丙酸及其盐在治疗肿瘤中的应用

本发明属于生物医药领域，特别地，本发明涉及丙酸及其盐在治疗肿瘤中的应用。

背景技术：

1、癌症的免疫疗法是一种新型的癌症治疗方式，通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞。现有癌症免疫疗法虽然为癌症治疗带来了新的希望，但仍存在一些不足之处。

2、免疫治疗的疗效在不同患者之间存在显著差异。部分患者可能对免疫治疗产生显著疗效，而另一些患者则可能没有明显效果。这主要归因于肿瘤本身的时空异质性以及患者个体差异。对于许多晚期肿瘤患者来说，免疫治疗的疗效可能并不明显。免疫抑制性微环境是免疫治疗失败的核心机制，包括抗原呈递缺陷(肿瘤细胞mhc-i类分子表达下调)、t细胞浸润不足、pd-1/ctla-4/lag-3等抑制性受体表达、和代谢异常等。

3、基于对肿瘤免疫治疗药物的研究现状和现实困境，本领域仍需要更加有效、安全且经济的肿瘤治疗性药物或新的药物组合策略。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供丙酸及其盐用于制备治疗癌症的药物的用途。

2、本发明的另一个目的是提供丙酸及其盐和其他抗癌药物联用治疗癌症的应用。

3、本发明的又一个目的是提供产丙酸的益生菌与抗癌药物联合使用治疗癌症的应用。

4、在本发明的第一方面，提供了一种丙酸或其无机盐的用途，用于制备治疗癌症的药物。

5、在另一优选例中，所述的丙酸或其无机盐与其他治疗癌症的手段联合使用治疗癌症。

6、在另一优选例中，所述的其他治疗癌症的手段选自下组：免疫治疗、其他抗癌药物、放疗、手术，或其组合。

7、在另一优选例中，所述的免疫治疗选自下组：免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法、免疫调节剂和细胞因子、肿瘤疫苗、溶瘤病毒，或其组合。

8、在另一优选例中，所述的丙酸的无机盐为丙酸的碱金属盐或丙酸的碱土金属盐。

9、在另一优选例中，所述的丙酸的无机盐为丙酸的钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铝盐，或其组合。

10、在另一优选例中，所述的丙酸的无机盐为钙盐、钠盐，或其组合。

11、在另一优选例中，所述的癌症选自下组：肺癌、胃癌、胶质瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑脊膜瘤、脑癌、肾癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺瘤、骨源性肉瘤肿瘤、神经内分泌系统肿瘤、乳腺癌、头颈癌、前列腺癌、食管癌、气管癌、胆管癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、或其组合。

12、在另一优选例中，所述癌症选自下组：胰腺癌、结直肠癌、胆管癌，或其组合。

13、在另一优选例中，所述的免疫调节剂和细胞因子选自下组：干扰素ifn、肿瘤坏死因子tnf、白介素、胸腺肽，或其组合。

14、在另一优选例中，所述的肿瘤疫苗选自hpv疫苗、肽类疫苗、蛋白疫苗、核酸疫苗、树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和病毒载体疫苗。

15、在另一优选例中，所述的其他抗癌药物包括化疗药物和细胞毒素。

16、在另一优选例中，所述的其他抗癌药物选自下组：替莫唑胺、尼可莫司丁、阿伐斯丁、甘露醇、甘油果糖、地塞米松、甲基强的松龙、丙戊酸钠、卡马西平、左乙拉西坦、贝伐单抗、伊马替尼、吉非替尼、奥瑞他汀(auristatins)、喜树碱(camptothecins)、多卡霉素/倍癌霉素(duocarmycins)、依托泊甙(etoposides)、美登木素(maytansines)和美登素类化合物(maytansinoids)(例如dm1和dm4)、紫杉烷(taxanes)、苯二氮卓类(benzodiazepines)或者含有苯二氮卓的药物(benzodiazepine containing drugs)(例如吡咯并[1,4]苯二氮卓类(pbds)，吲哚啉苯并二氮卓类(indolinobenzodiazepines)和噁唑烷并苯并二氮卓类(oxazolidinobenzodiazepines))、长春花生物碱(vinca alkaloids)、耳他汀类(例如，耳他汀e、耳他汀f、mmae和mmaf)、金霉素、类美坦西醇、篦麻毒素、篦麻毒素a-链、考布他汀、多卡米星、多拉司他汀、阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、顺铂、cc1065、溴化乙锭、丝裂霉素、依托泊甙、替诺泊甙(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙素、二羟基炭疽菌素二酮、放线菌素、白喉毒素、假单胞菌外毒素(pe)a、pe40、相思豆毒素、相思豆毒素a链、蒴莲根毒素a链、α-八叠球菌、白树毒素、迈托毒素(mitogellin)、局限曲菌素(retstrictocin)、酚霉素、依诺霉素、麻疯树毒蛋白(curicin)、巴豆毒素、卡奇霉素、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制剂、糖皮质激素，或其组合。

17、在另一优选例中，所述的免疫检查点抑制剂选自下组：pd-1/pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂，或其组合。

18、在另一优选例中，所述的免疫检查点抑制剂为单特异性抑制剂、双特异性抑制剂、三特异性抑制剂。

19、在另一优选例中，所述pd-1/pd-l1抑制剂选自下组：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、阿特珠单抗、度伐利尤单抗、舒格丽单抗、派安普利单抗、赛帕利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗、阿维鲁单抗、恩沃利单抗、恩美曲妥珠单抗。

