一种超声响应性环丙沙星前药及其制备方法和应用

本申请涉及一种超声响应性环丙沙星前药及其制备方法和应用，属于医用抗菌制剂。

背景技术：

1、环丙沙星（ciprofloxacin，cip）是一种广谱氟喹诺酮类抗生素，临床上广泛用于治疗由革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌引起的感染。然而，传统的环丙沙星全身给药方式存在显著缺陷：药物在非感染部位的广泛分布易引发胃肠道反应、中枢神经毒性及肝肾功能损伤等副作用；同时，非特异性抗菌作用会破坏宿主正常的肠道菌群，导致菌群失调，长期或高剂量使用容易诱导细菌产生耐药性，使得感染难以控制，威胁身体健康。

2、为克服上述问题，刺激响应型前药策略受到广泛关注。该策略旨在通过化学修饰，使药物在到达靶点前保持惰性，仅在特定病理微环境（如特定ph、酶）或外部物理刺激（如光、热、超声）下被激活，从而实现精准治疗。其中，超声波作为一种非侵入性的物理刺激手段，具有组织穿透深、安全性高、时空分辨率好等优点，在组织工程和药物递送领域展现出巨大的潜力。特别是，低强度超声作用可以通过空化效应产生局部高温、高压以及大量的活性氧自由基（如羟基自由基·oh），这些效应可以被用来触发特定化学键的断裂，从而实现药物的精准释放。

3、目前，尽管已有研究探索超声响应性纳米载体，但其将超声敏感化学键直接、共价连接到经典抗生素分子上，构建结构明确、响应高效、且能完全恢复原药活性的单一分子前药，相关报道仍然有限。

技术实现思路

1、有鉴于此，本申请第一方面目的，是提供了一种超声响应性环丙沙星前药，该前药在生理条件（一般指常温（37℃附近）、ph中性（ph=6.5～7.5）的情况，本申请中以ph=7.4的pbs缓冲液为介质，营造生理条件）下稳定，且在超声作用下能够释放环丙沙星，能够有效解决环丙沙星全身毒性，同时适用于深层组织感染的精准给药。

2、具体地，本申请是通过以下方案实现的：

3、一种超声响应性环丙沙星前药，所述前药的化学名称为1-环丙基-7-(4-(((3,5-二羟基苄基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，记作cage-cip，其结构式如下：。

4、进一步的，作为优选：

5、所述前药的超声响应的超声功率为1～3w/cm2，超声频率为1～3mhz，占空比（一个周期内，超声波能量输出的脉冲工作时间与总周期时间的比值）为20～80%。

6、本申请第二方面目的，是提供了一种上述前药的制备方法：该前药由环丙沙星与笼化试剂反应制备得到，环丙沙星上哌嗪环氮活性位点偶联超声响应基团，响应基团即笼化试剂为3,5-二羟基苄基碳酸酯、3,4-双(二甲氨基)苄基碳酸酯。

7、所述环丙沙星与笼化试剂的摩尔比为1:0.5～1:3。

8、上述制备方法的具体步骤如下：

9、s1，在咪唑存在下，3,5-二羟基苯甲酸甲酯与叔丁基二甲基氯硅烷（tbsci）反应，得到甲基3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲酸酯；

10、s2，甲基3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲酸酯与氢化铝锂（lialh4）反应，得到(3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)甲醇；

11、s3，在有机碱存在下，(3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)甲醇与4-硝基苯基氯甲酸酯反应，得到3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基（4-硝基苯基）碳酸酯；

12、s4，在有机碱存在下，3,5-二(叔丁基二甲基硅氧基)苄基（4-硝基苯基）碳酸酯与环丙沙星（cip）于惰性溶剂中进行缩合反应，得到硅基保护的中间体tbs-cage-cip；

13、s5，中间体tbs-cage-cip与脱保护试剂反应，脱除叔丁基二甲基硅基保护基，得到超声响应性环丙沙星前药cage-cip。

14、更优选的：

15、s3中，所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺（dipea）。

16、s4中，

17、所述有机碱为三乙胺（et3n）、dmap、吡啶中的一种。

18、所述惰性溶剂为二氯甲烷（dcm）、四氢呋喃、二甲基甲酰胺（dmf）中的一种。

19、所述缩合反应的温度为35～45℃，时长为18～36小时。

20、s5中，所述脱保护试剂为四丁基氟化铵（tbaf）。

21、本申请第三方面目的，是提供了一种抗菌组合物，该抗菌组合物包括两部分：（1）上述超声响应性环丙沙星前药，（2）药学上可接受的辅料。

22、本申请第四方面目的，是提供了一种上述超声响应性环丙沙星前药在抗菌制剂制备中的应用。更优选的：

23、所述抗菌是指抗革兰氏阴性菌引起的感染。

24、所述抗菌组合物、抗菌制剂的应用中，cage-cip的浓度为5μg/ml～100μg/ml，优选为5μg/ml～100μg/ml。

25、所述抗菌组合物、抗菌制剂的应用中，超声处理的时长为1～10min。

26、上述抗菌组合物、抗菌制剂在生理条件下稳定，此时处于非激活状态下，抗菌活性被有效屏蔽；当进行外部超声触发激活时，在感染部位释放活性环丙沙星，实现对感染部位的精准抗菌治疗。

27、与现有技术相比，本申请的有益效果在于：

28、（1）精准的“开-关”控制：本申请以3,5-二羟基苄基碳酸酯作为超声敏感响应笼化基团，该结构在生理条件下稳定，可完全“关闭”环丙沙星的抗菌活性；在超声作用下，空化产生的·oh可高效、特异性断裂该键，从而“开启”并释放原药，实现了抗菌作用的时空调控。

29、（2）显著提升治疗安全性：前药形式极大降低了环丙沙星在全身循环中的非特异性毒副作用和对正常菌群的破坏。药物仅在超声聚焦的感染部位被激活，大幅提高了治疗指数。

30、（3）适用于深层治疗：超声波具有良好的深层组织穿透能力，使得该前药策略适用于治疗局部深层感染，突破了光控等策略在组织穿透深度方面的限制。

31、（4）合成路线清晰可行：本发明的合成路线步骤明确，反应条件温和，原料易得，通过经典的硅基保护/脱保护和缩合反应即可高效获得目标产物，工艺重现性好，为产业化开发奠定了坚实基础。

1.一种超声响应性环丙沙星前药，其特征在于，所述前药的结构式如下：。

2.根据权利要求1所述的一种超声响应性环丙沙星前药，其特征在于：所述前药的超声响应的超声功率为1～3w/cm2，超声频率为1～3mhz，占空比为20～80%。

3.一种权利要求1所述前药的制备方法，其特征在于：所述前药由环丙沙星与笼化试剂反应制备得到，笼化试剂为3,5-二羟基苄基碳酸酯。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：环丙沙星与笼化试剂的摩尔比为1:0.5～1:3。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：s4中，缩合反应的温度为35～45℃，时长为18～36小时。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述脱保护试剂为四丁基氟化铵。

8.一种权利要求1所述前药在抗菌组合物或抗菌制剂制备中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述抗菌是指抗革兰氏阴性菌引起的感染。