7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉化合物的可药用盐或共晶、其结晶形式及用途的制作方法

本公开属于医药，涉及一种7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉化合物的可药用盐或共晶、其结晶形式及用途。

背景技术：

1、kars基因编码的kras蛋白是一种小gtp酶（small gtpase），属于ras超蛋白家族。在细胞内，kras蛋白在失活和激活状态之间转变，当kras与鸟苷二磷酸（gdp）结合时，处于失活状态，与鸟苷三磷酸（gtp）结合时，处于激活状态，引起下游信号通路的活化。kras可被上游的生长因子等酪氨酸激酶（如egfr）活化，活化后kras激活的下游通路常见的有调控细胞增殖和生长的ras-raf-mek-erk和pi3k-akt-mtor信号通路。

2、kras 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 19% 的肿瘤存在 kras 突变，包括~90%的胰腺癌，~50%的结肠癌，~30%的肺腺癌等。在其他癌症类型如胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等也有一定比例出现。最常发生基因突变的位点是第 12、13 和 61 位密码子，其中以 12 位密码子的突变最为常见。kras突变会使ras更多处于和gtp结合的活化状态，激活下游通路。另外，肿瘤中也会发生kras扩增/过表达或上游激活，均会使ras下游通路持续激活，导致肿瘤发生。

3、pct/cn2024/128427提供一种kras抑制剂，其化学名为2-氨基-4-(3-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟-1-(3-((r)-2-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈，具有式1所示结构，

4、。

5、成盐或成共晶可改善药物某一些不理想的物理化学或生物学性质。开发出相对于2-氨基-4-(3-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟-1-(3-((r)-2-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈，在理化性质或药学性质方面具有更优异的性质的盐或共晶是具有重要意义的。鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入研究化合物2-氨基-4-(3-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟-1-(3-((r)-2-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈的可药用盐或共晶的多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物也是具有重要意义。

技术实现思路

1、本公开提供一种式1所示化合物2-氨基-4-(3-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟-1-(3-((r)-2-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈的可药用盐，所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐和醋酸盐，

2、；

3、在一些实施方案中，所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、l-酒石酸盐、磷酸盐、l-苹果酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐和醋酸盐。

4、本公开还提供一种式1化合物可药用盐的制备方法，包括将式1化合物2-氨基-4-(3-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-氟-1-(3-((r)-2-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈与酸反应的步骤，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、草酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、苹果酸、苯甲酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、氢溴酸和醋酸；在一些实施方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、草酸、富马酸、琥珀酸、l-酒石酸、磷酸、l-苹果酸、苯甲酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、氢溴酸和醋酸。

5、本公开成盐所用溶剂选自但不限于丙酮、2-甲基四氢呋喃、丙二醇甲醚、乙酸异丙酯、正戊烷、丙酮/环己烷、乙腈、四氢呋喃/乙醇、二氯甲烷、甲醇/水、2-甲基四氢呋喃/丙酮、丙酮/乙腈、甲醇、丙酮/水、1.4二氧六环、异丙醇、水/乙醇和异丙醇/水。

6、进一步地，在可选实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括析晶，过滤、洗涤或干燥等步骤。

7、在一些实施方案中，式1化合物与酸的化学配比为3:1-1:3，包括但不限于3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3和1:4。

8、在一些实施方案中，式1化合物与酸的化学配比为2:1-1:2；在一些实施方案中为1:1-1:2；在一些实施方案中为1:1或1:2；在一些实施方案中，式1化合物与酸的化学配比为1:1。

9、在一些实施方案中，所述式1化合物与盐酸的化学配比为1:1~1:2；在一些实施方案中为1:1或1:2。

10、在一些实施方案中，所述式1化合物与硫酸的化学配比为2:1~1:2；在一些实施方案中为2:1。

11、在一些实施方案中，所述式1化合物与甲磺酸的化学配比为1:1。

12、在一些实施方案中，所述式1化合物与马来酸的化学配比为1:1。

13、在一些实施方案中，所述式1化合物与草酸的化学配比为1:1。

14、在一些实施方案中，所述式1化合物与富马酸的化学配比为1:1。

15、在一些实施方案中，所述式1化合物与琥珀酸的化学配比为2:1~1:2；在一些实施方案中为1:1~1:2。

16、在一些实施方案中，所述式1化合物与酒石酸的化学配比为1:1~1:2；在一些实施方案中为1:0.5或1:1。在一些实施方案中，所述式1化合物与l-酒石酸的化学配比为1:1~1:2；在一些实施方案中为1:0.5或1:1。

