742、ms (esi, pos. ion) m/z: 345.10 [m+h]+；

743、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.09 (s, 1h), 6.95 (t,

j= 8.0 hz,1h), 6.72 (d,

j= 7.8 hz, 1h), 6.64 (d,

j= 8.2 hz, 1h), 5.32 (dd,

j= 12.6, 5.3hz, 1h), 4.76 (t,

j= 5.3 hz, 1h), 3.86 (t,

j= 7.3 hz, 2h), 3.65 – 3.58 (m, 4h),3.57 (s, 3h), 2.89 (dd,

j= 17.4, 12.5 hz, 1h), 2.00 – 1.91 (m, 2h), 1.72 –1.55 (m, 2h)。

744、步骤2: 1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-甲醛的合成

745、依次向反应瓶中加入3-[4-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.15 g, 3.34 mmol)、二氯甲烷 (30 ml)、二甲基亚砜 (1.15 ml) 和三乙胺 (4.64 ml, 33.4 mmol)，随后加入三氧化硫吡啶 (4.25g, 26.72 mmol)，加入完毕后，室温搅拌反应12小时。反应结束后，反应液加入水（30 ml），静置分液，收集有机相，水相采用乙酸乙酯（20 ml×3）萃取，合并有机相，浓缩拌样，经柱层析（dcm:meoh (v:v) =50:1~20:1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体 (355mg, 收率：31.05%)。

746、ms (esi, pos. ion) m/z: 343.10 [m+h]+。

747、步骤3: 3-[(4-((1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

748、依次向反应瓶中加入5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-哌啶-4-基)苯基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐 (200 mg, 0.34 mmol)、1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-甲醛 (116.40 mg, 0.34 mmol)、n,n-二甲基乙酰胺 (10 ml) 和三乙胺 (0.24 ml, 1.70mmol)，室温搅拌反应1小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (360.30 mg, 1.70 mmol)，加入完毕后，继续室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液（10 ml）淬灭反应，乙酸乙酯（15 ml×2）萃取，合并有机相，有机相依次经过水（15 ml×3）和饱和食盐水（15 ml）洗涤，收集有机相，浓缩拌样，经柱层析（dcm:meoh (v:v) =50:1~15:1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体（56 mg, 收率：20.61%）。

749、ms (esi, pos. ion) m/z:805.15 [m+h]+；

750、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.22 (s, 1h), 11.09 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.52 (d,

j= 7.3 hz, 2h), 7.34 (s, 1h), 7.16 (d,

j= 7.5hz, 2h), 6.97 (t,

j= 7.3 hz, 1h), 6.75 (d,

j= 7.4 hz, 1h), 6.67 (d,

j= 7.7 hz,1h), 5.34 (d,

j= 8.0 hz, 1h), 4.32 (dd,

j= 24.3, 11.5 hz, 2h), 3.97 (s, 2h),3.54 (d,

j= 39.8 hz, 7h), 3.26 (d,

j= 12.2 hz, 5h), 2.97 (ddd,

j= 39.1, 25.3,13.1 hz, 7h), 2.79 – 2.55 (m, 7h), 2.06 – 1.64 (m, 9h).

751、实施例26

752、3-[[4-[1-[1-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

753、

754、依次向反应瓶中加入(r)-5-[3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 (0.1 g, 0.19 mmol)、氯仿 (10 ml)、三乙胺 (0.058 g, 0.57 mmol)和3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 (0.069 g, 0.21 mmol)，60℃反应1小时，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.20 g, 0.95 mmol)，室温反应11小时，停止反应。减压浓缩，粗品经柱层析（dcm:meoh (v:v) =50:1-30:1）纯化得到标题化合物为黄色固体(0.1g, 收率：65.13%)。

