一种吲哚类化合物及其制备方法与在制备抗登革热药物中的应用

本发明属于化合物药物领域，具体涉及一种吲哚类化合物及其制备方法与在制备抗登革热药物中的应用。

背景技术：

1、登革热是一种虫媒传染病，由登革病毒引起。登革病毒是黄病毒科的单股正链rna病毒，具有四种血清型。登革热的临床表现从轻度发热到危及生命的登革热出血热，死亡率高。登革病毒目前尚无有效抗病毒药物，目前已上市的疫苗存在抗体依赖效应风险，预防受限。

2、现有小分子药物对登革病毒的抑制活预防效果不佳，及存在细胞毒性大、抗病毒活性低等问题。因此，寻找对登革病毒具有较好效果的小分子化合物具有重要的价值。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种吲哚类化合物。本发明的目的之二在于提供上述吲哚类化合物的制备方法。本发明的目的之三在于提供一种药物组合物。本发明的目的之四在于提供上述吲哚类化合物和药物组合物的应用。

2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明第一方面提供一种吲哚类化合物，其结构式如式a-式d所示：

4、式a、式b、

5、式c；式d；

6、其中，r1和r2分别独自选自h、取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c1-c10的烷硫基、取代或未取代的c1-c10的烷氧基、卤素、胺磺酰基、砜基；

7、r4和r5分别独自选自h、取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c1-c10的烷硫基、取代或未取代的c1-c10的烷氧基、卤素、胺磺酰基、砜基、、；其中，n1或n2独立地为1-5，r7为h或c1-c6烷基，r8为羟基或c3-c7氧杂环烷基；

8、r1、r2、r4和r5的取代独立地为被氘、卤素、氰基、异氰基、羟基、羧基、c1-c6烷基取代的胺基中的至少一个所取代，其中取代数目为单取代到最大数目取代；

9、r3选自h、卤素取代或未取代的c1-c10的烷基、卤素取代或未取代的c1-c10的烷氧基、卤素；

10、r6为h或c1-c3烷基。

11、l为单键或c1-c3的亚烷基。

12、优选地，所述结构式如式a的吲哚类化合物，其结构选自式a1-式a4：

13、式a1、式a2、式a3、式a4。

14、优选地，所述结构式如式b的吲哚类化合物，其结构选自式b1-式b2：

15、式b1；式b2。

16、优选地，所述结构式如式c的吲哚类化合物，其结构选自式c1-式c2：

17、式c1；式c2。

18、更优选地，式c1-式c2中，所述l为单键或亚甲基。

19、优选地，所述卤素为溴、氟、氯或碘。

20、优选地，所述r1选自h、取代或未取代的c1-c6的烷基、取代或未取代的c1-c6的烷氧基、卤素；

21、r1的取代独立地为被卤素、羟基、羧基中的至少一个所取代，其中取代数目为单取代到最大数目取代。

22、更优选地，所述r1选自h、取代或未取代的c1-c3的烷基、取代或未取代的c1-c3的烷氧基、卤素；

23、r1的取代为被卤素所取代，其中取代数目为单取代到最大数目取代。

24、进一步优选地，所述取代的c1-c3的烷基、取代的c1-c3的烷氧基为烷链末端的烷基被卤素所取代，取代数目为单取代到最大数目取代。

25、优选地，所述r2选自h、取代或未取代的c1-c6的烷基、取代或未取代的c1-c6的烷氧基、卤素；

26、r2的取代独立地为被卤素、羟基、羧基中的至少一个所取代，其中取代数目为单取代到最大数目取代。

27、更优选地，所述r2选自h、取代或未取代的c1-c3的烷基、取代或未取代的c1-c3的烷氧基、卤素；

28、r2的取代为被卤素所取代，其中取代数目为单取代到最大数目取代。

29、进一步优选地，所述取代的c1-c3的烷基、取代的c1-c3的烷氧基为烷链末端烷基的氢被卤素所取代，取代数目为单取代到最大数目取代。

30、优选地，所述r4选自h、取代或未取代的c1-c8的烷基、取代或未取代的c1-c8的烷硫基、取代或未取代的c1-c8的烷氧基、卤素、胺磺酰基、砜基、、；

31、r4的取代独立地为被卤素、羟基、羧基中的至少一个所取代，其中取代数目为单取代到最大数目取代。

32、更优选地，所述r4选自h、c1-c6的烷基、卤素取代的c1-c6的烷基、羟基取代的c1-c6的烷基、羧基取代的c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基、卤素取代的c1-c6的烷氧基、羟基取代的c1-c6的烷氧基、羧基取代的c1-c6的烷氧基、卤素、胺磺酰基、砜基、、。

