一种青蒿二聚体类化合物在制备抗真菌药物中的应用的制作方法

本发明属于抗菌药物，具体涉及一种青蒿二聚体类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

背景技术：

1、白色念珠菌（candida albicans）是真菌感染中最常见且最严重的一种侵染性人病原真菌。全世界每年约有3亿人发生真菌感染，约160万人因真菌感染而死亡，超过疟疾和结核病的总死亡率。真菌细胞和人体细胞的相似性导致临床上高效低毒的抗真菌药物非常稀少，更为严重的是病原真菌极易出现耐药现象，耐药性真菌感染增加了治疗的失败率和患者死亡率。念珠菌属（candida）真菌极易传播到血液中，并在内脏器官中定植，导致全身感染，占真菌感染死亡率的40%。白色念珠菌感染中，耐药性白色念珠菌的病患死亡率超过80%。因此，开发新的高效低毒抗真菌药物具有重要的临床意义和迫切需求。

技术实现思路

1、发明针对现有技术中抗真菌药物耐药性严重、新型抗真菌药物匮乏的技术问题，提供式（i）所示的青蒿二聚体类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用，以及青蒿二聚体类化合物在制备用于治疗和/或预防真菌性疾病（尤其由耐药型白色念珠菌引起的感染）的药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供式（i）所示的青蒿二聚体类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用：

4、

5、其中，r选自环己基和吡啶基：

6、进一步地，所述青蒿二聚体类化合物为sl0173，结构式如式（ⅱ）所示：

7、进一步地，所述青蒿二聚体类化合物为sl0271，结构式如式（ⅲ）所示：

8、进一步地，所述真菌为白色念珠菌（

candida albicans）。

9、进一步地，所述白色念珠菌为耐氟康唑型白色念珠菌。

10、进一步地，所述药物抑制真菌增殖。

11、进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

12、进一步地，所述药学上可接受的辅料包括缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂中的任意一种或至少两种的组合。

13、进一步地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、口服液体剂、丸剂、膏剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂。

14、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

15、1. 体外抑菌活性优异：本发明的青蒿二聚体类化合物对耐药型白色念珠菌具有显著的抑制活性，其中sl0173和sl0271对耐药型白色念珠菌的mic50分别为10.16 μg/ml和20.09 μg/ml，均优于阳性药氟康唑（mic50为29.97 μg/ml），抑菌效果为sl0173>sl0271>氟康唑；

16、2. 体内疗效确切：在白色念珠菌全身感染小鼠模型中，sl0173和sl0271（10 mg/kg）均可显著提高感染小鼠的存活率（p<0.05），且生存率auc面积优于氟康唑组（20 mg/kg）；

17、3. 药代动力学性质良好：药代动力学实验表明，sl0173在小鼠体内血药浓度于给药后2 h达到峰值（cmax为10.1992 ng/ml），消除半衰期约为4.33 h，药时曲线下面积auc为94.90；

18、4. 扩展了青蒿二聚体类化合物的应用范围，为真菌性疾病（尤其是耐药性白色念珠菌感染）的治疗和/或预防提供了新的药物选择。

1.式（i）所示的青蒿二聚体类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用，

2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述青蒿二聚体类化合物为sl0173，结构式如式（ⅱ）所示：

3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述青蒿二聚体类化合物为sl0271，结构式如式（ⅲ）所示：

4.根据权利要求1-3任一项所述应用，其特征在于，所述真菌为白色念珠菌。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述白色念珠菌为耐药型白色念珠菌。

6.根据权利要求1-3任一项所述应用，其特征在于，所述药物抑制真菌增殖。

7.根据权利要求1-3任一项所述应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂中的任意一种或至少两种的组合。

9.根据权利要求1-3-任一项所述应用，其特征在于，所述药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、口服液体剂、丸剂、膏剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂。