STAT6抑制剂及其药物组合物、药物制剂和应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种如式(i)所示的stat6抑制剂、包含该stat6抑制剂的药物组合物和药物制剂，以及在医药领域中的应用。

背景技术：

1、免疫应答是免疫系统识别及清除“非己”抗原性异物（外界入侵的病原体、过敏原、异物或自体异常的细胞等）的过程。近年来，基于对不同效应t细胞以及天然淋巴细胞（innate lymphoid cell，ilc）的新认识，可将固有免疫和适应性免疫归纳为3种主要的免疫效应类型，即1、2、3型。其中，2型免疫应答主要由gata-3+th2和2型天然淋巴细胞（ilc2）以及tc2细胞组成，此类细胞均可产生白细胞介素（il）-4、il-5和il-13等2型细胞因子。这些细胞因子一方面能诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞（eos）活化，另一方面也能促使b细胞产生免疫球蛋白e（ige），在生理状态下用以抵御寄生虫感染。然而，越来越多的研究表明，2型免疫应答的异常会导致多种疾病的发生，如特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（copd）、慢性荨麻疹、嗜酸性粒细胞性食管炎、大疱性类天疱疮、慢性鼻窦炎、食物过敏、过敏性鼻炎等（中华医学杂志, 2022, 102 (42): pp3349-3373；nat. rev. drugdiscov., 2016, 15 (1): pp35-50；nat. rev. immunol., 2015,15 (1): pp57-65）。

2、在2型免疫应答中，il4/13-jak-stat6信号通路处于中枢位置，已有靶向该通路il4/13共受体亚基（il4rα）的生物制剂度普利尤（dupilumab）成功上市，用于多种2型炎症性疾病的治疗。然而，生物制剂需要注射给药，且价格昂贵、可及性差，因此仍需新的治疗药物出现。

3、信号转导和转录激活蛋白（signal transducer and activator oftranscription，stat）家族由一组在细胞增殖、分化、凋亡和血管生成等细胞过程的调节中起重要作用的转录因子组成。stat家族目前共发现7种蛋白，包括stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b和stat6。信号转导和转录激活蛋白6（stat6）是il4/13信号通路的共同关键下游，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能。已在人类中发现，stat6功能获得性突变会导致严重的过敏性疾病，包括难治性特应性皮炎、食物过敏、哮喘和过敏反应发作等；反之，stat6功能缺失突变则导致患者对il4的响应减弱，不易发生th2型严重哮喘。在临床前动物模型中也发现，stat6缺陷降低小鼠支气管肺泡灌洗液的嗜酸性粒细胞数目和细胞因子il4、il5水平。另外，在过敏原致敏激发的哮喘模型中，stat6缺陷小鼠缺乏该疾病的大部分特征（与野生鼠相比，stat6缺陷抑制th2细胞积累、趋化因子产生、气道嗜酸性粒细胞增多、上皮粘液化生和气道高反应性）。以上结果表明，stat6与2型炎症性疾病的发生密切相关。因此，开发靶向stat6靶点的抑制剂有望为2型炎症性疾病患者的治疗带来获益（trends immunol., 2024, 45 (2): pp138-153；int. rev. immunol., 2024, 43(6): pp394-418；j. allergy clin. immunol., 2023, 151 (5): pp1402-1409.e6；j.exp. med., 2001, 193 (9): pp1087-96）。然而，目前stat6小分子抑制剂大都是从stat3抑制剂优化而来，选择性较差（容易脱靶到stat3），如何提高stat6小分子抑制剂的选择性已成为技术难点。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本发明通过大量的研究，意外地发现了一系列结构新颖的小分子stat6抑制剂（尤其是包括具有螺环或稠环骨架的化合物），该类化合物可以显著地选择性抑制stat6的活性，其作为stat6抑制剂可用于治疗至少部分由stat6介导的疾病和/或病症，如2型炎症性疾病。

