一种富马酸亚铁与EDTA铁钠复合铁剂制备方法与流程

本发明涉及铁营养强化制剂制备领域，尤其涉及一种富马酸亚铁与edta铁钠复合铁剂制备方法。

背景技术：

1、富马酸亚铁具有较高的亚铁含量，乙二胺四乙酸铁钠具有稳定的配位结构，两者复配可用于提供不同形态的铁源。然而，两种铁源在铁价态、配位状态、溶解行为和颗粒表面性质方面存在差异，常规直接混合难以保证其在单位剂量中的稳定比例。

2、采用湿法制粒时，富马酸亚铁在含水、含氧和温度升高的局部环境中容易发生氧化；乙二胺四乙酸铁钠若过早进入湿相，则可能随液膜迁移并造成局部游离铁浓度升高。物料迁移还会引起色泽和溶出差异，单纯依靠制粒时间或单一水分值控制难以兼顾价态保持、比例均匀和批间重现。

3、因此，需要一种能够解决上述现有技术不足的富马酸亚铁与edta铁钠复合铁剂制备方法。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种富马酸亚铁与edta铁钠复合铁剂制备方法，以解决两种铁源在直接混合或湿法制粒过程中容易发生富马酸亚铁氧化、乙二胺四乙酸铁钠迁移、局部游离铁浓度升高、色泽变化以及单位剂量含铁量不均的问题。本发明按照目标元素铁比例确定两种铁源投料量，将乙二胺四乙酸铁钠制成后置干粉预混物，在低氧条件下先形成富马酸亚铁核，并在表面连续液膜消失而仍有残余粘附性时实施后置层积；通过湿相氧暴露指数和两铁源光谱特征比例反馈控制制粒与层积，随后以干燥失重、水分活度和亚铁保持率共同判定干燥及放行终点。

2、本发明提供了一种富马酸亚铁与edta铁钠复合铁剂制备方法，包括：s1、根据目标元素铁比例确定富马酸亚铁和乙二胺四乙酸铁钠的投料量，将乙二胺四乙酸铁钠与第一载体混合得到后置干粉预混物，将富马酸亚铁与第二载体作为前置投料组分；s2、在造粒设备经惰化后，采用脱氧粘合液对所述前置投料组分进行分段喷液造粒，得到富马酸亚铁核；s3、确定所述富马酸亚铁核的表面连续液膜消失且仍具有残余粘附性的表干切换点；s4、在所述表干切换点之后加入所述后置干粉预混物，并采用脱氧粘合液进行脉冲喷液和混合，使乙二胺四乙酸铁钠固定于所述富马酸亚铁核的外层，得到两种铁源位于同一颗粒内的复合颗粒；s5、在预设干燥温度限值和干燥氧限值内干燥所述复合颗粒，得到复合铁剂成品。

3、可选的，s1包括：分别测定富马酸亚铁和乙二胺四乙酸铁钠原料的元素铁含量，并以各自元素铁含量对理论投料质量进行校正；

4、所述第一载体从微晶纤维素、预胶化淀粉、麦芽糊精和甘露醇中选择至少一种，所述后置干粉预混物经多点取样测得的乙二胺四乙酸铁钠含量相对标准偏差处于预混均匀性限值以内；

5、所述目标元素铁比例和预混均匀性限值由产品处方及工艺验证结果确定。

6、可选的，s2包括：以脱氧水配制所述脱氧粘合液，并在配液、输送和喷液路径中维持惰性气体保护；

7、按照经工艺验证确定的固定固液质量比将所述前置投料组分的代表性样品与规定量水形成分散液，并在固定测量温度和固定静置时间下测定所述分散液的酸碱度，根据实测酸碱度确定微环境酸碱度调节组分的投料量，将所述微环境酸碱度调节组分加入所述前置投料组分，使加入所述微环境酸碱度调节组分后的前置投料组分的实测酸碱度进入由富马酸亚铁亚铁保持率试验确定的稳定区间；