755、ms (esi, pos. ion) m/z: 791.4[m+h]+；

756、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.20 (s, 1h), 11.10 (s, 1h), 7.76(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.50 (d,

j= 8.4 hz, 2h), 7.34 (s, 1h), 7.16 (d,

j= 8.4hz, 2h), 6.97 (t,

j= 8.0 hz, 1h), 6.75 (d,

j= 7.8 hz, 1h), 6.69 (d,

j= 8.2 hz,1h), 5.33 (dd,

j= 12.4, 5.1 hz, 1h), 4.32 (dd,

j= 23.3, 12.2 hz, 2h), 3.93 (s,2h), 3.63 (d,

j= 6.3 hz, 3h), 3.59 (s, 3h), 3.31 (d,

j= 7.3 hz, 2h), 3.24 (dd,

j= 14.7, 7.0 hz, 3h), 3.07 – 2.94 (m, 2h), 2.90 (d,

j= 10.4 hz, 3h), 2.71 (s,3h), 2.65 (dd,

j= 20.9, 10.4 hz, 2h), 2.44 (d,

j= 12.1 hz, 1h), 2.05 – 1.92 (m,3h), 1.79 (t,

j= 16.0 hz, 5h), 1.68 – 1.53 (m, 3h).

757、实施例27

758、(r)-3-[(4-{1-[(1-{3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-6-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-5-[3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

759、

760、依次向反应瓶中加入1-(3-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂环己烷-1-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-6-基)氮杂环丁烷-3-甲醛（85 mg, 0.25 mmol）、5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-[(4-(哌啶-4-基)苯基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐（0.15 g,0.25 mmol）、三氯甲烷（15 ml）和三乙胺（126.49 mg, 1.25 mmol），60℃搅拌反应1小时，随后将体系冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠（264.93 mg, 1.25 mmol），室温搅拌反应17小时。停止反应，减压浓缩，粗品经柱层析（dcm:meoh (v:v) =50:1~15:1）纯化得到标题化合物为青黄色固体（122 mg,收率：61.35%）。

761、ms (esi, pos. ion) m/z: 808.40 [m+h]+；

762、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.21 (s, 1h), 10.52 (s, 1h), 7.77(s, 1h), 7.67 (s, 1h), 7.51 (d,

j= 8.2 hz, 2h), 7.35 (s, 1h), 7.27 (d,

j= 12.7hz, 1h), 7.17 (d,

j= 8.3 hz, 2h), 6.54 (d,

j= 7.5 hz, 1h), 4.33 (dd,

j= 27.5,11.7 hz, 2h), 4.11 (dd,

j= 10.4, 5.2 hz, 3h), 3.91 – 3.86 (m, 5h), 3.64 (d, j= 14.4 hz, 3h), 3.30 – 3.24 (m, 2h), 3.17 (d,

j= 5.2 hz, 3h), 3.08 – 2.91 (m,5h), 2.74 (d, j = 9.2 hz, 5h), 2.63 (s, 1h), 2.06 (s, 2h), 1.80 (dd,

j= 25.7,11.0 hz, 5h), 1.61 (s, 3h).

763、实施例28

764、(r)-3-[(4-{2-[(1-{3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-6-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯基)氨基]-5-[3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

765、

766、依次向反应瓶中加入3-[(4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基]-5-[(3r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐（136.08 mg, 0.23mmol）、1-(3-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂环己烷-1-基)-5-氟-1-甲基-1h-吲唑-6-基)氮杂环丁烷-3-甲醛（79.43 mg, 0.23 mmol）、三氯甲烷（15 ml）和三乙胺（116.37 mg, 1.15mmol），60℃搅拌反应1小时；随后冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠（243.73 mg, 1.15mmol），室温搅拌反应12小时。停止反应，减压浓缩，粗品经柱层析（二氯甲烷:甲醇(v:v) =50:1~15:1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体 (132 mg, 收率：67.68%)。

767、ms (esi, pos. ion) m/z: 848.30 [m+h]+；

768、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.22 (s, 1h), 10.52 (s, 1h), 7.77(s, 1h), 7.66 (s, 1h), 7.50 (d, j = 8.3 hz, 2h), 7.34 (s, 1h), 7.27 (d, j =12.8 hz, 1h), 7.13 (d, j = 8.3 hz, 2h), 6.53 (d, j = 7.4 hz, 1h), 4.33 (dd, j= 28.1, 13.0 hz, 2h), 4.15 – 4.03 (m, 3h), 3.88 (d, j = 8.9 hz, 5h), 3.70 (s,2h), 3.62 (s, 2h), 3.30 – 3.24 (m, 3h), 3.17 (d, j = 5.2 hz, 2h), 3.09 – 2.91(m, 4h), 2.77 – 2.66 (m, 6h), 2.37 (d, j = 25.8 hz, 2h), 1.83 (d, j = 10.8hz, 3h), 1.71 (d, j = 10.6 hz, 3h), 1.52 (d, j = 12.6 hz, 3h), 1.45 – 1.33(m, 3h).

