一类醚酰胺或磺酰胺的衍生物及其制备方法和应用

本发明属于医药化学，涉及一类醚酰胺或磺酰胺的衍生物及其制备方法和应用。具体涉及一类能够抑制nnos-sert偶联，具有快速抗抑郁作用的含醚酰胺或磺酰胺化合物。

背景技术：

1、抑郁症是一种常见的精神障碍疾病，影响全球约3亿人。据报道，每年约100万人死于抑郁自杀，给个人、家庭和社会带来沉重的疾病负担。目前临床常用的一线抗抑郁药物，如氟西汀、舍曲林、西酞普兰、文拉法辛等，普遍存在起效时间长（需3～4周）、有效率低（约半数患者无效或效应不强）、副作用多（恶心、呕吐、困倦、性功能低下等）等缺点。艾斯氯胺酮（商品名：速开朗）虽具有快速抗抑郁作用，但由于其原料氯胺酮属于毒品范畴，使用受到严格管制，仅限于一线药物无效且具有自杀倾向的患者，且必须在医院医生监督下使用，导致该药物在临床使用的便利性受到极大限制。因此，开发起效迅速、疗效确切、副作用少且使用便捷的新型抗抑郁药物，是当前精神卫生领域亟待解决的重大需求。

2、神经元一氧化氮合酶(nnos)和5-羟色胺转运蛋白(sert)的偶联是本专利发明人发现的抗抑郁新靶点(science, 2022, 378, 390-398)。抑制nnos-sert的偶联可促进sert在细胞膜的表达，降低drn脑区神经细胞胞体外5-羟色胺(5-ht)的浓度，避免5-ht2ar受体的负反馈调节作用，促进神经元放电，从而发挥快速抗抑郁作用。由于nnos-sert的偶联具有drn区特异性分布，且不影响非偶联状态nnos和sert的功能，因此，可避免目前临床上基于单胺递质抗抑郁药物诸多的副作用，也不会像氯胺酮那样诱发成瘾、意识分离等副作用。

3、针对该靶点我们已披露了“一类吲哚衍生物及其制备方法和应用（zl202111142560.7）”、“一种发挥快速抗抑郁效应的二肽类化合物及其应用(zl202111121666.9)”以及“一类羧酸及其衍生物其制备方法和应用（申请号202410932778.x）”。针对专利申请号202410932778.x的化合物进行深入的研究，发现一类nnos-sert抑制活性更好的系列化合物。

4、因此，本专利提供一类醚酰胺或磺酰胺的衍生物，这类衍生物能够抑制nnos-sert的偶联，在抑郁症方面发挥治疗作用。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，及其在抑制nnos-sert偶联作用从而发挥快速抗抑郁中的应用，具有广阔的应用前景。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明提供一类醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其化学结构如下述结构通式所示：

4、

5、其中：r1、r2各自独立的选自h、ch3、cf3、et、n-pr、i-pr、环丙基、丁基、环丁基、环戊基等c1-5的直链或支链烷基；

6、m = 0~4; n = 1~5；

7、x = -co-nh-，-nh-co-，-nh-so2-，-co-nh-so2-；

8、ar =苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，芳环上可携带如下一个或两个取代基或其组合：甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、丙基、硝基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基、羟基、甲磺酰基、乙酰基。

9、作为优选实施方案，r1和r2各自独立的为h、ch3、cf3，x为-co-nh-或-nh-so2-，ar为取代或未取代的苯基、吡啶基；芳环上的取代基选自甲基、氰基、羟基、硝基、甲氧基、乙酰基、甲磺酰基或氟中的一个或两个，n=1~3，m=0~2。

10、作为优选实施方案，r1和r2为cf3，x为-co-nh-或-nh-so2-，n=1、2或3，m=0、1。

11、作为优选实施方案，ar为取代或未取代的苯基、吡啶基；芳环上的取代基选自氰基或氟。

12、进一步地，本发明所述衍生物选自下列化合物中的任意一种或多种：

13、

14、

15、更进一步的，所述醚酰胺或磺酰胺衍生物选自下列化合物中的任意一种：

16、。

17、本发明还提供一种药物组合物，包括本发明所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

18、进一步的，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或富马酸盐。

19、本发明还提供包括本发明所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或所述的药物组合物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

20、进一步的，所述醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或所述的组合物通过抑制nnos-sert的偶联发挥快速抗抑郁作用。

21、本发明的有益效果：

22、目前临床上常用的抗抑郁药物普遍存在起效慢、副作用多等不足，本发明提供的醚酰胺或磺酰胺衍生物是一种新型抗抑郁药物，可有效抑制nnos-sert的偶联，可发挥快速的抗抑郁作用。

1.一类醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其化学结构如下述结构通式所示：

2.根据权利要求1所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1和r2各自独立的为h、ch3、cf3，x为-co-nh-或-nh-so2-，ar为取代或未取代的苯基、吡啶基；芳环上的取代基选自甲基、氰基、羟基、硝基、甲氧基、乙酰基、甲磺酰基或氟中的一个或两个，n=,1~3或3，m=0~2。

3.根据权利要求2所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1和r2为cf3，x为-co-nh-或-nh-so2-，n=1、2或3，m=0、1。

4.根据权利要求3所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，ar为取代或未取代的苯基、吡啶基；芳环上的取代基选自氰基或氟。

5.根据权利要求1所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述醚酰胺或磺酰胺衍生物选自下列化合物中的任意一种：

6.根据权利要求1-4中任一项所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述醚酰胺或磺酰胺衍生物选自下列化合物中的任意一种：

7.一种药物组合物，包括权利要求1-6任一项所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或富马酸盐。

9.权利要求1-6任一项所述的醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7-8任一项所述的药物组合物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述醚酰胺或磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或所述的组合物通过抑制nnos-sert的偶联发挥快速抗抑郁作用。