3、用于解决问题的方案

4、第一方面，本发明提供了一种如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素标记物：

5、；

6、其中，

7、x选自nh、o和s；

8、m为1或2；

9、各ra独立地选自h、氰基、卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c3-6环烷基和卤代c3-6环烷基；或者，

10、同一碳原子上的2个ra连同共同连接的碳原子一起形成羰基；或者，

11、同一碳原子上的2个ra连同共同连接的碳原子一起形成3-6元脂肪环或含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的3-6元杂脂肪环，所述脂肪环和杂脂肪环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤代c1-4烷氧基的基团所取代；或者，

12、相邻碳原子上的2个ra连同各自连接的碳原子一起形成3-6元脂肪环或含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的3-6元杂脂肪环，所述脂肪环和杂脂肪环独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤代c1-4烷氧基的基团所取代；

13、环b为6-10元杂脂肪环，所述杂脂肪环任选还含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子；

14、n为1、2或3；

15、各rb独立地选自h、氰基、卤素、-r’、-(c1-4亚烷基)-nh2、-c(o)-(c6-10芳基)、-c(o)-(5-10元杂芳基)、-c(o)-(c3-10环烷基)、-c(o)-(3-10元杂环烷基)、-or’、-sr’、-nhr’、-nr’2、-nhc(o)r’、-nhs(o)2r’、-nhc(o)or’、-c(o)r’、-s(o)2r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、-c(o)nr’2、-oc(o)r’、-oc(o)nhr’、-oc(o)nr’2、-c(o)nhnr’2、-c(o)n(r’)nr’2和-c(o)-n(r’)-n(r’)-or’，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代；或者，

16、同一碳原子上的2个rb连同共同连接的碳原子一起形成羰基；

17、环c为3-10元杂脂肪环或5-10元杂螺环，所述杂脂肪环和杂螺环独立地任选还含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子；

18、rc1选自c6-10芳基和含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个r’’取代；

19、p为1、2、3或4；

20、各rc2独立地选自h、氰基、卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤代c1-4烷氧基；或者，

21、同一碳原子上的2个rc2连同共同连接的碳原子一起形成羰基；

22、r1a、r1b独立地选自h和卤素；

23、r2、r3独立地选自-or和-nhr；

24、各r独立地选自h、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c3-6环烷基、卤代c3-6环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基、-(c1-4亚烷基)-c(o)-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-c(o)o-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-oc(o)-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-oc(o)o-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-s-c(o)-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-o-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-oc(o)-(c1-4亚烷基)-oh、-(c1-4亚烷基)-oc(o)-(c1-4亚烷基)-o-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-oc(o)o-(c1-4亚烷基)-oh、-(c1-4亚烷基)-oc(o)o-(c1-4亚烷基)-o-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-s-c(o)-(c1-4亚烷基)-oh和-(c1-4亚烷基)-s-c(o)-(c1-4亚烷基)-o-(c1-4烷基)，所述苯基和杂芳基独立地任选被一个或多个r’’取代；

25、若存在，各r’独立地选自c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c2-4烯基和c2-4炔基；

26、若存在，各r’’独立地选自羟基、氰基、卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c3-6环烷基和卤代c3-6环烷基。

27、在一些实施方案中，式(i)化合物中的x选自o和s。

28、在一些具体实施方案中，x为s。

29、在一些实施方案中，式(i)化合物中的m为1或2；各ra独立地选自h、氰基、卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤代c1-4烷氧基。

30、在一些具体实施方案中，m为1或2；各ra独立地选自h、氰基、卤素、c1-4烷基和卤代c1-4烷基。

31、在一些具体实施方案中，m为1或2；各ra独立地选自h、卤素和c1-4烷基。

32、在一些具体实施方案中，m为1或2；各ra独立地为卤素。

33、在一些具体实施方案中，m为1；ra选自f和cl。

34、在一些具体实施方案中，m为1或2；各ra独立地为c1-4烷基。

35、在一些具体实施方案中，m为1；ra为c1-2烷基。

36、在一些具体实施方案中，m为1；ra为甲基。

37、在一些具体实施方案中，ra为h。

38、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-1)或式(i-2)所示的结构：

39、；

40、其中，

41、环d为3-6元脂肪环或含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的3-6元杂脂肪环；

42、r为0、1或2；

43、若存在，各rd独立地选自卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤代c1-4烷氧基；

44、其余变量如式(i)中所定义。

45、在一些实施方案中，式(i-1)或式(i-2)化合物中的环d为3-5元脂肪环或含有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的3-5元杂脂肪环。

