酪氨酸激酶抑制剂ECF506的结晶盐形式的制作方法

背景技术：

1、src蛋白及其家族成员是非受体酪氨酸激酶，其在由多种细胞表面受体调控的信号转导通路中起基础作用，从而控制广泛的细胞事件，包括细胞生长、存活、细胞粘附和迁移。src在癌症中的致癌作用在20世纪70年代首次提出。从那时起，越来越多的证据已表明，src激酶活性在许多恶性肿瘤(包括乳腺癌和结直肠癌)中具有疾病相关上调，并且其直接参与癌症转移和化疗耐药机制。尽管该靶标的病因学作用已得到验证，并且在三十多年里开发了许多商业药物发现计划，但迄今为止，还没有激酶抑制剂被批准单独借助其src抑制特性来治疗癌症。有趣的是，临床中(达沙替尼、博舒替尼)或临床开发中(塞卡替尼，azd0424)的所有atp竞争性src激酶抑制剂实际上是具有附加脱靶活性的双重abl/src抑制剂，如l. n.; eadens, m.; messersmith, w. “current status of src inhibitors insolid tumor malignancies”,

oncologist, 2011,

16, 566-578；以及roskoski, r. jr.“src protein-tyrosine kinase structure, mechanism, and small moleculeinhibitors”,

pharmacol. res.2015,

94, 9-25所公开。

2、虽然缺乏临床功效而非较差的安全性概况是src抑制剂进入临床失败的普遍归因，但当前抑制剂的脱靶活性降低了它们的治疗窗口。例如，心脏毒性事件的表现是abl抑制剂的公认副作用，如例如steegmann, j. l.等人在“off-target effects of bcr-abl1inhibitors and their potential long-term implications in patients withchronic myeloid leukemia”,

leuk. lymphoma2012,

53, 2351-2361中以及nygaard, h.b.等人在“a phase ib multiple ascending dose study of the safety,tolerability, and central nervous system availability of azd0530(saracatinib) in alzheimer's disease”,

alzheimers res. ther.2015,

7, 35中所示。

3、此外，若干研究表明，abl在一些癌症中起抗致癌作用。例如，abl信号传导通过抑制致癌tgf-β信号传导在乳腺肿瘤发生期间发挥抗癌作用(allington, t. m.等人，“activated abl kinase inhibits oncogenic transforming growth factor-betasignaling and tumorigenesis in mammary tumors”,

faseb j.2009,

23, 4231-4243)。在dna损伤后，abl被活化并通过独立于p53的粘附依赖性死亡通路促进细胞凋亡(truong,t.; sun, g.等人，“modulation of dna damage-induced apoptosis by cell adhesionis independently mediated by p53 and c-abl”,

proc. natl acad. sci. usa2003,

100, 10281–10286)。这些研究强烈提醒警惕abl激酶抑制剂在某些乳腺癌亚型的治疗中以及作为与dna损伤化疗剂的组合伴侣的用途，特别是在具有突变型p53的转移性肿瘤中。

4、降低当前抑制剂的药物耐受性的脱靶活性的另一个实例是它们对受体酪氨酸激酶kit的影响。对kit (达沙替尼和博舒替尼靶向的蛋白激酶)活性的抑制导致骨髓抑制，这不仅可以影响患者对感染性疾病的免疫防御，而且还会降低免疫系统有助于对抗癌症的能力。

5、因此，在癌症治疗中寻求以对特定激酶的高选择性抑制失调的src活性的药物，因为它们没有由src的混杂激酶抑制剂(达沙替尼、博舒替尼)引起的副作用，例如毒性事件的表现、免疫抑制和促致癌作用。

6、多晶型是物质以多于一种晶格排列结晶的能力。结晶或多晶型可以影响药物物质的固态特性的许多方面。结晶物质可以与无定形形式显著不同，并且物质的不同晶体变体可以在许多方面彼此显著不同，包括溶解度、溶出速率和/或生物利用度。通常，难以预测给定化合物是否将形成任何结晶固态形式。甚至更难以预测这些结晶固态形式的物理特性。因此，对于某些制剂和/或制造方法，具有治疗剂的结晶形式可能是有利的。

技术实现思路

1、本公开至少部分涉及(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的结晶盐形式。

2、例如，本文公开了(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯hcl盐的结晶形式，其特征在于具有在约5.4的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在约5.4、6.0和11.9的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在约2.4、5.4、6.0、11.9、18.4和24.8的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在约2.4、5.4、6.0、7.7、11.9、12.2、15.3、18.4和24.8的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在约2.4、5.4、6.0、7.7、11.9、12.2、15.3、15.9、17.0、18.4、24.8和26.2的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图。

3、本文还公开了(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯富马酸盐的结晶形式，其特征在于具有在约8.9的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在约8.9、17.9和19.3的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在约4.4、8.9、17.9、19.3、22.5和24.2的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在约4.4、8.9、14.3、17.9、19.3、22.5、23.3、24.2和24.8的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图，例如其特征在于具有在约2.3、4.4、8.9、14.3、17.9、19.3、20.7、22.5、23.3、24.2和24.8、31.0的2θ角度处的特征峰的粉末x射线衍射图。

4、(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯是例如酪氨酸激酶抑制剂，并且由下式表示：

5、。

6、本文还设想了一种药物组合物，该药物组合物包含所公开的(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的结晶盐形式和药学上可接受的赋形剂，例如被配制用于口服施用的组合物。本文还设想了一种药物物质，该药物物质包含至少可检测量的所公开的(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的结晶盐形式。例如，本文公开了一种药物物质，该药物物质包含(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的基本上纯的结晶盐形式。

7、本文还提供一种治疗有需要的患者的癌症、骨质疏松症、神经病症、血管生成依赖性疾病、肺病或转移性骨病的方法，该方法包括向患者施用有效量的所公开的(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的结晶盐形式。

8、例如，本文提供一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述癌症例如慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症或鳞状细胞癌(例如，皮肤鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌或肺鳞状细胞癌)，该方法包括向患者施用有效量的所公开的(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-

d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的结晶盐形式。