一种霜脲氰-芥子酸共晶及其制备方法和应用

本发明涉及农药化学领域，尤其涉及一种霜脲氰-芥子酸共晶及其制备方法和应用。

背景技术：

1、霜脲氰（cymoxanil）是一种广泛用于防治霜霉病和疫病等卵菌病害的内吸性杀菌剂，可应用于葡萄、马铃薯和黄瓜等多种作物。霜脲氰对病原菌菌丝生长具有较强的抑制作用，但其化学稳定性较差，对环境ph和温度较为敏感，尤其在中性、碱性及较高温度条件下易发生水解降解，导致有效成分含量降低、持效期缩短。为维持病害防治效果，实际应用中可能需要缩短施药间隔或增加施药次数，不仅提高农业生产成本，也会增加农药进入环境的风险。

2、目前，提高霜脲氰稳定性的方法主要包括载体包载和调节制剂ph等。专利申请wo2021250653a1公开了一种稳定的霜脲氰制剂，通过缓冲体系将制剂ph控制在2～5，并配合其他农药、农业上可接受的载体及添加剂提高霜脲氰的稳定性。然而，该类方法主要依赖载体、缓冲剂或其他配方组分为霜脲氰构建外部保护环境，制剂组成及质量控制过程相对复杂，其稳定效果还可能受到制剂稀释、水质和环境ph变化等因素的影响。

3、虽然现有技术中存在霜脲氰共晶，但其在水解稳定性方面难以令人满意，因此本领域需要开发一种性能更加优异的霜脲氰产品。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供一种提高霜脲氰水解稳定性的同时，并进一步增强其杀菌活性和实际利用效率的霜脲氰-芥子酸共晶及其制备方法与应用。

2、在本发明的第一方面，提供了一种式i化合物的共晶，所述共晶为式i化合物与芥子酸形成的共晶；

3、

4、(i)。

5、在另一优选例中，所述共晶为式i化合物与芥子酸形成的共晶；

6、

7、(i)

8、其中，所述共晶的x-射线粉末衍射图谱在选自下组的3个或3个（例如4个、5个或6个）以上的2θ角度具有特征峰：9.14°±0.2°、11.19°±0.2°、12.90°±0.2°、18.53°±0.2°、20.32°±0.2°、22.43°±0.2°。

9、在另一优选例中，所述芥子酸的结构如式ii所示：

10、(ii)。

11、在另一优选例中，所述共晶的x-射线粉末衍射图谱在选自下组的4个或4个以上（例如5个、6个或7个）的2θ角度具有特征峰：9.14°±0.2°、11.19°±0.2°、12.90°±0.2°、22.43°±0.2°、25.89°±0.2°、26.38°±0.2°、27.57°±0.2°、28.32°±0.2°、34.85°±0.2°、35.77°±0.2°。

12、在另一优选例中，所述共晶的x-射线粉末衍射图谱在选自下组的6个或6个以上（例如7个、8个或9个）的2θ角度具有特征峰：9.14°±0.2°、11.19°±0.2°、12.90°±0.2°、18.53°±0.2°、20.32°±0.2°、22.43°±0.2°、25.37°±0.2°、25.89°±0.2°、26.38°±0.2°、27.57°±0.2°、28.32°±0.2°、34.85°±0.2°、35.77°±0.2°。

13、在另一优选例中，所述共晶的x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角度具有特征峰：9.14°±0.2°、9.65°±0.2°、11.19°±0.2°、12.90°±0.2°、13.73°±0.2°、18.53°±0.2°、20.32°±0.2°、21.65°±0.2°、22.43°±0.2°、23.31°±0.2°、25.37°±0.2°、25.89°±0.2°、26.38°±0.2°、27.57°±0.2°、28.32°±0.2°、29.50°±0.2°、30.74°±0.2°、34.85°±0.2°、35.77°±0.2°。

