7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉化合物的可药用盐、其结晶形式和共晶及用途的制作方法

本公开属于医药，涉及一种7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉化合物的可药用盐、其结晶形式、共晶及用途。

背景技术：

1、kars基因编码的kras蛋白是一种小gtp酶（small gtpase），属于ras超蛋白家族。在细胞内，kras蛋白在失活和激活状态之间转变，当kras与鸟苷二磷酸（gdp）结合时，处于失活状态，与鸟苷三磷酸（gtp）结合时，处于激活状态，引起下游信号通路的活化。kras可被上游的生长因子等酪氨酸激酶（如egfr）活化，活化后kras激活的下游通路常见的有调控细胞增殖和生长的ras-raf-mek-erk和pi3k-akt-mtor信号通路。

2、kras 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 19% 的肿瘤存在 kras 突变，包括~90%的胰腺癌，~50%的结肠癌，~30%的肺腺癌等。在其他癌症类型如胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等也有一定比例出现。最常发生基因突变的位点是第 12、13 和 61 位密码子，其中以 12 位密码子的突变最为常见。kras突变会使ras更多处于和gtp结合的活化状态，激活下游通路。另外，肿瘤中也会发生kras扩增/过表达或上游激活，均会使ras下游通路持续激活，导致肿瘤发生。

3、pct/cn2025/087757提供一种kras抑制剂，其化学名为2-氨基-4-((s)-5-氯-3-(((r)-2-(二氟甲亚基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈，具有式1所示结构，

4、。

5、成盐可改善药物某一些不理想的物理化学或生物学性质。开发出相对于2-氨基-4-((s)-5-氯-3-(((r)-2-(二氟甲亚基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈，在理化性质或药学性质方面具有更优异的性质的盐是具有重要意义的。鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入研究化合物2-氨基-4-((s)-5-氯-3-(((r)-2-(二氟甲亚基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈的可药用盐或共晶的多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物也是具有重要意义。

技术实现思路

1、本公开提供一种式1所示化合物2-氨基-4-((s)-5-氯-3-(((r)-2-(二氟甲亚基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈的可药用盐，所述可药用盐选自对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐和醋酸盐，

2、。

3、本公开还提供一种式1化合物可药用盐的制备方法，包括将式1化合物2-氨基-4-((s)-5-氯-3-(((r)-2-(二氟甲亚基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈与酸反应的步骤，所述酸选自对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、苹果酸、苯甲酸、柠檬酸、氢溴酸和醋酸。

4、本公开成盐所用溶剂选自但不限于乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、丙酮、2-甲基四氢呋喃、丙二醇甲醚、乙酸异丙酯、正戊烷、丙酮/环己烷、乙腈、四氢呋喃/乙醇、二氯甲烷、甲醇/水、2-甲基四氢呋喃/丙酮、丙酮/乙腈、甲醇、丙酮/水、1.4二氧六环、异丙醇、水/乙醇和异丙醇/水。

5、进一步地，在可选实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括析晶，过滤、洗涤或干燥等步骤。

6、在一些实施方案中，式1化合物与酸的化学配比为3:1-1:4；在一些实施方案中为3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3或1:4。

7、在一些实施方案中，式1化合物与酸的化学配比为2:1-1:2；在一些实施方案中，式1化合物与酸的化学配比为1:1。

8、在一些实施方案中，所述式1化合物与对甲苯磺酸的化学配比为2:1~1:3；在一些实施方案中为1:1。

9、在一些实施方案中，所述式1化合物与富马酸的化学配比为1:1。

10、在一些实施方案中，所述式1化合物与马来酸的化学配比为1:1。

11、在一些实施方案中，所述式1化合物与盐酸的化学配比为1:1。

12、在一些实施方案中，所述式1化合物与硫酸的化学配比为2:1~1:2；在一些实施方案中为1:1；在一些实施方案中为3:5。

13、在一些实施方案中，所述式1化合物与磷酸的化学配比为1:1。

14、在一些实施方案中，所述式1化合物与甲磺酸的化学配比为1:1。

15、在一些实施方案中，所述式1化合物与氢溴酸的化学配比为1:1。

16、在一些实施方案中，所述式1化合物与柠檬酸的化学配比为1:1。

17、在一些实施方案中，所述式1化合物与琥珀酸的化学配比为1:1。

18、在一些实施方案中，所述式1化合物与l-苹果酸的化学配比为1:1。

19、在一些实施方案中，所述式1化合物与l-酒石酸的化学配比为1:1。

20、在一些实施方案中，所述式1化合物与苯甲酸的化学配比为1:1。

21、本公开提供的式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在12.450、13.839、17.382和25.083处有特征峰。

