短链脂肪酸在制备预防或/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用的制作方法

本发明属于医药，尤其涉及短链脂肪酸（乙酸盐）在制备预防或/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

背景技术：

1、在全球范围内，中风是第二大死因，占 2019 年所有死亡人数的 11.6%。缺血性中风是最常见的类型，占 2019 年全球所有中风病例的 62.4%。这种类型的中风会导致神经死亡和成人长期残疾，从而给健康和经济带来巨大的负担。2019 年，全球有 7719 万人患有缺血性中风，缺血性中风导致 6348 万人残疾和 329 万人死亡。中国中风患者数量居世界首位，尽管我国卒中发病率由2005年222/10万下降至2019年201/10万，但患病率仍处于上升阶段。2019年“脑卒中高危人群筛查和干预项目”数据显示，我国40 岁及以上人群的卒中人口标化患病率由2012 年的1.89%上升至2019年的2.58%，至2019年我国40 岁及以上人群现患和曾患卒中人数约为1704万。

2、急性缺血性卒中急性期治疗的目标是通过静脉溶栓、血管内血栓切除术或两者兼而有之的方式，从而尽快恢复脑灌注。目前，临床治疗手段仍存在显著局限性，如静脉溶栓（rt-pa）和血管内取栓（evt）的时间窗狭窄（4.5-6小时），再灌注损伤（自由基爆发、炎症反应加剧继发性脑损伤）。除此之外，尽管及时恢复脑灌注，但灌注前缺血情况下组织活力的持续时间是获得良好临床效果的决定性因素之。可能影响组织活力的因素包括高龄和疾病（如糖尿病），以及影响侧支血流和缺血引发的级联损伤。

3、在最初的缺血性损伤之后，中枢神经系统（cns） 内立即引发兴奋性毒性、钙超载、自由基爆发、炎症反应等一系列级联反应。卒中后代谢改变具有动态演变特征。超急性期（＜6小时）以能量危机为主，急性期（6-72小时）出现显著炎症代谢重编程，亚急性期则转向修复性代谢适应。临床监测中，脑微透析技术可实时检测乳酸/丙酮酸比值（lpr），当lpr＞40提示能量代谢危象。

4、因此，探索新型神经保护策略，尤其是基于代谢调控、抗炎和表观遗传修饰的疗法，成为当前研究热点。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是如何预防和/或治疗脑卒中。

2、第一方面，本发明提供了乙酸盐在制备预防或/或治疗脑卒中药物中的应用或在脑卒中预防或/或治疗中的应用。

3、上述应用中，所述预防或/或治疗脑卒中体现在下述至少一方面：

4、（a1）改善脑卒中患者或动物模型的神经功能；

5、（a2）改善脑卒中患者或动物模型的运动能力；

6、（a3）改善脑卒中患者或动物模型的记忆能力；

7、（a4）抑制脑卒中患者或动物模型的脑萎缩；

8、（a5）促进脑卒中患者或动物模型脑组织中星形胶质细胞激活；

9、（a6）增强脑卒中患者或动物模型脑脑卒中后胶质瘢痕的形成；

10、（a7）提高脑卒中患者或动物模型星形胶质细胞的活性。

11、在本发明的一些实施方式中，所述脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。

12、在本发明的一些实施方式中，所述脑卒中为缺血性脑卒中。

13、在本发明的具体实施方式中，所述脑卒中为急性缺血性脑卒中。

14、在本发明的具体实施方式中，所述药物用于急性缺血性脑卒中急性期的治疗。

15、第二方面，本发明提供了乙酸盐在下述任一方面的应用：

16、（b1）制备用于改善脑卒中患者或动物模型的神经功能的产品；

17、（b2）制备用于改善脑卒中患者或动物模型的神经功能恢复；

18、（b3）制备用于改善脑卒中患者或动物模型的记忆能力的产品；

19、（b4）制备用于抑制脑卒中患者或动物模型的脑萎缩的产品；

20、（b5）制备提高脑卒中患者或动物模型脑组织中星形胶质细胞的活性的产品；

21、（b6）制备增强脑卒中患者或动物模型脑脑卒中后胶质瘢痕的形成的产品；

22、（b7）制备提高脑卒中患者或动物模型脑组织中星形胶质细胞的活性的产品；

23、（b8）用于改善脑卒中患者或动物模型的神经功能的产品；

24、（b9）用于改善脑卒中患者或动物模型的神经功能恢复；

25、（b10）用于改善脑卒中患者或动物模型的记忆能力；

26、（b11）用于抑制脑卒中患者或动物模型的脑萎缩；

27、（b12）提高脑卒中患者或动物模型脑组织中星形胶质细胞的活性；

28、（b13）增强脑卒中患者或动物模型脑脑卒中后胶质瘢痕的形成；

29、（b14）提高脑卒中患者或动物模型脑组织中星形胶质细胞的活性。

30、上述应用中，所述改善脑卒中患者或动物模型的神经功能恢复体现在下述至少一方面：1）改善运动协调能力，2）改善平衡能力；3）改善肢体协调能力；4）改善运动耐力。

31、上述应用中，所述抑制脑卒中患者或动物模型的脑萎缩体现在抑制脑组织中神经元的凋亡；2）抑制运动皮层m2区域神经元的凋亡。

32、第二方面，本发明提供了一种用于在受试者中预防和/或治疗脑卒中至少一种症状或病理表征的方法。

33、本发明所提供的用于在受试者中预防和/或治疗脑卒中任意一种症状或病理表征的方法，包括下述步骤：向有此需要的受试者施用能够调节由于脑卒中发病引起的乙酰化修饰水平的变化的治疗剂（在本文中，所述治疗剂为乙酸盐，为短链脂肪酸的一种）。

34、在本发明的一些实施方式中，所述脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。

35、在本发明的一些实施方式中，所述脑卒中为缺血性脑卒中。

36、在本发明的具体实施方式中，所述脑卒中为急性缺血性脑卒中。

37、在本发明的具体实施方式中，所述方法用于急性缺血性脑卒中急性期的治疗。

38、在本发明的一些实施方式中，所述脑卒中的至少一种症状或病理表征包括①在ct上表现为类似脑脊液的极低密度，在mri上表现为t1低信号、t2高信号。周围脑沟增宽，同侧脑室扩大，表现为局部脑组织萎缩，②运动行为障碍，③组蛋白乙酰化水平降低，④能量衰竭导致脑细胞缺血坏死，伴随细胞毒性水肿、炎症等一系列级联反应。

39、在本发明的一些实施方式中，所述受试者是哺乳动物，例如人。

40、在本文中，“基因表达”指基因所含信息转化成基因产物的过程。基因产物可以是基因的直接转录产物(例如，mrna、trna、rrna、反义rna、核酶、结构rna、shrna、rnai、mirna或任何其它类型的rna)或由mrna翻译产生的蛋白。基因产物还包括经过修饰的rna和经过修饰的蛋白，rna修饰过程如加帽、聚腺苷酸化、甲基化和编辑，蛋白修饰过程如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、adp-核糖基化、十四烷基化和糖基化。

41、在本发明的一些实施方式中，所述治疗剂为乙酸盐。

42、所述乙酸盐为药物学上可接受的乙酸盐或其酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物。

43、在本发明的具体实施方式中，所述乙酸盐为乙酸钠。

44、在本发明的一些实施方式中，所述药物或治疗剂的剂型可以是片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、栓剂、注射剂（包括注射液、冻干粉剂）、吸入剂、喷雾剂等形式。可以以单位剂量形式存在于药物组合物中，以便于通过本领域已知的任何合适的方法来施用，包括但不限于口服、静脉注射、直肠、肠胃外或局部给药。

45、在本发明的一些实施方式中，所述药物中还包括使用药学领域已知的其它载体材料和给药方式。包含本文所述的乙酸盐药物组合物可以通过任何公知的制药工艺制备，例如有效的制剂和给药方法。关于有效制剂和给药方法的上述考虑因素是本领域中公知的，并且描述于标准教科书中。药物的制剂描述在，例如，hoover，john e.，remington′spharmaceutical sciences.mack publishing co.，easton，pennsylvania，1975；liberman等人编辑，pharmaceutical dosage forms，marcel decker，new york，n.y.，1980；以及kibbe等人编辑，handbook of pharmaceutical excipients(第3版)，americanpharmaceutical association，washington，1999。

46、在本发明的一些实施方式中，所述乙酸盐治疗剂是一种能够补充修饰变化的激活剂，其能够通过提高组蛋白修饰的乙酰化水平进而调控基因的表达变化。

47、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

48、本发明通过深入的研究，发现了缺血性脑卒中的治疗性靶点，并进一步得到了一类针对上述靶点的药物，其能够显著的改善缺血性脑卒中所导致的神经元形态和功能改变，运动行为障碍，同侧脑室扩大，局部脑组织萎缩，细胞缺血坏死等症状。