20、在另一优选例中，ctla-4抑制剂选自伊匹单抗。

21、在另一优选例中，双特异型抑制剂选自下组：艾帕洛利托沃瑞利单抗、卡度尼利单抗、依沃西单抗、泽璟制药zg005、lbl-024、shr-1701。

22、在本发明的第二方面，提供了一种活性成分的组合，所述的组合包括：第一活性成分：丙酸或其无机盐，和第二活性成分：免疫治疗、放疗、其他抗癌药物，或其组合。

23、在另一优选例中，所述的免疫治疗选自下组：免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法、免疫调节剂和细胞因子、肿瘤疫苗、溶瘤病毒，或其组合；较佳地为免疫检查点抑制剂。

24、在另一优选例中，所述的活性成分的组合中还包括药学上可接受的载体。

25、在另一优选例中，所述的组合的剂型为口服剂、注射剂。

26、在另一优选例中，所述的组合中，所述第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为10:1-50000:1；较佳地为100:1-20000:1；更佳地为1000:1-15000:1。

27、在另一优选例中，所述的活性成分的组合用于制备治疗癌症的药物。

28、在本发明的第三方面，提供了一种试剂盒，包括：

29、(a)mhc-i的检测试剂，

30、(b)丙酸或其无机盐；和

31、(c)任选的试剂盒使用说明。

32、在另一优选例中，当mhc-i的检测试剂的检测结果显示测试对象中mhc-i含量低，则给测试对象施用丙酸或其无机盐。

33、在另一优选例中，所述的试剂盒还包括其他抗癌药物和/或免疫治疗，或与其他治疗癌症的手段联合使用。

34、在本发明的第四方面，提供了一种提高肿瘤细胞免疫原性的方法，包括：将有效量的丙酸或其无机盐与有需要的肿瘤细胞接触，丙酸或其无机盐与mhc-i竞争结合e3泛素酶stub1，阻断stub1与mhc-i的直接结合，抑制stub1对mhc-i的泛素化，从而增强肿瘤细胞中mhc-i的表达。

35、在另一优选例中，在“增强(增加)肿瘤细胞中mhc-i的表达”中，所述的“增强(增加)”是指在与丙酸或其无机盐接触后，肿瘤细胞表面的mhc-i水平相比于原先(未与丙酸或其无机盐接触前)提升了10％；较佳地，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，70％，80％，90％，100％，150％，200％，300％。

36、在另一优选例中，所述的肿瘤细胞表面mhc-i表达低。

37、在另一优选例中，所述的肿瘤细胞表面mhc-i表达高。

38、在另一优选例中，所述的肿瘤细胞表面mhc-i表达低是由e3泛素连接酶stub1介导的肿瘤细胞中mhc-i的多聚泛素化及降解导致的。

39、在另一优选例中，所述的方法是体外的。

40、本发明的一个方面，提供了一种抑制mhc-i泛素化的方法，包括：将有需要的对象与有效量的丙酸或其无机盐接触，从而抑制mhc-i的泛素化。

41、在另一优选例中，所述的对象为肿瘤细胞。

42、在另一优选例中，所述的对象为mhc-i表达低的肿瘤细胞。

43、在本发明的第五方面，提供了一种治疗癌症的方法，包括：向有需要的受试者施用治疗有效量的丙酸或其无机盐，或本发明第二方面所述的活性成分的组合，或本发明第六方面所述的药物组合。

44、在另一优选例中，当受试者中mhc-i表达低时，丙酸或其无机盐作为免疫检查点抑制剂的增效剂联合给药。

45、在另一优选例中，所述的e3泛素连接酶stub1抑制剂是指丙酸或其无机盐通过与e3泛素连接酶stub1结合，从而抑制stub1与底物mhc-i的直接结合。

46、在另一优选例中，所述的丙酸或其无机盐通过与stub1直接结合，阻断了stub1泛素化mhc-i，增强/增加肿瘤细胞中mhci-i的表达，增强抗原递呈能力，增强t细胞对肿瘤细胞的杀伤效果，从而抑制肿瘤生长。

47、在另一优选例中，所述的t细胞为cd8+t细胞。

48、在另一优选例中，所述的方法还可以与本领域常规化疗药物、放疗治疗方法、免疫治疗方法和/或手术联合使用。

49、在本发明的第六方面，提供了一种药物组合，包括：产丙酸的益生菌和选自下组的抗癌药物：免疫治疗、放疗、其他抗癌药物，或其组合。

50、在另一优选例中，所述的产丙酸的益生菌选自下组：粘蛋白艾克曼菌(akkermansia muciniphila)、多形拟杆菌(bacteroides thetaiotaomicron)、普氏粪杆菌(faecalibacterium prausnitzii)、罗斯布里亚菌属(roseburia spp.)、丙酸杆菌属(propionibacterium)，包括：丙酸菌(acidipropionibacterium)、产丙酸丙酸杆菌(propionibacterium acidipropionici)、谢氏丙酸杆菌(propionibacteriumshermanii)、詹氏丙酸杆菌(propionibacterium jensenii)、费氏丙酸杆菌(propionibacterium freudenreichii)、费氏丙酸杆菌谢氏亚种(propionibacteriumfreudenreichii subsp.shermanii)；韦荣球菌属(veillonella)，韦荣球菌科(veillonellaceae)；双歧杆菌属(bifidobacterium)，双歧杆菌科(bifidobacteriaceae)，或其组合。

51、在另一优选例中，所述的药物组合包括：产丙酸的益生菌和免疫检查点抑制剂。

52、在本发明的第七方面，提供了一种产丙酸的益生菌的用途，用于与选自下组的抗癌药物联合制备治疗癌症的药物：免疫治疗、放疗、其他抗癌药物，或其组合。

53、在另一优选例中，所述的产丙酸的益生菌与免疫治疗和/或其他抗癌药物联合制备治疗癌症的药物。

54、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。