一种药物组合物及其医药用途

本发明属于生物医药领域，具体涉及种包含阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物药物组合物及其医药用途。

背景技术：

1、非甾体类抗炎药阿司匹林可以通过抑制血小板聚集来防止血栓形成，其已被广泛用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，例如心肌梗塞、中风、脑梗、脑血栓、脑卒中、短暂脑缺血发作、肺栓塞、手术后血栓形成等。每天预防性服用阿司匹林可作为血栓性心脑血管事件二级预防的标准护理之一。但是，长期服用阿司匹林会出现胃溃疡和肠道出血等胃肠道副作用，这导致很多患者停用阿司匹林。目前，阿司匹林和奥美拉唑的复方制剂yosprala已被fda批准用于有阿司匹林相关胃溃疡风险患者心脑血管事件的二级预防。然而，长期服用奥美拉唑会增加肺部感染、骨质疏松、萎缩性胃炎和胃底腺息肉的风险(bmcmedicine,2016,14:179)。此外，阿司匹林联用氯吡格雷是临床常用的双联抗血小板治疗策略，而奥美拉唑作为cyp2c19抑制剂可显著抑制氯吡格雷的抗血小板疗效(fda黑框警告)。因此，亟需开发安全、有效的可预防阿司匹林相关的胃肠道副作用的药物。该药物应该具有长期服用的安全性，且不影响阿司匹林和氯吡格雷等药物的抗血小板作用，也不会增加血栓或出血的风险。

2、积雪草苷(cas:16830-15-2)是提取自药食两用植物积雪草的五环三萜化合物，其具有促进伤口愈合和抗纤维化等广泛的生物活性(med.sci.monit.2020,26,924)。然而，积雪草苷对于阿司匹林诱导的消化性溃疡是否具有防治作用仍未明确，同时积雪草苷是否会影响阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板作用仍未可知。

技术实现思路

1、发明目的：为解决长期服用阿司匹林可导致胃肠道溃疡和出血这一临床问题，本发明提供一种药物组合物，其可用于预防血栓性心脑血管疾病和事件，并可同时防治阿司匹林相关的胃肠道副作用。同时有效解决了阿司匹林和奥美拉唑的复方制剂yosprala增加肺部感染、骨质疏松、萎缩性胃炎和胃底腺息肉的风险，以及不影响阿司匹林和氯吡格雷等药物的抗血小板作用，也不会增加血栓或出血的风险。

2、技术方案：为了实现上述目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物。

3、其中，所述药物组合物中阿司匹林和积雪草苷的质量比25～500：1～1000。

4、其中，所述药物组合物中阿司匹林和积雪草苷的质量比25～100：10～200。

5、其中，所述药物组合物为通过同时给予配制的阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物的单一制剂，或者同时通过相同给药途径给予分别配制的阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物得到的制剂，或者分别间隔通过相同给药途径给予分别配制的阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物得到的制剂。

6、其中，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。

7、本发明所述的药物组合物在制备预防或者治疗血栓性心脑血管疾病或者事件药物中的用途。

8、其中，所述血栓性心脑血管疾病或者事件包括心肌梗死、心绞痛、血管支架置入后血栓形成、脑血栓、脑卒中或短暂性脑缺血发作。

9、本发明所述的药物组合物在制备预防或者治疗血栓性心脑血管疾病或者事件，且同时防治阿司匹林相关的胃肠道副作用的药物中的用途。

10、其中，将批准剂量的阿司匹林与有效剂量的积雪草苷或其溶剂化物组合使用，从而在制备预防或者治疗血栓性心脑血管疾病或者事件的同时，可防治阿司匹林相关的胃肠道副作用的药物中的用途。

11、阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物在制备预防或者治疗血栓性心脑血管疾病或者事件，且同时防治阿司匹林相关的胃肠道副作用的药物中的用途。

12、本发明还提供所述的药物组合物用于预防血栓性心脑血管事件的方法，该方法是将批准剂量的阿司匹林与有效剂量的积雪草苷或其溶剂化物组合使用，从而在预防血栓性心脑血管事件的同时，可防治阿司匹林相关的胃肠道副作用。

