一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺的制作方法

本发明属于山梨醇结晶，具体涉及一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺。

背景技术：

1、山梨醇（d-山梨醇，c6h14o6）作为多元醇类药用辅料，具有甜度高（约为蔗糖的0.6倍）、热量低、化学性质稳定、生物相容性好、无刺激性等优势，广泛应用于片剂、胶囊、颗粒剂、冻干粉针剂等制剂中，可作为填充剂、矫味剂、粘合剂、保湿剂、冻干保护剂，尤其适用于无糖制剂、儿童制剂、老年制剂及糖尿病患者用药，市场需求持续增长。

2、山梨醇压片工艺，是指山梨醇颗粒与适宜的辅料过筛并混合后，不经过制粒而直接压制成片，工艺过程比较简单，提高了生产效率，节约了能源，是一种新颖实用的压片工艺，因而越来越多地被各国的医药企业所采用，在山梨醇压片中，山梨醇的晶型对片重的差异、片剂的硬度以及含量的均一度均有重要的影响。

3、γ型山梨醇结晶致密，熔点98～101℃，压缩后硬度高、吸湿性相对最低，储存期不转晶、不软化，是直接压片的首选，但是在结晶过程中，γ型山梨醇在结晶动力学上并非优先生成，而是优先生成α型，而α型为细针状结晶，流动性差，压缩过程中易发生固态相变→重结晶→体积膨胀，导致顶裂、硬度下降。

4、溶液重结晶法是山梨醇常见的结晶方法，主要操作步骤为配制高浓度山梨醇水溶液，过滤除杂后，加入γ晶种，降温、结晶、过滤、干燥，该方法晶型纯度高，吸湿性低，储存稳定性好，工艺温和，设备简单，投资门槛低，但是生产效率极低，周期长，单批次结晶周期达24～72h，其次水溶液体系极易生成水合物，晶型控制窗口窄，晶种颗粒形态不规则，流动性差，无法直接用于高速直压工艺，必须经过造粒处理，增加工序。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺，实现以下发明目的，提高山梨醇γ型晶种的含量，进而提高山梨醇颗粒的流动性，降低含水率，进而实现直接压片。

2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

3、一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺，包括以下步骤：

4、1、晶种预处理

5、选取山梨醇γ型晶种，采用低温粉碎设备进行超细粉碎，粉碎温度控制在20～40℃，粉碎后过80～120目标准筛，得到山梨醇γ型晶种细粉，然后将其预热至100～103℃，在该温度下保温发汗10～20min后，冷却至80～90℃，得到预处理γ型晶种，保温备用；

6、所述山梨醇γ型晶种，纯度为95～98%。

7、2、流化床造粒

8、将山梨醇溶液真空蒸发浓缩至96～98%，得到浓缩山梨醇溶液，备用，将预处理γ型晶种送入流化床，然后启动流化床引风机，三段进风同时加热，设定上段进风温度为110～120℃，中段进风温度为95～100℃，下段进风温度为85～90℃，当床层温度稳定在85～90℃后，开启雾化压缩空气，压力调至0.4～0.6mpa，启动进料泵，将浓缩山梨醇溶液喷入流化床，当粒径达到150～450μm时，启动连续出料；

9、所述浓缩山梨醇溶液进料量为25～30kg/h；

10、所述浓缩山梨醇溶液每小时进料量与预处理γ型晶种的质量比为0.9～1.1∶3.5～4.5。

11、3、后处理

12、出料进入三级振动筛分级，合格粒（150～450μm）送入高速整圆机，启动搅拌，转速设为200～300r/min，通入80～90℃热空气，3～5min后，输出物料，大于该粒径的粗粒收集后低温粉碎后，返回作晶种，低于该粒径的细粉输送回流化床继续长大。

13、4、干燥

14、将物料均匀铺放于微波输送带上，料层厚度2～3cm，匀速通过微波加热装置，控制微波频率为2000～2500mhz，功率密度为5～7kw/m2，物料温度为82～85℃，停留时间为40～60s，然后在真空干燥箱内30～45℃下低温缓慢干燥至恒重，得到山梨醇颗粒。

15、与现有技术比，本发明的有益效果为：

16、1、本发明通过晶种低温粉碎-发汗预处理、三段梯度进风流化床造粒、微波熟化三重晶型调控手段协同作用，产品γ-晶型占比可达97.9%～98.6%，同时有效抑制了α型杂晶与水合物的生成，从根源上避免了压片过程中因晶型转变导致的顶裂、硬度衰减、片重漂移等问题，产品储存期晶型稳定，货架期更长。

17、2、本发明采用流化床喷雾附聚制备近球形颗粒，结合蒸汽整圆后处理优化颗粒表面形貌，产品休止角低至25°～27°，颗粒球形度高、颗粒间摩擦力小，流动性高。

18、3、本发明通过三级筛分闭路循环工艺，细粉回流继续生长、粗粒低温粉碎后回用为晶种，配合整圆工序致密颗粒表面结构，产品细粉率仅1.2%～1.6%；颗粒抗破碎性能显著提升。

19、4、本发明采用微波选择性干燥（水分子和无定形区优先吸热，内部水分快速迁出）结合低温真空干燥收尾，可深度去除颗粒内部包藏的游离水，产品含水率低至0.2%～0.4%，低于传统结晶与喷雾工艺水平，同时无定形区在85℃下重结晶完善为γ型。

1.一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺，其特征在于：所述制备工艺包括，晶种预处理、流化床造粒、后处理、干燥；

2.根据权利要求1所述的一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺，其特征在于：所述晶种预处理的方法中，山梨醇γ型晶种，纯度为95～98%。

3.根据权利要求1所述的一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺，其特征在于：所述流化床造粒的方法为，将山梨醇溶液真空蒸发浓缩至96～98%，得到浓缩山梨醇溶液，备用，将预处理γ型晶种送入流化床，然后启动流化床引风机，三段进风同时加热，设定上段进风温度为110～120℃，中段进风温度为95～100℃，下段进风温度为85～90℃，当床层温度稳定在85～90℃后，开启雾化压缩空气，压力调至0.4～0.6mpa，启动进料泵，将浓缩山梨醇溶液喷入流化床，当粒径达到150～450μm时，启动连续出料。

4.根据权利要求3所述的一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺，其特征在于：所述流化床造粒的方法中，浓缩山梨醇溶液进料量为25～30kg/h；

5.根据权利要求1所述的一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺，其特征在于：所述后处理的方法为，出料进入三级振动筛分级，合格粒（150～450μm）送入高速整圆机，启动搅拌，转速设为200～300r/min，通入80～90℃热空气，3～5min后，输出物料，大于该粒径的粗粒收集后低温粉碎后，返回作晶种，低于该粒径的细粉输送回流化床继续长大。

6.根据权利要求1所述的一种直接压片工艺的药用山梨醇颗粒新型制备工艺，其特征在于：所述干燥的方法为，将物料均匀铺放于微波输送带上，料层厚度2～3cm，匀速通过微波加热装置，控制微波频率为2000～2500mhz，功率密度为5～7kw/m2，物料温度为82～85℃，停留时间为40～60s，然后在真空干燥箱内30～45℃下低温缓慢干燥至恒重，得到山梨醇颗粒。