一种头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺的制作方法

本发明涉及医药中间体制备，尤其是涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺。

背景技术：

1、头孢他啶是第三代头孢菌素类抗生素，由于其对革兰氏阴性菌的强效抗菌活性，以及在重症感染治疗中的关键作用，其在临床抗感染领域使用广泛，市场前景广阔。头孢他啶侧链酸活性酯作为头孢他啶的重要中间体，其制备工艺的效率、产品纯度及成本直接影响头孢他啶的工业化生产质量与经济性。

2、头孢他啶侧链酸活性酯，化学名称：（2-氨基-4-噻唑基）-{2-叔丁基氧羰基（异丁基）氧亚胺}-乙酰-硫代-苯并噻唑，分子式：c20h22n4o4s3，结构式如下式（ⅰ）：

3、

4、式（ⅰ）。

5、目前，头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法主要是以头孢他啶侧链酸为原料，在有机碱等催化条件下，与二硫化二苯并噻唑反应生成。反应方程式如下式（ⅱ）：

6、

7、式（ⅱ）。

8、中国发明专利cn104496937b公开了头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法。在苯与乙腈混合溶剂中，头孢他啶侧链酸在苯胺、2-甲基吡啶催化下，与二硫化二苯并噻唑在亚磷酸三苯酯作用下反应生成粗品，经甲醇精制、干燥得到头孢他啶侧链酸活性酯。该方法虽然收率高，但是苯为一类溶剂，为药典中应规避使用的物质。此外，使用溶剂种类多，存在挥发性有机化合物（vocs）挥发问题，生产过程中存在较大的环保压力。

9、中国发明专利cn106699683a公开了头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法。在二氯甲烷与乙腈混合溶剂中，头孢他啶侧链酸在吡啶、三乙胺催化下，与二硫化二苯并噻唑在亚磷酸三乙酯作用下反应生成产品，经抽滤、干燥得到头孢他啶侧链酸活性酯。该方法虽然反应操作简单，条件温和，但反应体系为非均相反应，对固体原料头孢他啶侧链酸及二硫化二苯并噻唑的粒径、反应设备的传质效果要求高，且产品析出易包裹杂质。此外，混合溶剂对产品溶解度低，产品在溶剂中溶解-析出平衡速度慢，包裹杂质不易释放，产品纯度较低。

10、总之，现有的头孢他啶侧链酸活性酯的生产工艺存在原子经济效益差、产品纯度低、环保压力大等问题，目前亟需提供一种绿色环保、低成本、高纯度的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，以解决现有的头孢他啶侧链酸活性酯的生产工艺存在的原子经济效益差、产品纯度低、环保压力大的技术问题。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：提供了一种头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，包括以下步骤：

3、向二氯甲烷溶剂中加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑，加入吡啶，同时在搅拌条件下分别滴加亚磷酸三乙酯和二叔丁基过氧化物，搅拌进行酯化反应；反应完毕后，滴加乙腈溶剂，经降温、抽滤、洗涤、干燥，得到头孢他啶侧链酸活性酯。

4、优选的，二氯甲烷与头孢他啶侧链酸的重量比为4～5：1。

5、优选的，头孢他啶侧链酸、吡啶、二硫化二苯并噻唑、亚磷酸三乙酯、二叔丁基过氧化物的重量比为1：0.01～0.05：0.5～0.6：0.5～0.6：0.45～0.55。

