KIF18A抑制剂及其应用的制作方法

本发明涉及医药，具体涉及kif18a抑制剂、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体在制备治疗和/或预防由kif18a介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、驱动蛋白分子是以微管为轨道的马达蛋白，在细胞器迁移、组织器官发育、信号传导、有丝分裂、减数分裂等过程中发挥重要作用。驱动蛋白kinesin-8家族的多种微管结合蛋白(microtubule-associated protein，map)通过影响微管的聚合和解聚行使着调控微管动态不稳定性的功能。据报道，驱动蛋白家族与多种癌症的侵袭、转移和预后不良密切相关。越来越多的驱动蛋白家族成员被认为与肿瘤的发生和进展有关。kif18a是kinesin-8家族的一员，是一种多功能蛋白，它利用三磷酸腺苷(atp)水解产生力并沿着微管移动。它参与多种细胞功能，包括细胞分裂、细胞运动、微管动力学和细胞器运输。kif18a会影响细胞分化以及癌症发展。已有研究表明，kif18a与肿瘤行为有关，可用作乳腺癌、结直肠癌和肝细胞癌的潜在生物标志物。

2、遗传不稳定性是肿瘤细胞的共同特征，大量肿瘤细胞表现出染色体的频繁丢失或增加。这种染色体不稳定性(chromosomal instability，cin)主要是由于缺陷导致染色体和有丝分裂纺锤体微管之间的异常相互作用，进而增加染色体分离错误。与染色体稳定的细胞相比，cin细胞显示纺锤体微管聚合增加，纺锤体微管和动粒之间的附着物周转减少，动粒是在有丝分裂染色体的着丝粒区域组装的特殊蛋白质结构。因此，cin细胞可能特别容易受到针对微管细胞骨架的抗有丝分裂疗法的影响。

3、有丝分裂cin细胞中改变的微管动力学使它们特别依赖kif18a来减少动粒-微管周转并限制微管生长。在缺失kif18a活性的情况下，会发生中心体断裂，并且有丝分裂进程会减慢或停止。kif18a对于体内二倍体体细胞的增殖在很大程度上是可有可无的，但对于cin肿瘤细胞的增殖是必需的。在抑制kif18a后，cin肿瘤细胞表现出有丝分裂延迟、多极纺锤体和细胞死亡增加。因此，kif18a可能是特异性抑制cin肿瘤细胞生长的有效靶点，同时在体细胞、二倍体细胞中具有相对较低的毒性。

4、综上所述，以kif18a为靶点开发抑制剂将为不同类型肿瘤的治疗提供新的思路和策略。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种kif18a抑制剂及其应用。具体技术方案如下：

2、在某些实施方案中，本发明首先提供了通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体：

3、

4、其中，

5、x1、x3分别独立地选自n或cra；

6、x2选自c(o)、s(o)2、s(o)、o、s、nrc或crarb；

7、x5选自n或cra；

8、x8选自c(o)、o、nrc2或cra2rb2；

9、x9选自c(o)、o、nrc3或cra3rb3；

10、x10选自c(o)、o、nrc4或cra4rb4；

11、x11选自c(o)、o、nrc5或cra5rb5；

12、x6选自c(o)、o、nrc6或cra6rb6；

13、x7选自c(o)、o、nrc7或cra7rb7；

14、x4选自n或cra8；

15、r1、r2、r3、r4、r5每次出现时分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，-c(o)-nh2，-s(o)2-nh2，任选被1个或多个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c2-6烯基、-(l1)q-c2-6炔基、-(l1)q-c1-6烷氧基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、-(l1)q-3-12元环烷基、-(l1)q-3-12元杂环基、-(l1)q-6-10元芳基、-(l1)q-5-12元杂芳基、-(l1)q-5-12元螺环基、-(l1)q-5-12元螺杂环基、-(l1)q-5-12元桥环基、-(l1)q-5-12元桥杂环基；

16、l、l1每次出现时分别独立地选自-c(o)-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-nrc1-、-cra1rb1-；

17、ra、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、rb、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7每次出现时分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、c1-6烷基氨酰基、c1-6烷基酰氨基、c1-6烷基磺酰氨基、c1-6烷基氨基磺酰基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-8元环烷基或-3-8元杂环基；

18、或者，ra2与rb2、ra3与rb3、ra4与rb4或ra5与rb5连同其所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，所述3-8元环烷基或3-8元杂环基任选被一个或多个q2取代；

