口服施用的多肽制剂和使用方法与流程

本公开涉及包含多肽作为活性剂并且包含甘露醇的固体药物组合物。在一些实施例中，该多肽活性剂已与甘露醇共喷雾干燥。在一些情况下，可在喷雾干燥之后添加另外的甘露醇。在一些实施例中，该组合物包含压制芯，该压制芯包含经共喷雾干燥的多肽活性剂和甘露醇。该组合物中可包含多种多肽活性剂以及多种进一步的赋形剂。在一些情况下，该组合物进一步包含包衣，诸如肠溶包衣，诸如 ph 依赖性肠溶包衣。在一些实施例中，它们可经口服施用。例如，该组合物可为旨在用于口服施用的粉末、片剂、小丸、胶囊或丸剂等形式。本公开还涉及制备和使用该组合物的方法，以及包含该组合物的药盒。

背景技术：

1、蛋白质药物通常配制成液体剂型，以供通过静脉内或皮下或肌内或类似的施用途径施用。由于此类施用途径可能是昂贵的，诸如需要前往医疗机构进行静脉内施用，或者对于患者而言困难并且繁琐，诸如皮下或肌内施用途径需要频繁注射，存在注射部位反应的风险，并且由于此类剂型可能需要在冷藏下储存以获得足够的货架期，因此本领域需要能够简化蛋白质药物的储存和处理以及它们对患者的施用负担的剂型。

2、其中蛋白质药物为干燥粉末形式诸如经由喷雾干燥的剂型将是可用的，使用此类蛋白质粉末的口服剂型或其他类型固体剂型也是如此。然而，迄今为止，很少有喷雾干燥的蛋白质药物制剂获得美国食品药品监督管理局批准（一般而言）用于吸入、局部施用或肌内注射。参见例如，j.t.pinto 等人, drying technology 39(11): 1415-46 (2021)。因此，仍然需要改进的干燥蛋白质粉末制剂和相关联的压制蛋白质粉末制剂，诸如可口服施用的片剂、粒状粉末、小丸和胶囊。

技术实现思路

1、本公开涉及例如包含多肽活性剂和甘露醇的固体药物组合物，其中该多肽活性剂和甘露醇已被共喷雾干燥。在一些实施例中，固体药物组合物为压制形式，例如，包含压制芯，该压制芯包含多肽活性剂和甘露醇，其中该多肽活性剂和甘露醇在该芯的压制之前已被共喷雾干燥。在一些情况下，压制芯进一步包含填充剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂。在一些情况下，多肽活性剂具有 1 至 400 kda、3 至 400 kda、3 至 200 kda、5 至 400kda、5 至 200 kda、3 至 150 kda、5 至 150 kda、20 至 100 kda、20 至 75 kda、3 至 50kda、3 至 20 kda、5 至 20 dka 或 5 至 50 kda 的分子量。在一些情况下，多肽活性剂以相对于压制芯的重量至少 50%，诸如 50% 至 75%、50% 至 70%、50% 至 65%、50% 至 60%、50% 至 55%、60% 至 75%、60% 至 70%、62% 至 68%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69% 或 70% w/w 的浓度存在。在一些情况下，甘露醇以与压制芯的重量相比多至 50%，诸如 5% 至 50%、5% 至 40%、10% 至 50%、10% 至 40%、10% 至20%、20% 至 40%、30% 至 50%、20% 至 30%、12% 至 18%、12% 至 16%、14% 至 18%、14% 至16%、15% 至 16%、12%、13%、14%、15%、16%、17% 或 18%、20%、25%、30%、35% 或 40% w/w 的浓度存在。在一些情况下，压制芯进一步包含微晶纤维素，任选地其中该微晶纤维素以相对于该压制芯的重量 20% 至 40%、25% 至 35%、25% 至 32% 或 27% 至 30% w/w 的浓度存在。在一些情况下，在喷雾干燥之后但在压制之前，将另外的甘露醇与多肽活性剂混合。在一些情况下，在压制之后，将另外的甘露醇与多肽活性剂混合。在一些情况下，在喷雾干燥之后但在压制之前以及在压制之后，均将另外的甘露醇与该多肽活性剂混合。在一些情况下，甘露醇的浓度与多肽活性剂的浓度的比率为 2:1 至 10:1，诸如 2:1 至 5:1、3:1 至 10:1、3:1 至 5:1 或 5:1 至 10:1，或 2:1、3:1、5:1 或 10:1，其中该甘露醇和该多肽的浓度各自为相对于该压制芯的重量的 w/w。