22、在一些实施方案中，式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.208、12.070、12.450、13.839、17.382、18.416、22.658和25.083处有特征峰。

23、在一些实施方案中，式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.208、12.070、12.450、13.839、17.382、18.416、20.865、22.658、25.083、26.590和29.142处有特征峰。

24、在一些实施方案中，式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图1所示。

25、本公开还提供一种制备式1所示化合物对甲苯磺酸盐晶型a的方法，所述方法包括将式1化合物溶于乙醇，加入对甲苯磺酸乙醇溶液，搅拌。

26、本公开提供的式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型b，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在12.989、13.296、14.437、21.480、23.684和25.628处有特征峰。

27、在一些实施方案中，式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型b，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在12.989、13.296、14.437、16.525、18.863、20.339、21.480、23.178、23.373、23.684和25.628 处有特征峰。

28、在一些实施方案中，式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型b，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图2所示。

29、本公开还提供一种制备式1所示化合物对甲苯磺酸盐晶型b的方法，所述方法包括将式1化合物溶于乙酸乙酯，加入对甲苯磺酸乙醇溶液，搅拌。

30、在一些实施方案中，式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型c，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在15.191、18.807、21.459、25.213和28.829处有特征峰。

31、在一些实施方案中，式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型c，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表5所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型c，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图3所示。

32、本公开还提供一种制备式1所示化合物对甲苯磺酸盐晶型c的方法，所述方法包括将式1化合物溶于乙酸乙酯，加入对甲苯磺酸乙醇溶液，搅拌。

33、本公开提供的式1所示化合物的富马酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.889、13.558、20.212、22.411和26.948处有特征峰。

34、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.949、11.889、13.558、15.213、17.927、20.212、22.411、23.415、24.272、26.948、27.583和31.103处有特征峰。

35、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.949、9.526、11.889、12.299、13.558、15.213、15.544、17.927、18.209、20.212、21.527、21.791、22.095、22.411、22.670、23.415、24.272、26.948、27.583、27.930和31.103处有特征峰。

36、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表6所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图4所示。

37、本公开还提供一种制备式1所示化合物富马酸盐晶型a的方法，所述方法包括将式1化合物溶于乙酸乙酯，加入富马酸，搅拌；在一些实施方案中，搅拌后还包括降温，再搅拌的步骤；在一些实施方案中，降温的温度为0-20℃；在一些实施方案中，降温的温度为5℃。

38、本公开提供的式1所示化合物的马来酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.026、20.433和26.921处有特征峰。

39、在一些实施方案中，式1所示化合物的马来酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.026、10.585、14.644、16.275、20.433和26.921处有特征峰。

40、在一些实施方案中，式1所示化合物的马来酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.026、10.585、14.644、16.275、17.772、20.433、23.627、25.025和26.921 处有特征峰。

41、在一些实施方案中，式1所示化合物的马来酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表7所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的马来酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图5所示。

42、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物马来酸盐晶型a的方法，所述方法包括将式1化合物加入正庚烷和马来酸乙醇溶液，搅拌。

43、本公开提供的式1所示化合物的盐酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

44、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物盐酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入盐酸乙醇溶液，搅拌；所述溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

45、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的硫酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

46、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物硫酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入硫酸乙醇溶液，搅拌；所述溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

47、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的磷酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

48、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物磷酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入磷酸乙醇溶液，搅拌；所述溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

49、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的甲磺酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

50、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物甲磺酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入甲磺酸乙醇溶液，搅拌；所述溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

51、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的氢溴酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

52、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物氢溴酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入氢溴酸乙醇溶液，搅拌；所述溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

53、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的柠檬酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

54、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物柠檬酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂b，加入柠檬酸乙醇溶液，搅拌；所述溶剂b选自乙酸乙酯、乙醇和丙酮中的一种或多种。

55、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的琥珀酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

56、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物琥珀酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于丙酮，加入琥珀酸，搅拌。

57、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的对甲苯磺酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

58、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物对甲苯磺酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂c，加入对甲苯磺酸乙醇溶液，搅拌；溶剂c选自丙酮和正庚烷中的一种或多种。

59、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的马来酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

60、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物马来酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入马来酸乙醇溶液，搅拌；溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

61、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的富马酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

62、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物富马酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂d，加入富马酸，搅拌；溶剂d选自乙醇和丙酮中的一种或多种。

63、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的l-苹果酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

64、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物l-苹果酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入l-苹果酸乙醇溶液，搅拌；溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

65、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的l-酒石酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

66、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物l-酒石酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入l-酒石酸乙醇溶液，搅拌；溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

67、在一些实施方案中，本公开提供的式1所示化合物的苯甲酸盐为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

68、在一些实施方案中，本公开还提供一种制备式1所示化合物苯甲酸盐无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂e，加入苯甲酸乙醇溶液，搅拌；溶剂e选自乙酸乙酯、乙醇和正庚烷中的一种或多种。

69、在一些实施方案中，本公开提供一种式1所示化合的共晶，所述共晶的配体选自精氨酸、糖精和山梨酸。

70、在一些实施方案中，本公开还提供一种式1化合物共晶的制备方法，包括将式1化合物与配体反应的步骤，所述配体选自精氨酸、糖精和山梨酸。

71、在一些实施方案中，本公开形成共晶所用溶剂选自但不限于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、2-甲基四氢呋喃、丙二醇甲醚、乙酸异丙酯、正戊烷、丙酮/环己烷、乙腈、四氢呋喃/乙醇、二氯甲烷、甲醇/水、2-甲基四氢呋喃/丙酮、丙酮/乙腈、甲醇、丙酮/水、1.4二氧六环、异丙醇、水/乙醇和异丙醇/水。

72、在一些实施方案中，制备前述共晶方法还包括析晶，过滤、洗涤或干燥等步骤。

73、在一些实施方案中，式1化合物与配体的化学配比为3:1-1:4；在一些实施方案中为3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3或1:4。

74、在一些实施方案中，式1化合物与配体的化学配比为2:1-1:2；在一些实施方案中为1:1-1:2；在一些实施方案中为1:1。

75、在一些实施方案中，所述式1化合物与糖精的化学配比为1:1~1:2；在一些实施方案中为1:1。

76、在一些实施方案中，所述式1化合物与山梨酸的化学配比为1:1~1:2；在一些实施方案中为1:1。

77、本公开提供的式1所示化合物的糖精共晶为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

78、本公开还提供一种制备式1所示化合物糖精共晶无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂b，加入糖精，搅拌；溶剂b选自乙酸乙酯、乙醇和丙酮中的一种或多种。

79、本公开提供的式1所示化合物的山梨酸共晶为无定形，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

80、本公开还提供一种制备式1所示化合物山梨酸共晶无定形的方法，所述方法包括将式1化合物溶于溶剂a，加入山梨酸，搅拌；溶剂a选自乙酸乙酯、乙醇、丙酮和正庚烷中的一种或多种。

81、在本公开一些实施方案中，搅拌温度为0-50℃；在一些实施方案中，搅拌温度为40℃；在一些实施方案中，上述制备方法中，搅拌时还包括降温，再继续搅拌的步骤；在一些实施方案中，降温温度为5℃。

82、在本公开一些实施方案中，搅拌温度为室温；在一些实施方案中，搅拌温度为0℃、4℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、40℃。

83、在一些实施方案中，室温如0-60℃、0-50℃、10-40℃、20-30℃等。

84、本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、l-苹果酸盐、l-酒石酸盐、苯甲酸盐、糖精共晶和山梨酸共晶中的一种或多种，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。

85、本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述对甲苯磺酸盐晶型a、对甲苯磺酸盐晶型b、对甲苯磺酸盐晶型c、富马酸盐晶型a、马来酸盐晶型a、盐酸盐无定形、硫酸盐无定形、磷酸盐无定形、甲磺酸盐无定形、氢溴酸盐无定形、柠檬酸盐无定形、琥珀酸盐无定形、对甲苯磺酸盐无定形、马来酸盐无定形、富马酸盐无定形、l-苹果酸盐无定形、l-酒石酸盐无定形、苯甲酸盐无定形、糖精共无定形、山梨酸共无定形中的一种或多种，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。

86、本公开还提供了一种药物组合物，其由前述对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、l-苹果酸盐、l-酒石酸盐、苯甲酸盐、糖精共晶和山梨酸共晶中的一种或多种，和任选药学上可接受的赋形剂制备而成。

87、本公开还提供了一种药物组合物，其由前述对甲苯磺酸盐晶型a、对甲苯磺酸盐晶型b、对甲苯磺酸盐晶型c、富马酸盐晶型a、马来酸盐晶型a、盐酸盐无定形、硫酸盐无定形、磷酸盐无定形、甲磺酸盐无定形、氢溴酸盐无定形、柠檬酸盐无定形、琥珀酸盐无定形、对甲苯磺酸盐无定形、马来酸盐无定形、富马酸盐无定形、l-苹果酸盐无定形、l-酒石酸盐无定形、苯甲酸盐无定形、糖精共无定形、山梨酸共无定形中的一种或多种，和任选药学上可接受的赋形剂制备而成。