6、优选的，亚磷酸三乙酯和二叔丁基过氧化物的滴加时间为1～4h。

7、优选的，向二氯甲烷溶剂中加入头孢他啶侧链酸、二硫化二苯并噻唑、吡啶、亚磷酸三乙酯、二叔丁基过氧化物时，控制加入温度为15～30℃。

8、优选的，酯化反应的反应温度为15～30℃，搅拌反应时间为20～40min。

9、优选的，乙腈与头孢他啶侧链酸的重量比为4～5：1。

10、优选的，滴加乙腈溶剂后，降温至-10～0℃析出结晶，然后经过抽滤、洗涤、干燥，得到头孢他啶侧链酸活性酯。

11、优选的，洗涤时的溶剂为乙腈、二氯甲烷或两者的混合物。

12、优选的，酯化反应产生的副产物2-巯基苯并噻唑被二叔丁基过氧化物原位氧化为二硫化二苯并噻唑，原位氧化生成的二硫化二苯并噻唑重新参与酯化反应从而实现循环利用。

13、本发明提供了一种头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，以头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑为原料，以二氯甲烷为溶剂，以吡啶为碱性催化剂，以亚磷酸三乙酯为缩合剂，经过酯化反应生成产物头孢他啶侧链酸活性酯和副产物2-巯基苯并噻唑；同时，以乙腈为析晶溶剂，实现产物头孢他啶侧链酸活性酯的析出分离；且以二叔丁基过氧化物为原位氧化剂，将酯化反应产生的副产物2-巯基苯并噻唑原位氧化为二硫化二苯并噻唑，原位氧化生成的二硫化二苯并噻唑重新参与酯化反应从而实现循环利用。

14、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

15、（1）本发明采用二叔丁基过氧化物作为原位氧化剂，将酯化反应产生的副产物2-巯基苯并噻唑原位氧化为二硫化二苯并噻唑，原位氧化生成的二硫化二苯并噻唑重新参与酯化反应从而实现循环利用，原子利用率得以提高；同时取消对副产物2-巯基苯并噻唑的回收处理工序，简化了后续处理流程，减轻了环保处理压力；且大幅降低了昂贵的二硫化二苯并噻唑消耗量，有效降低了生产成本。

16、（2）现有技术采用二氯甲烷与乙腈混合溶剂为溶剂，存在产品溶解度低、析出速率快、易包裹杂质、纯度欠佳的技术问题。本发明以二氯甲烷作为反应溶剂，反应完成后，采用乙腈作为反溶剂滴加析出溶解态产品，利用产物在乙腈中溶解度的温度敏感性，使产物结晶纯度高、晶型好、易抽滤洗涤，从而明显减少了杂质包裹，显著提升了产品的收率和纯度。

17、（3）现有技术采用吡啶、三乙胺混合碱催化反应，原料多且回收处理流程复杂，原料二硫化二苯并噻唑过量，原子利用率低。本发明取消三乙胺的使用，仅采用吡啶作为碱性催化剂，在保证产物高收率的同时减少了回收操作，降低了vocs的排放，降低了环保处理压力，且更契合绿色原子经济的效益要求。

18、（4）本发明将原位氧化与酯化缩合反应在同一反应体系内协同进行，无需对副产物2-巯基苯并噻唑进行单独分离和后续处理，大大缩短了工艺流程和生产周期，提高了设备利用率，适合工业化规模放大生产。

19、本发明是一条绿色环保、生产成本低、反应收率高、产品纯度高、原料可循环利用的优化路线，工业化应用可行性高。

1.一种头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，二氯甲烷与头孢他啶侧链酸的重量比为4～5：1。

3.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，头孢他啶侧链酸、吡啶、二硫化二苯并噻唑、亚磷酸三乙酯、二叔丁基过氧化物的重量比为1：0.01～0.05：0.5～0.6：0.5～0.6：0.45～0.55。

4.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，亚磷酸三乙酯和二叔丁基过氧化物的滴加时间为1～4h。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，向二氯甲烷溶剂中加入头孢他啶侧链酸、二硫化二苯并噻唑、吡啶、亚磷酸三乙酯、二叔丁基过氧化物时，控制加入温度为15～30℃。

6.根据权利要求5所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，酯化反应的反应温度为15～30℃，搅拌反应时间为20～40min。

7.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，乙腈与头孢他啶侧链酸的重量比为4～5：1。

8.根据权利要求7所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，滴加乙腈溶剂后，降温至-10～0℃析出结晶，然后经过抽滤、洗涤、干燥，得到头孢他啶侧链酸活性酯。

9.根据权利要求8所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，洗涤时的溶剂为乙腈、二氯甲烷或两者的混合物。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的头孢他啶侧链酸活性酯的绿色合成工艺，其特征在于，酯化反应产生的副产物2-巯基苯并噻唑被二叔丁基过氧化物原位氧化为二硫化二苯并噻唑，原位氧化生成的二硫化二苯并噻唑重新参与酯化反应从而实现循环利用。