19、q1、q2每次出现时分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，c1-6烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c1-6烷氧基，羟基c1-6烷基，羧基c1-6烷基，氨基c1-6烷基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，c1-6烷基氨基，二(c1-6烷基)氨基，-c(o)-nh2，c1-6烷基羰基，c1-6烷基氧基羰基，c1-6烷基磺酰基，c1-6烷基氨基磺酰基，c1-6烷基磺酰氨基，任选被1-4个取代基p1取代的3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、5-12元螺环基或5-12元螺杂环基，所述取代基p1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；

20、ra8选自氘，氯，溴，碘，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、c1-6烷基氨酰基、c1-6烷基酰氨基、c1-6烷基磺酰氨基、c1-6烷基氨基磺酰基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、-(l1)q-3-12元环烷基、-(l1)q-3-12元杂环基，所述-(l1)q-3-12元环烷基、-(l1)q-3-12元杂环基任选被卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基取代；

21、rc、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7每次出现时分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基；

22、m、n、q每次出现时分别独立地为0-6的整数；

23、n1、n2分别独立地为0-4的整数。

24、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一r1、r2、r3、r4、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，-c(o)-nh2，-s(o)2-nh2，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、-(l1)q-3-10元环烷基、-(l1)q-3-10元杂环基、-(l1)q-6-10元芳基、-(l1)q-5-10元杂芳基、-(l1)q-5-11元螺环基、-(l1)q-5-11元螺杂环基。

25、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-3-10元环烷基、-(l1)q-3-10元杂环基、-(l1)q-6-10元芳基、-(l1)q-5-10元杂芳基、-(l1)q-5-11元螺环基、-(l1)q-5-11元螺杂环基。

26、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-5-10元环烷基、-(l1)q-5-10元杂环基、-(l1)q-7-11元螺环基、-(l1)q-7-11元螺杂环基。

27、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-4个取代基q1取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、5-10元环烷基、5-10元杂环基、7-11元螺环基、7-11元螺杂环基。

28、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-3个取代基q1取代的5-6元杂环基、7-10元螺杂环基。

29、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-3个取代基q1取代的5-6元含氮杂环基、7-9元含氮螺杂环基。

30、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2选自任选被1-3个取代基q1取代的8元含氮螺杂环基；r5选自氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基。

31、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2、r5分别独立地选自氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-3个取代基q1取代的如下结构：

32、

33、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2选自任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-3-10元环烷基、-(l1)q-3-10元杂环基、-(l1)q-6-10元芳基、-(l1)q-5-10元杂芳基、-(l1)q-5-11元螺环基、-(l1)q-5-11元螺杂环基；

34、r5选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-3-10元环烷基、-(l1)q-3-10元杂环基、-(l1)q-6-10元芳基、-(l1)q-5-10元杂芳基、-(l1)q-5-11元螺环基、-(l1)q-5-11元螺杂环基。

35、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2选自任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-5-10元环烷基、-(l1)q-5-10元杂环基、-(l1)q-7-11元螺环基、-(l1)q-7-11元螺杂环基；

36、r5选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-5-10元环烷基、-(l1)q-5-10元杂环基、-(l1)q-7-11元螺环基、-(l1)q-7-11元螺杂环基。

37、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2选自任选被1-3个取代基q1取代的5-6元杂环基、7-10元螺杂环基；r5选自氢，卤素，羧基，羟基，氨基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基。

38、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2选自任选被1-3个取代基q1取代的5-6元含氮杂环基、7-9元含氮螺杂环基；r5选自氢，卤素，羧基，羟基，氨基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基。

39、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r2选自任选被1-3个取代基q1取代的5-6元杂环基、7-10元螺杂环基。

40、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r5选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，羟基c1-6烷基，氨基c1-6烷基，羧基c1-6烷基。

41、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r1、r4分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，氰基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基。

42、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r1、r4分别独立地选自氘，氢，卤素，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基。

43、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r1、r4分别独立地选自氘、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

44、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一l、每一l1分别独立地选自-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(rc1)-、-cra1rb1-。

45、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一l、每一l1分别独立地选自-c(o)-、-s(o)2-、-n(rc1)-。

46、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，-(l)n-选自-n(rc1)c(o)-或-c(o)n(rc1)-。

47、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，-(l1)q-选自-n(rc1)c(o)-、-c(o)n(rc1)-、-n(rc1)s(o)2-、-s(o)2n(rc1)-、-s(o)2-、-s(o)n(rc1)-、-c(o)-、-n(rc1)-。

48、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，-(l1)q-选自-n(rc1)s(o)2-、-s(o)2n(rc1)-、-s(o)2-。

49、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-3-12元环烷基、-(l1)q-3-12元杂环基、-(l1)q-6-10元芳基、-(l1)q-5-12元杂芳基。