17、在一些实施方案中，所述式1化合物与磷酸的化学配比为1:1。

18、在一些实施方案中，所述式1化合物与苹果酸的化学配比为1:1。在一些实施方案中，所述式1化合物与l-苹果酸的化学配比为1:1。

19、在一些实施方案中，所述式1化合物与苯甲酸的化学配比为1:1。

20、在一些实施方案中，所述式1化合物与柠檬酸的化学配比为1:1。

21、本公开提供的式1所示化合物的盐酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.883、8.797和11.036处有特征峰。

22、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.883、8.797、11.036、11.862、12.878、14.142和15.083处有特征峰。

23、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.883、8.797、11.036、11.862、12.878、14.142、15.083、17.932、18.303、19.186、21.694和23.290处有特征峰。

24、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表4所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图1所示。

25、本公开还提供一种制备式1所示化合物盐酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物加入丙酮溶解，加入盐酸溶液，打浆。

26、本公开提供的式1所示化合物的盐酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在8.086、9.746、13.630、15.849、18.570和26.940处有特征峰。

27、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.911、5.411、8.086、9.746、13.630、15.849、17.055、18.570、19.848、20.260、23.759和26.940 处有特征峰。

28、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.911、5.411、6.470、8.086、9.746、11.057、11.556、13.630、15.849、17.055、18.570、19.848、20.260、20.760、21.406、22.083、23.759、24.641、25.464、26.940、28.140和29.345 处有特征峰。

29、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表5所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图2所示。

30、本公开还提供一种制备式1所示化合物盐酸盐晶型ii的方法，所述方法包括将式1化合物加入丙酮溶解，加入盐酸溶液，打浆。

31、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型iii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.481、8.899和12.233处有特征峰。

32、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型iii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.481、8.899、12.233、16.023、19.756、22.064和26.652处有特征峰。

33、在一些实施方案中，式1所示化合物的盐酸盐晶型iii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图3所示。

34、本公开还提供一种制备式1所示化合物盐酸盐晶型iii的方法，所述方法包括将式1化合物的盐酸盐晶型i依次置于50%rh、95% rh、0% rh、95% rh和50% rh，其中当样品满足dm/dt大于0.002%/min或放置时间达到360min时再置于下一湿度环境；在一些实施方案中，所述方法包括将式1化合物的盐酸盐晶型i置于dvs测试条件。

35、本公开提供的式1所示化合物的硫酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.348、9.435、12.038、20.956和24.965处有特征峰。

36、在一些实施方案中，式1所示化合物的硫酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.348、9.435、12.038、12.773、14.003、19.085、20.956、24.965和27.191处有特征峰。

37、在一些实施方案中，式1所示化合物的硫酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.348、7.315、8.037、9.435、10.921、12.038、12.773、14.003、16.390、18.489、19.085、20.956、24.965、26.448和27.191处有特征峰。

38、在一些实施方案中，式1所示化合物的硫酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表7所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的硫酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图4所示。

39、本公开还提供一种制备式1所示化合物硫酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物加入溶剂a，加入硫酸溶液，打浆；所述溶剂a选自2-甲基四氢呋喃、丙酮和乙酸异丙酯中的一种或多种。

40、本公开提供的式1所示化合物的甲磺酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.411、12.554、12.844和19.625处有特征峰。

41、在一些实施方案中，式1所示化合物的甲磺酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.411、8.779、12.554、12.844、15.924、19.625和22.108处有特征峰。

42、在一些实施方案中，式1所示化合物的甲磺酸盐晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.411、8.779、11.948、12.554、12.844、13.406、15.924、19.625、22.108和25.978处有特征峰。

43、在一些实施方案中，式1所示化合物的甲磺酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表8所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的甲磺酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图5所示。