8、将造粒设备惰化至氧体积分数处于预设氧限值以内，并在分段喷液造粒过程中将颗粒温度保持在预设制粒温度限值内；

9、所述预设氧限值和预设制粒温度限值分别由氧体积分数梯度试验和颗粒温度梯度试验中亚铁保持率满足对应放行限值的边界确定；

10、进一步的，获得湿相氧暴露指数，所述湿相氧暴露指数的获得包括：利用具有表面连续液膜和不具有表面连续液膜的标定颗粒建立近红外水分信号与液膜状态的对应关系，将两种液膜状态的分界值确定为所述连续液膜临界值；

11、以造粒设备完成惰化且加入前置投料组分之前的实测氧体积分数作为惰化基准值，所述惰化基准值处于所述预设氧限值以内；

12、按照采样时间间隔形成氧体积分数、近红外颗粒水分和颗粒温度的同步数据组，当近红外颗粒水分处于所述连续液膜临界值以内时将对应采样时间间隔的湿相氧暴露贡献记为零，当近红外颗粒水分越过所述连续液膜临界值时，根据氧体积分数相对于所述惰化基准值的偏离量、颗粒温度对应的氧化速率修正系数和所述采样时间间隔确定湿相氧暴露贡献，并对各湿相氧暴露贡献进行累计；

13、进一步的，设置第一联锁阈值、第二联锁阈值和预设暴露限值，并使所述第一联锁阈值、第二联锁阈值和预设暴露限值按照数值依次递增的关系设置；

14、当所述湿相氧暴露指数达到第一联锁阈值时，减小脱氧粘合液的喷液占空比并增大惰性气体置换流量；

15、当所述湿相氧暴露指数达到第二联锁阈值时，停止喷液并维持混合和惰化，保持所述湿相氧暴露指数的累计值不回退，直至设备内氧体积分数处于复位氧限值以内且近红外颗粒水分处于所述连续液膜临界值以内，再恢复步骤s3的表干切换判定；

16、当所述湿相氧暴露指数达到所述预设暴露限值时，将对应批次转入隔离状态；

17、所述第一联锁阈值、第二联锁阈值、复位氧限值和预设暴露限值由湿相氧暴露指数与亚铁保持率的批次验证关系确定，所述复位氧限值处于所述预设氧限值以内，且所述第二联锁阈值对应的亚铁保持率满足亚铁保持率放行限值。

18、可选的，s3包括：利用颗粒表面成像确定表面连续液膜消失的标定时刻，利用标准探针粉在规定混合时长后的附着比例确定残余粘附性合格的标定时段，将所述标定时刻和标定时段分别与近红外颗粒水分、扭矩和功率中的至少一种以及排风绝对含湿量的变化轨迹关联以建立具有进入边界和离开边界的表干判定区间；

19、当近红外颗粒水分进入所述表干判定区间、扭矩或功率的变化率进入稳定带且排风绝对含湿量在判定时间窗内不再上升时，确定到达所述表干切换点；

20、当近红外颗粒水分沿水分下降方向尚未到达所述进入边界时维持混合和惰化，当近红外颗粒水分越过所述离开边界或者在预设等待时限届满时各判据仍未同时满足时，停止后续层积并将对应批次转入隔离状态，符合经验证返工条件的批次按照低氧和亚铁保持率安全门槛进行返工。

21、可选的，s4包括：分别采集富马酸亚铁标定样品和乙二胺四乙酸铁钠标定样品的光谱，确定对富马酸根响应的第一特征波段和对乙二胺四乙酸根配位结构响应的第二特征波段；

22、对复合颗粒的光谱进行散射校正和基线校正后，分别根据第一特征波段和第二特征波段的响应数值得到所述光谱特征得分；

23、以第二特征波段对应的光谱特征得分为分子并以第一特征波段对应的光谱特征得分为分母确定所述光谱特征得分之比，以乙二胺四乙酸铁钠来源的元素铁含量为分子并以富马酸亚铁来源的元素铁含量为分母确定所述元素铁比例；

