STAT6抑制剂及其用途的制作方法

本发明涉及可用于抑制信号转导和转录激活因子6(“stat6”)的抑制剂化合物和方法。本发明还提供了包含本发明的抑制剂化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种障碍的方法。

背景技术：

1、信号转导和转录激活因子6(stat6或白细胞介素-4-stat/il4-stat)是不可药用的转录因子，属于结构上保守的信号转导和转录激活因子(stat)蛋白家族(stat1-stat6)。与其他stat蛋白一样，stat6的活化是在激素、免疫调节细胞因子或生长因子与细胞表面上的特定受体结合时触发的。一旦被活化，c端酪氨酸残基发生磷酸化，导致细胞质溶胶至细胞核的易位和信号传递，从而激活基因表达。

2、stat6与驱动2型免疫、过敏有关。它可能参与il-4/il-13介导的过敏反应，并在2型辅助性t细胞(th2)的分化中发挥重要作用(hebenstreit等人“signaling mechanisms，interaction partners，and target genes of stat6[stat6的信号传导机制、相互作用配偶体和靶基因].”cytokine&growth factor reviews[细胞因子和生长因子综述]17.3(2006)：173-188；chapoval等人“regulation of the t helper cell type 2(th2)/tregulatory cell(treg)balance by il-4 and stat6[通过il-4和stat6的2型辅助性t细胞(th2)/调节性t细胞(treg)平衡的调节].”journal of leukocyte biology[白细胞生物学杂志]87.6(2010)：1011-1018)。stat6是主要由炎性细胞因子白细胞介素-4(il4)和白细胞介素-13(il13)及其同源受体在janus激酶(jak)途径中活化的关键节点，其由th2细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。人stat6突变与如哮喘和湿疹等严重过敏相关(goenka和kaplan.“transcriptional regulation by stat6[stat6的转录调节].”immunologicresearch[免疫学研究]50.1(2011)：87-96.)。需要发掘和开发stat6药物，例如用于治疗过敏性/炎症性疾病(glosson等人“wheezing and itching：the requirement for statproteins in allergic inflammation[喘息和瘙痒：过敏性炎症中stat蛋白的需求].”jak-stat 1.1(2012)：3-15；loh等人.“signal transducer and activator oftranscription (stats)proteins in cancer and inflammation：functions andtherapeutic implication[癌症和炎症中的信号转导和转录激活因子(stat)蛋白：功能和治疗意义].”frontiers in oncology[肿瘤学前沿]9(2019)：48)。因此，仍然需要寻找用作治疗剂的stat6抑制剂。

技术实现思路

1、现已发现，本文所描述的化合物及其药学上可接受的组合物可有效作为stat6蛋白的抑制剂。

2、在一些实施例中，本发明提供了具有式i′的抑制剂化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中每个变量是如本文所定义和描述的。

5、本文所描述的抑制剂化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与调节涉及stat6蛋白的信号传导途径相关的多种疾病、障碍或病症。这样的疾病、障碍或病症包括本文所描述的那些。

6、在一些实施例中，本发明提供了与以下相关的使用方法：具有式i的抑制剂化合物：

7、

8、或其药学上可接受的盐，其中每个变量是如本文所定义和描述的。

9、本文所描述的抑制剂化合物还可用于研究stat6蛋白在生物和病理现象中的应用；研究身体组织中发生的胞内信号转导途径；以及对新的stat6抑制剂或其他细胞周期、转移、血管生成和免疫细胞逃避调节剂的体外或体内比较评估。

1.一种具有式i′的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中，环w及其rw取代基是：

3.如权利要求1所述的化合物，其中，环w及其rw取代基是：

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环y是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基。

5.如权利要求4所述的化合物，其中，环y是

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，出现的rw是-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nr)r、-s(o)2nr2、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-p(o)r2、-p(o)(or)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、或-nrs(o)2r。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，出现的rw是rb。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，出现的rw是卤素(例如，氟)。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有式i-a-1b或i-a-2b：

10.如权利要求9所述的化合物，其中，rw'是可选取代的选自以下的环：苯基，3-7元饱和或部分不饱和的碳环或杂环——该杂环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有式i-b-5、i-b-6、i-c-5、i-c-6、i-d-5、i-d-6、i-e-5或i-e-6：

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，rb是-lb-cyb1-h。

13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，rb是-lb-cyb1-cyb2。

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，cyb1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可选取代的8-10元饱和或部分不饱和的双环亚杂环基。

15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，cyb1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可选取代的3-7元饱和或部分不饱和的亚杂环基。

16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，rb是

17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，cyb2是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可选取代的5-6元单环杂芳基。

18.如权利要求1所述的化合物，其中：

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中，该化合物不是选自表b的化合物。

20.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自表1b，或其药学上可接受的盐。

21.一种选自表2b的化合物，或其药学上可接受的盐。

22.一种药物组合物，其包含如权利要求1-21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。

23.一种抑制stat6的方法，该方法包括使stat6与如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。

24.如权利要求23所述的方法，其中，该接触发生在患者或生物样本中。

25.一种抑制stat6的方法，该方法包括使stat6与具有式i的化合物接触：

26.如权利要求25所述的方法，其中，该化合物具有式i′：

27.如权利要求25所述的方法，其中，该化合物具有式ii：

28.如权利要求25所述的方法，其中，该化合物具有式iii：

29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中，环w及其rw取代基是：

30.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中，环w及其rw取代基是：

31.如权利要求25所述的方法，其中，该化合物具有式iv：

32.如权利要求25或31所述的方法，其中，环w及其rw取代基是：

33.如权利要求25或31所述的方法，其中，环w及其rw取代基是：

34.如权利要求25、26或28-33中任一项所述的方法，其中，环y是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基。

35.如权利要求34所述的方法，其中，环y是

36.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中，出现的rw是-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nr)r、-s(o)2nr2、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-p(o)r2、-p(o)(or)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2和-nrs(o)2r。

37.如权利要求25-36中任一项所述的方法，其中，出现的rw是rb。

38.如权利要求25-37中任一项所述的方法，其中，出现的rw是卤素(例如，氟)。

39.如权利要求25-38中任一项所述的方法，其中，该化合物具有式i-a-1b、i-a-2a、i-a-1b或i-a-2b：

40.如权利要求39所述的方法，其中，rw'是可选取代的选自以下的环：苯基，3-7元饱和或部分不饱和的碳环或杂环——该杂环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。

41.如权利要求25-40中任一项所述的方法，其中，该化合物具有式i-b-1至i-b-6、i-c-1至i-c-6、式i-d-1至i-d-6、或式i-e-1至i-e-6

42.如权利要求25-41中任一项所述的方法，其中，rb是-lb-cyb1-h。

43.如权利要求25-41中任一项所述的方法，其中，rb是-lb-cyb1-cyb2。

44.如权利要求25-43中任一项所述的方法，其中，cyb1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可选取代的8-10元饱和或部分不饱和的双环亚杂环基。

45.如权利要求25-43中任一项所述的方法，其中，cyb1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可选取代的3-7元饱和或部分不饱和的亚杂环基。

46.如权利要求25-41中任一项所述的方法，其中，rb是

47.如权利要求25-46中任一项所述的方法，其中，cyb2是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可选取代的5-6元单环杂芳基。

48.如权利要求26所述的方法，其中：

49.如权利要求25所述的方法，其中，该化合物选自表1a或表1b，或其药学上可接受的盐。

50.如权利要求25-49中任一项所述的方法，其中，该接触发生在患者或生物样本中。