14、在另一优选例中，所述共晶的x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角度具有特征峰：9.14°、9.65°、11.19°、12.90°、13.73°、18.53°、20.32°、21.65°、22.43°、23.31°、25.37°、25.89°、26.38°、27.57°、28.32°、29.50°、30.74°、34.85°、35.77°。

15、在另一优选例中，所述共晶的x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

16、在另一优选例中，所述式i化合物与芥子酸的摩尔比为1：1±0.1，优选为1：1±0.05，更优选为1：1±0.02。

17、在另一优选例中，所述共晶在150-160 ℃存在吸热峰。

18、在另一优选例中，所述共晶的dsc图如图2所示。

19、在另一优选例中，所述共晶为正交晶系。

20、在另一优选例中，所述共晶的空间群为

pbca。

21、在另一优选例中，所述共晶的晶胞参数为：a=15.72268(10) å，b=13.39933(9) å，c=19.19923(13) å，α=90°，β=90°，γ=90°，z＝8，晶胞体积为4044.77(5) å3。

22、本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述式i化合物的共晶的方法，包括步骤：对式i化合物和芥子酸的混合物，采用溶剂挥发法、溶剂辅助研磨法或浆料法制备晶体，从而获得本发明第一方面所述的式i化合物的共晶。

23、在另一优选例中，当采用溶剂挥发法时，使用的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，其中所述有机溶剂选自下组：乙腈、丙酮、异丙醇、四氢呋喃；和/或

24、当采用溶剂辅助研磨法时，使用的溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、正丙醇；和/或

25、当采用浆料法时，使用的溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈。

26、在另一优选例中，当采用溶剂挥发法时，所述方法包括步骤(i)：

27、步骤(i-1)：提供式i化合物、芥子酸和第一溶剂；

28、步骤(i-2)：将所述式i化合物、所述芥子酸加入至所述第一溶剂，进行超声和/或搅拌，过滤得到第一混合液；

29、步骤(i-3)：静置挥发步骤(ii-1)所述的第一混合液，得到所述的共晶；或者

30、当采用溶剂辅助研磨法时，所述方法包括步骤(ii)：

31、步骤(ii-1)：提供式i化合物、芥子酸和第二溶剂；

32、步骤(ii-2)：混合所述式i化合物和所述芥子酸，加入所述第一溶剂，进行研磨处理，得到所述的共晶；或者

33、当采用浆料法时，所述方法包括步骤(iii)：

34、步骤(iii-1)：提供式i化合物、芥子酸和第三溶剂；

35、步骤(iii-2)：将所述式i化合物、所述芥子酸加入至所述第三溶剂，形成第三混合液；

36、步骤(iii-3)：将步骤(iii-2)所述的第三混合液进行搅拌，随后进行固液分离，收集固体沉淀，得到所述的共晶。

37、在另一优选例中，当采用溶剂挥发法时，所述方法还包括步骤(i)：

38、步骤(i-1)：提供式i化合物、芥子酸和第一溶剂；

39、步骤(i-2)：将所述式i化合物、所述芥子酸加入至所述第一溶剂，进行超声5-15min和/或在20-60℃下搅拌15-60min，过滤得到第一混合液；

40、步骤(i-3)：在30-50℃下静置挥发步骤(ii-1)所述的第一混合液，在30-50℃干燥处理6-18h得到所述的共晶；或者

41、当采用溶剂辅助研磨法时，所述方法还包括步骤(ii)：

42、步骤(ii-1)：提供式i化合物、芥子酸和第二溶剂；

43、步骤(ii-2)：混合所述式i化合物和所述芥子酸，加入所述第一溶剂，进行研磨处理10-40 min，随后在30-50℃干燥处理6-18h，得到所述的共晶；或者

44、当采用浆料法时，所述方法还包括步骤(iii)：

45、步骤(iii-1)：提供式i化合物、芥子酸和第三溶剂；

46、步骤(iii-2)：将所述式i化合物、所述芥子酸加入至所述第三溶剂，形成第三混合液；

47、步骤(iii-3)：在20-50℃下搅拌6-18h，随后进行固液分离，收集固体沉淀，30-50℃干燥处理6-18h，得到所述的共晶。

48、在另一优选例中，所述步骤(i-1)中的第一溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，其中所述有机溶剂选自下组：乙腈、丙酮、异丙醇、四氢呋喃；和/或