44、本公开还提供一种制备式1所示化合物甲磺酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物加入溶剂b，加入甲磺酸溶液，打浆；所述溶剂b选自丙二醇甲醚、丙酮、2-甲基四氢呋喃和乙酸异丙酯中的一种或多种。

45、本公开提供的式1所示化合物的马来酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.337、6.834、12.033、19.015和19.556处有特征峰。

46、在一些实施方案中，式1所示化合物的马来酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.337、6.834、8.520、12.033、13.943、15.311、15.909、19.015和19.556处有特征峰。

47、在一些实施方案中，式1所示化合物的马来酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.337、6.834、8.520、10.324、11.805、12.033、12.888、13.943、14.598、15.311、15.909、19.015、19.556、20.069和24.800处有特征峰。

48、在一些实施方案中，式1所示化合物的马来酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表9所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的马来酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图6所示。

49、本公开还提供一种制备式1所示化合物马来酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物和马来酸中加入2-甲基四氢呋喃，打浆。

50、本公开提供的式1所示化合物的草酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.758、5.223、6.612、9.547和11.205处有特征峰。

51、在一些实施方案中，式1所示化合物的草酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.758、5.223、6.612、9.547、10.558、11.205、12.318、14.655和15.994处有特征峰。

52、在一些实施方案中，式1所示化合物的草酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.758、5.223、6.612、8.357、9.547、10.558、11.205、12.318、13.145、13.971、14.655、15.994、17.106、17.676、21.010和29.986处有特征峰。

53、在一些实施方案中，式1所示化合物的草酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表10所示。在一些实施方案中，式1所示化合物的草酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图7所示。

54、本公开还提供一种制备式1所示化合物草酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物和草酸中加入丙酮，打浆。

55、本公开提供的式1所示化合物的富马酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.839、7.193、7.798、8.159和16.406处有特征峰。

56、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.251、6.839、7.193、7.798、8.159、9.126、10.552、14.057和16.406处有特征峰。

57、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.251、6.839、7.193、7.798、8.159、9.126、10.552、11.663、13.230、14.057、16.406、17.191、19.528、21.038和22.121处有特征峰。

58、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表11所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图8所示。

59、本公开还提供一种制备式1所示化合物富马酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物和富马酸中加丙酮溶解，再加入正戊烷溶析，打浆。

60、本公开提供的式1所示化合物的富马酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.370、7.452、10.997、12.797、20.184和20.507处有特征峰。

61、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.370、7.452、9.295、10.997、12.797、13.566、18.158、19.124、20.184和20.507处有特征峰。

62、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.370、7.452、8.204、9.295、10.997、12.797、13.566、14.447、16.727、18.158、18.819、19.124、20.184、20.507、22.810、25.717、26.466和29.614处有特征峰。

63、在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表12所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的富马酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图9所示。

64、本公开还提供一种制备式1所示化合物富马酸盐晶型ii的方法，所述方法包括将式1化合物和富马酸中加入2-甲基四氢呋喃溶解，再加入正戊烷溶析，打浆。

65、本公开提供的式1所示化合物的琥珀酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.250、9.012和12.204处有特征峰。

66、在一些实施方案中，式1所示化合物的琥珀酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.250、9.012、10.723、12.204、14.057、15.766、16.051和16.450处有特征峰。

67、在一些实施方案中，式1所示化合物的琥珀酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.250、9.012、9.868、10.723、12.204、14.057、15.766、16.051、16.450、18.217、18.816、19.044和21.494处有特征峰。

68、在一些实施方案中，式1所示化合物的琥珀酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表13所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的琥珀酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图10所示。

69、本公开还提供一种制备式1所示化合物琥珀酸盐晶型i的方法，所述方法包括：

70、方法一：将式1化合物和琥珀酸中加入乙酸异丙酯，打浆；

71、方法二：将式1化合物和琥珀酸中加入2-甲基四氢呋喃溶解，后加正戊烷溶析，打浆。

72、本公开提供的式1所示化合物的酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.155、12.325、13.836和20.831处有特征峰。

73、在一些实施方案中，式1所示化合物的酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.155、7.901、9.041、12.325、13.836、20.831、22.634和24.857处有特征峰。