2、在一些情况下，本文中的固体药物组合物的压制芯包含崩解剂，任选地其中该崩解剂包含羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠，任选地其中该羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠以相对于该压制芯的重量 2% 至 6%、3% 至 5%、3%、4% 或 5% w/w 存在。在一些情况下，压制芯进一步包含助流剂，任选地其中该助流剂包含二氧化硅，诸如疏水性热解法二氧化硅。在一些情况下，压制芯进一步包含润滑剂，任选地其中该润滑剂包含硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或氢化植物油。在一些情况下，组合物进一步包含包衣。在一些情况下，包衣包含肠溶包衣，诸如 ph 敏感的肠溶包衣，任选地其中该 ph敏感的肠溶包衣具有 50 至 250 µm、70 至 200 µm、50 至 150 µm 或 100 至 200 µm 的厚度，任选地其中该肠溶包衣包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 (hpmcas) 或衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物，并且任选地其中该 ph 敏感的肠溶包衣占组合物重量的多至 30%。在其中包括 ph 敏感的肠溶包衣的情况下，该 ph 敏感的肠溶包衣在碱性 ph下溶出。在一些情况下，包衣包括多于一个包衣层。在一些情况下，包衣包括密封包衣和/或肠溶包衣，诸如 ph 敏感的肠溶包衣。

3、在一些实施例中，组合物为片剂形式，任选地其中每个片剂具有 1 至 400 mg、20至 400 mg、20 至 200 mg、50 至 200 mg、100 至 200 mg、1 至 50 mg、1 至 20 mg、1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、50 mg、100 mg、200 mg、250 mg、300 mg 或 400 mg 的重量。

4、在一些实施例中，多肽活性剂为抗体，任选地其中该抗体为 igg、骆驼科抗体或抗原结合片段。在一些情况下，多肽活性剂包含至少一个 β 折叠。在一些情况下，多肽活性剂在水中的溶解度大于 10 mg/ml 或大于 30 mg/ml。

5、在一些情况下，压制芯基本上不含除甘露醇之外的糖或糖醇，或者其中除甘露醇之外的糖和/或糖醇未与多肽活性剂混合并且未添加至组合物中。在一些实施例中，压制芯是通过干法制粒制备的。在一些实施例中，压制芯不是通过湿法制粒制备的。

6、在一些情况下，多肽活性剂在 37℃ 在 50 mm ph 6.8 磷酸盐缓冲液中或在空腹状态模拟肠液 (fassif) 缓冲液中在 75 rpm 搅拌下三十分钟后或一小时后溶出至少80%、至少 85%、至少 90% 或至少 95%，其中该百分比以该多肽活性剂的重量与组合物的总重量相比来计算。在一些此类情况下，多肽活性剂在 37℃ 在 50 mm ph 6.8 磷酸盐缓冲液中或在空腹状态模拟肠液 (fassif) 缓冲液中比包含在对照固体药物组合物的压制芯中的相同多肽活性剂溶出得更快，在该对照固体药物组合物中，甘露醇未与多肽活性剂共喷雾干燥而是在喷雾干燥该多肽活性剂之后添加，其中该对照药物组合物和固体药物组合物在其他方面相同。在一些此类情况下，多肽活性剂在 37℃ 在 50 mm ph 6.8 磷酸盐缓冲液中或在空腹状态模拟肠液 (fassif) 缓冲液中比包含在对照固体药物组合物的压制芯中的相同多肽活性剂溶出得更快，在该对照固体药物组合物中，压制芯不包含甘露醇，或用海藻糖、蔗糖和/或组氨酸替换甘露醇，其中该对照固体药物组合物与包含甘露醇的固体药物组合物在其他方面相同。

7、本文的公开内容尤其还涉及一种制备如本文所述的固体药物组合物的方法，该方法包括共喷雾干燥包含多肽活性剂和甘露醇的溶液以形成喷雾干燥粉末。在一些实施例中，该方法进一步包括压制喷雾干燥粉末。在一些情况下，该方法进一步包括进行喷雾干燥粉末的制粒和压制，诸如干法或湿法制粒。在一些情况下，制粒不包括湿法制粒。在一些情况下，制粒为干法制粒。在一些情况下，该方法进一步包括在压制喷雾干燥粉末之前向该喷雾干燥粉末添加微晶纤维素。在一些情况下，该方法进一步包括在压制之前、在制粒和压制之前或在压制之后向喷雾干燥粉末添加另外的甘露醇。在一些情况下，该方法包括在压制之前、在制粒和压制之前或在压制之后向喷雾干燥粉末添加助流剂、润滑剂或崩解剂中的一者或多者。在一些情况下，该方法包括向压制的喷雾干燥粉末添加包衣，诸如肠溶包衣，诸如 ph 敏感的肠溶包衣，例如本文所讨论的 ph 肠溶包衣。

8、本文的公开内容还包括一种向受试者施用本文所述的固体药物组合物的方法，例如，该方法包括向受试者口服施用组合物。本文的公开内容还涉及本文中的固体药物组合物在制备用于向受试者口服施用的药物中的用途，并且涉及本文中的固体药物组合物使用于向受试者口服施用。在一些此类情况下，组合物使得多肽活性剂在受试者的肠道中释放。

9、本文引用的所有参考文献均以引用方式并入本文。在附图以及随后的部分和权利要求中提供了对某些实施例的进一步描述。