NOTCH4抑制剂与CTLA-4抑制剂在制备治疗乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物中的联合应用的制作方法

本发明涉及notch4抑制剂与ctla-4抑制剂在制备治疗乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物中的联合应用，属于生物医药。

背景技术：

1、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，hcc）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中由慢性乙型肝炎病毒（chronic hepatitis b virus, hbv）感染继发肝硬化所导致的肝硬化相关肝细胞癌（cirrhosis related hepatocellular carcinoma, chcc）占据重大比例，且预后极差。近年来，免疫检查点抑制剂，特别是notch受体4（notch receptor 4,notch4）抑制剂，已成为晚期hcc系统治疗的重要选择。然而，一个严峻的临床难题在于：chcc患者对细胞毒性 t 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic t-lymphocyte-associatedantigen 4, ctla-4）抑制剂等免疫治疗普遍表现出原发性或继发性耐药，其客观缓解率显著低于非肝硬化hcc患者。这种由肝硬化背景所驱动的免疫治疗耐药机制尚不明确，导致占hcc患者大多数的chcc群体缺乏有效的治疗策略，成为当前临床实践中的关键瓶颈。

2、为克服免疫耐药，学界尝试了多种联合策略。其中，靶向肿瘤血管生成的药物（如vegfr抑制剂）与免疫检查点抑制剂的联合是一个重要方向。然而，在chcc中，此类联合方案的疗效提升有限，且常伴随不良反应增加。这表明，chcc中存在的可能并非单纯的血管过度生成，而是一种更深层次的、与肝硬化病理微环境相关的血管功能失调，而现有抗血管生成药物未能纠正这一根本缺陷。

3、因此，本领域存在一个未被认知的关键问题：在chcc这一特殊病理背景下，是否存在一个连接肝硬化微环境、血管功能异常与免疫治疗耐药的核心机制？能否找到一个可干预的靶点，在纠正血管功能的同时，逆转免疫抑制微环境，从而为ctla-4抑制剂等免疫治疗创造应答条件？对这一问题的解答，是开发出能有效克服chcc免疫治疗耐药的新疗法的前提。

4、notch信号通路，尤其是notch4受体，已被报道在包括hcc在内的多种肿瘤中异常激活，并参与调控肿瘤细胞增殖。但其作用机制被普遍理解为对肿瘤细胞的直接杀伤。

5、而本发明首次发现notch4在肿瘤微环境重塑、特别是其在调节肿瘤血管内皮细胞功能及免疫抑制中的作用。并发现notch4抑制剂与ctla-4抑制剂联用能克服chcc的免疫耐药。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种能够有效克服肝细胞癌对ctla-4抑制剂耐药性的联合用药方案，该方案基于新的机制，通过靶向肿瘤微环境实现协同增效。

2、本发明的第一个目的是提供notch4抑制剂与ctla-4抑制剂在制备用于治疗乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物中的联合应用。

3、为达到本发明的第一个目的，本发明将notch4抑制剂与ctla-4抑制剂联合制备用于治疗乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物。

4、在一种具体实施方式中，所述联合应用为制备用于治疗对ctla-4抑制剂单药耐药或响应不佳的乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物。

5、在一种具体实施方式中，所述notch4抑制剂与ctla-4抑制剂的质量配比为1.8～2.2:1。

6、在一种具体实施方式中，所述联合应用中，notch4抑制剂用于逆转由肿瘤微环境中功能异常的毛细血管内皮细胞介导的免疫抑制状态，从而恢复ctla-4抑制剂的疗效。

7、在一种具体实施方式中，所述notch4抑制剂与ctla-4抑制剂在联合使用时产生协同抗肿瘤作用，其协同指数（combination index, ci）小于1。

8、在一种具体实施方式中，所述notch4抑制剂为抗notch4单克隆抗体。

9、优选地，所述ctla-4抑制剂为抗ctla-4单克隆抗体。

10、本发明的第二个目的是提供用于治疗乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物组合物。

11、为达到本发明的第二个目的，所述药物组合物包含治疗有效量的notch4抑制剂和ctla-4抑制剂，以及药学上可接受的载体。

12、优选地，所述notch4抑制剂与ctla-4抑制剂的质量配比为1.8～2.2:1。

13、有益效果

14、1.协同增效与逆转耐药：本发明首次提出通过联合靶向notch4和ctla-4来治疗chcc。实验证明，该联合方案在抑制肿瘤生长、减少转移、缓解肝纤维化方面的效果显著优于任一单药治疗，并显示出明确的协同效应（ci < 1）。更重要的是，该方案能有效逆转chcc对ctla-4抑制剂的固有耐药性。

15、2.机制独特：本发明的核心机制在于，notch4抑制剂并非直接杀伤肿瘤细胞，而是靶向chcc肿瘤微环境中特异性扩增且功能异常的一种新型内皮细胞亚群—notch4+毛细血管ecs（notch receptor 4-positive capillary ecs, notch4+ capecs）。通过纠正该亚群的“notch4信号解偶联”状态，促进血管结构及功能正常化，并上调内皮细胞的抗原呈递功能，从而系统性重塑免疫抑制微环境，为ctla-4抑制剂重新激活t细胞功能奠定基础。联合用药可显著降低肿瘤浸润cd8⁺ t细胞的耗竭水平（如pd-1⁺tox⁺细胞比例下降），同时提升其效应功能。

16、3.解决临床痛点：本发明直接针对chcc患者免疫治疗应答率低的重大临床挑战，提供了一种基于全新生物学见解的、具有强大协同效应的联合治疗策略，具有极高的临床转化价值。

1.notch4抑制剂与ctla-4抑制剂在制备治疗乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物中的联合应用。

2.根据权利要求1所述的联合应用，其特征在于，所述联合应用用于治疗对ctla-4抑制剂单药耐药的乙肝肝硬化相关肝细胞癌。

3.根据权利要求1所述的联合应用，其特征在于，所述notch4抑制剂与ctla-4抑制剂的质量配比为1.8～2.2:1。

4.根据权利要求1～3任一项所述的联合应用，其特征在于，所述notch4抑制剂与ctla-4抑制剂在联合使用时产生协同抗肿瘤作用，协同指数ci < 1。

5.根据权利要求1所述的联合应用，其特征在于，所述notch4抑制剂为抗notch4单克隆抗体。

6.根据权利要求1所述的联合应用，其特征在于，所述ctla-4抑制剂为抗ctla-4单克隆抗体。

7.用于治疗乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的notch4抑制剂和ctla-4抑制剂，以及药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述用于治疗乙肝肝硬化相关肝细胞癌的药物组合物，其特征在于，所述notch4抑制剂与ctla-4抑制剂的质量配比为1.8～2.2:1。