74、在一些实施方案中，式1所示化合物的酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.155、7.901、9.041、12.325、13.836、18.559、19.670、20.831、22.634、23.802、24.857和26.196处有特征峰。

75、在一些实施方案中，式1所示化合物的酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表14所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图11所示。

76、本公开还提供一种制备式1所示化合物的酒石酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物和酒石酸中加入丙二醇甲醚溶解，后加正戊烷溶析，打浆。

77、本公开提供的式1所示化合物的酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.592、5.107和16.892处有特征峰。

78、在一些实施方案中，式1所示化合物的酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.592、5.107、7.307、11.734、12.482、16.458和16.892处有特征峰。

79、在一些实施方案中，式1所示化合物的酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.592、5.107、7.307、9.483、10.466、11.734、12.482、16.458、16.892和17.668处有特征峰。

80、在一些实施方案中，式1所示化合物的酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表15所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图12所示。

81、本公开还提供一种制备式1所示化合物的酒石酸盐晶型ii的方法，所述方法包括将式1化合物中加入酒石酸，后加入丙酮和/或环己烷，打浆；在一些实施方案中，加入丙酮和环己烷。

82、本公开一些实施方案中，所述酒石酸为l-酒石酸。

83、本公开提供的式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.155、12.325、13.836和20.831处有特征峰。

84、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.155、7.901、9.041、12.325、13.836、20.831、22.634和24.857处有特征峰。

85、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.155、7.901、9.041、12.325、13.836、18.559、19.670、20.831、22.634、23.802、24.857和26.196处有特征峰。

86、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表14所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图11所示。

87、本公开还提供一种制备式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物和l-酒石酸中加入丙二醇甲醚溶解，后加正戊烷溶析，打浆。

88、本公开提供的式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.592、5.107和16.892处有特征峰。

89、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.592、5.107、7.307、11.734、12.482、16.458和16.892处有特征峰。

90、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.592、5.107、7.307、9.483、10.466、11.734、12.482、16.458、16.892和17.668处有特征峰。

91、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表15所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图12所示。

92、本公开还提供一种制备式1所示化合物的l-酒石酸盐晶型ii的方法，所述方法包括将式1化合物中加入l-酒石酸，后加入丙酮和/或环己烷，打浆；在一些实施方案中，加入丙酮和环己烷。

93、本公开提供的式1所示化合物的磷酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.454、8.463、10.734、16.097和19.052处有特征峰。

94、在一些实施方案中，式1所示化合物的磷酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.493、7.454、8.463、9.290、10.734、16.097、16.628、17.429、19.052和20.974处有特征峰。

95、在一些实施方案中，式1所示化合物的磷酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.493、7.454、8.463、9.290、10.734、13.621、13.945、14.362、16.097、16.628、17.429、18.491、19.052、20.974、22.199、23.220、24.343和24.956处有特征峰。

96、在一些实施方案中，式1所示化合物的磷酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表16所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的磷酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图13所示。

97、本公开还提供一种制备式1所示化合物磷酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物中加入磷酸溶液，再加入乙腈，打浆。

98、本公开提供的式1所示化合物的磷酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.529、7.445、12.866和14.324处有特征峰。

99、在一些实施方案中，式1所示化合物的磷酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.962、6.529、7.445、12.866、14.324、19.399和21.239处有特征峰。

100、在一些实施方案中，式1所示化合物的磷酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.525、4.962、6.529、7.445、9.658、12.866、14.324、16.512、19.399、21.239、23.628和24.561处有特征峰。

101、在一些实施方案中，式1所示化合物的磷酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表17所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的磷酸盐晶型ii，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图14所示。

102、本公开还提供一种制备式1所示化合物的磷酸盐晶型ii的方法，所述方法包括将式1化合物中加入磷酸溶液，再加入丙酮和/或环己烷，打浆；在一些实施方案中加入丙酮/环己烷。

103、本公开提供的式1所示化合物的苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.235、9.417、16.279、16.725和17.517处有特征峰。

104、在一些实施方案中，式1所示化合物的苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.421、7.235、8.495、9.417、11.688、13.606、16.279、16.725和17.517处有特征峰。