50、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自任选被1-3个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-3-6元环烷基、-(l1)q-3-6元杂环基。

51、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自任选被1-4个取代基q1取代的-c(o)n(rc1)2、-n(rc1)s(o)2-c1-6烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元环烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)2n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元杂环基、-s(o)2-c1-6烷基、-s(o)2-3-6元环烷基、-s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)n(rc1)-3-6元杂环基、-n(rc1)c(o)-c1-6烷基、-n(rc1)c(o)-3-6元环烷基、-n(rc1)c(o)-3-6元杂环基、-c(o)n(rc1)-c1-6烷基、-c(o)n(rc1)-3-6元环烷基、-c(o)n(rc1)-3-6元杂环基、-c(o)-c1-6烷基、-c(o)-3-6元环烷基、-c(o)-3-6元杂环基、-n(rc1)-c1-6烷基。

52、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自任选被1-4个取代基q1取代的-c(o)n(rc1)2、-n(rc1)s(o)2-c1-6烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元环烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)2n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元杂环基、-s(o)2-c1-6烷基、-s(o)2-3-6元环烷基、-s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)n(rc1)-3-6元杂环基、-n(rc1)-c1-6烷基。

53、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自任选被1-3个取代基q1取代的-n(rc1)s(o)2-c1-6烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元环烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)2n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元杂环基、-s(o)2-c1-6烷基、-s(o)2-3-6元环烷基、-s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)n(rc1)-c1-6烷基、-n(rc1)-c1-6烷基。

54、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自任选被1-3个取代基q1取代的-n(rc1)s(o)2-c1-6烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元环烷基、-s(o)2n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)2-c1-6烷基、-s(o)2-3-6元环烷基、-n(rc1)-c1-6烷基。

55、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自任选被1-3个取代基q1取代的-n(h)s(o)2-c1-4烷基、-n(h)s(o)2-3-6元环烷基、-s(o)2n(h)-c1-4烷基、-s(o)2n(h)-3-6元环烷基、-s(o)2-c1-4烷基、-s(o)2-3-6元环烷基、-n(h)-c1-4烷基。

56、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自以下结构：

57、

58、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，r3选自以下结构：

59、

60、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、rb、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7每次出现时分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基；

61、或者，ra2与rb2、ra3与rb3、ra4与rb4或ra5与rb5连同其所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选被1-3个q2取代。

62、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、rb、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7每次出现时分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；

63、或者，ra2与rb2、ra3与rb3、ra4与rb4或ra5与rb5连同其所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选被1-3个q2取代。

64、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、rb、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7每次出现时分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、-c(o)-c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基；

65、或者，ra2与rb2、ra3与rb3、ra4与rb4或ra5与rb5连同其所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选被1-3个q2取代。

66、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、rb、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7每次出现时分别独立地选自氘，氢，氟，氯，溴，碘，羧基，羟基，氰基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氘代甲基，氘代乙基，氘代丙基，氘代异丙基，氘代丁基，氘代异丁基，氘代仲丁基，氘代叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲酰基，乙酰基；

67、或者，ra2与rb2、ra3与rb3、ra4与rb4或ra5与rb5连同其所连接的碳原子一起形成任选被1-3个q2取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基。

68、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、每一rb、每一rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7每次出现时分别独立地选自氘，氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氘代甲基，氘代乙基，氘代丙基，氘代异丙基，氘代丁基，氘代异丁基，氘代仲丁基，氘代叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲酰基，乙酰基。

69、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、rb、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7每次出现时分别独立地选自氘，氢，卤素，c1-6烷基，氘代c1-6烷基。在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，rc、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7每次出现时分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基。

70、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，rc、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7每次出现时分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、羧基c1-4烷基、-c(o)-c1-4烷基。

71、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，rc、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7每次出现时分别独立地选自氘，氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氘代甲基，氘代乙基，氘代丙基，氘代异丙基，氘代丁基，氘代异丁基，氘代仲丁基，氘代叔丁基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲酰基，乙酰基。

72、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra8选自氘，氯，溴，碘，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-(l1)q-3-8元环烷基、-(l1)q-3-8元杂环基，所述-(l1)q-3-8元环烷基、-(l1)q-3-8元杂环基任选被卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基取代。

73、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra8选自氘，氯，溴，碘，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-(l1)q-3-6元环烷基、-(l1)q-3-6元杂环基，所述-(l1)q-3-6元环烷基、-(l1)q-3-6元杂环基任选被卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基取代。

74、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra8选自氘，氯，溴，碘，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-(l1)q-3-6元环烷基、-(l1)q-3-6元杂环基。