769、实施例29

770、3-[[4-[1-[[1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-7-基]哌啶-4-基]甲基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

771、

772、步骤1: 3-(7-溴-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)哌啶-2,6-二酮的合成

773、依次向反应瓶中加入7-溴苯并[d]恶唑-2(3h)-酮 (1.00 g, 4.67 mmol)、碳酸铯(3.04 g, 9.34 mmol)和n,n-二甲基甲酰胺 (10 ml)，室温搅拌30分钟后，加入3-溴哌啶-2,6-二酮（1.79 g, 9.34 mmol），升至50℃搅拌反应17小时。停止反应，加入水（100 ml），用乙酸乙酯（60 ml×3）萃取，合并有机层，用水（200 ml）洗涤，减压浓缩，经柱层析（pe:ea(v:v) =2:1~ea）纯化得到标题化合物为白色固体(0.85 g, 收率：55%)。

774、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.26 (s, 1h), 7.39 (d, j = 8.2 hz,1h), 7.31 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.19 (t, j = 8.1 hz, 1h), 5.40 (dd, j = 13.0,5.2 hz, 1h), 2.95 – 2.81 (m, 1h), 2.74 – 2.62 (m, 2h), 2.26 – 2.14 (m, 1h)。

775、步骤2: 3-[7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基]哌啶-2,6-二酮的合成

776、依次向反应瓶中加入3-(7-溴-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基)哌啶-2,6-二酮(0.20 g, 0.62 mmol)、4-(二甲氧基甲基)-哌啶 (0.20 g, 1.24 mmol)、(sp-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯（0.052 g, 0.062 mmol）、碳酸铯 (0.40 g, 1.24 mmol) 和1,4-二氧六环 (10 ml)，氮气保护，升至100℃反应1小时。停止反应，反应液减压浓缩，经柱层析（dcm:meoh (v:v) =200:1~100:1）纯化得到标题化合物为白色固体 (0.10 g, 收率：40%)。

777、ms (esi, pos. ion) m/z: 404.0[m+h]+；

778、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.21 (s, 1h), 7.08 (t, j = 8.1 hz,1h), 6.77 (d, j = 7.8 hz, 1h), 6.70 (d, j = 8.4 hz, 1h), 5.33 (dd, j = 12.8,5.3 hz, 1h), 4.12 (d, j = 6.5 hz, 1h), 3.68 (d, j = 11.9 hz, 2h), 3.29 (s,6h), 2.95 – 2.82 (m, 1h), 2.69 (dt, j = 15.7, 10.7 hz, 4h), 2.14 (dd, j =10.2, 5.0 hz, 1h), 1.75 (d, j = 10.3 hz, 3h), 1.39 (q, j = 12.3 hz, 2h)。

779、步骤3: 1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-4-甲醛的合成

780、依次向反应瓶中加入3-[7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2h)-基]哌啶-2,6-二酮 (0.05 g, 0.12 mmol)、四氢呋喃 (3.5 ml)和盐酸水溶液（4n，1.65 ml），室温搅拌反应3小时。停止反应，加氨水调ph至碱性，用乙酸乙酯（5 ml×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，经柱层析（pe:ea (v:v) =1:1~1:3）纯化得到标题化合物为白色固体(0.035 g, 收率：79%)。

781、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.20 (s, 1h), 9.66 (s, 1h), 7.09 (t,j = 8.1 hz, 1h), 6.79 (d, j = 7.9 hz, 1h), 6.73 (d, j = 8.4 hz, 1h), 5.33(dd, j = 12.9, 5.4 hz, 1h), 3.58 (d, j = 12.3 hz, 2h), 2.90 (dd, j = 26.2,14.3 hz, 3h), 2.67 (ddd, j = 18.8, 14.6, 4.1 hz, 2h), 2.55 (d, j = 10.6 hz,1h), 2.15 (dd, j = 10.2, 5.2 hz, 1h), 1.98 (d, j = 9.4 hz, 2h), 1.65 (td, j =14.0, 3.6 hz, 2h)。