105、在一些实施方案中，式1所示化合物的苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.421、7.235、8.495、9.417、10.241、10.708、11.688、12.312、13.606、16.279、16.725、17.517、19.049、19.924和22.257处有特征峰。

106、在一些实施方案中，式1所示化合物的苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表18所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图15所示。

107、本公开还提供一种制备式1所示化合物苹果酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物中加入苹果酸，再加入丙酮和/或环己烷，打浆。

108、本公开一些实施方案中，所述苹果酸为l-苹果酸。

109、本公开提供的式1所示化合物的l-苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.235、9.417、16.279、16.725和17.517处有特征峰。

110、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.421、7.235、8.495、9.417、11.688、13.606、16.279、16.725和17.517处有特征峰。

111、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.421、7.235、8.495、9.417、10.241、10.708、11.688、12.312、13.606、16.279、16.725、17.517、19.049、19.924和22.257处有特征峰。

112、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表18所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的l-苹果酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图15所示。

113、本公开还提供一种制备式1所示化合物l-苹果酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物中加入l-苹果酸，再加入丙酮和/或环己烷，打浆。

114、本公开提供的式1所示化合物的苯甲酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.115、8.504、9.215、9.706和15.791处有特征峰。

115、在一些实施方案中，式1所示化合物的苯甲酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.115、6.481、7.548、8.504、9.215、9.706、10.710、15.791、19.078、19.661和19.993处有特征峰。

116、在一些实施方案中，式1所示化合物的苯甲酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.115、6.481、7.548、8.504、9.215、9.706、10.710、12.399、13.624、15.791、16.774、17.445、19.078、19.661、19.993、21.236、23.190和24.386处有特征峰。

117、在一些实施方案中，式1所示化合物的苯甲酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表19所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的苯甲酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图16所示。

118、本公开还提供一种制备式1所示化合物苯甲酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物中加入苯甲酸，再加入丙酮和/或环己烷，打浆。

119、本公开提供的式1所示化合物的柠檬酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在5.086、7.227、9.444和16.748处有特征峰。

120、在一些实施方案中，式1所示化合物的柠檬酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.638、5.086、7.227、9.444、11.686、12.370、16.748和17.584处有特征峰。

121、在一些实施方案中，式1所示化合物的柠檬酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.638、5.086、7.227、9.444、10.333、11.686、12.370、13.479、14.120、16.748和17.584处有特征峰。

122、在一些实施方案中，式1所示化合物的柠檬酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表20所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的柠檬酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图17所示。

123、本公开还提供一种制备式1所示化合物柠檬酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物中加入柠檬酸，再加入丙酮/环己烷，打浆。

124、本公开提供的式1所示化合物的l-抗坏血酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.362、8.186和23.463处有特征峰。

125、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-抗坏血酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.362、8.186、10.409、15.026和23.463处有特征峰。

126、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-抗坏血酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.362、8.186、10.409、15.026、21.409、22.264、23.463、30.044和34.603处有特征峰。

127、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-抗坏血酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表22所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的l-抗坏血酸盐晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图18所示。

128、本公开还提供一种制备式1所示化合物l-抗坏血酸盐晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物中加入l-抗坏血酸，再加入丙酮、正戊烷，打浆。

129、本公开提供的式1所示化合物的柠檬酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

130、本公开还提供一种制备式1所示化合物柠檬酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物和柠檬酸，加入溶剂g，搅拌；所述溶剂g选自丙酮和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。

131、本公开提供的式1所示化合物的盐酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

132、本公开还提供一种制备式1所示化合物盐酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物溶于丙二醇甲醚，加入盐酸溶液，后加入正戊烷，搅拌。

133、本公开提供的式1所示化合物的硫酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

134、本公开还提供一种制备式1所示化合物硫酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物溶于丙二醇甲醚，加入硫酸溶液，后加入正戊烷，搅拌

135、本公开提供的式1所示化合物的马来酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

136、本公开还提供一种制备式1所示化合物马来酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物和马来酸，溶于丙酮，后加入正戊烷，搅拌。

137、本公开提供的式1所示化合物的草酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

138、本公开还提供一种制备式1所示化合物草酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物和草酸，溶于丙二醇甲醚，后加入正戊烷，搅拌。

