用于治疗胃肠道病症的含粘土固体药物组合物的制作方法

本发明涉及一种固体药物组合物，特别是片剂，其包含粘土，例如蒙脱石。

背景技术：

1、蒙脱石是一类粘土矿物，通常用于制备旨在用于治疗胃肠道病症（如胃肠道功能性病症，如腹泻，可能是慢性的或急性的）的药。其他黏土也用于治疗目的，例如凹凸棒石。

2、目前市面上已有多种含有蒙脱石的药物，用于治疗各种病因引起的胃肠道疾病和病症。smecta® 就是一个例子。

3、这些药物的有效性和受欢迎程度源于蒙脱石的特性。蒙脱石是一种天然吸附剂，它不会破坏肠道菌群或影响肠道蠕动；它不会被胃肠道吸收，而是以原形排出体外；蒙脱石在消化道粘膜上形成保护屏障，不会引起任何不良副作用；事实上，它几乎没有任何禁忌症。接受蒙脱石没有年龄限制，因此可以给任何年龄的患者施用，包括年仅2岁的婴儿。

4、目前市面上大多数以蒙脱石为基础的药物（如smecta®）被制定为粉末或即用型悬浮液，包装在3克装的蒙脱石小袋中；这些药物在将粘土粉末与水混合以形成悬浮液后、或者在即用型棒剂的情况下直接口服施用。然而，由于感官原因（口腔中味道不好、有糊状感），服用这种药品有时难以接受。

5、克服这一缺点的一个方式应当是开发固体形式的蒙脱石组合物用于吞服，这将为饮用悬浮液提供一种替代的口服施用途径。

6、然而，开发这样一种固体制剂存在诸多困难。

7、第一个困难是获得一种固体形式，使得以足够小的体积施用蒙脱石的治疗剂量（3克），所述体积被吞咽下去；在这种情况下，很明显，将蒙脱石粉末制成胶囊制剂并不令人满意，因为即使使用1ml左右的大胶囊规格，也需要6粒胶囊才能施用3g蒙脱石，这对于患者来说很难接受，而且也不现实，因为这种形式每天需要施用多达36粒胶囊。

8、因此，选择了预先致密化后再压制粘土粉末的解决方案，但这带来了一个问题，即如何获得外观令人满意（光滑、不易碎）、机械强度和储存稳定性良好（不会破裂或碎裂）的片剂，最重要的是，如何获得与粉末制剂相同的性能（测定、分散后颗粒的粒度分布、吸附容量）。尤其是蒙脱石是一种非常细的粉末，其具有使其难以制成片剂形式的技术特性：高的磨蚀性、低的流动性和可压制性，几乎不溶于水和酒精。

9、最后，由于要求施用3克粘土的剂量，可接受尺寸的片剂的生产需要尽可能少地使用赋形剂；限制这些制剂辅助剂的使用，使得高质量片剂的开发更加复杂。

技术实现思路

1、有一些固体粘土制剂，例如simcere®或dimexanol®片剂，施用前将其悬浮于水中；或用于犬类的diatabs®咀嚼片；这些制剂的尺寸不受限制，因为它们不被直接吞咽，但这些制剂并不能解决施用过程中口感和质地不佳的问题。

2、因此，令人惊讶的是，申请人成功开发出了粘土含量高的片剂，具备取代现有粉末制剂所需的所有特性。

3、更具体地说，本发明涉及粘土片剂，包含：

4、-至少80重量%的粘土；

5、-0.5重量%至1.5重量%的硬脂富马酸钠；

6、-以5重量%至15重量%的羟丙基纤维素作为粘结剂，优选7重量%至10重量%，甚至更优选8重量%至10重量%；

7、-可选地，5重量%至15重量%的稀释剂，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉、麦芽糖糊精、甘露醇和磷酸二钙；以及

8、-可选地，2重量%至10重量%的崩解剂，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素(l-hpc)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、大豆多糖、淀粉和预胶化淀粉。

9、所述粘土可选自蒙脱石和凹凸棒石，优选蒙脱石。

10、所述片剂的粘土含量优选为至少83重量%，甚至更优选为85重量%至95重量%。

11、具体而言，粘土含量/片剂可为0.4g至2.4g，优选为0.8g至1.9g。根据一个具体实施方案，所述片剂包含1.5g粘土。

12、硬脂富马酸钠用作润滑剂，优选其以0.8重量%至1.2重量%的水平存在。

13、在一个优选实施方案中，羟丙基纤维素是超细的，即其粒径分布使得其d50（50%最大粒径）为15µm至90µm，其d90（50%最大粒径）为35µm至300µm。