782、步骤4: 3-[[4-[1-[[1-[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-7-基]哌啶-4-基]甲基]哌啶-4-基]苯基]氨基]-5-[(r)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成

783、依次向反应瓶中加入1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)哌啶-4-甲醛 (0.33 g, 0.92 mmol)、(r)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.60 g, 1.03mmol)、氯仿 (50 ml)和三乙胺 (0.77 ml)，升至60℃搅拌1小时，降至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.97g, 4.60 mmol)，室温搅拌反应5小时。停止反应，反应液减压浓缩，粗品经柱层析（dcm:meoh (v:v) =40:1~20:1）纯化得到标题化合物为淡黄色固体(0.67 g, 收率：88%)。

784、ms (esi, pos. ion) m/z: 820.2[m+h]+；

785、1h nmr (400 mhz, dmso-

d6) δ(ppm) 11.23 (d, j = 12.0 hz, 2h), 7.78 (s,1h), 7.67 (s, 1h), 7.53 (d, j = 8.3 hz, 2h), 7.35 (s, 1h), 7.18 (d, j = 8.2hz, 2h), 7.09 (t, j = 8.1 hz, 1h), 6.79 (d, j = 7.8 hz, 1h), 6.72 (d, j = 8.4hz, 1h), 5.34 (dd, j = 12.8, 5.2 hz, 1h), 4.33 (dd, j = 23.9, 12.0 hz, 2h),3.65 (dd, j = 32.4, 11.0 hz, 4h), 3.08 (dd, j = 14.6, 7.3 hz, 4h), 3.03 –2.75 (m, 6h), 2.72 (s, 3h), 2.71 – 2.57 (m, 4h), 2.15 (dd, j = 10.1, 5.0 hz,1h), 1.82 (dd, j = 33.3, 18.3 hz, 9h), 1.56 (d, j = 11.5 hz, 1h), 1.43 – 1.28(m, 3h), 1.25 (d, j = 10.7 hz, 3h).

786、生物试验

787、实施例a 本发明化合物对hek293细胞中btk和btk-c481s蛋白的降解作用实验

788、实验方法1

789、将hek293-btk- wt-oe cells细胞接种在实验板（384孔平板—corning 354663）中，于5% co237°c细胞培养箱中孵育过夜。通过echo 655加入40 nl系列稀释化合物（最终0.1% dmso），在37°c和5% co2下孵育细胞24 h，并进行ifa检测。加入40 μl固定液固定细胞，室温孵育20 min。去除固定液，用40 μl pbs洗涤2次，每次2 min，用多通道移液枪每孔加40 μl甲醇，室温下孵育10 min。去除甲醇后用40 μl pbs洗涤2次，每次2 min，加20 μlli-cor封闭液，室温孵育1 h。去除封闭液，加入稀释配置好的一抗混合液，4℃孵育过夜。加入稀释配置好的二抗，于室温避光孵育1 h。用1 x pbst洗涤3次，每次3 min。将平板倒置离心。加入20 μl dapi溶液并使用高内涵成像分析仪器进行扫描，并获取仪器读取的数据值。降解率用公式：degradation % = (ave_h-sample) /(ave_h-ave_l)100，其中h=ave(dmso)，l= ave (blank)，sample代表不同药物浓度的数据值。通过方程y=bottom + (top-bottom)/(1+10^((logdc50-x)hillslope)) 拟合数据，并计算出dc50值。实验结果表明：本发明化合物对btk具有降解作用，优选地，部分化合物具有显著的降解作用。本发明部分化合物对hek293-btk-wt-oe细胞中btk-wt蛋白的降解作用实验结果如表a所示。