139、本公开提供的式1所示化合物的琥珀酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

140、本公开还提供一种制备式1所示化合物琥珀酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物和琥珀酸，溶于丙二醇甲醚，后加入正戊烷，搅拌。

141、本公开提供的式1所示化合物的l-酒石酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

142、本公开还提供一种制备式1所示化合物l-酒石酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物和l-酒石酸，加入丙酮，搅拌。

143、本公开提供的式1所示化合物的磷酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

144、本公开还提供一种制备式1所示化合物磷酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物加入溶剂h，加磷酸溶液，搅拌；所述溶剂h选自丙二醇甲醚、丙酮、2-甲基四氢呋喃和乙酸异丙酯中的一种或多种。

145、本公开提供的式1所示化合物的l-苹果酸盐为无定型，其x-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在3-45°范围内没有明显特征峰。

146、本公开还提供一种制备式1所示化合物l-苹果酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物和l-苹果酸，溶于溶剂i，加正戊烷，搅拌；所述溶剂i选自丙二醇甲醚和丙酮中的一种或多种。

147、本公开还提供一种制备式1所示化合物l-抗坏血酸盐无定型的方法，所述方法包括将式1化合物和l-抗坏血酸，溶于丙二醇甲醚，加正戊烷，搅拌。

148、本公开提供一种式1所示化合物的共晶，所述共晶的配体选自l-脯氨酸和烟酰胺。

149、本公开形成共晶所用溶剂选自但不限于丙二醇甲醚。

150、在可选实施方案中，式1化合物与配体的化学配比为3:1-1:3，在一些实施方案中，式1化合物与配体的化学配比为2:1-1:2，在一些实施方案中，包括但不限于3:1、2:1、1:1、1:2和1:3，在一些实施方案中，包括但不限于1:1或1:2。

151、本公开提供的式1所示化合物的l-脯氨酸共晶晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在4.572、4.862和8.202处有特征峰。

152、在一些实施方案中，式1所示化合物的l-脯氨酸共晶晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如表23所示；在一些实施方案中，式1所示化合物的l-脯氨酸共晶晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图19所示。

153、本公开还提供一种制备式1所示化合物l-脯氨酸共晶晶型i的方法，所述方法包括将式1化合物中加入l-脯氨酸，溶于丙二醇甲醚，加入正戊烷，打浆。

154、本公开还提供一种制备式1所示化合物烟酰胺共无定型的方法，所述方法包括将式1化合物和烟酰胺，溶于丙二醇甲醚，加正戊烷，搅拌。

155、在本公开一些实施方案中，丙酮/环己烷体积比为1:4。

156、在本公开一些实施方案中，打浆温度为室温。

157、在一些实施方案中，室温如0-60℃、0-50℃、10-40℃、20-30℃等。

158、本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、l-酒石酸盐、磷酸盐、l-苹果酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、l-抗坏血酸盐晶型i、l-脯氨酸共晶i和烟酰胺共无定型中的一种或多种，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。

159、本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐和柠檬酸盐中的一种或多种，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。

160、本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、l-苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i、柠檬酸盐晶型i、l-抗坏血酸盐晶型i、l-脯氨酸共晶i和烟酰胺共无定型中的一种或多种，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。

161、本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、酒石酸盐晶型i、酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i和柠檬酸盐晶型i中的一种或多种，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。

162、本公开还提供了一种药物组合物，其由前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、l-苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i、柠檬酸盐晶型i、l-抗坏血酸盐晶型i、l-脯氨酸共晶i和烟酰胺共无定型中的一种或多种，和任选药学上可接受的赋形剂制备而成。

163、本公开还提供了一种药物组合物，其由前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、酒石酸盐晶型i、酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i和柠檬酸盐晶型i中的一种或多种，和任选药学上可接受的赋形剂制备而成。

164、本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、l-苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i、柠檬酸盐晶型i、l-抗坏血酸盐晶型i、l-脯氨酸共晶i和烟酰胺共无定型中的一种或多种，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

165、本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、酒石酸盐晶型i、酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i和柠檬酸盐晶型i中的一种或多种，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

