一种托特罗定的合成方法

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种托特罗定的合成方法。

背景技术：

1、托特罗定（tolterodine）化学式为（r）-2-[3-（二异丙胺基）-1-苯丙基]-4-甲基苯酚，分子式为c22h31no，常用于治疗因膀胱过度兴奋而引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁等症状。其作用机理为：托特罗定作为竞争性m胆碱受体阻滞剂，进入人体后会先一步抢占m胆碱受体，阻断膀胱副交感神经因过度兴奋产生的乙酰胆碱与m胆碱受体的结合，进而抑制膀胱非自主性收缩，减少病患排尿次数，实现排尿频次可控的效果。

2、现有的托特罗定的合成方法可分为以下两种：第一种，以肉桂基氯、二异丙胺为原料合成托特罗定：将肉桂基氯、二异丙胺、碘化钾混合，在100℃条件下反应8小时，进行萃取和洗涤，得到 n,n-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺；以n,n-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺为原料，加入多聚磷酸、催化剂、对甲苯酚，在110℃下保温反应4小时，生成托特罗定游离碱；对托特罗定游离碱进行手性拆分、成盐，得到托特罗定。第二种，基于肉桂酸的环合还原工艺合成托特罗定：将反式肉桂酸和对甲苯酚混合，以浓硫酸为催化剂，在120℃下反应3～6小时，得到 6-甲基-4-苯基-3,4-二氢-2h-苯并吡喃-2-酮；加入硫酸二甲酯、20%氢氧化钠溶液，在55℃下反应1.5小时，得到甲基化的羧酸中间体，加入硼氢化钠进行还原处理，向还原后的产物中加入甲苯磺酰化、二异丙胺胺化，在100℃～120℃保温反应24小时，得到n,n-二异丙基-3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-苯丙胺；加入氢溴酸脱除甲基得到去甲基的托特罗定游离碱（外消旋体），对托特罗定游离碱进行手性拆分、成盐处理，得到托特罗定。

3、上述合成路线存在以下问题：第一点，合成原料高昂：部分合成路线需使用价格昂贵的中间体，或需多步反应制备，容易增加生产成本；第二点，安全风险高：氢溴酸、多聚磷酸等试剂多具有毒性和腐蚀性，需严格安全管控，操作风险高。第三点，合成条件复杂：部分反应条件苛刻，部分要求特定高温和特定催化剂，工艺复杂。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的是提供一种托特罗定的合成方法，用于解决现有托特罗定合成工艺存在的成本高、合成条件复杂、安全风险高的技术问题。

2、为达到上述技术目的，本发明提供一种托特罗定的合成方法，包括以下步骤：

3、步骤s1，在一氧化碳和氢气形成的混合气氛下，将2-（1-苯基乙烯基）-4-甲基苯酚、rh单原子催化剂和溶剂混合，经加热反应，得到3-（2-羟基-5-甲基苯基）-3-苯基丙醛；

4、步骤s2，将混合气氛切换为氢气气氛，加入二异丙胺进行加热反应，得到托特罗定。

5、进一步地，rh单原子催化剂包括载体和负载在载体上的rh单原子；rh单原子的质量分数为0.2%～1.5%。

6、进一步地，载体包括活性炭、氧化铁、氧化铝、二氧化铈、氧化锆和二氧化钛中的至少一种。

7、进一步地，rh单原子催化剂由以下方法制备得到：

8、步骤s1，将含有rh3+的有机溶液与载体混合，经加热搅拌处理，得到rh单原子催化剂的前驱体；

9、步骤s2，对rh单原子催化剂的前驱体进行煅烧处理，得到rh单原子催化剂。

10、进一步地，含有rh3+的有机溶液中，rh3+的质量浓度为5mg/ml～15mg/ml。

11、进一步地，加热搅拌的温度为90℃～100℃；煅烧温度为120℃～700℃，煅烧时间为3h～8h。

12、进一步地，混合气氛下，一氧化碳的气压为1mpa～3mpa，氢气的气压为1mpa～3mpa；一氧化碳和氢气的摩尔比为1:1；氢气气氛下，氢气的气压为1mpa～6mpa；