46、在一些具体实施方案中，环d为3-4元脂肪环或含有1个选自n和o的杂原子的3-4元杂脂肪环。

47、在一些具体实施方案中，环d为3元脂肪环或含有1个选自n和o的杂原子的3元杂脂肪环。

48、在一些具体实施方案中，环d为环丙烷、氮杂环丙烷或氧杂环丙烷。

49、在一些实施方案中，式(i-1)或式(i-2)化合物中的各rd独立地选自卤素、c1-2烷基、卤代c1-2烷基、c1-2烷氧基和卤代c1-2烷氧基。

50、在一些具体实施方案中，各rd独立地选自卤素和c1-2烷基。

51、在一些具体实施方案中，各rd独立地为卤素。

52、在一些具体实施方案中，rd为f。

53、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-1a)或式(i-2a)所示的结构：

54、；

55、其中，

56、r为0、1或2；

57、若存在，各rd独立地选自卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤代c1-4烷氧基；

58、其余变量如式(i)中所定义。

59、在一些实施方案中，式(i-1a)或式(i-2a)化合物中的r为0、1或2；若存在，各rd独立地选自卤素和c1-2烷基。

60、在一些具体实施方案中，r为0、1或2；若存在，rd为f。

61、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-1b)、式(i-1c)或式(i-2b)所示的结构：

62、

63、；

64、其中，各变量如式(i)中所定义。

65、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-3)所示的结构：

66、；

67、其中，

68、环e为3-6元脂肪环或含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的3-6元杂脂肪环；

69、r为0、1或2；

70、若存在，各rd独立地选自卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤代c1-4烷氧基；

71、其余变量如式(i)中所定义。

72、在一些实施方案中，式(i-3)化合物中的环e为3-5元脂肪环或含有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子的3-5元杂脂肪环。

73、在一些具体实施方案中，环e为3-4元脂肪环或含有1个选自n和o的杂原子的3-4元杂脂肪环。

74、在一些具体实施方案中，环e为3元脂肪环或含有1个选自n和o的杂原子的3元杂脂肪环。

75、在一些具体实施方案中，环e为环丙烷、氮杂环丙烷或氧杂环丙烷。

76、在一些实施方案中，式(i-3)化合物中的各rd独立地选自卤素、c1-2烷基、卤代c1-2烷基、c1-2烷氧基和卤代c1-2烷氧基。

77、在一些具体实施方案中，各rd独立地选自卤素和c1-2烷基。

78、在一些具体实施方案中，各rd独立地为卤素。

79、在一些具体实施方案中，rd为f。

80、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-3a)所示的结构：

81、；

82、其中，

83、r为0、1或2；

84、若存在，各rd独立地选自卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤代c1-4烷氧基；

85、其余变量如式(i)中所定义。

86、在一些实施方案中，式(i-3a)化合物中的r为0、1或2；若存在，rd为f。

87、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-3b)所示的结构：

88、；

89、其中，各变量如式(i)中所定义。

90、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)或式(i-3b)化合物中的环b为7-9元杂脂肪环，所述杂脂肪环任选还含有1-2个选自n、o和s的杂原子。