33、进一步优选地，所述取代为烷链末端烷基的氢被卤素、羟基、羧基所取代。

34、进一步优选地，r8为四氢吡喃。

35、优选地，所述r5选自h、取代或未取代的c1-c8的烷基、取代或未取代的c1-c8的烷硫基、取代或未取代的c1-c8的烷氧基、卤素、胺磺酰基、砜基；

36、r5的取代独立地为被卤素、羟基、羧基中的至少一个所取代，其中取代数目为单取代到最大数目取代。

37、优选地，所述r3选自h、卤素取代或未取代的c1-c6的烷基、卤素取代或未取代的c1-c6的烷氧基、卤素。

38、优选地，所述r3为h、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基

39、优选地，r6为h或甲基。

40、进一步优选地，所述吲哚类化合物选自以下：

41、

42、

43、本发明的第二方面提供了第一方面所述的吲哚类化合物的制备方法，其中：

44、如式a所示的吲哚类化合物的制备方法包括如下步骤：

45、化合物a1与化合物a2进行反应1，制得如式a所示的吲哚类化合物；

46、式a1、式a2；

47、如式b所示的吲哚类化合物的制备方法包括如下步骤：

48、化合物b1与化合物b2进行反应2，制得如式b所示的吲哚类化合物；

49、式b1、式b2；

50、如式c所示的吲哚类化合物的制备方法包括如下步骤：

51、化合物c1与化合物c2进行反应3，制得如式c所示的吲哚类化合物；

52、式c1、式c2；

53、如式d所示的吲哚类化合物的制备方法包括如下步骤：

54、化合物b1与化合物d2进行反应4，制得如式d所示的吲哚类化合物；

55、式b1、式d2；

56、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6和l的定义如第一方面所述。

57、本发明的第三方面提供了一种药物组合物，包括第一方面所述的吲哚类化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

58、优选地，所述药学上可接受的盐包括金属盐、铵盐、与无机酸形成的盐、与有机碱形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐、与酸性氨基酸形成的盐中的至少一种。

59、更优选地，所述金属盐包括碱金属盐、碱土金属盐。更优选地，所述碱金属盐包括钠盐、钾盐中的至少一种。更优选地，所述碱土金属盐包括钙盐、镁盐、钡盐、铝盐中的至少一种。

60、更优选地，所述与有机碱形成的盐包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、n,n'-二苄基乙二胺中的至少一种。更优选地，所述与无机酸形成的盐包括与下列无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的至少一种。更优选地，所述与有机酸形成的盐包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。更优选地，所述与碱性氨基酸形成的盐包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸中的至少一种。

61、优选地，术语“异构体”是指本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、()和(+)对映体、(r)和(s)对映体、非对映异构体、(d)异构体、(l)异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

62、除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。除非另有说明，“(d)”或者“(+)”表示右旋，“(l)”或者“()”表示左旋，“(dl)”或者“(士)”表示外消旋。除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型。

63、优选地，还包括一种或多种药学上可接受的辅料。

64、更优选地，所述药学上可接受的辅料是指药学领域常规的药物载体，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的至少一种。

65、可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；防腐剂和抗氧化剂。

66、优选地，所述组合物的剂型包括口服制剂、注射给药剂、呼吸道给药剂、皮肤给药剂中的任意一种。

67、更优选地，口服制剂的剂型包括颗粒剂、片剂、粉剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服混悬剂、干混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳液、 乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂、糖浆剂、缓释片、缓释包衣片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊。

68、更优选地，所述注射制剂的剂型包括注射剂、注射液、注射用溶液剂、静脉滴注用注射液、注射用混悬液、注射用无菌粉末、静脉注射针剂、注射用乳剂、乳状注射液、粉针剂、针剂、无菌粉针、冻干粉针、注射用浓溶液。

69、本发明的第四方面提供了第一方面所述的吲哚类化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或者第三方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗登革热的药物中的应用。

70、优选地，所述登革热是通过 denv-1、denv-2、denv-3或denv-4病毒株的病毒感染的。

71、本发明的有益效果是：

72、本发明提供了一种吲哚类化合物，该吲哚类化合物的抗登革病毒活性好，细胞毒性低，部分吲哚类化合物在10µm的初筛抑制率可达到99%，具有进一步研究价值，本发明的化合物具有更高的安全性和治疗窗口，有潜力用于制备抗登革病毒药物，具备较大的推广应用价值。