75、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra8选自氘，氯，溴，碘，任选被氘代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基。

76、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra8选自氘，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氘代甲基，氘代乙基，氘代丙基，氘代异丙基，氘代丁基，氘代异丁基，氘代仲丁基，氘代叔丁基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，环丙基，环丁基，环戊基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基。

77、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，m、n、n1、n2、q每次出现时分别独立地为0-4的整数。

78、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一m、n、n1、n2、q每次出现时分别独立地为0、1、2、3、4。

79、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，x1、x2、x3、x4、x5至少有一个为n。

80、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，x1、x3、x4分别独立地选自cra。

81、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，x1、x3、x4分别独立地选自ch或n。

82、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，x2选自c(o)、nrc或crarb。

83、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，x2选自c(o)、nh或ch2。

84、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，x2选自c(o)。

85、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，x5选自n或ch。

86、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，

87、x8选自o、nrc2或cra2rb2；

88、x9选自o、nrc3或cra3rb3；

89、x10选自o、nrc4或cra4rb4；

90、x11选自o、nrc5或cra5rb5；

91、x6选自c(o)、nrc6或cra6rb6；

92、x7选自c(o)、nrc7或cra7rb7；

93、ra2、rb2、ra3、rb3、ra4、rb4、ra5、rb5、ra6、rb6、ra7、rb7、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7的定义如前述技术方案任一项所述。

94、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra6、rb6、ra7、rb7分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基。

95、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra6、rb6、ra7、rb7分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基。

96、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra6、rb6、ra7、rb7分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、-c(o)-c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基。

97、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra6、rb6、ra7、rb7分别独立地选自氘，氢，氟，氯，溴，碘，羧基，羟基，氰基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氘代甲基，氘代乙基，氘代丙基，氘代异丙基，氘代丁基，氘代异丁基，氘代仲丁基，氘代叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲酰基，乙酰基。

98、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra6、rb6、ra7、rb7分别独立地选自氘，氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氘代甲基，氘代乙基，氘代丙基，氘代异丙基，氘代丁基，氘代异丁基，氘代仲丁基，氘代叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲酰基，乙酰基。

99、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，ra6、rb6、ra7、rb7分别独立地选自氘，氢，卤素，c1-6烷基，氘代c1-6烷基。

100、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基。

101、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、羧基c1-4烷基、-c(o)-c1-4烷基。

102、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7分别独立地选自氘，氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，氘代甲基，氘代乙基，氘代丙基，氘代异丙基，氘代丁基，氘代异丁基，氘代仲丁基，氘代叔丁基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲酰基，乙酰基。

103、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，q1、q2每次出现时分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，羟基c1-6烷基，羧基c1-6烷基，氨基c1-6烷基，c1-6烷基氨基，二(c1-6烷基)氨基。

104、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，q1、q2每次出现时分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氨基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，羟基c1-6烷基，羧基c1-6烷基。

105、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，q1、q2每次出现时分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，羧基，羟基，氰基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基甲基，羟基乙基。

106、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，

107、x1、x3分别独立地选自n或cra；

108、x2选自c(o)、nrc或crarb；

109、x5选自n或cra；

110、x8选自c(o)、o、nrc2或cra2rb2；

111、x9选自c(o)、o、nrc3或cra3rb3；

112、x10选自c(o)、o、nrc4或cra4rb4；

113、x11选自c(o)、o、nrc5或cra5rb5；

114、x6选自c(o)、o、nrc6或cra6rb6；

115、x7选自c(o)、o、nrc7或cra7rb7；

116、x4选自n或cra8；

117、r1、r4每次出现时分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，氰基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基；

118、r2、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-3-10元环烷基、-(l1)q-3-10元杂环基、-(l1)q-6-10元芳基、-(l1)q-5-10元杂芳基、-(l1)q-5-11元螺环基、-(l1)q-5-11元螺杂环基；

119、r3选自任选被1-4个取代基q1取代的-c(o)n(rc1)2、-n(rc1)s(o)2-c1-6烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元环烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)2n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元杂环基、-s(o)2-c1-6烷基、-s(o)2-3-6元环烷基、-s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)n(rc1)-3-6元杂环基、-n(rc1)c(o)-c1-6烷基、-n(rc1)c(o)-3-6元环烷基、-n(rc1)c(o)-3-6元杂环基、-c(o)n(rc1)-c1-6烷基、-c(o)n(rc1)-3-6元环烷基、-c(o)n(rc1)-3-6元杂环基、-c(o)-c1-6烷基、-c(o)-3-6元环烷基、-c(o)-3-6元杂环基、-n(rc1)-c1-6烷基；