91、在一些具体实施方案中，环b为7-9元杂脂肪环，所述杂脂肪环任选还含有1个选自n、o和s，优选o和s的杂原子。

92、在一些具体实施方案中，环b为、、、、、或。

93、在一些具体实施方案中，环b为8元杂脂肪环，所述杂脂肪环不含额外的杂原子。

94、在一些具体实施方案中，环b为、或，优选。

95、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-1a-1)或式(i-2a-1)所示的结构：

96、；

97、其中，

98、r和rd如式(i-1a)或式(i-2a)中所定义；

99、其余变量如式(i)中所定义。

100、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-3b-1)所示的结构：

101、；

102、其中，各变量如式(i)中所定义。

103、在一些具体实施方案中，环b为7-9元杂脂肪环，所述杂脂肪环任选还含有1个n原子。

104、在一些具体实施方案中，环b为8元杂脂肪环，所述杂脂肪环任选还含有1个n原子。

105、在一些具体实施方案中，环b为8元杂脂肪环，所述杂脂肪环任选还含有1个连有rb的n原子。

106、在一些具体实施方案中，环b为。

107、在一些实施方案中，式(i)化合物具有如式(i-1a-2)或式(i-2a-2)所示的结构：

108、；

109、其中，

110、r和rd如式(i-1a)或式(i-2a)中所定义；

111、其余变量如式(i)中所定义。

112、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的n为1、2或3；各rb独立地选自h、氰基、卤素、r’、-(c1-4亚烷基)-nh2、-c(o)-(c6-9芳基)、-c(o)-(6-9元杂芳基)、-c(o)-(c3-8环烷基)、-c(o)-(3-8元杂环烷基)、-or’、-sr’、-nhr’、-nr’2、-nhc(o)r’、-nhs(o)2r’、-nhc(o)or’、-c(o)r’、-s(o)2r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、-c(o)nr’2、-oc(o)r’、-oc(o)nhr’、-oc(o)nr’2、-c(o)nhnr’2、-c(o)n(r’)nr’2和-c(o)-n(r’)-n(r’)-or’，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。

113、在一些具体实施方案中，n为1或2；各rb独立地选自h、氰基、卤素、r’、-c(o)-(c6-9芳基)、-c(o)-(6-9元杂芳基)、-c(o)-(c3-8环烷基)、-c(o)-(3-8元杂环烷基)、-c(o)r’、-s(o)2r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、-c(o)nr’2、-c(o)nhnr’2、-c(o)n(r’)nr’2和-c(o)-n(r’)-n(r’)-or’，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。

114、在一些具体实施方案中，n为1或2；各rb独立地选自h、氰基、卤素、r’、-c(o)-(c6-9芳基)、-c(o)-(6-9元杂芳基)、-c(o)-(c3-8环烷基)、-c(o)-(3-8元杂环烷基)、-c(o)r’、-s(o)2r’和-c(o)or’，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。

115、在一些具体实施方案中，n为1；rb选自h、氰基、卤素、r’、-c(o)-(c6-9芳基)、-c(o)-(6-9元杂芳基)、-c(o)-(c3-8环烷基)、-c(o)-(3-8元杂环烷基)、-c(o)r’、-s(o)2r’和-c(o)or’，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-2个独立地选自n和o的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。

116、在一些具体实施方案中，n为1；rb选自h、-c(o)-苯基、-c(o)-(6元杂芳基)、-c(o)-(9元杂芳基)、-c(o)-(c3-6环烷基)和-c(o)-(3-6元杂环烷基)，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-2个独立地选自n和o的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。

117、在一些具体实施方案中，n为1；rb选自h、r’、-c(o)r’、-s(o)2r’和-c(o)or’；若存在，r’选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基。

118、在一些具体实施方案中，n为1；rb选自、和，优选和，更优选为。

119、在一些具体实施方案中，n为1；rb为r’；r’选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基，优选c1-4烷基，更优选c1-2烷基。

120、在一些具体实施方案中，rb为h。

121、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的各rb独立地选自h、r’、-(c1-4亚烷基)-nh2、-c(o)-(c6-9芳基)、-c(o)-(6-9元杂芳基)、-c(o)-(c3-8环烷基)、-c(o)-(3-8元杂环烷基)、-c(o)r’、-s(o)2r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、-c(o)nr’2、-c(o)nhnr’2、-c(o)n(r’)nr’2和-c(o)-n(r’)-n(r’)-or’，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。