24、基于具有已知两种铁源元素铁比例的标定颗粒建立光谱特征得分之比与元素铁比例的对应关系，在连续移动窗口内计算所述光谱特征得分之比的移动均值和相对标准偏差，以所述目标元素铁比例对应的允许区间作为所述目标比例区间，并以单位剂量含铁量均匀性验证所允许的最大相对标准偏差作为所述空间均匀性限值；

25、进一步的，在乙二胺四乙酸铁钠的固定过程中，按照连续移动窗口更新所述移动均值和相对标准偏差；

26、当移动均值小于目标比例区间的下限时增加后置干粉预混物的单位时间送料量，当移动均值大于目标比例区间的上限或者移动均值位于目标比例区间内时暂停送料；

27、当相对标准偏差大于空间均匀性限值时，在保持由移动均值确定的送料状态的条件下，延长混合时长并减小单次脉冲喷液量；

28、只有在连续多个移动窗口的移动均值和相对标准偏差均合格后，才结束乙二胺四乙酸铁钠的固定过程，所述连续移动窗口的数量由工艺验证中误判概率不超过预设误判限值的窗口数量下边界确定；

29、将步骤s1确定的乙二胺四乙酸铁钠投料量除以后置干粉预混物中乙二胺四乙酸铁钠的实测质量分数，并结合工艺验证确定的允许偏差，得到后置干粉预混物的送料总量限值；

30、当累计送料量达到所述送料总量限值或者预设控制时限届满而移动均值或相对标准偏差仍不合格时，停止送料和喷液并将对应批次转入隔离状态，符合经验证返工条件的批次按照目标元素铁比例、干燥失重和亚铁保持率安全门槛进行返工。

31、可选的，s5包括：在干燥过程中同步获取干燥失重和水分活度，将干燥失重和水分活度达到各自对应放行限值作为两个物理终点，当任一物理终点未达到对应放行限值时继续干燥；

32、在两个物理终点均达到对应放行限值后，对颗粒样品进行近线亚铁含量测定，并以近线亚铁含量与投料时富马酸亚铁所含亚铁量的比值确定亚铁保持率，将所述亚铁保持率达到对应放行限值作为化学终点；

33、当亚铁保持率未达到对应放行限值时，将对应批次转入隔离状态而不以延长干燥替代所述化学终点判定；

34、所述预设干燥温度限值、干燥氧限值以及干燥失重、水分活度和亚铁保持率的放行限值由稳定性试验与溶出一致性试验共同确定；

35、进一步的，在造粒设备的不同空间位置和出料时间段分别建立样品标识，并使各样品标识随对应复合颗粒保持至同一批次完成干燥；

36、两种铁源比例均匀性检验包括从达到物理终点和化学终点的同一批复合颗粒中按照所述样品标识取样，分别测定各样品中富马酸亚铁来源铁和乙二胺四乙酸铁钠来源铁的含量比，并以所述含量比的相对标准偏差处于经单位剂量含铁量验证确定的比例均匀性限值以内作为比例均匀性放行条件；

37、色差检验采用同一照明条件下的综合色差值，并以所述综合色差值处于工艺验证合格批次建立的色差限值以内作为色差放行条件；

38、溶出度检验测定多个取样单位在规定介质和取样时点的元素铁溶出量，并以各溶出量的相对标准偏差处于经溶出一致性验证确定的限值以内作为放行条件。

39、本发明的有益效果是：

40、1、通过先形成富马酸亚铁核、再于表干切换点后固定乙二胺四乙酸铁钠，可缩短乙二胺四乙酸铁钠处于可迁移湿相中的时间，并降低富马酸亚铁的湿相氧化风险。

41、2、通过湿相氧暴露指数联锁喷液和惰化，并利用两铁源光谱特征比例的移动均值与相对标准偏差分别调节送料和混合节拍，可同时控制目标比例和空间均匀性。

42、3、通过干燥失重与水分活度的双物理终点结合亚铁保持率化学终点进行干燥和放行判定，可减少仅按时间或单一水分终点导致的价态变化与迁移批差，提高储存稳定性、溶出一致性和批间重现性。