120、l、l1每次出现时分别独立地选自-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-nrc1-、-cra1rb1-；

121、ra、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、rb、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7每次出现时分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基；

122、或者，ra2与rb2、ra3与rb3、ra4与rb4或ra5与rb5连同其所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选被1-3个q2取代；

123、ra8选自氘，氯，溴，碘，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-(l1)q-3-8元环烷基、-(l1)q-3-8元杂环基，所述-(l1)q-3-8元环烷基、-(l1)q-3-8元杂环基任选被卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基取代；

124、rc、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7每次出现时分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-c(o)-c1-6烷基；

125、q1、q2每次出现时分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，羟基c1-6烷基，羧基c1-6烷基，氨基c1-6烷基，c1-6烷基氨基，二(c1-6烷基)氨基；

126、m、n、n1、n2、q每次出现时分别独立地为0-4的整数。

127、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(ii)所示的结构，

128、

129、每一r1、r2、r3、r4、r5、ra8、rc7、x1、x3、x8、x9、x10、x11、m、n2的定义如前述技术方案任一项所述。

130、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(ii)所示的结构，

131、其中，x8选自o、nrc2或cra2rb2；

132、x9选自o、nrc3或cra3rb3；

133、x10选自o、nrc4或cra4rb4；

134、x11选自o、nrc5或cra5rb5；

135、ra1、ra2、rb1、rb2、ra3、rb3、ra4、rb4、ra5、rb5分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基；

136、或者，ra2与rb2、ra3与rb3、ra4与rb4或ra5与rb5连同其所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选被一个或多个q2取代；

137、r2、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-5-10元环烷基、-(l1)q-5-10元杂环基、-(l1)q-7-11元螺环基、-(l1)q-7-11元螺杂环基；

138、l、l1每次出现时分别独立地选自-c(o)-、-s(o)2-、-n(rc1)-、-cra1rb1；

139、r3选自任选被1-3个取代基q1取代的-n(rc1)s(o)2-c1-6烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元环烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)2n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元杂环基、-s(o)2-c1-6烷基、-s(o)2-3-6元环烷基、-s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)n(rc1)-c1-6烷基、-n(rc1)-c1-6烷基；

140、ra8选自氘，氯，溴，碘，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-(l1)q-3-6元环烷基、-(l1)q-3-6元杂环基，所述-(l1)q-3-6元环烷基、-(l1)q-3-6元杂环基任选被卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基取代；

141、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc7分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基；

142、q1、q2每次出现时分别独立地选自氘，卤素，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，羟基c1-6烷基，羧基c1-6烷基，氨基c1-6烷基，c1-6烷基氨基，二(c1-6烷基)氨基；m、n2、q每次出现时分别独立地为0-3的整数。

143、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(iii)所示的结构，

144、

145、每一r1、r2、r3、r4、r5、ra8、rc7、x1、x3、x9、x10、m、n2的定义如前述技术方案任一项所述。

146、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(iii)所示的结构，

147、其中，x9选自o、nrc3或cra3rb3；

148、x10选自o、nrc4或cra4rb4；

149、ra3、rb3、ra4、rb4分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基；

150、或者，ra3与rb3或ra4与rb4连同其所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选被1-3个q2取代；

151、每一r1、r2、r3、r4、r5、ra8、rc3、rc4、rc7、m、n2、每一q2、x1、x3的定义如前述技术方案任一项所述。

152、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(iii-1)所示的结构，

153、

154、每一r1、r3、r4、r5、ra8、rc3、rc4、rc7、m、n2、x1、x3、x9、x10的定义如前述技术方案任一项所述。

155、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(iv)所示的结构，

156、每一r1、r2、r3、r4、r5、ra8、rc7、m、n2、x1、x3、x10的定义如前述技术方案任一项所述。

157、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(iv-1)所示的结构，

158、每一r1、r3、r4、r5、ra8、rc7、m、n2、x1、x3、x10的定义如前述技术方案任一项所述。

159、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，

160、选自如下结构，

161、

162、每一r1、ra、ra8、rc7、m的定义如前述技术方案任一项所述。

163、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(v)所示的结构，

164、每一r1、r2、r3、r4、r5、m、n2、ra8、rc7、x1、x3的定义如前述技术方案任一项所述。

165、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(v-1)所示的结构，

166、每一r1、r3、r4、r5、m、n2、ra8、rc7、每一ra的定义如前述技术方案任一项所述。

167、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，

168、r2选自任选被1-3个取代基q1取代的如下结构：

169、

170、r3选自以下结构：

171、

172、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，

173、r2、r5分别独立地选自氘，氢，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基，任选被1-4个取代基q1取代的-(l1)q-c1-6烷基、-(l1)q-c1-6烷氧基、-(l1)q-5-10元环烷基、-(l1)q-5-10元杂环基、-(l1)q-7-11元螺环基、-(l1)q-7-11元螺杂环基；