13、在本发明中，用于阿司匹林的术语“批准剂量”是指市售阿司匹林的所有批准剂量。部分市售阿司匹林的批准剂量如下：25、81、100和325mg/人/天。

14、在研究联合使用阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物的效应时，本发明意外地发现，在大鼠模型上，相较于单独服用阿司匹林组，同时口服阿司匹林和积雪草苷组的大鼠胃溃疡评分明显降低。并且，积雪草苷对阿司匹林导致的大鼠胃溃疡的防治效果显著优于同剂量下的奥美拉唑。尤其令人惊喜的是，联合使用积雪草苷对于阿司匹林的抗血小板聚集作用无明显影响。而上述结果是不能从常规的认知推测出的。到目前为止，还没有任何关于阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物的药物组合物及其用途和用法的报道。

15、本发明的药物组合物可以与下述添加剂按照众所周知的方法制备成药物制剂：赋形剂(例如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖、普鲁兰、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙)、润滑剂(例如：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蜂蜡、鲸蜡、硼酸、己二酸、硫酸钠、乙二醇、富马酸、苯甲酸钠、dl亮氨酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、硅酸酐、硅酸水合物)、粘合剂(例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、以及与上述赋形剂相同的化合物)、崩解剂(例如：低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，或上述淀粉衍生物)、乳化剂(例如：膨润土、v字胶等胶性粘土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、氯化苄烷铵、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯)、稳定剂(例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯化苄烷铵、苯酚、甲酚、硫柳汞、脱氢乙酸、山梨酸)、矫味剂(例如：甜味剂、酸味剂、香料)和稀释剂等。

16、所述的药物组合物可以按照以下几种方式进行给药：

17、(1)给予通过同时配制阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物得到的单一制剂。

18、(2)同时通过相同给药途径给予通过分别配制阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物得到的制剂。

19、(3)分别间隔通过相同给药途径给予通过分别配制阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物得到的制剂。

20、本发明的药物组合物中使用的阿司匹林和积雪草苷或其溶剂化物的剂量范围和给药比例是根据试验研究所确定的，也可根据各药剂的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化。

21、一般而言，在本发明的药物组合物中，其中阿司匹林的剂量范围为25～500mg/人/天，积雪草苷或其溶剂化物的剂量范围为1～1000mg/人/天。

22、在某些优选的实施方案中，在所述的药物组合物中，其中阿司匹林的剂量范围为25～100mg/人/天，积雪草苷或其溶剂化物的剂量范围为10～200mg/人/天。

23、本发明的药物组合物中使用的积雪草苷或其溶剂化物和阿司匹林的剂量范围和给药比例是根据试验研究所确定的，也可根据各药剂的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化。

24、有益效果：相较于对于需要长期服用低剂量阿司匹林以预防血栓性心脑血管事件的患者，奥美拉唑与阿司匹林联合使用是目前临床上常用的缓解阿司匹林相关的胃肠道损伤的治疗方案，本发明的药物组合物具有以下优点：

25、(1)本发明的积雪草苷和阿司匹林的组合使用可以有效防治阿司匹林相关的胃肠道损伤，其疗效显著优于同等剂量下的奥美拉唑与阿司匹林的组合，且不影响阿司匹林的抗血栓作用。此外，由于安全性隐患奥美拉唑不适合长期服用，而积雪草苷提取自药食同源的积雪草，具有非常好的长期服用安全性。

26、(2)对于脑梗、颈动脉支架置入或冠脉支架置入的患者，临床上常采用阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板疗法，而这部分患者也不宜服用奥美拉唑，因为奥美拉唑作为cyp2c19抑制剂可抑制氯吡格雷的代谢活化，从而降低其抗血栓疗效(fda黑框警告)。本发明发现，积雪草苷对于氯吡格雷的抗血栓作用无明显影响，提示本发明的药物组合物不会影响阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板疗法。

27、综上，本发明药物组合物可以用于制备预防或者治疗血栓性心脑血管事件疾病或者事件，且同时防治阿司匹林相关的胃肠道副作用的药物方面中的用途，积雪草苷还可以和阿司匹林和氯吡格雷联用，既防治阿司匹林相关的胃肠道损伤又保证抗血栓疗效。