790、表a：本发明部分化合物对hek293-btk-wt-oe细胞中btk-wt蛋白的降解作用实验结果

791、

792、实验方法2

793、将hek293-btk- c481s -oe cells细胞接种在实验板（384孔平板—corning354663）中，于5% co237°c细胞培养箱中孵育过夜。通过echo 655加入40 nl系列稀释化合物（最终0.1% dmso），在37°c和5% co2下孵育细胞24 h，并进行ifa检测。加入40 μl固定液固定细胞，室温孵育20 min。去除固定液，用40 μl pbs洗涤2次，每次2 min，用多通道移液枪每孔加40 μl甲醇，室温下孵育10 min。去除甲醇后用40 μl pbs洗涤2次，每次2 min，加20 μl li-cor封闭液，室温孵育1 h。去除封闭液，加入稀释配置好的一抗 anti-btk抗体混合液，4℃孵育过夜。加入稀释配置好的二抗af 488 goat anti-rabbit igg (h+l)，于室温避光孵育1 h。用1 x pbst洗涤3次，每次3 min。将平板倒置离心。加入20 μl dapi溶液并使用高内涵成像分析仪器进行扫描，并获取仪器读取的数据值。降解率用公式：degradation% = (ave_h-sample) /(ave_h-ave_l)100，其中h=ave (dmso)，l= ave (blank)，sample代表不同药物浓度的数据值。通过方程y=bottom + (top-bottom)/(1+10^((logdc50-x)hillslope)) 拟合数据，并计算出dc50值。本发明化合物对btk具有降解作用，优选地，部分化合物具有显著的降解作用。本发明部分化合物对hek293-btk-c481s-oe细胞中btk-c481s蛋白的降解作用实验结果如表b所示

794、表b：本发明化合物对hek293-btk-c481s-oe细胞中btk-c481s蛋白的降解作用实验结果

795、

796、实施例b：细胞增殖抑制实验

797、（1）实验方法

798、a）将tmd8或tmd8-btk-c481s细胞株于37℃、5% co2条件下培养于完全培养基。

799、b）将待测化合物分液至96孔板中（每孔待测化合物储液+补充dmso总量为200nl），9个梯度浓度，dmso终浓度为0.1-0.2% [v/v]。

800、c）收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90%以上。

801、d）使用完全培养基调整细胞密度，随后接种于96孔细胞培养板，每孔接种100 μl，共4000个细胞。将96孔板中的细胞置于37℃、5% co2条件下培养120小时，之后进行cellviability分析。

802、e）融化luminescent cell viability detection kit试剂并平衡细胞板至室温30分钟。

803、f）每孔加入100 µl的luminescent cell viability detection kit溶液。

804、g）在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解。

805、h）将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号。

806、i）读取冷光值，收集数据。

807、（2）数据分析：

808、使用graphpad prism软件分析数据，利用非线性s曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算ic50值。

809、细胞存活率(%)= (lum待测化合物-lum培养液对照)/ (lum溶剂对照-lum培养液对照)×100%。

810、实验结果表明，本发明所述化合物对tmd8和tmd8-btk-c481s细胞的增殖具有抑制作用。

811、实施例c：tmd8和rec-1细胞皮下移植瘤模型实验

812、（1）实验方法

813、a）细胞培养和皮下移植瘤模型构建：采用含10%胎牛血清（fbs）及1%双抗的rpmi-1640培养基培养tmd8或rec-1细胞，并置于37℃、5% 二氧化碳培养箱中培养。待细胞生长至对数生长期时，弃原培养基，收集细胞，离心，细胞计数后，用无血清的rpmi-1640培养基调整细胞密度至5×107cells/ml和。以0.1 ml/只的体积注射入nod-scid小鼠背部皮下。待肿瘤生长至100-200mm3后，将动物按肿瘤体积随机分为溶媒对照组和给药组，进行实验。

814、b）肿瘤体积检测和小鼠体重称量：从给药开始，每周测量瘤径大小两次，用于计算肿瘤体积，以及每周称量小鼠体重两次。肿瘤体积（v）计算公式为：v＝1/2×a×b2，其中 a、b分别表示瘤长和瘤宽。