88、本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、l-苹果酸盐、l-酒石酸盐、苯甲酸盐、糖精共晶和山梨酸共晶中的一种或多种，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

89、本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述对甲苯磺酸盐晶型a、对甲苯磺酸盐晶型b、对甲苯磺酸盐晶型c、富马酸盐晶型a、马来酸盐晶型a、盐酸盐无定形、硫酸盐无定形、磷酸盐无定形、甲磺酸盐无定形、氢溴酸盐无定形、柠檬酸盐无定形、琥珀酸盐无定形、对甲苯磺酸盐无定形、马来酸盐无定形、富马酸盐无定形、l-苹果酸盐无定形、l-酒石酸盐无定形、苯甲酸盐无定形、糖精共无定形、山梨酸共无定形中的一种或多种，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

90、本公开还提供了前述对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、l-苹果酸盐、l-酒石酸盐、苯甲酸盐、糖精共晶和山梨酸共晶中的一种或多种或由前述组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；

91、本公开还提供了前述对甲苯磺酸盐晶型a、对甲苯磺酸盐晶型b、对甲苯磺酸盐晶型c、富马酸盐晶型a、马来酸盐晶型a、盐酸盐无定形、硫酸盐无定形、磷酸盐无定形、甲磺酸盐无定形、氢溴酸盐无定形、柠檬酸盐无定形、琥珀酸盐无定形、对甲苯磺酸盐无定形、马来酸盐无定形、富马酸盐无定形、l-苹果酸盐无定形、l-酒石酸盐无定形、苯甲酸盐无定形、糖精共无定形、山梨酸共无定形中的一种或多种或由前述组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；

92、在一些实施方案中，所述的癌症选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；在一些实施方案中，选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

93、本公开还提供了前述对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、l-苹果酸盐、l-酒石酸盐、苯甲酸盐、糖精共晶和山梨酸共晶中的一种或多种或由前述组合物在制备用于预防和/或治疗由kras扩增和/或kras突变型介导的疾病或病症的药物中的用途。

94、本公开还提供了前述对甲苯磺酸盐晶型a、对甲苯磺酸盐晶型b、对甲苯磺酸盐晶型c、富马酸盐晶型a、马来酸盐晶型a、盐酸盐无定形、硫酸盐无定形、磷酸盐无定形、甲磺酸盐无定形、氢溴酸盐无定形、柠檬酸盐无定形、琥珀酸盐无定形、对甲苯磺酸盐无定形、马来酸盐无定形、富马酸盐无定形、l-苹果酸盐无定形、l-酒石酸盐无定形、苯甲酸盐无定形、糖精共无定形、山梨酸共无定形中的一种或多种或由前述组合物在制备用于预防和/或治疗由kras扩增和/或kras突变型介导的疾病或病症的药物中的用途。

95、在一些实施方案中，所述由kras扩增和/或kras突变型介导的疾病或病症选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤。

96、所述的kras突变型选自kras g12a、g12c、g12d、g12v、g12r、g12s、g13a、g13c、g13d、g13r、g13s、g13v、q61e、q61h、q61k、q61l、q61p、q61r、a146t、a146p、a146v和a146t突变中的一个或多个；在一些实施方案中，为kras g12d和/或kras g12v突变。

97、本公开所述的结直肠癌为结肠癌或直肠癌。

98、本公开中所述的脑癌选自多形性成胶质细胞瘤或成神经细胞瘤；软组织癌选自纤维肉瘤、胃肠道肉瘤、横纹肌瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆细胞肉瘤和滑膜肉瘤；淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周t细胞淋巴瘤)；在一些实施方案中，肝癌为肝细胞癌；肺癌（又称支气管肺癌）选自非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)和鳞状细胞癌；肾癌选自肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤；白血病选自慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(all)、t-细胞急性成淋巴细胞性白血病(t-all)、慢性髓细胞性白血病(cml)和急性骨髓性白血病(aml)；皮肤癌选自恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌和血管肉瘤；在一些实施方案中，骨髓瘤为多发性骨髓瘤。

99、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20（包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况），具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。

100、本公开中数值如有关物质含量为测定计算的数据，不可避免存在一定程度的误差。一般而言，±10%均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过±10%，可以为±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，在一些实施方案中为±5%。

101、本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。

102、本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，在一些实施方案中为40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。

103、本公开中所述的析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自65℃以下，在一些实施方案中为-10℃至60℃，所述析晶过程中还可以搅拌。

104、本公开中所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

105、依据《中国药典》2020年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定，

106、潮解：吸收足量水分形成液体；

107、极具引湿性：引湿增重不小于15%；

108、有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%；

109、略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%；

110、无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。

111、本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。