托泊替康脂质体及其制备方法和应用与流程

本发明属于生物医药，更具体地，本发明涉及一种托泊替康脂质体及其制备方法和应用。

背景技术：

1、托泊替康（topotecan，结构式为英文商品名为hycamtin，中文商品名为和美新）是smithklinebeecham制药公司于1996年在美国上市的半合成抗肿瘤新药，也是世界上第一个作用于拓扑异构酶i的抗肿瘤药物。目前广泛应用于初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌病人、对化疗敏感，一线化疗失败的小细胞肺癌病人。

2、托泊替康通过抑制拓扑异构酶i（topoisomerase i，topo i）来实现细胞毒性作用。由于dna在复制过程中反向旋转会产生缠结、正负超螺旋等，为保证复制正常进行，必须依赖topo的参与，topo可以进行dna的切割、回旋、再连接，使dna顺利解旋、复制、转录等。托泊替康通过嵌入到dna-topo i的开裂复合物中形成“药物-topo i-dna”三元复合物，该复合物不具有毒性，但是能够抑制dna缺口的修复。在三元复合物中，托泊替康增加断裂处碱基对间的距离，成为dna链闭合的障碍物。当dna复制过程中运动的复制叉与三元复合物相遇时，就会导致dna双链不可逆的断裂，使断裂的dna在细胞内不断地积累，进而导致细胞死亡。相比于正常细胞，肿瘤细胞中topo i的含量及活性均显著提高，因此抑制topo i的药物通过抑制肿瘤细胞中dna的复制影响肿瘤细胞的生长。

3、目前已有一些托泊替康/盐酸托泊替康脂质体的报道，从一定程度上降低了托泊替康的副作用，提高了疗效。但本发明的发明人发现，托泊替康/盐酸托泊替康脂质体的稳定性均较差，放置一段时间后容易析出药物，限制了脂质体的开发。另外，托泊替康脂质体的肿瘤靶向性不强，且由于代谢速度较快，不能长时间在肿瘤部位进行靶向富集。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提高托泊替康脂质体的稳定性，同时提高其肿瘤靶向性。

2、实现上述发明目的的具体技术方案包括如下。

3、本发明的第一方面，提供一种托泊替康脂质体，其由包括以下浓度的原料制成：

4、托泊替康药学上可接受的盐 10~30 mg/ml

5、胆固醇 4.05~12.14mg/ml

6、磷脂酰胆碱 31.98~95.93mg/ml

7、1,2-二油酰-3-三甲基丙基氯化铵 8.10~24.31mg/ml

8、1,2-二硬脂酰- sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇 0.71~2.12mg/ml。

9、本发明的第二方面，提供上述托泊替康脂质体的制备方法，包括以下步骤：

10、（1）将所述胆固醇、磷脂酰胆碱、1,2-二油酰-3-三甲基丙基氯化铵和1,2-二硬脂酰- sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇溶于有机溶剂中，得脂相；

11、（2）将所述托泊替康药学上可接受的盐溶于缓冲液或灭菌注射用水中，得水相；

12、（3）将所述脂相与所述水相混合，即得。

13、本发明的第三方面，提供上述托泊替康脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。

14、本发明的发明人发现，以特定种类的阳离子脂质、两性离子脂质和中性脂质组成的脂相作为载体，包载托泊替康药学上可接受的盐，并通过控制药物和脂相的用量在合适的范围内，由此制备得到托泊替康脂质体，放置30天后性状均一，无沉淀析出，稳定性大大提高。

15、将本发明制备的托泊替康脂质体施用于荷瘤小鼠时，可以提供较强的靶向肝、脾、肺、肾等器官的能力，使托泊替康在肿瘤部位的累积量显著提高，从而增强药物治疗效果，拓宽了托泊替康在治疗癌症方面的应用。

1.一种托泊替康脂质体，其特征在于，其由包括以下浓度的原料制成：

2.根据权利要求1所述的托泊替康脂质体，其特征在于，其由包括以下浓度的原料制成：

3.根据权利要求2所述的托泊替康脂质体，其特征在于，其由包括以下浓度的原料制成：

4.根据权利要求3所述的托泊替康脂质体，其特征在于，其由包括以下浓度的原料制成：

5.根据权利要求1~4任一项所述的托泊替康脂质体，其特征在于，所述托泊替康药学上可接受的盐为盐酸托泊替康。

6.一种权利要求1~5任一项所述的托泊替康脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的托泊替康脂质体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为无水乙醇；和/或，步骤（2）中所述缓冲液为pbs缓冲液。

8.根据权利要求6所述的托泊替康脂质体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中在总流速18 ml/min~22 ml/min、脂相：水相流速比0.8~1.2：3的条件下将所述脂相和水相混合。

9.权利要求1~5任一项所述的托泊替康脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为转移性卵巢癌或小细胞肺癌。