166、本公开还提供了前述盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、l-酒石酸盐、磷酸盐、l-苹果酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、l-抗坏血酸盐晶型i、l-脯氨酸共晶i和烟酰胺共无定型中的一种或多种或由前述组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

167、本公开还提供了前述盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐和柠檬酸盐中的一种或多种或由前述组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

168、本公开还提供了前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、l-苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i、柠檬酸盐晶型i、l-抗坏血酸盐晶型i、l-脯氨酸共晶i和烟酰胺共无定型中的一种或多种或由前述组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；在一些实施方案中，所述的癌症选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；在一些实施方案中，选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

169、本公开还提供了前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、酒石酸盐晶型i、酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i和柠檬酸盐晶型i中的一种或多种或由前述组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

170、本公开还提供了前述盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、l-酒石酸盐、磷酸盐、l-苹果酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、l-抗坏血酸盐、l-脯氨酸共晶和烟酰胺共晶中的一种或多种或由前述组合物在制备用于预防和/或治疗由kras扩增和/或kras突变型介导的疾病或病症的药物中的用途。

171、本公开还提供了前述盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐和柠檬酸盐中的一种或多种或由前述组合物在制备用于预防和/或治疗由kras扩增和/或kras突变型介导的疾病或病症的药物中的用途。

172、本公开还提供了前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型i、l-酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、l-苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i、柠檬酸盐晶型i、l-抗坏血酸盐晶型i、l-脯氨酸共晶i和烟酰胺共无定型中的一种或多种或由前述组合物在制备用于预防和/或治疗由kras扩增和/或kras突变型介导的疾病或病症的药物中的用途。

173、本公开还提供了前述盐酸盐晶型i、盐酸盐晶型ii、盐酸盐晶型iii、硫酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型i、马来酸盐晶型i、草酸盐晶型i、富马酸盐晶型i、富马酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型i、酒石酸盐晶型i、酒石酸盐晶型ii、磷酸盐晶型i、磷酸盐晶型ii、苹果酸盐晶型i、苯甲酸盐晶型i和柠檬酸盐晶型i中的一种或多种或由前述组合物在制备用于预防和/或治疗由kras扩增和/或kras突变型介导的疾病或病症的药物中的用途。

174、在一些实施方案中，所述由kras扩增和/或kras突变型介导的疾病或病症选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤。

175、所述的kras突变型选自kras g12a、g12c、g12d、g12v、g12r、g12s、g13a、g13c、g13d、g13r、g13s、g13v、q61e、q61h、q61k、q61l、q61p、q61r、a146t、a146p、a146v和a146t突变中的一个或多个；在一些实施方案中，为kras g12d和/或kras g12v突变。

176、本公开所述的结直肠癌为结肠癌或直肠癌。

177、本公开中所述的脑癌选自多形性成胶质细胞瘤或成神经细胞瘤；软组织癌选自纤维肉瘤、胃肠道肉瘤、横纹肌瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆细胞肉瘤和滑膜肉瘤；淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周t细胞淋巴瘤)；在一些实施方案中，肝癌为肝细胞癌；肺癌（又称支气管肺癌）选自非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)和鳞状细胞癌；肾癌选自肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤；白血病选自慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(all)、t-细胞急性成淋巴细胞性白血病(t-all)、慢性髓细胞性白血病(cml)和急性骨髓性白血病(aml)；皮肤癌选自恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌和血管肉瘤；在一些实施方案中，骨髓瘤为多发性骨髓瘤。

178、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20（包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况），具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。

179、本公开中数值如有关物质含量为测定计算的数据，不可避免存在一定程度的误差。一般而言，±10%均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过±10%，可以为±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，在一些实施方案中为±5%。

180、本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的化合物，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型、水合物、溶剂合物等。

181、本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，在一些实施方案中为40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。

182、本公开中所述的析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自65℃以下，在一些实施方案中为-10℃至60℃，所述析晶过程中还可以搅拌。

183、本公开中所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

184、依据《中国药典》2020年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定，

185、潮解：吸收足量水分形成液体；

186、极具引湿性：引湿增重不小于15%；

187、有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%；

188、略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%；

189、无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。

190、本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。