122、在一些具体实施方案中，各rb独立地选自h、r’、-c(o)-(c6-9芳基)、-c(o)-(6-9元杂芳基)、-c(o)-(c3-8环烷基)、-c(o)-(3-8元杂环烷基)、-c(o)r’、-s(o)2r’和-c(o)or’，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。

123、在一些具体实施方案中，各rb独立地选自h、r’、-c(o)-苯基、-c(o)-(6元杂芳基)、-c(o)-(9元杂芳基)、-c(o)-(c3-6环烷基)和-c(o)-(3-6元杂环烷基)，所述杂环烷基和杂芳基独立地含有1-2个独立地选自n和o的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基独立地任选被一个或多个选自氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代。

124、在一些具体实施方案中，式(i-1a-2)或式(i-2a-2)中的rb选自h、r’、-c(o)r’、-s(o)2r’和-c(o)or’；若存在，r’选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基。

125、在一些具体实施方案中，式(i-1a-2)或式(i-2a-2)中的rb选自、和，优选和，更优选为。

126、在一些具体实施方案中，式(i-1a-2)或式(i-2a-2)中的rb为h。

127、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的环c为3-8元杂脂肪环或5-8元杂螺环，所述杂脂肪环和杂螺环独立地任选还含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子。

128、在一些具体实施方案中，环c为4-7元杂脂肪环或5-7元杂螺环，所述杂脂肪环和杂螺环独立地任选还含有1-2个独立地选自n和o的杂原子。

129、在一些具体实施方案中，环c为4-6元杂脂肪环，所述杂脂肪环任选还含有1-2个n原子。

130、在一些具体实施方案中，环c为4-6元杂脂肪环，所述杂脂肪环不含额外的杂原子。

131、在一些具体实施方案中，环c为4-5元杂脂肪环，所述杂脂肪环不含额外的杂原子。

132、在一些具体实施方案中，环c为5元杂脂肪环，所述杂脂肪环不含额外的杂原子。

133、在一些具体实施方案中，环c为6-7元杂螺环，所述杂螺环任选还含有1-2个n原子。

134、在一些具体实施方案中，环c为7元杂螺环，所述杂螺环任选还含有1个n原子。

135、在一些具体实施方案中，环c为7元杂螺环，所述杂螺环不含额外的杂原子。

136、在一些具体实施方案中，环c为、、或，且进一步与rc1和rc2连接。

137、在一些具体实施方案中，与rc1和rc2连接的环c为、、或。

138、在一些具体实施方案中，与rc1和rc2连接的环c为、、或。

139、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的rc1选自苯基、萘基和含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的5-8元杂芳基，所述苯基、萘基和杂芳基独立地任选被一个或多个r’’取代。

140、在一些具体实施方案中，rc1选自苯基和含有1-2个独立地选自n和o的杂原子的5-6元杂芳基，所述苯基和杂芳基独立地任选被一个或多个r’’取代。

141、在一些具体实施方案中，rc1选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基独立地任选被一个或多个r’’取代。

142、在一些具体实施方案中，当rc1为苯基、萘基、含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子的5-8元杂芳基、含有1-2个独立地选自n和o的杂原子的5-6元杂芳基或吡啶基，且所述苯基、萘基、杂芳基或吡啶基被一个或多个r’’取代时，各r’’独立地选自羟基、氰基、卤素、c1-2烷基、卤代c1-2烷基、c1-2烷氧基、卤代c1-2烷氧基、c3-6环烷基和卤代c3-6环烷基，优选羟基、卤素和c1-2烷氧基。

143、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的p为1或2；各rc2独立地选自h、氰基、卤素、c1-2烷基、卤代c1-2烷基、c1-2烷氧基和卤代c1-2烷氧基。