815、c）试验评价指标：采用相对肿瘤增殖率t/c (%) 作为试验评价指标。

816、t/c(%)=(t/t0)/(c/c0)´100 %，其中t、c为实验结束时的肿瘤体积；t0、c0为实验开始时的肿瘤体积。

817、评价标准为：t/c (%)>40% （即tgi (%) ≤ 60 % ）为无效；评价标准为：t/c (%)≤ 40%（即tgi (%)>60 %） 并经统计学处理

p<0.05 为有效。

818、若t>t0,肿瘤生长抑制率（tgi）% = [ 1-t/c ] ´100%；

819、若t

820、d）数据统计分析：用单因素方差分析（one-way anova）检验方法对数据进行分析。p<0.05被认为具有显著性差异。

821、结论：本发明化合物有效抑制tmd8和rec-1细胞皮下移植瘤模型生长，部分化合物显著抑制tmd8和rec-1细胞皮下移植瘤模型生长。

822、实施例d：被动皮肤过敏反应（passive cutaneous anaphylaxis，pca）模型实验

823、（1）实验方法

824、a）pca模型建立：动物通过耳皮内注射anti-dnp ige，耳皮内注射等体积的pbs，作为正常对照组。注射抗体24小时后，静脉注射dnp-has和evans blue（伊文思蓝）混合物200μl。

825、b）动物分组和给药：按照动物体重随机分组并给予药物治疗（造模前一天开始给药）。

826、c）evans blue染料定量分析：注射dnp-hsa/bsa和evans blue混合物后1 h，对鼠实施安乐死，耳朵拍照后，提取耳朵的evans blue，然后使用酶标仪测量evans blue吸光度，根据标准曲线计算每毫克耳组织中的evans blue渗漏量。

827、d）临床观察：每天监测动物的健康状况及死亡情况，例常检查包括动物的活动能力，饮食，体重，眼睛，毛发和其他异常行为，外观体征或其他不正常情况。基于各组动物数量记录组内动物死亡数和副作用。若动物健康状况持续恶化，或有严重疾病，或疼痛，须处以安乐死。有以下情况者，通知兽医并处以安乐死。

828、e）数据统计分析：用单因素方差分析（one-way anova）检验方法对数据进行分析。p<0.05被认为具有显著性差异

829、结论：本发明化合物可缓解ige和dnp-hsa诱导的小鼠被动皮肤过敏反应，显著降低evans blue渗漏量。

830、实施例e：小鼠、大鼠、犬和猴经静注或灌胃定量本发明化合物后的药代动力学评价

831、1）受试动物：受试动物均为健康动物，包括小鼠、大鼠、犬和猴，具体情况如表1所示：

832、表1

833、

834、2）试验方法：

835、对本发明化合物进行小鼠、大鼠、犬和猴体内的药代动力学评估，具体步骤如下：

836、(1)化合物溶液的配制：

837、静脉注射（iv）配置成澄清溶液，0.22μm或0.45μm有机溶剂滤头过滤，灌胃（ig）采用溶液或混悬给药。

838、(2)动物分组与给药：

839、饮食饮水限制：动物称重或给药前禁食≥12个小时，给药前后1小时限制饮水。

840、动物分组数量（iv/ig）：1~3只/组；

841、给药部位选择：啮齿类动物iv通常为尾静脉、足静脉；犬选择前肢内侧头静脉或后肢外侧小隐静脉；猴选择上肢头静脉或下肢隐静脉，股静脉。ig经口灌胃。

842、给药体积通常为：iv 1~5 ml/kg，ig 5~10 ml/kg；

843、(3)样本采集与处理：

844、血液采集：按既定取血时间点采血8~13个时间点，血低温离心分离血浆，-70℃保存。

845、(4)药物浓度检测：采用高效液相色谱-串联质谱联用（lc-ms/ms）技术进行定量分析。所述液相色谱系统配备真空脱气机、四元梯度泵、自动进样器及恒温柱温箱；所述质谱系统采用电喷雾电离（esi）源，为三重四极杆复合线性离子阱质谱仪。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，在mrm模式下测定样品中待测化合物的浓度。

846、(5)药代参数计算：使用非房室模型（winnonlin®）计算 auc 、cmax、tmax、t1/2等。

847、实验结果表明，在小鼠、大鼠、犬和猴体内通过静脉注射给药和灌胃给药的方式测定的本发明化合物具有暴露量值大，清除率低，生物利用度高等较好的药代动力学性质，说明本发明化合物成药性更好，具有更好的临床应用前景。本发明部分化合物在小鼠体内的cmax和auclast数据如下表c所示。

848、表c

849、

850、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

851、尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。