174、l、l1每次出现时分别独立地选自-c(o)-、-s(o)2-、-n(rc1)-；

175、r3选自任选被1-3个取代基q1取代的-n(rc1)s(o)2-c1-6烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元环烷基、-n(rc1)s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)2n(rc1)-c1-6烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元环烷基、-s(o)2n(rc1)-3-6元杂环基、-s(o)2-c1-6烷基、-s(o)2-3-6元环烷基、-s(o)2-3-6元杂环基、-s(o)n(rc1)-c1-6烷基、-n(rc1)-c1-6烷基。

176、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，

177、x1、x3分别独立地选自n或cra；

178、x2选自c(o)、nh或ch2；

179、x4选自n或cra8；

180、x6选自c(o)；

181、x7分别独立地选自nrc7或ch2；

182、x8选自o、nh或ch2；

183、x9选自o、nh或ch2；

184、x10选自o、nh或ch2；

185、x11选自o、nh或ch2；

186、每一ra、ra8、rc7的定义如前述技术方案任一项所述。

187、在某些实施方案中，前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，其中，

188、其中，选自如下结构，

189、

190、r2选自任选被1-3个取代基q1取代的如下结构：

191、

192、

193、r3选自以下结构：

194、

195、本发明的一些实施方式中，所提供的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体的结构如下所示：

196、

197、

198、本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。

199、本发明所述的第二治疗剂包括但不限于生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢药、抗有丝分裂剂、血管发生抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素剂、抗癌药物。

200、本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。

201、在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。

202、本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。

203、本发明还提供了前述通式所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防kif18a介导的疾病及相关疾病的药物中的用途；所述kif18a介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。

204、本发明还提供了前述通式所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防kif18a介导的疾病及相关疾病中的应用；所述kif18a介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。

205、本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为kif18a介导的疾病及相关疾病；所述kif18a介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。

206、所述癌症或良性肿瘤包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、脑癌、头颈癌、甲状腺癌、肺癌、支气管癌、食管癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、罩丸癌、皮肤癌、骨癌及血液瘤；所述肺癌包括但不限于小细胞肺癌及非小细胞肺癌；所述血液瘤包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤；所述脑癌包括但不限于神经胶质瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤。

207、本技术提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，制备方法的反应方程式如下：

208、

209、将中间体1与中间体2进行反应，得到式(iii)所示的化合物；

210、g为卤素；每一r1、r2、r3、r4、r5、m、n2、ra8、rc7、x3、x9、x10的定义如前述方案任一项所述。

211、在某些实施方案中，式(iii)的制备方法如下所述：

212、将中间体1和中间体2溶于适当溶剂(例如1,4-二氧六环)，加入催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)和碱性试剂(例如nah、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠)，氮气保护下，升温至80-120℃，反应1-20小时。经适当方法(例如硅胶柱层析)得式(iii)化合物。

213、本技术还提供了制备前述方案所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体的中间体，其具有如下结构：

214、

215、g为卤素；每一r1、m、n2、ra8、rc7、x3、x9、x10的定义如前述技术方案任一项所述。

216、在本技术的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。

217、在本技术中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本技术所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本技术所提供的术语的定义和解释为准。

218、本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。

219、本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。

220、本发明所述的“c1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“c1-5烷基”、“c1-4烷基”、“c1-3烷基”、“c1-2烷基”、“c2-6烷基”、“c2-5烷基”、“c2-4烷基”、“c2-3烷基”、“c3-6烷基”、“c3-5烷基”、“c3-4烷基”、“c4-6烷基”、“c4-5烷基”、“c5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“c1-4烷基”指c1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。

221、本发明所述的“c2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，包括例如“c2-5烯基”、“c2-4烯基”、“c2-3烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基等。

222、本发明所述的“c2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，其中包括例如“c2-5炔基”、“c2-4炔基”、“c2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基等。

223、本文所述的“c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、c1-6烷基氨酰基、c1-6烷基酰氨基、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基磺酰氨基、c1-6烷基氨基磺酰基、c1-6烷基羰基”是指以c1-6烷基-o-、c1-6烷基-nh-、(c1-6烷基)2-n-、c1-6烷基-nh-c(o)-、c1-6烷基-c(o)-nh-、c1-6烷基-s(o)2-、c1-6烷基-s(o)2-nh-、c1-6烷基-nh-s(o)2-、c1-6烷基-c(o)--方式形成的基团，其中“c1-6烷基”的定义如前文所述。

