一种高纯度3-（3-甲基-1H-吡唑-5-基）丙酸的合成方法与流程

本申请涉及化学合成，具体涉及一种高纯度3-（3-甲基-1h-吡唑-5-基）丙酸的合成方法。

背景技术：

1、3-（3-甲基-1h-吡唑-5-基）丙酸（mpp）作为含吡唑环与羧酸基团的双官能团杂环化合物，是医药和农药领域关键的中间体，其质量纯度直接影响下游药物、农药成品的药效与安全性，同时还在有机合成、环境污染物检测中作为对照基准的标准品。

2、例如在医药领域，mpp标准品可用于吡唑类抗炎药、抗肿瘤药物研发过程中的中间体纯度检测、成品杂质溯源，确保药物合成工艺稳定及产品质量合规。在农药领域，mpp标准品可作为吡唑基除草剂、杀菌剂生产质控的对照基准，用于精准把控中间体纯度，保障农药药效与环境安全性。在有机合成领域，是吡唑类杂环化合物合成机制研究、反应选择性探究的核心对照试剂，为工艺优化提供精准数据支撑。在检测领域，mpp标准品可作为环境样品中吡唑类污染物残留检测的校准标准，用以提升检测结果的准确性与可靠性。

3、而化学标准品作为量值传递的核心载体，需具备纯度高、杂质可控、稳定性强、量值准确的核心特性，需满足分析检测中定性定量校准、方法验证的严苛要求。尽管mpp应用价值突出，但现有合成技术仍存在诸多瓶颈，限制其工业化应用与下游衍生开发：

4、其一，现有合成路线多采用多步串联反应，步骤繁琐，中间产物分离纯化难度大，累计收率偏低，生产效率低下；其二，部分工艺需使用剧毒试剂或昂贵的稀有金属催化剂，不仅提升生产成本，且剧毒试剂易造成环境污染，危险系数高，不符合绿色化工生产要求；其三，反应条件苛刻，部分路线需在高温、高压环境下进行，对生产设备材质要求高，能耗大，同时高温易导致吡唑环发生甲基异构化、羧酸脱羧等副反应，降低产物纯度，后续纯化需多次柱层析，进一步增加生产能耗与成本；其四，起始原料适配性差，部分工艺依赖定制化中间体，原料来源稀缺、价格昂贵，难以实现规模化供应，且部分溶剂选择存在挥发性强、回收难度大的问题，进一步提升生产综合成本。

5、随着医药农药质量管控升级、科研检测精准化需求提升，市场对高纯度mpp化学标准品的需求日益增长，开发原料可控、反应定向、精制高效、质控完善的mpp标准品合成方法，突破现有工业合成的纯度瓶颈，制备满足量值精准、稳定性强的标准品，对保障医药农药质量安全、提升科研检测准确性具有重要意义。

技术实现思路

1、基于此，本申请的目的是提供一种至少反应体系更简单、成本更低、终产物纯度更高的3-（3-甲基-1h-吡唑-5-基）丙酸的制备工艺。

2、为实现该目的，本申请提供一种高纯度3-（3-甲基-1h-吡唑-5-基）丙酸的合成方法，包括以下步骤：

3、s1. 取4,6-二氧代庚酸和肼于第一溶剂中溶解，使所述4,6-二氧代庚酸和所述肼于氮气保护下在25~35℃下反应3~4h；

4、s2. 对步骤s1的体系进行萃取，浓缩并干燥有机相，得到粗产品；

5、s3. 对所述粗产品进行重结晶（优选进行冷冻重结晶），过滤，干燥固体产物，得到终产品3-（3-甲基-1h-吡唑-5-基）丙酸；

6、其中，在步骤s1中，每5~10ml的所述第一溶剂中含有2.5~3.2mmol的所述4,6-二氧代庚酸和3~5.5mmol的所述肼。

7、优选地，步骤s1中，所述第一溶剂包括乙酸、三氟乙酸或甲酸。

8、更优选地，步骤s1中，所述肼以溶于第二溶剂中的方式添加。

9、优选地，所述第二溶剂包括乙醇或四氢呋喃。

10、更优选地，所述肼的浓度为0.8~1.2m。

11、优选地，步骤s2中，先饱和步骤s1的体系中的水相，再进行所述萃取。

12、更优选地，使用碳酸氢钠或碳酸钾饱和所述水相。

13、优选地，经干燥后的所述有机相再经柱层析提纯，得到所述粗产品。

14、更优选地，步骤s3中，使用由良溶剂和不良溶剂组成的混合溶剂对所述粗产品进行冷冻重结晶。

15、优选地，所述良溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷；所述不良溶剂包括正己烷或石油醚。

16、本申请要求保护的方案取得了以下有益效果：

17、1. 合成工艺优势

18、一步反应无需分离中间体，也省去多步反应中繁复的后处理与提纯，减少溶剂、能量消耗与废弃物排放，契合绿色化学，降低生产综合成本，易规模化放大；反应体系和反应操作简单，反应周期短、效率高，反应条件易管控，能够降低人为失误风险，规避中间体储存转运的安全隐患。

19、2. 原料投入成本优势

20、原料均为廉价原料，占合成总成本的40%-60%，降低了基础生产和单位产物成本，提升利润空间。且廉价原料多为大宗量产型，货源稳定、采购渠道广，规避稀缺原料的溢价、断供风险，且采购物流成本低，使生产连续性有保障。

21、低成本原料可支撑大批量合成，摊薄设备折旧、人力等固定成本，规模化效应下成本进一步降低，适配工业化量产需求。且廉价原料多为成熟化工品，纯度稳定、杂质可控，无需额外投入提纯成本，也降低因原料杂质导致的反应失败、产物报废的损耗成本。

22、3. 标准品高纯度优势

23、获得的终产物为高纯度标准品，杂质含量极低，能精准标定分析方法、校准检测仪器，保障产物定性、定量的准确性，为结构确证、活性评价等研发环节提供可靠基准，规避杂质干扰导致的实验误差与结果偏差。

24、高纯度标准品纯度达标甚至优于行业标准，适配医药、高端化工等高标准场景，产品竞争力强，溢价空间大，附加值远超低纯度产物。能契合医药、食品添加剂等领域的质量监管要求，可稳定把控量产品纯度，降低因纯度不达标导致的合规风险，支撑规模化合规生产。

1.一种高纯度3-（3-甲基-1h-吡唑-5-基）丙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述第一溶剂包括乙酸、三氟乙酸或甲酸。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述肼以溶于第二溶剂中的方式添加。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂包括乙醇或四氢呋喃。

5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述肼的浓度为0.8~1.2m。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤s2中，先饱和步骤s1的体系中的水相，再进行所述萃取。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，使用碳酸氢钠或碳酸钾饱和所述水相。

8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，经干燥后的所述有机相再经柱层析提纯，得到所述粗产品。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤s3中，使用由良溶剂和不良溶剂组成的混合溶剂对所述粗产品进行冷冻重结晶。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述良溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷；