镍催化四芳基鏻盐与芳基溴化物的交叉亲电偶联方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种镍催化四芳基鏻盐与芳基溴化物的交叉亲电偶联方法。

背景技术：

1、过渡金属催化的有机卤化物与各种有机金属化合物的交叉偶联反应已经彻底改变了现代有机合成。除了有机卤化物和拟卤化物在经典交叉偶联方案中的广泛应用外，寻找新的偶联亲电试剂作为有机卤化物和拟卤化物的替代品也引起了合成界的极大关注。在迄今报道的多种替代偶联伙伴中，有机鏻盐也引起了合成化学家的兴趣，并已被证明是多种有机反应的高效偶联亲电试剂。尤其值得注意的是，四芳基鏻盐可由三芳基膦和其他磷源便捷制备，也能作为有效的芳基化试剂参与某些有机转化，如heck反应、suzuki反应、sonogashira反应、stille反应和羰基化反应。然而，与已广泛应用于各种有机反应的吡啶基三苯基鏻盐和烷基（芳基）鏻盐相比，四芳基鏻盐作为有效芳基化亲电试剂在偶联反应中的应用尚未得到广泛研究，仍有待进一步探索。

2、近几十年来，两种易得亲电试剂之间的交叉亲电偶联已发展成为快速构建c-c键的强大平台，该方法避免了敏感有机金属试剂的预合成和处理。在此背景下，尽管四苯基鏻盐与芳基硼酸和芳基锡烷的交叉偶联已有报道，但四芳基鏻盐相应的交叉亲电偶联反应仍有待进一步研究。

3、与芳基卤化物的交叉亲电偶联（更具步骤经济性、成本效益和操作简便性）迄今尚未被开发。唯一相关的工作是四苯基鏻盐与烯丙醇的交叉亲电偶联，该反应在镍催化剂、bpy配体、锰、zrcl4和lacl3存在下进行。此外，尽管吡啶基（或噻唑基）三苯基鏻盐、烷基（三芳基）鏻盐，甚至三芳基膦与芳基卤化物的交叉亲电偶联已有报道，但大多数已报道的方法使用的是反应性相对较高的有机鏻盐和芳基碘化物（或苄基溴）作为底物，且/或使用更昂贵的钯盐作为催化剂。

技术实现思路

1、本发明报道了一种镍催化四芳基鏻盐与芳基溴化物的交叉亲电偶联方法：在镍催化剂和氯化锂存在下，使四芳基鏻与溴化物以良好的产率得到相应的联芳基化合物，其具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。

2、具体而言，本发明提供一种制备式iii所示化合物或其盐的方法，所述方法包括式i所示化合物与式ii所示化合物在镍催化剂和氯化锂存在下反应形成式iii所示化合物的步骤：

3、过程式为：；

4、其中，r1选自苯基，所述苯基任选被选自一个或多个卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和苄氧基；

5、r2选自苯基、萘基、氧芴基和咔唑基，所述苯基、萘基、氧芴基和咔唑基任选被选自一个或多个卤素、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、苯基和叔丁基二甲基硅氧基取代基所取代；或者，两个相邻的取代基与相邻原子形成3至6元杂环烷基；x选自卤素，例如溴。

6、在一些实施方案中，r1选自苯基。在一些实施方案中，r1选自苯基，所述苯基被选自一个或多个卤素、c1-6烷基（如甲基、乙基和叔丁基）、c1-6烷氧基（如甲氧基或乙氧基）、卤代c1-6烷基（如三氟甲基）、卤代c1-6烷氧基和苯基取代基所取代。在一些实施方案中，r1选自苯基，所述苯基被选自一个或多个苄氧基。

7、在一些实施方案中，r1选自：

8、、、、、、、、、、、、和。

9、在一些实施方案中，式i所示化合物选自、、、、、、、、、、、和。

10、在一些实施方案中，r2选自苯基，所述苯基任选被选自一个或多个卤素、氰基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和c1-6烷氧基取代基所取代。

11、在一些实施方案中，r2选自萘基。在一些实施方案中，r2选自萘基，所述萘基任选被选自一个或多个甲氧基取代基所取代。。在一些实施方案中，r2选自氧芴基。在一些实施方案中，r2选自咔唑基，所述咔唑基任选被选自一个或多个苯基取代基所取代。

12、在一些实施方案中，式ii所示化合物选自、、、、、、、、、、、、、、、、和，其中x选自卤素，例如溴。

13、在一些实施方案中，式ii所示化合物选自、、、、、、、、、、、、、、、和。

14、在一些实施方案中，反应中所述镍催化剂选自nicl2和ni(pph3)2cl2。在一些实施方案中，反应中所述镍催化剂选自nicl2。

15、在一些实施方案中，所述镍催化剂用量为式i化合物摩尔量的5%~20%，如5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、10%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、15%、16%、17%、18%、19%、20%。在一些实施方案中，所述镍催化剂用量为式i化合物摩尔量的10%。

16、在一些实施方案中，所述氯化锂的用量为式i化合物摩尔量的1~3当量，包括但不限于1当量、1.5当量、2当量、2.5当量和3当量。在一些实施方案中，所述氯化锂的用量为式i化合物摩尔量的2当量。

17、另一方面，所述反应还含有金属镁。在一些实施方案中，所述金属镁的用量为式i化合物摩尔量的2~5当量，包括但不限于2当量、2.5当量、3当量、3.5当量、4当量、4.5当量和5当量。

18、在一些实施方案中，所述金属镁的用量为式i化合物摩尔量的4当量。

19、在一些实施方案中，反应中式i所示化合物与式ii所示化合物的摩尔比为1:1至1:5。在一些实施方案中，反应中式i所示化合物与式ii所示化合物的摩尔比为1:4。

20、在一些实施方案中，反应所用溶剂选自四氢呋喃。在一些实施方案中，反应条件为nicl2、氯化锂和金属镁。

21、在一些实施方案中，式iii所示化合物选自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。

22、本发明中制备方法还包括过滤、萃取、干燥、浓缩或纯化（如柱层析）的步骤中一步或多步骤。

23、“任选地”或“任选”(optionally)是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的c1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

24、“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至8个碳原子的直链和支链基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的；术语“卤代”是指被一个或多个选自氟、氯、溴、碘的原子取代。

25、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。

26、术语“烷氧基”是指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，包含但不限于卤素。

27、术语“杂环烷基（heterocycloalkyl）”或“脂杂环（alicyclic heterocycle）”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至14个环原子，如4个环原子或5个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。“杂环烷基”非限制性实例包括：、或，等等。杂环烷基可以是任选取代的或非取代的。

28、术语“芳基”或“芳环”指具有共轭的π电子体系的6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基；术语“杂芳基”或“杂芳环”指包含1至4个杂原子、5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，如7元、8元或9元，更优选为5元或6元。

29、本发明“取代基”包括但不限于卤素（如氯和氟）、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选被一个或多个选卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基或c1-6烷氧基取代。“羟基”指-oh基团。“氰基”指-cn基团。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“氨基”指-nra2，ra各自独立地选氢、c1-6烷基（如甲基）和苯基。本发明“过滤”操作只是分离固体液体的一种方式的表述，并不只指某一种操作。实际生产中甩滤或离心等均属于这类。

30、本发明中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负20%均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，可以为正负9%、正负8%、正负7%、正负6%、正负5%、正负4%、正负3%、正负2%或正负1%，优选正负5%。化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(methanol-d4)，内标为四甲基硅烷(tms)。