224、本文所述的“c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、c1-4烷基氨酰基、c1-4烷基酰氨基、c1-4烷基磺酰基、c1-4烷基磺酰氨基、c1-4烷基氨基磺酰基、c1-4烷基羰基”是指以c1-4烷基-o-、c1-4烷基-nh-、(c1-4烷基)2-n-、c1-4烷基-nh-c(o)-、c1-4烷基-c(o)-nh-、c1-4烷基-s(o)2-、c1-4烷基-s(o)2-nh-、c1-4烷基-nh-s(o)2-、c1-4烷基-c(o)-方式形成的基团，其中“c1-4烷基”的定义如前文所述。

225、本文所述的“卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、羧基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基、羧基分别取代c1-6烷基、c1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。

226、本文所述的“卤代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、羧基c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基分别取代c1-4烷基、c1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。

227、本发明所述的“3-12元环烷基”是指含有3-12个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“单环烷基”和“稠环烷基”。

228、本发明所述的“单环烷基”是指饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，可以是“3-10元环烷基”、“3-8元饱和环烷基”、“3-8元部分饱和环烷基”、3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“4-7元饱和环烷基”、“4-8元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“3-6元部分饱和环烷基”、“4-7元部分饱和环烷基”、“4-8元部分饱和环烷基”、“5-8元部分饱和环烷基”、“5-7元部分饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基、环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。

229、本发明所述的“稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1h-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1h-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。

230、本发明所述的“3-12元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的环原子数为3-12个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或稠环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-12元杂环基”包括“3-12元饱和杂环基”和“3-12元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子。所述“3-12元杂环基”优选“3-10元杂环基”、“3-8元杂环基”、“4-8元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“4-6元杂环基”、“4-6元含氮杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-6元饱和杂环基”等。“3-12元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2h-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3h-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、2-哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2h-1,2-噁嗪基、6h-1,3-噁嗪基、4h-1,3-噻嗪基、6h-1,3-噻嗪基、2h-吡喃基、2h-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2h-吡喃基、吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2h-色原烯基、2h-色原烯-2-酮基、4h-色烯基、4h-色烯-4-酮基、4h-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1h-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1h-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4h-1,3-苯并噁嗪基等。

231、本发明所述的“6-10元芳基”是指含有6-10个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基、萘基等。

232、本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团，包括“单杂芳基”和“稠杂芳基”。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。例如可以是5-12元含氮杂芳基、5-12元含氧杂芳基、5-12元含硫杂芳基、5-10元杂芳基、5-8元杂芳基、5-6元杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5元含氮杂芳基、8-10元稠杂芳基、9-10元稠杂芳基，8-9元稠杂芳基等。具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。

233、本发明所述的“5-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有5-12个碳原子的结构，“5-12元桥环基”包括5-12元饱和桥环基、5-12元部分饱和桥环基。优选5-11元桥环基、5-10元桥环基、5-8元桥环基、6-10元桥环基、7-11元桥环基、7-12元桥环基，具体实例包括但不仅限于

234、本发明所述的“5-12元桥杂环基”是指上述5-12元桥环基中的至少一个环碳原子被选自o、s、n的杂原子替代，优选1-4个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代的情况，优选5-11元桥杂环基，5-10元桥杂环基，5-8元桥杂环基。具体实例包括但不仅限于：

235、

236、本发明所述“5-12元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有5-12个碳原子的结构。包含5-12元饱和螺环基和5-12元部分饱和螺环基，优选5-11元螺环基、5-10元螺环基、5-8元螺环基、6-8元螺环基、7-12元螺环基、7-11元螺环基、7-10元螺环基、7-9元螺环基、8-10元螺环基、8-11元螺环基、8-12元螺环基，具体实例包括但不仅限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。5-12元部分饱和螺环基，是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

237、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。

238、本发明所述的“5-12元螺杂环基”是指5-12元螺环基中至少一个环碳原子被选自o、s、n的杂原子替代，优选1-4个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代的情况。包括例如5-11元螺杂环基、5-10元螺杂环基、5-8元螺杂环基、5-6元螺杂环基、7-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、7-10元螺杂环基、7-9元螺杂环基、7-8元螺杂环基、8-12元螺杂环基、8-10元螺杂环基、8-10元含氮螺杂环基、7-11元含氮螺杂环基。具体实例包括但不仅限于：