49、所述步骤(ii-1)中的第二溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、正丙醇；和/或

50、所述步骤(iii-1)中的第三溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈。

51、在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述式i化合物与所述芥子酸的添加摩尔比为1-3：1-3，较佳地1-2：1-2，最佳地1：1。

52、在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述式i化合物和所述第一溶剂的质量体积比为150-250mg：15-30ml，较佳地180-220mg：20-25ml，更佳地180-200mg：20-25ml。

53、在另一优选例中，所述步骤(i-2)中，所述芥子酸和所述第一溶剂的质量体积比为180-260mg：15-30ml，较佳地200-240mg：20-25ml，更佳地210-230mg：20-25ml。

54、在另一优选例中，所述步骤(i-3)中，所述超声进行8-12min。

55、在另一优选例中，所述步骤(i-3)中，所述搅拌在15-35℃下进行，较佳地20-30℃。

56、在另一优选例中，所述步骤(i-3)中，所述搅拌进行20-40min。

57、在另一优选例中，所述步骤(i-3)中，所述干燥处理的温度为40-50℃，较佳地为45℃。

58、在另一优选例中，所述步骤(i-3)中，所述干燥处理的处理时间为10-15h，较佳地12h。

59、在另一优选例中，所述步骤(ii-2)中，所述式i化合物与所述芥子酸的添加摩尔比为1-3：1-3，较佳地1-2：1-2，最佳地1：1。

60、在另一优选例中，所述步骤(ii-2)中，所述式i化合物与芥子酸的总质量和所述第二溶剂的体积比为100-1000mg：10-40μl，较佳地250-750mg：10-40μl，更佳地400-500mg：10-40μl。

61、在另一优选例中，所述步骤(ii-2)中，所述研磨处理的处理时间为20-30 min。

62、在另一优选例中，所述步骤(iii-2)中，所述式i化合物与所述芥子酸的添加摩尔比为1-3：1-3，较佳地1-2：1-2，最佳地1：1。

63、在另一优选例中，所述步骤(iii-2)中，所述式i化合物和所述第三溶剂的质量体积比为930-1500mg：1-20ml，较佳地950-1300mg：3-16ml，更佳地970-1100mg：6-8ml。

64、在另一优选例中，所述步骤(iii-2)中，所述芥子酸和所述第三溶剂的质量体积比为950-1700mg：1-20ml，较佳地970-1500mg：3-16ml，更佳地990-1300mg：6-8ml。

65、在另一优选例中，所述步骤(iii-3)中，所述搅拌在15-35℃下进行，较佳地20-30℃。

66、在另一优选例中，所述步骤(iii-3)中，所述搅拌进行为10-15h，较佳地12h。

67、在另一优选例中，所述步骤(iii-3)中，所述干燥处理的温度为40-50℃，较佳地为45℃。

68、在另一优选例中，所述步骤(iii-3)中，所述干燥处理的处理时间为10-15h，较佳地12h。

69、在另一优选例中，所述共晶通过选自下组的任一方法制备得来：溶剂挥发法、溶剂辅助研磨法、浆料法。

70、本发明第三方面，提供一种农药组合物，所述组合物包含：

71、(a) 如本发明第一方面所述的共晶，以及

72、(b) 农药学上可接受的载体。

73、在另一优选例中，所述农药组合物的剂型为悬浮剂。

74、在另一优选例中，所述农药组合物还包含选自下组的活性物质：杀虫剂、饵剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂、植物生长调节剂、植物抗病激活剂、或其组合。

75、本发明第四方面，提供一种本发明第一方面所述的共晶或本发明第三方面所述的农药组合物的用途，用于在农业、林业或园艺上抑制有害微生物。

76、在另一优选例中，所述的有害微生物为卵菌纲。

77、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。