14、在具体实施方案中，根据本发明的片剂不包含崩解剂。

15、根据另一具体实施方案，本发明的片剂不包含稀释剂。

16、在另一具体实施方案中，根据本发明的片剂既不含崩解剂也不含稀释剂。

17、对本发明的片剂的重量没有限制；但是，对于所设想的应用，优选重量为0.5g至2.5g，优选为1g至2g的片剂。

18、所述片剂可以具有任何通常用于生产用于吞服的片剂的形状；通过实施例但不限于，它们可以是长形，例如椭圆形。

19、根据本发明的一个具体实施方案，所述片剂是可分割的，即所述片剂包括带有裂痕线（fractureline）的几何形状，所述裂痕线使得片剂能够轻易地被切割成几块；优选切割成两块。

20、出乎意料的是，尽管本发明所述的片剂赋形剂含量非常低（低于20重量%），但实验部分证明，根据本发明的片剂具有引发粘土治疗效果所需的所有特性：

21、-活性成分剂量遵从性：成品片剂中粘土的剂量必须达到目标含量的95%至105%；

22、-吸附容量：当使用士的宁半硫酸盐(strychnine hemisulfate)或六钴（六氨合钴(iii)氯化物进行测试时，该特性必须导致每克粘土307mg至575mg士的宁半硫酸盐的吸附、或每100克粘土80meq至150meq六钴的吸附；

23、-分散后颗粒的粒径分布：d90小于200µm；

24、-崩解时间：其必须小于或等于30分钟（1800秒），优选为15分钟（900秒）；所述崩解时间根据欧洲药典2.9.1进行评估；

25、-机械稳定性：根据欧洲药典2.9.7，脆碎度试验必须导致所述片剂重量损失小于1%。

26、因此，根据本发明的所述粘土片剂具有以下特征：

27、-崩解时间小于或等于30分钟（1800秒），优选小于或等于15分钟（900秒）；和/或

28、-成品片剂中粘土含量为目标含量的95%至105%；和/或

29、-使得半硫酸士的宁的吸附为每克粘土吸附307mg至575mg半硫酸士的宁；或者六钴的吸附为每100克粘土吸附80meq至150meq六钴的吸附容量；和/或

30、-分散后颗粒的粒径分布，使得d90小于200µm；和/或

31、-机械稳定性，使得按照欧洲药典2.9.7通过脆碎度试验评估时，片剂的重量损失小于1%。

32、本发明还涉及用于治疗胃肠道病症（例如胃肠道功能性病症，如腹泻，无论是慢性的还是急性的）的根据本发明的片剂。

33、具体而言，它们允许2岁以上儿童急性腹泻的对症治疗；慢性腹泻的对症治疗；与食管胃十二指肠病症（功能性消化不良、功能性烧心）、胃食管反流和绞痛相关疼痛的对症治疗；儿童和成人的功能性肠道病症（即腹胀和腹痛、肠道易激综合征）的对症治疗；或食管、胃、十二指肠或结肠的疼痛。

34、本发明还涉及用于制备根据本发明的片剂的方法

35、根据第一实施方案，本发明的片剂是通过压实（干法造粒）所述粘土制备的，包括以下步骤：

36、-将所述粘土单独地、或与一种或多种赋形剂一起压实；这一步骤可以使用滚筒压实机完成；致密化所述粘土粉末对于生产具有所需性能的片剂是重要的；

37、将所得颗粒与其余赋形剂混合；

38、-加入硬脂富马酸钠并搅拌；

39、-压制并收回所述片剂。

40、这些步骤的实施对于本领域技术人员而言是熟知的。

41、根据另一实施方案，本发明的片剂是通过包括湿法造粒的方法制备的；所述方法包括以下步骤：

42、-将粘土单独地、或与全部或部分粘结剂干混（例如，片剂总重量的3重量%至5重量%的粘结剂）；

43、-如果在干混步骤中未添加所述粘结剂，则使用全部或部分粘结剂进行湿法造粒；

44、通过在剧烈搅拌下引入足量的水，实现混合物的湿法造粒。如果在干混阶段没有添加所述粘结剂，则在造粒之前将其添加到水中并溶解。

45、-以任何已知方法将颗粒干燥至所需的残余水分，优选在流化床中干燥；

46、-加入任何额外的粘结剂和其他赋形剂并混合；

47、-加入硬脂富马酸钠并混合；

48、-压制并收回所述片剂。

49、所述方法的实施可以使用任何适合此目的的设备进行，常用的造粒混合机或造粒干燥机是本领域技术人员所熟知的。将所述颗粒干燥、筛分，并与其他成分混合。