239、

240、本发明所述的“任选被…取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。

241、本发明所述的“氘代”是指被氘代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，可以是部分氘代，也可以是全部氘代。例如，氘代化合物可以仅含有一个氘。在一些实施方案中，氘代化合物仅含有两个氘。在一些实施方案中，氘代化合物仅含有三个氘。在一些实施方案中，氘代化合物含有四个氘。

242、本发明所述的“任选被氘代”包括基团被氘代和未被氘代两种情况，其中所述“氘代”如前文所定义。

243、本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐，例如金属盐、铵盐、与有机酸形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与酸性氨基酸或碱性氨基酸形成的盐等。

244、本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(i)所述的化合物)或其盐的酯。本发明所述的“酯”例如可以选自下列各组：(1)通过与羧酸类化合物的酯化作用所获得的羧酸酯，其中羧酸类化合物的非羰基部分选自例如c1-20直链或支链烷基、c1-12直链或支链烷基、c1-8直链或支链烷基、c1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、c1-6烷氧基c1-6烷基(例如甲氧基甲基)、c6-10芳基c1-6烷基(例如苄基)、c6-10芳氧基c1-6烷基(例如苯氧基甲基)、c6-10芳基(例如苯基，任选被例如卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如l-缬氨酰基或l-异亮氨酰基)；和(4)单-、二-或三磷酸酯等；(4)通过与醇类化合物的酯化作用所获得的酯，其中醇类化合物的非羟基部分选自例如c1-20直链或支链烷基、c1-12直链或支链烷基、c1-8直链或支链烷基、c1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、c1-6烷氧基c1-6烷基(例如甲氧基甲基)、c6-10芳基c1-6烷基(例如苄基)、c6-10芳氧基c1-6烷基(例如苯氧基甲基)、c6-10芳基(例如苯基，任选被例如卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基或氨基取代)。

245、本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。

246、本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。

247、发明的有益效果

248、(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有优异的kif18a抑制活性，能够治疗和/或预防kif18a介导的疾病及相关疾病；

249、(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体对肿瘤细胞具有良好的抑制作用；

250、(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；

251、(4)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有良好的安全性；

252、(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。

253、以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。

254、实验例1本发明化合物的体外细胞学活性

255、供试品：本发明部分化合物，其化学名称和结构见制备实施例。

256、下述实验中所用细胞株如下：

257、ovcar3：tp53突变人卵巢癌细胞；mda-mb-157：tp53突变人乳腺癌细胞

258、实验方法(celltiterglo assay)

259、1.准备细胞

260、1.1细胞培养：

261、所有细胞均为贴壁细胞，ovcar3细胞培养基为rpmi medium 1640+20％fbs+1％ps，mda-mb-157细胞培养基为dmem medium+10％fbs+1％ps，细胞在对数生长期进行试验。

262、1.2细胞悬液制备：

263、收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μl细胞悬液至96孔板中。

264、表1.细胞接种数目

265、

266、2.配制测试化合物

267、2.1配制测试化合物dmso储备液，测试化合物的储备液浓度为10mm。

268、2.2配制测试化合物工作储备液

269、测试化合物储备液10mm，10倍梯度稀释至1mm，随后3倍连续梯度稀释，共8个浓度。然后分别取2l的dmso梯度稀释的化合物加到198l的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的10倍，最高浓度为10μm)。

270、2.3化合物处理

271、在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μl化合物工作储备液(10倍稀释，dmso终浓度为0.1％)。

272、测试化合物的终浓度为：1000.0nm，333.3n m，111.1nm，37.0nm，12.3nm，4.1nm，1.4nm，0.5nm。

273、2.4对照孔设置

274、溶剂对照：0.1％ dmso。

275、空白对照：培养液

276、2.5将96孔板置于37℃、5％ co2细胞培养箱中培养4天。

277、3.检测

278、融化ctg试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μl试剂(celltiter gloassay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。

279、4.数据处理

280、1)抑制率(％)＝1-(测试物孔读数-空白对照孔读数)/(dmso溶剂对照孔读数-空白对照孔读数)×100％；

281、2)输入graphpad prism作图，得到曲线及ic50。

282、实验结果及结论

283、本发明化合物对ovcar3的抑制活性的ic50值，1nm～50nm用a表示，50nm～100nm用b表示，100nm～500nm用c表示；本发明化合物对mda-mb-157的抑制活性的ic50值，1nm～50nm用a表示，50nm～100nm用b表示，100nm～500nm用c表示。

284、表2.本发明化合物的体外细胞学活性(ic50,nm)

285、

286、说明了本发明化合物可以有效地抑制ovcar3、mda-mb-157细胞的增殖，表明本发明化合物具有治疗tp53突变的癌性疾病的临床应用潜力。