144、在一些具体实施方案中，p为1或2；各rc2独立地选自h和氰基。

145、在一些具体实施方案中，p为2或4；同一碳原子上的2个rc2连同共同连接的碳原子一起形成羰基。

146、在一些具体实施方案中，与rc1和rc2连接的环c为、、、、、或，优选、、或，更优选。

147、在一些具体实施方案中，与rc1和rc2连接的环c为。

148、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的r1a、r1b均为卤素。

149、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的r1a、r1b独立地选自h和f。

150、在一些具体实施方案中，r1a、r1b中的一个为h，另一个为f。

151、在一些具体实施方案中，r1a、r1b均为f。

152、在一些具体实施方案中，r1a、r1b均为h。

153、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的r2、r3均为-or。

154、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的r2、r3均为-nhr。

155、在一些实施方案中，式(i)、式(i-1)、式(i-1a)、式(i-1a-1)、式(i-1a-2)、式(i-1b)、式(i-1c)、式(i-2)、式(i-2a)、式(i-2a-1)、式(i-2a-2)、式(i-2b)、式(i-3)、式(i-3a)、式(i-3b)或式(i-3b-1)化合物中的r2、r3中的一个为-or，另一个为-nhr。

156、在一些具体实施方案中，r为h。

157、在一些具体实施方案中，各r独立地选自c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c3-6环烷基、卤代c3-6环烷基、苯基、含有1-2个独立地选自n和o的杂原子的5-6元杂芳基、-(c1-4亚烷基)-c(o)-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-c(o)o-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-oc(o)-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-oc(o)o-(c1-4烷基)和-(c1-4亚烷基)-s-c(o)-(c1-4烷基)，所述苯基和杂芳基独立地任选被一个或多个r’’取代。

158、在一些具体实施方案中，各r独立地选自c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c3-6环烷基、卤代c3-6环烷基、苯基、含有1-2个n原子的5-6元杂芳基、-(c1-4亚烷基)-c(o)-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-c(o)o-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-oc(o)-(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)-oc(o)o-(c1-4烷基)和-(c1-4亚烷基)-s-c(o)-(c1-4烷基)，所述苯基和杂芳基独立地任选被一个或多个r’’取代。

159、在一些具体实施方案中，各r独立地选自c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c3-6环烷基、卤代c3-6环烷基、苯基、含有1-2个n原子的5-6元杂芳基、-(c1-2亚烷基)-c(o)-(c1-4烷基)、-(c1-2亚烷基)-c(o)o-(c1-4烷基)、-(c1-2亚烷基)-oc(o)-(c1-4烷基)、-(c1-2亚烷基)-oc(o)o-(c1-4烷基)和-(c1-2亚烷基)-s-c(o)-(c1-4烷基)，所述苯基和杂芳基独立地任选被一个或多个r’’取代。

160、在一些具体实施方案中，各r独立地选自苯基、-(c1-2亚烷基)-c(o)o-(c1-4烷基)、-(c1-2亚烷基)-oc(o)-(c1-4烷基)、-(c1-2亚烷基)-oc(o)o-(c1-4烷基)和-(c1-2亚烷基)-s-c(o)-(c1-4烷基)，所述苯基任选被一个或多个r’’取代。

161、在一些具体实施方案中，当r为苯基、含有1-2个独立地选自n和o的杂原子的5-6元杂芳基或含有1-2个n原子的5-6元杂芳基，且所述苯基或杂芳基被一个或多个r’’取代时，各r’’独立地选自羟基、氰基、卤素、c1-2烷基、卤代c1-2烷基、c1-2烷氧基、卤代c1-2烷氧基、c3-6环烷基和卤代c3-6环烷基，优选羟基、卤素和c1-2烷氧基。

162、在一些具体实施方案中，为、、、、、、、或，优选、、、、、或，更优选、、、、或。

163、在一些具体实施方案中，为、、、或，优选、或，更优选。

164、在一些具体实施方案中，式(i)化合物选自下列化合物：

165、

166、。

167、在一些具体实施方案中，式(i)化合物选自下列化合物：

168、

169、。

170、在一些具体实施方案中，式(i)化合物选自下列化合物：

171、

172、

173、 。

174、第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含第一方面中的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素标记物。

175、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。

176、在一些具体实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括（但不限于）填充剂、崩解剂、表面活性剂和增溶剂。

177、第三方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含第一方面中的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素标记物或者第二方面中的药物组合物。

178、在一些实施方案中，所述药物制剂包括（但不限于）片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖衣丸剂、散剂、含片、粉针剂、液体制剂和栓剂。

179、在一些实施方案中，所述药物制剂通过已知的给药方式施用。

180、在一些具体实施方案中，所述已知的给药方式包括（但不限于）口服、局部、直肠、肠胃外、吸入和植入。

181、第四方面，本发明提供了第一方面中的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素标记物、第二方面中的药物组合物或者第三方面中的药物制剂在制备用于降解患者体内stat6或其突变体和/或抑制所述stat6或其突变体活性的药物中的应用。

182、第五方面，本发明提供了第一方面中的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素标记物、第二方面中的药物组合物或者第三方面中的药物制剂在制备用于治疗、预防或缓解由stat6或其突变体介导的疾病的药物中的应用。

183、在一些实施方案中，第五方面中的由stat6或其突变体介导的疾病包括（但不限于）癌症、神经退行性疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、过敏性或炎症性疾病、遗传性疾病、激素相关疾病、代谢紊乱、与器官移植相关的病症、免疫缺陷病症、破坏性或过度生长性骨病、增生性疾病、传染病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病、涉及t细胞活化的病理免疫疾病、心血管疾病和中枢神经系统疾病。

184、在一些具体实施方案中，所述过敏性或炎症性疾病包括（但不限于）哮喘、炎症性或阻塞性气道疾病、皮肤炎症或过敏性疾病、嗜酸性食管炎和类风湿性关节炎。

185、在一些具体实施方案中，所述哮喘包括（但不限于）内源性/非过敏性哮喘、外源性/过敏性哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌或病毒感染后加剧或诱发的哮喘。

186、在一些具体实施方案中，所述炎症性或阻塞性气道疾病包括（但不限于）肺气肿、慢性阻塞性肺病（copd）、反应性气道疾病、慢性鼻窦炎、支气管炎（包括但不限于急性支气管炎、慢性支气管炎或咽喉炎）、急性呼吸窘迫综合征（ards）、鼻息肉、过敏性鼻炎和任何其他导致气流阻塞的上呼吸道或下呼吸道疾病。

187、在一些具体实施方案中，所述皮肤炎症或过敏性疾病包括（但不限于）银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮（bp）、红斑狼疮、寻常型天疱疮、落叶性天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、寻常痤疮和其他皮肤炎症或过敏性性病。

188、在一些具体实施方案中，所述红斑狼疮包括（但不限于）系统性红斑狼疮（sle）、盘状红斑狼疮（dle）和药物性红斑狼疮（dile）。

189、第六方面，本发明提供了第一方面中的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素标记物、第二方面中的药物组合物或者第三方面中的药物制剂在制备用于治疗、预防或缓解2型炎症性疾病的药物中的应用。

190、在一些实施方案中，第六方面中的2型炎症性疾病包括（但不限于）特应性皮炎、慢性荨麻疹、结节性痒疹、哮喘、慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞性食管炎、过敏性支气管肺曲霉菌病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎和食物过敏。

191、发明的效果

192、本发明提供了一系列结构新颖的、具有优异的stat6抑制作用的小分子化合物，所述化合物对stat6/pil4rα结合的半数抑制浓度（ic50）为0.01 nm至1 μm，或者0.05 nm至0.5μm，或者0.1 nm至0.1 μm，或者1 nm至50 nm，或者5 nm至20 nm。同时，所述化合物还能有效抑制stat6介导的下游报告基因的转录。

193、另外，所述化合物对stat6具有高选择性，以及优异的药代动力学性质，且成药性好，最终可惠及临床患者。所述化合物对stat6/stat3的选择性是1-10000倍，或者是1-1000倍，或者是1-200倍，或者是1-50倍，或者是1-10倍。