胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物的制备方法以及对槲皮素保护的应用

本发明属于有机合成，具体涉及胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物及其制备方法，及其对槲皮素保护的应用。

背景技术：

1、槲皮素(英文名quercetin,结构式如图1所示)是由带有三个羟基和一个羰基的苯并二氢吡喃环以及一个邻苯二酚组成。槲皮素是一种在自然界广泛存在的黄酮类化合物，在苹果、洋葱、葡萄酒中的黄酮类化合物中是含量最高的化合物之一。槲皮素是一种黄色固体粉末，其结构中的四个活性羟基是使其具有抗氧化性的主要功能团。但是槲皮素在体内运输过程中不稳定，因为与过氧化物、自由基、金属离子等发生氧化反应，导致药效减弱，限制了其在临床上的应用。

2、胆酸是胆汁酸成分和代谢物之一，胆汁酸是人体中由肝脏中的胆固醇产生的一类化合物，可以从胃进入肠道，再通过主被动运输进入门静脉循环，由血液运输至肝脏，完成肠肝循环，每次吸收量达到90％以上。因此，胆汁酸类化合物在人体内能够通过肠肝循环完成高效运输。胆酸是一种具有两亲性的分子，这种特性使得它在药物递送中有广泛应用，它能够通过形成胶束提高槲皮素这一脂类化合物在人体内的溶解度，在十二指肠中辅助人体对槲皮素的吸收。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物及其制备方法、槲皮素可逆共价复合物及其制备方法和应用。本发明提供的胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物式中的硼羟基能够与槲皮素的邻苯二酚结构形成稳定且可逆的共价复合物，提高槲皮素运输过程中的稳定性，而且复合物能够在肿瘤酸性条件下得以释放，从而有效发挥其抗氧化活性。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物，具有式ⅰ所示结构：

3、

4、本发明提供上述技术方案所述的式ⅰ所示结构的化合物4的制备方法，包括以下步骤：

5、将(4r)-n-(6-氨基己基)-4-(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯[a]菲17-基)戊酰胺与4-羧基苯硼酸、偶联剂、有机碱和有机溶剂混合后，发生脱水缩合反应，式ⅰ所示结构的化合物4。

6、优选地，所述(4r)-n-(6-氨基己基)-4-(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯[a]菲17-基)戊酰胺和4-羧基苯硼酸的摩尔比为(1-1.5):1。

7、本发明提供一种槲皮素共价复合物，具有式ⅱ所示的结构：

8、

9、本发明提供的上述技术方案所述的槲皮素可逆共价复合物的制备方法，包括以下步骤：

10、将式ⅰ所示结构的化合物4、槲皮素和有机溶剂混合发生酯化反应，得到式ⅱ所述结构的槲皮素可逆共价复合物；所述式ⅰ所示结构的化合物4为权利要求1所述的胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物。

11、本发明提供上述技术方案所述的槲皮素可逆共价复合物在制备抗氧化剂中的应用。

12、本发明提供一种胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物，具有式ⅰ所示结构：

13、

14、本发明提供的式ⅰ所示结构的化合物4，以1,6-己二胺为连接臂将胆酸和4-羧基苯硼酸相连接获得式ⅰ所示结构的化合物4，其结构中的硼羟基能够与槲皮素的邻苯二酚结构形成稳定且可逆的共价复合物，从而保护槲皮素的羟基，提高槲皮素运输过程中的稳定性；同时，本发明提供的式ⅰ所示结构的化合物4与槲皮素形成的复合物能够在肿瘤酸性条件下得以释放，从而有效发挥其抗氧化活性。

15、本发明提供上述方案所述的式ⅰ所示结构的化合物4的制备方法，包括以下步骤：将(4r)-n-(6-氨基己基)-4-(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯[a]菲17-基)戊酰胺与4-羧基苯硼酸、偶联剂、有机碱和有机溶剂混合后，发生脱水缩合反应，得到式ⅰ式ⅰ所示结构的化合物4。本发明提供的制备方法成功以1,6-己二胺为连接臂将胆酸和4-羧基苯硼酸相连接获得式ⅰ所示结构的化合物4，制备方法简单易行，适宜工业生产。

16、本发明提供的一种槲皮素可逆共价复合物，具有式ⅱ所述结构：

17、

18、本发明提供的槲皮素可逆共价复合物，由槲皮素中的邻苯二酚结构与式ⅰ所示结构的化合物4中的硼羟基结构形成了五元硼酯环的可逆共价键，当ph降低时(ph值为5.5)，五元硼酯环的可逆共价键水解，从而有效发挥其抗氧化活性。

1.一种胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物，其特征在于，具有式ⅰ所示构：

2.权利要求ⅰ所述的胆酸修饰的4-羧基苯硼酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述(4r)-n-(6-氨基己基)-4-(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯[a]菲17-基)戊酰胺和4-羧基苯硼酸的摩尔比为(1-1.5):1。

4.一种槲皮素共价复合物，其特征在于，具有式ⅱ所示的结构：

5.权利要求4所示的槲皮素可逆共价复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.权利要求4所述的槲皮素可逆共价复合物在制备抗氧化药物中的应用。