一种多肽二聚体及药物组合物和应用的制作方法

本发明涉及药物，尤其涉及一种多肽二聚体及药物组合物和应用。

背景技术：

1、白介素-23(il-23)是一种重要的促炎细胞因子，属于白介素-12家族。它由免疫系统中的特定细胞(如巨噬细胞和树突细胞)产生，主要的角色是在免疫应答中促进炎症反应。il-23的结构由il-12p40和il-23p19两个亚基组成，il-23与其受体il-23r结合，从而启动细胞信号传导，并促进th17细胞的增殖和分化，这一过程对自身免疫性疾病的发生至关重要。

2、il-23是连接先天性免疫反应和适应性免疫反应的主要细胞因子，对推动早期局部免疫反应至关重要。il-23最初还被证明能诱导产生ifn-γ，而ifn-γ在th1反应和细胞介导的抗细胞内病原体免疫中非常重要。此外，il-23在激活nk细胞、增强t细胞增殖和调节抗体产生方面也起着主导作用。大量证据表明，il-23的增加与多种自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病密切相关，如炎症性肠病(ibd)、银屑病、类风湿性关节炎(ra)、多发性硬化症(ms)等。在这些疾病中，il-23异常表达或功能失调，促进炎症反应和疾病进展。比如在银屑病中，患者皮损组织il-23表达水平升高，通过激活th17细胞释放炎症因子，加重皮肤炎症。同时，il-23被充分证明是th17细胞的成熟因子，而后者又被证明为自身免疫的主要参与者。因此，il-23也是自免疾病信号通路的重要组成部分。il-23作为il-17的上游靶点，成为了自免药物开发的重要靶点。总之，il-23通路可以诱导细胞因子的级联反应，激活免疫细胞，诱导免疫反应。

3、随着自身免疫疾病治疗领域的迅猛发展，il-23作为关键靶点，在抗体药物研发方面取得突破性进展。目前的抗体药物包括乌司奴单抗(ustekinumab)、布雷奴单抗(briakinumab)、蒂尔他昔单抗(tildrakizumab)、古塞奇尤单抗(guselkumab)、medi2070和bi-655066，其中蒂尔他昔单抗、古塞奇尤单抗、medi2070和bi-655066靶向il-23的p19亚基，乌司奴单抗、布雷奴单抗靶向il-23的p40亚基。上述抗体药物虽然能在一定程度上抑制il-23和il-23r结合，但是抑制活性较低，治疗效果仍然较差。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种多肽二聚体及药物组合物和应用。本发明提供的多肽二聚体抑制il-23与其受体il-23r结合，抑制活性高。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述多肽二聚体具有式i所示结构：

4、

5、式i中，r1选自n6-乙酰基-l-赖氨酸(ac-lys)、l-环己基丙氨酸(cha)或(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸(tbu-ala)去除氨基和羧基后的残基；

6、r2选自4-氨基四氢-2h-吡喃-4-羧酸(thp)、α-甲基-苯丙氨酸(amf)或2-氨基-2-甲基丙酸(aib)除氨基和羧基后的残基；

7、r3选自谷氨酸(glu)、(s)-2-氨基-3-环丙基丙酸(cpa)、(s)-2-氨基-3-吗啉基丙酸(oxa)、(s)-2-氨基-3-哌啶基丙酸(3-ppa)、(s)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(phe(4-ome))或(s)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(phe(4-cf3))除氨基和羧基后的残基。

8、在一些具体实施例中，所述多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，优选自如表1所示的多肽二聚体结构中的任意一种；

9、表1多肽二聚体的结构

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11、

12、

13、本发明还提供了一种药物组合物，包括活性组分和药学上可接受的辅料；所述活性组分为上述方案所述的多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐中的一种或多种。

14、优选的，所述药学上可接受的辅料为载体和/或赋形剂。

15、本发明还提供了上述方案所述的多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐和上述方案所述的药物组合物中的一种或多种在制备抑制il-23和il-23r结合的抑制剂中的应用。

16、本发明还提供了上述方案所述的多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐和上述方案所述的药物组合物中的一种或多种在制备治疗和/或预防il-23和/或il-23r介导的疾病的药物中的应用。

17、优选的，所述il-23和/或il-23r介导的疾病为与过表达il-23相关的疾病。

18、优选的，所述过表达il-23的疾病包括炎症性肠病、克罗恩病和银屑病中的一种或多种。

19、本发明提供了一种多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述多肽二聚体的结构如式i所示。本发明提供的多肽二聚体能够抑制il-23与其受体il-23r结合，具有良好的抑制活性，在制备预防和/或治疗il-23和/或il-23r介导的疾病的药物中具有广阔的应用前景。

1.一种多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽二聚体具有式i所示结构：

2.根据权利要求1所述的多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽二聚体具有如下结构的任意一种：

3.一种药物组合物，其特征在于，包括活性组分和药学上可接受的辅料；所述活性组分为权利要求1或2所述的多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为载体和/或赋形剂。

5.权利要求1或2所述的多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐和权利要求3或4任意一项所述的药物组合物中的一种或多种在制备抑制il-23和il-23r结合的抑制剂中的应用。

6.权利要求1或2所述的多肽二聚体及其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐和权利要求3或4任意一项所述的药物组合物中的一种或多种在制备治疗和/或预防il-23和/或il-23r介导的疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述il-23和/或il-23r介导的疾病为与过表达il-23相关的疾病。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述过表达il-23的疾病包括炎症性肠病、克罗恩病和银屑病中的一种或多种。