13、以2-（1-苯基乙烯基）-4-甲基苯酚的物质的量计，溶剂的体积为2～5ml/mmol，rh单原子催化剂的添加量为30mg/mmol～50mg/mmol；

14、二异丙胺、2-（1-苯基乙烯基）-4-甲基苯酚的摩尔比为1～3:1。

15、进一步地，溶剂包括水、碳酸二甲酯、四氢呋喃、二甲亚砜和甲苯中的至少一种。

16、进一步地，加热反应的温度为80℃～120℃，加热反应的时间为12h～24h。

17、进一步地，还包括脱水处理，脱水处理包括以下步骤：对步骤s2中，加热反应结束后的反应液进行萃取得到萃取液，向萃取液中加入无水硫酸钠进行干燥除水，经过滤取滤液进行旋蒸去除萃取溶剂。

18、综上所述，本发明提供一种托特罗定的合成方法，包括以下步骤：在一氧化碳和氢气形成的混合气氛下，将2-（1-苯基乙烯基）-4-甲基苯酚、rh单原子催化剂和溶剂混合，经加热反应，得到3-（2-羟基-5-甲基苯基）-3-苯基丙醛；将混合气氛切换为氢气气氛，加入二异丙胺进行加热反应，得到托特罗定。本发明提供的合成方法以rh单原子催化剂为催化体系，通过两步串联反应即可完成托特罗定的制备，工艺操作简便、反应连贯性强，所得托特罗定纯度可达近98%，完全符合中国药典的药用质量标准。

19、相较于现有传统合成技术，本发明的合成工艺具备多重显著优势。第一点，工艺连贯性强，全程无需中途冷却、物料转移等冗余操作，简化了生产流程，有效解决了传统以肉桂酸为原料时，需通过多步环合、还原反应制备托特罗定的繁琐工艺问题。第二点，后处理流程简单，无需采用复杂的柱层析纯化手段，即可实现产物的有效分离与提纯，大幅降低了后期处理成本与操作难度。第三点，工艺绿色温和，可选用水作为反应溶剂，有效规避了有机溶剂带来的污染问题，有效提升了生产过程的环保性与安全性，具备良好的工业化应用前景。

1.一种托特罗定的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的托特罗定的合成方法，其特征在于，所述rh单原子催化剂包括载体和负载在载体上的rh单原子，所述rh单原子的质量分数为0.2%～1.5%。

3.根据权利要求2所述的托特罗定的合成方法，其特征在于，所述载体包括活性炭、氧化铁、氧化铝、二氧化铈、氧化锆和二氧化钛中的至少一种。

4.根据权利要求1～3任一项所述的托特罗定的合成方法，其特征在于，所述rh单原子催化剂由以下方法制备得到：

5.根据权利要求4所述的托特罗定的合成方法，其特征在于，所述含有rh3+的有机溶液中，rh3+的质量浓度为5mg/ml～15mg/ml。

6.根据权利要求4所述的托特罗定的合成方法，其特征在于，所述加热搅拌的温度为90℃～100℃；所述煅烧温度为120℃～700℃，所述煅烧时间为3h～8h。

7.根据权利要求1所述的托特罗定的合成方法，其特征在于：

8.根据权利要求1所述的托特罗定的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括水、碳酸二甲酯、四氢呋喃、二甲亚砜和甲苯中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的托特罗定的合成方法，其特征在于，所述加热反应的温度为80℃～120℃，加热反应的时间为12h～24h。

10.根据权利要求4所述的托特罗定的合成方法，其特征在于，还包括脱水处理，所述脱水处理包括以下步骤：对步骤s2中，所述加热反应结束后的反应液进行萃取得到萃取液，向所述萃取液中加入无水硫酸钠进行干燥除水，经过滤取滤液进行旋蒸去除萃取溶剂。